JP6956005B2 - コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬組成物及び治療併用剤 - Google Patents

コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬組成物及び治療併用剤 Download PDF

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Description

本発明は、新規コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬組成物及び治療併用剤に関する。これは、心臓血管疾患、特に高脂血症または混合型脂質異常症に罹患しているかまたはそのリスクが増加した対象の治療に使用することができる。
前方視的疫学研究によって、低密度リポタンパク質−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルと心臓血管疾患（ＣＶＤ）リスクとの間に強い相関性が示されている。
ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素（以下、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素）は、コレステロールの産生時に作用する肝臓内の酵素である。一般に「スタチン」と呼ばれるＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤によるＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素の阻害は、コレステロールの産生を抑制し、かつその取り込みを加速させることによって血液中のＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることが示されている。血液中のＬＤＬ−Ｃレベルを低下させるためにこのようなスタチン治療を応用して結果、ＣＶＤ関連の罹患及び死亡率は著しく減少した。しかしながら、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤に付随する安全性の問題が存在する。これらは、特に高用量の場合、肝酵素の増加及びミオパチー、ならびに場合により、急性腎不全による死を引き起こし得る横紋筋融解症の原因となる場合がある。
更に複数の調査で、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ−Ｃ）の血漿中濃度の低下もまた、心臓血管疾患を発症させる強力な危険因子であることが示されている。ＬＤＬ−Ｃを抑制し、かつＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させる新たな方法の１つが、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害することである。ＣＥＴＰは、主に肝臓及び脂肪組織によって分泌される血漿タンパク質である。ＣＥＴＰは、トリグリセリドを引き換えとする、ＨＤＬからアポリポタンパク質Ｂ（Ａ Ａｐｏ Ｂ）含有粒子（主にＬＤＬ及びＶＬＤＬ）へのコレステリルエステルの輸送を媒介し、それによりＨＤＬのコレステロール含量は低下し、（Ｖ）ＬＤＬの含量が優勢になる。このことから、ＣＥＴＰを阻害すると、ＨＤＬ−Ｃ中にコレステリルエステルが保持され、アテローム生成性のＡｐｏ Ｂ部分のコレステロール含量が低下すると推測されている。
ＣＥＴＰ阻害が心臓血管罹患を低減する可能性を裏付ける根拠があるにもかかわらず、ＣＥＴＰ阻害剤の臨床開発は容易ではなかった。第３相臨床試験に進んだ最初の化合物は、トルセトラピブ（用量６０ｍｇ）であった。トルセトラピブは、ＨＤＬ−Ｃを７２％増加させ、ＬＤＬ−Ｃを２５％減少させることが示されたが、その後、例えばＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤アトルバスタチンと併用したときに、心臓血管事象及び死亡が予期せず増加するといった安全面の懸念から開発が中止された。
それらの事象の機構は完全には理解されていないが、血圧の上昇、電解質の変化（ナトリウム及び重炭酸塩の増加ならびにカリウムの減少）、及び鉱質コルチコイド活性と整合したアルドステロンの増加などの、トルセトラピブのオフターゲット効果によるものであり得ることが次第に明らかになっている。トルセトラピブはまた、エンドセリン−１の発現を増加させることも動物試験からある程度明らかになっており、これがＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ試験における癌死の見かけの（有意でない）増加に関与したと想定されている。これらの観察結果は、必要とするトルセトラピブが比較的高用量であることと関連している可能性がある。
その後、別のＣＥＴＰ阻害剤（ダルセトラピブ）が臨床試験段階に入った。ダルセトラピブは、ＨＤＬ−Ｃを３０〜４０％増加させるが、ＬＤＬ−Ｃ濃度に対する影響は最小限である弱い阻害剤であることが示された。ダルセトラピブの開発もまた、第３相試験（薬物６００ｍｇ投与）での無益性を根拠に終了した。有効性の欠如は、おそらく適度のＣＥＴＰ阻害と関連していた（１８）。
更に２つのＣＥＴＰ阻害剤（アナセトラピブ及びエバセトラピブ）が現在、第３相臨床試験段階にある。第２相試験からのデータは、いずれの阻害剤も鉱質コルチコイド活性のないＣＥＴＰ阻害剤であることを示唆している。１日１回２００ｍｇのアナセトラピブは、絶食下の健常対象（２１）でＨＤＬ−Ｃを９７％増加させ、かつＬＤＬ−Ｃを３６％減少させることを示し、１日１回１５０ｍｇのアナセトラピブは、患者（２２）でＨＤＬ Ｃを１３９％増加させ、かつＬＤＬ−Ｃを４０％減少させることを示した（２２）。しかしながら、アナセトラピブは脂肪組織に蓄積し、その結果ヒトにおいて２〜４年の望ましくない半減期を有する。エバセトラピブ（患者における１日１回５００ｍｇの単剤療法）は、ＨＤＬ−Ｃを１２９％増加させ、かつＬＤＬ−Ｃを３６％減少させることを示した（２３）。
進行中の第３相試験では、アナセトラピブが１日１回１００ｍｇの用量で臨床的に評価され、対するエバセトラピブは１日１回１３０ｍｇの用量で評価されている。しかしながら、このような比較的高用量の活性成分は、重大な問題を招く場合があり、その併用製品を製剤化するときに重大な問題を呈する場合がある。
既知のＣＥＴＰ阻害剤使用の欠点は、ＣＥＴＰ阻害を得るために比較的高用量を使用しなければならないため、更に多くのより強力な副作用が発生する場合があることである。これは、患者の身体的健康状態及び患者コンプライアンスの両面に悪影響を及ぼす可能性がある。
したがって、ＣＥＴＰ阻害剤を他の薬学的活性化合物と併用することは困難であった。より詳細には、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤に副作用が存在すること、及び既知のＣＥＴＰ阻害剤が比較的高用量であることを考慮すると、これらの阻害剤を医薬併用剤に組み込むことには、トルセトラピブとアトルバスタチンとの併用が臨床試験されたときに観察されたように、問題があることが実証されている。
そこで、心臓血管疾患に罹患しているかまたはそのリスクが増加した対象の治療に使用する、好都合、安全、有効な薬剤または薬剤の組み合わせを見出すことが引き続き必要とされている。
本発明の第１の態様は、
（ａ）式：
Figure 0006956005
 の化合物（以下、化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）少なくとも１種のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
（ｃ）１種以上の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む医薬組成物に関する。
本発明の第２の態様は、該化合物Ａ及び少なくとも１種のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む治療併用剤に関する。
本発明の第３の態様は、心臓血管疾患に罹患しているかまたはそのリスクが増加した対象の治療における、医薬組成物または治療併用剤の使用に関する。
臨床試験では、ＨＤＬ−Ｃ濃度を有意に増加させ、かつＬＤＬ−Ｃ濃度を有意に低下させるため必要な化合物Ａの用量は、他の既知のＣＥＴＰ阻害剤と比較して、比較的低いことが示されている。このため、化合物Ａは、他の薬学的活性化合物との併用に特に適している。
臨床試験では更に、化合物ＡとＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを組み合わせると、血液中のＬＤＬ−Ｃ濃度の低下に対して相乗効果を与え、かつそれが重篤な副作用をもたらさないことが示された。換言すれば、化合物ＡとＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばアトルバスタチンまたはロスバスタチン）とを併用すると、それらの化合物を個別に使用する場合よりもＬＤＬ−Ｃ濃度が減少する。更に、本発明では、従来使用されているものよりも低用量のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を使用し、それによって、この種の阻害剤に想定される不耐性を克服することができる。加えて、化合物Ａは、単独でもスタチンと併用しても、コレステロール排出を促進する血清の能力を増強することも見出された。
定義
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、その従来の意味を有し、薬学的に許容される組成物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、その従来の意味を有し、正しい医学的判断の範囲内にあり、妥当なベネフィット／リスク比に見合う、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及びその他の問題となる合併症を伴うことなく、哺乳動物、特にヒトの組織に接触させるのに適した化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
本明細書で使用される場合、用語「賦形剤」は、その従来の意味を有し、製薬技術分野で顆粒、固体、または液体の経口投与製剤の調製に一般に使用される薬学的に許容される成分を指す。
本明細書で使用される場合、用語「塩」は、その従来の意味を有し、化合物Ａの酸付加塩類及び塩基塩類を含む。
用語「リスクの増加」は、その従来の意味を有し、対象、好ましくはヒトにおいて、男性または女性を問わず、個人が２．６ｍｍｏｌ／ｌを上回るＬＤＬコレステロールレベルを有し、それによって低いレベルを有する個人と比較して、心臓血管事象リスクの増加を呈している状態を指す。
本明細書で使用される場合、用語「治療」は、その従来の意味を有し、治療的、対症的、及び予防的治療を指す。
本明細書で使用される場合、用語「心臓血管疾患」は、その従来の意味を有し、動脈硬化症、末梢血管疾患、高脂血症、混合型脂質異常症、ベータリポタンパク血症（ｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、アンギナ、局所貧血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧、脳梗塞、及び脳卒中を含む。
本明細書で使用される場合、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、その従来の意味を有し、用語「スタチン」と同じ意味で用いられ、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することによってＬＤＬ−Ｃを低下させるために使用される化合物を指す。周知のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンである。
用語「単位剤形」は、その従来の意味を有し、治療剤（すなわち化合物Ａ）または治療併用剤（例えば、化合物Ａ及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤）が含まれている物理的かつ化学的に安定な単位用量を維持しながら、対象、好ましくはヒトに投与することができ、有効性があり、容易に取り扱いかつ包装することができる剤形を指す。
本明細書で使用される場合、用語「固定用量併用剤」は、その従来の意味を有し、単一の用量単位（例えば錠剤またはカプセル）内に存在する、及びそれで投与される２種以上の薬物または活性成分の定義された用量の組み合わせを指す。
本明細書で使用される場合、用語「自由用量併用剤」は、その従来の意味を有し、同時に投与されるが、２つの異なる用量単位で、２つの薬物または活性成分の組み合わせを指す。
血清誘導性コレステロール排出に関するベースライン及び１２週目のデータを示す臨床試験結果のグラフである。
本発明の第１の態様は、
（ａ）式：
Figure 0006956005
 の化合物（以下：化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）少なくとも１種のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
（ｃ）１種以上の薬学的に許容される賦形剤と、
を含む、医薬組成物に関する。
化合物Ａ自体は、欧州特許出願ＥＰ１７３０１５２にすでに記載され、多くの他のＣＥＴＰ阻害剤の中で特にＣＥＴＰ阻害剤として同定されている。驚くべきことに、臨床試験では現在、ＨＤＬ−Ｃ濃度を有意に増加させ、かつＬＤＬ−Ｃ濃度を有意に低下させるために必要な化合物Ａの用量は、他の既知のＣＥＴＰ阻害剤と比較して、比較的低いことが示された。このため、化合物Ａは、他の薬学的活性化合物との併用に特に適している。
驚くべきことに、臨床試験では現在、化合物ＡとＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを組み合わせると、血液中のＬＤＬ−Ｃ濃度の低下に対して相乗効果を与えることが示された。換言すれば、化合物ＡとＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばアトルバスタチンまたはロスバスタチン）とを併用すると、これらの化合物を個別に使用する場合よりもＬＤＬ−Ｃ濃度が減少する。更に、これらの化合物の併用による重篤な副作用は観察されなかった。
したがって、本発明による医薬組成物は、好ましくは、心臓血管疾患に罹患しているかまたはそのリスクの増加した対象の治療に使用される。該医薬組成物は、より好ましくは、高脂血症または混合型脂質異常症に罹患しているかまたはそのリスクの増加した対象の治療に使用される。
更に、本発明では、従来使用されているものよりも低用量のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を使用し、それによって、この種の阻害剤に想定される不耐性を克服することができる。加えて、化合物Ａは、単独でも及びスタチンと併用しても、コレステロール排出を促進する血清の能力を増強することも見出された。Ｎｉｅｓｏｒ ＥＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ Ｔｈｅｒ．２０１５ Ｆｅｂ；２９（１）：７−１４に記載されているように、スタチンは一般に、コレステロール排出を減少させる傾向がある。驚くべきことに、現在、該スタチンと化合物Ａとを併用すると、これを回避することができることが見出されている。
化合物Ａは、好ましくは、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、及びピタバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤とともに使用される。
より好ましくは、使用するＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素は、アトルバスタチンカルシウム、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチンカルシウム、ロバスタチンカルシウム、及びロスバスタチンカルシウムである。これらの阻害剤は、長年にわたり多数の患者に使用されており、患者のＬＤＬ−Ｃ濃度を有意に低減することができることが示されている。
本発明による医薬組成物は、好ましくは、１〜２５ｍｇの化合物Ａ及び１〜８０ｍｇのＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。代替として、本発明による医薬組成物は、１〜２５ｍｇの化合物Ａ及び１〜５０ｍｇ、任意選択により１〜３０ｍｇまたは１〜２０ｍｇのＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。本発明による医薬組成物の更なる実施形態において、本組成物は、５〜１０ｍｇの化合物Ａ及び１〜２０ｍｇのＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。
また、驚くべきことに現在では、化合物ＡとＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤との間の相乗効果により、使用するＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤の量を低減し、したがってこの種の医薬化合物に共通して認められる副作用を回避することができる。これに関連して、このような低用量化により、スタチン不耐性とも称される、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤に対する不耐性を克服することができる点も注目すべきである。
本発明による医薬組成物は、好ましくは、それを必要とする対象に経口投与される。経口投与は嚥下を伴う場合があり、それによって薬学的活性化合物は消化管に入る。後述するように、経口投与を容易にする個別の医薬調製物を開発してもよい。
本発明による医薬組成物は、経口自由用量併用剤として、または経口固定用量併用剤として製剤化することが好ましい。異なる薬学的活性成分が、顆粒体として該併用剤に存在してもよい。好ましくは、医薬組成物は経口固定用量併用剤であり、このような併用剤は患者にとっての利便性に優れ、かつ適正量のこれらの化合物を投与する場合の問題点を回避する。
本発明の分野の範囲内で使用するできる固体の経口剤形は、錠剤及びカプセルに加えて、とりわけカプレット、トローチ剤、ピル、ミニ錠剤、ペレット、ビーズ、及び顆粒を含む。本発明の医薬調製物に使用できる液体の経口剤形は、ドリンク、水剤、懸濁剤、シロップ、飲料、及びエマルジョン類を含むが、これに限定されない。
経口固定用量併用剤または経口自由用量併用剤は、固体剤形（例えば錠剤またはカプセル）として製剤化されることが好ましい。一般に、この種の製剤の投与が、患者にとって最も利便性が高いと考えられる。
特に好適な実施形態において、本発明による医薬組成物は、１〜２５ｍｇの化合物Ａ、及び１〜８０ｍｇのアトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、またはピタバスタチン（好ましくはアトルバスタチンまたはロスバスタチン）を含んでいる経口固定用量併用剤である。その更なる実施形態において、該医薬組成物は、１〜２５ｍｇの化合物Ａ及び１〜２０ｍｇの該ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。
化合物Ａ及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤それ自体に加えて、その薬学的に許容される塩もまた、本発明による医薬組成物に使用してもよい。化合物Ａ及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩類及び塩基塩類、例えば好ましくはカルシウム塩、カリウム塩またはナトリウム塩を含む。好適な塩に関する概説については、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ” ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）で言及されている。
化合物Ａの、またはＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤の薬学的に許容される塩は、このような化合物の溶液と望ましい酸または塩基とを適宜一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過により回収しても、溶媒の蒸発によって回収してもよい。
本発明はまた、本発明の医薬組成物における、化合物Ａの薬学的に許容される溶媒和物またはプロドラッグ及び／またはＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤の薬学的に許容される溶媒和物またはプロドラッグの使用に関する。
本発明の更なる実施形態において、本発明による組成物は、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、好ましくはオメガ−３多価不飽和脂肪酸、より好ましくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、酸性のα−リノレン酸（ＡＬＡ）、またはこれらの組み合わせからなる群から選択されるＰＵＦＡを含む。
ＰＵＦＡ、特にオメガ−３ ＰＵＦＡは、高トリグリセリドリポタンパク質、レムナントコレステロール、及び低密度ＬＤＬに対して特異的な能力を有し、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、レムナントコレステロールに全く影響を及ぼさず、高トリグリセリドリポタンパク質に対してほとんど有効性を有さず、ＣＥＴＰ阻害剤は、高トリグリセリドリポタンパク質及びレムナントコレステロールに対して全くまたはほとんど影響を及ぼさない。したがって、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、及びＰＵＦＡを医薬組成物に組み込むことで、このような組成物が、心臓血管疾患に罹患しているかまたはそのリスクの増加した対象の治療に特に適したものになる。
ＰＵＦＡは、その遊離酸形態で存在することが好ましく、すなわちＰＵＦＡ種が実質的にエステル化された形態で存在するエチルエステル形態では存在しないことが好ましい。ＰＵＦＡが遊離酸形態で使用されるとき、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は該ＰＵＦＡ中で良好な可溶性を示す。これに関しては、ＷＯ２０１３／１６９７９７で言及されており、該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明による医薬組成物は、化合物Ａ及び少なくとも１種のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤に加えて、薬学的に許容される賦形剤、すなわち顆粒、固体、または液体の経口投与製剤を調製する製薬技術で一般に使用される薬学的に許容される成分もまた含む。
賦形剤の分類例として、バインダー、崩壊剤、滑沢剤、グリダント、充填剤、及び希釈剤が挙げられるが、これに限定されない。当業者は、顆粒体及び／または固体の経口剤形の特に望ましい特性に関して、いかなる過度の負担もなく、通常の試験によって１種以上の上述の賦形剤を選択することができる。使用する各賦形剤の量は、当技術分野の従来的な範囲内で変更してよい。参照により本明細書にすべてが組み込まれる以下の参考文献には、経口剤形の製剤化に使用する技術及び賦形剤が開示されている。“Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００３）、及び“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照されたい。
本発明の第２の態様は、
（ａ）式：
Figure 0006956005
 の化合物（以下：化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）少なくとも１種のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
を含む、治療併用剤に関する。
好ましくは、該治療併用剤のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンからなる群から選択される。
より好ましくは、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトルバスタチンカルシウム、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチンカルシウム、ロバスタチンカルシウム及びロスバスタチンカルシウムからなる群から選択される。
好ましい実施形態において、併用剤は、約１〜２５ｍｇの化合物Ａ及び約１〜８０ｍｇのＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。代替として、本発明による医薬組成物は、１〜２５ｍｇの化合物Ａ、及び１〜５０ｍｇ、任意選択により１〜３０ｍｇ、または１〜２０ｍｇのＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。本発明による治療併用剤の更なる実施形態において、本併用剤は、５〜１０ｍｇの化合物Ａ及び１〜２０ｍｇのＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。
また、現在では、化合物ＡとＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤との間の相乗効果により、使用するＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤の量を低下させ、したがってこの種の医薬化合物に共通して認められる副作用を回避することができる。これに関連して、このような低用量化により、スタチン不耐性とも称される、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤に対する不耐性を克服することができる点も注目すべきである。
本発明による治療併用剤は、固定用量併用剤または自由用量併用剤として製剤化されることが好ましく、固定用量併用剤が好ましい。
本発明の代替的実施形態において、本併用剤は、約１〜２５ｍｇの化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が含まれる第１の単位剤形、及び約１〜８０ｍｇのアトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、またはその薬学的に許容される塩が含まれる第２の単位剤形を含む。第１及び第２の単位剤形は、構成品をキットとして提供するような場合に好ましい。好ましくは、該併用剤はこのような場合に、該単位剤形が含まれるパッケージを含む。
本発明による併用剤は、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、好ましくはオメガ−３多価不飽和脂肪酸、より好ましくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、酸性のα−リノレン酸（ＡＬＡ）、またはこれらの組み合わせからなる群から選択されるＰＵＦＡを含んでもよい。
ＰＵＦＡ、特にオメガ−３ ＰＵＦＡは、高トリグリセリドリポタンパク質、レムナントコレステロール、及び低密度ＬＤＬに対して特異的な能力を有し、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、レムナントコレステロールに対して全く影響を及ぼさず、高トリグリセリドリポタンパク質に対してほとんど有効性を示さず、ＣＥＴＰ阻害剤は、高トリグリセリドリポタンパク質及びレムナントコレステロールに対して全くまたはほとんど影響を及ぼさない。したがって、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、及びＰＵＦＡを治療併用剤に組み込むことで、このような併用剤が、心臓血管疾患に罹患しているかまたはそのリスクの増加した対象の治療に特に適したものになる。
ＰＵＦＡは、その遊離酸形態で存在することが好ましく、すなわちＰＵＦＡ種が実質的にエステル化された形態で存在するエチルエステル形態では存在しないことが好ましい。ＰＵＦＡがこの遊離酸形態で使用されるとき、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は該ＰＵＦＡ中で良好な可溶性を示す。これに関しては、ＷＯ２０１３／１６９７９７で言及されており、該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の第３の態様は、心臓血管疾患に罹患しているかまたはそのリスクが増加した対象の治療における、上記の医薬組成物または治療併用剤の使用に関する。
本医薬組成物または治療併用剤は、高脂血症または混合型脂質異常症に罹患しているかまたはそのリスクの増加した対象の治療に使用することが好ましい。
好ましくは、本発明による医薬組成物または治療併用剤を必要とする対象に、１日当たり１〜２５ｍｇの化合物Ａ及び１日当たり１〜８０ｍｇのＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を該組成物または併用剤によって投与する。代替として、該医薬組成物または治療併用剤を必要とする対象に、１〜２５ｍｇの化合物Ａ及び１〜５０ｍｇ、任意選択により１〜３０ｍｇまたは１〜２０ｍｇのＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与する。より好ましくは、本医薬組成物または治療併用剤を、それを必要とする対象が１日当たり１〜２５ｍｇの化合物Ａ及び１日当たり１〜２０ｍｇのＣｏＡ還元酵素阻害剤を受ける量で投与する。
更なる実施形態では、高脂血症または混合型脂質異常症に罹患しているかまたはそのリスクの増加した対象に、このような対象が１日当たり１〜２５ｍｇの化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び１〜８０ｍｇのアトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、またはその薬学的に許容される塩を受ける量で、上記の医薬組成物または治療併用剤を投与する。
本発明による医薬組成物または治療併用剤は通常、それを必要とする対象に、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも３週間にわたって投与される。
本発明を以下の非限定的な実施例によって更に説明する。
化合物Ａを投与されている対象と、スタチンと組み合わされた化合物Ａを投与されている対象の二重盲検無作為試験
二重盲検プラセボ対照臨床試験にて、軽度の脂質異常症を有する患者に、１２週間にわたる化合物Ａの単独投与及びスタチンとの併用投与を行い、その効果を検討した。
患者
この無作為化、二重盲検プラセボ対照並行群間第２相試験は、既存治療の導入後または休薬後、絶食下のＬＤＬ−Ｃレベルが２．５ｍｍｏｌ／Ｌ超かつ４．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満、ＨＤＬ−Ｃレベルが１．８ｍｍｏｌ／Ｌ未満かつ０．８ｍｍｏｌ／Ｌ超、及びＴＧレベルが４．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満である男女患者（１８〜７５歳）に実施した。主な除外基準には、アテローム性動脈硬化疾患、１型糖尿病、コントロール不良２型糖尿病（ヘモグロビンＡ１ｃ≧８％）、コントロール不良高血圧、高アルドステロン症の病歴、活動筋疾患、もしくは正常上限値（ＵＬＮ）の３倍を超える持続的なクレアチンキナーゼの臨床症状、臨床的に重要な腎不全または肝機能不全を有するか、または他の任意の臨床的に重要な非心臓疾患が認められた患者が含まれた。患者は、オランダ及びデンマークの２０施設で募集した。試験は、Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓによる認可のもと、各患者から書面によるインフォームドコンセントを得て実施した。試験は、Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ及びＧｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って実施され、治験実施計画書はＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＮＣＴ０１９７０２１５）に登録された。
試験計画
試験は、スクリーニング来院、その後の４週間（既存の脂質低下治療の休薬を要した患者の場合は６週間）の導入期間で構成した。導入期間後、患者を無作為に割り付け、次の９つの治療薬、すなわち１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、もしくは１０ｍｇの化合物Ａもしくはマッチングプラセボ、１０ｍｇの化合物Ａ＋アトルバスタチン（２０ｍｇ）、１０ｍｇの化合物Ａ＋ロスバスタチン（１０ｍｇ）、アトルバスタチン（２０ｍｇ）、もしくはロスバスタチン（１０ｍｇ）のいずれかを投与した。すべての治療薬は、１日１回１２週間にわたって、食物とともに摂取した。二重盲検治療期間中の来院は、ベースライン（０週目）ならびに４週目、８週目、及び１２週目に実施した。経過観察来院は、治療終了後、２週目及び８週目に実施した。安全性は、試験期間を通じて、有害事象及び付随する薬物使用の監視、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、生命徴候、臨床的安全性評価及び理学的診断により評価した。付加的な評価としては、唾液中コルチゾール、血漿アルドステロン、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、及びエンドセリン１を含んだ。
有効性評価には、総コレステロール（ＴＣ）、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、アポリポタンパク質ＡＩ、Ｂ及びＥ（ＡｐｏＡＩ、Ａｐｏ Ｂ及びＡｐｏＥ）、リポタンパク質ａ（Ｌｐ［ａ］）、及び派生パラメーターを含む、絶食下の脂質プロファイルを含めた。探索的エンドポイントには、ＰＣＳＫ９、ＨＤＬ誘発性の一酸化窒素（ＮＯ）の内皮産生、ＨＤＬ粒子数（核磁気共鳴［ＮＭＲ］分光法及びイオン移動度解析を使用）、ＨＤＬ粒子サブフラクション（２Ｄゲル電気泳動を使用）、ＣＥＴＰレベル及び活性、ならびにインスリン抵抗性（ホメオスタシスモデル評価インスリン抵抗性［ＨＯＭＡ−ＩＲ］法を用いた、絶食下の血漿グルコース及びインスリンレベルに基づく）の評価を含めた。血液サンプルは、化合物Ａの薬物動態学的解析のために採取した。
解析方法
総コレステロール及びトリグリセリドを、それぞれＭｏｄｕｌａｒ ａｎａｌｙｓｅｒ（コレステロールオキシダーゼペルオキシダーゼ−ペルオキシダーゼアミノフェナゾンフェノール［ＣＨＯＰ−ＰＡＰ］）法及びグリセロールホスフェートオキシダーゼ［ＧＰＯ−ＰＡＰ］法を用いた均一系酵素アッセイにより測定した。アポリポタンパク質Ａ１、Ａ２、Ｂ、及びＥを、Ｒｏｌｆ Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ（Ｇｅｒｍａｎｙ）製の試薬及びＳｉｅｍｅｎｓ（Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＮアポタンパク質標準血清を使用して免疫比濁法により測定した。Ｌｐ（ａ）は、Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇｅｒｍａｎｙ）製の試薬及び標準物質を使用して免疫比濁法により測定した。勾配ゲル電気泳動によりＬＤＬ粒径を決定した。ＨＤＬ画分を、超遠心と沈降とを組み合わせた方法（β−Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ法）により分離した。次に、ＨＤＬ−２及びＨＤＬ−３画分を、更なる超遠心により分離した。ＨＤＬ、ＨＤＬ−２、及びＨＬＤ−３画分の総コレステロール、ＨＤＬ画分の遊離コレステロール、ＨＤＬ画分のトリグリセリド、ならびに血漿中及びＨＤＬ画分中のリン脂質を、酵素法及びＤｉａｓｙｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｇｅｒｍａｎｙ）製の試薬を使用して測定した。測定は、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ６００自動解析装置で実施し、それぞれＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（総コレステロール、トリグリセリド）及びＤｉａｓｙｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（遊離コレステロール、リン脂質）製の二次標準物質を使用して較正した。エステル化コレステロールは、総コレステロールと遊離コレステロールとの差として算出した。
統計解析
共主要有効性エンドポイントは、ベースラインと比較した、１２週目のＨＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃレベル両方の変化率であった。副次的及び探索的有効性エンドポイントとして、ベースラインと比較した１２週目の他の有効性パラメーターの変化率を含めた。主要及び副次的有効性解析は、無作為によるスタチン療法の治療及び使用をファクターとして用いて、かつそれぞれの有効性変数に対するベースライン値を共変量として用いた共分散解析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して実施した。各治療群に対して、ならびに化合物Ａの投与とプラセボとの間の対比較、化合物Ａ＋アトルバスタチンとアトルバスタチン単独との間の対比較、及び化合物Ａ＋ロスバスタチンとロスバスタチン単独との間の対比較に対して、最小二乗平均、標準誤差、及び両側の９５％信頼区間を求めた。共主要有効性変数が２つ存在したため、閉検定手順を使用してファミリーワイズエラーを制御した。中間解析は計画も実施もしなかった。
治療群当たりの完了患者３７名というサンプルサイズは、スタチン単独との比較で２２．５％（標準偏差［ＳＤ］３０％）のＨＤＬ−Ｃ増加を検出する検出力が８８％であることを目的とした。プラセボと比較して、治験製品で１０％（ＳＤ１５％）超のＬＤＬ−Ｃの減少が推定される場合、このサンプルサイズは、検出力８０％で試験が成功することが見込まれた。すべての試験は両側検定で０．０５の有意差を有した。１０〜１５％の脱落率を考慮して、群当たり４２名の無作為患者を計画した。
結果
この臨床試験の結果を以下の表１及び図１に示す。これは、Ｈｏｖｉｎｇｈ Ｇ．Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ＴＡ−８９９５ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ（ＴＵＬＩＰ）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１５にも言及されており、該記事は参照により本明細書に組み込まれる。
この表から、すでに比較的低用量の化合物Ａが、ＨＤＬ−Ｃ濃度を有意に増加させ、ＬＤＬ−Ｃ濃度及びＬｐ（ａ）濃度を有意に減少させることが明らかである。更にこれらの結果から、ＬＤＬ−Ｃ濃度の低下に対して、化合物Ａとアトルバスタチンまたはロスバスタチンの両方の投与が相乗効果をもたらすことは明白である。加えて、化合物Ａとスタチンとの併用はまた、ＨＤＬ−Ｃの顕著な増加と、Ｌｐ（ａ）の顕著な減少も示した。それゆえ、化合物Ａとスタチンとの併用投与は、心臓血管疾患、特に脂質異常症に罹患している患者にとって非常に有益であると考えられる。
Figure 0006956005
更に、化合物Ａは、単独でもスタチン（例えばロスバスタチン）と併用しても、コレステロール排出を促進する血清の能力を増強することが見出された。１ｍｇの化合物Ａを投与された患者では、コレステロールの排出を促進する血清の能力が１６．９％（ｐ＜０．０００１）増加したのに対して、１０ｍｇ用量の化合物Ａによる治療は、血清によって媒介されるコレステロール排出が３６．７％増加した（ｐ＜０．０００１、図１）。
図１では、血清誘導性コレステロール排出に関するベースライン及び１２週目のデータを示している。バーは平均値であり、エラーバーは標準偏差である。ベースラインデータには、ベースライン及び１２週目の両方のデータを有した患者のみが含まれる。実薬治療すべてのベースラインからの変化は、１２週目時点でのプラセボとの有意差を示した。
化合物Ａの化学名及び式
Figure 0006956005
 ｛４−［（２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（２Ｒ，４Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）オキシ］ブタン酸｝。

Claims (13)

  1. （ａ）式：
    Figure 0006956005
     の化合物（以下、化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩と、
    （ｂ）少なくとも１種のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
    （ｃ）１種以上の薬学的に許容される賦形剤と、
    を含む医薬組成物であって、前記組成物が、１日用量１ｍｇ〜２５ｍｇの化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および１日用量１ｍｇ〜８０ｍｇのＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有し、且つ前記組成物が、心臓血管疾患に罹患しているかまたはそのリスクが増加した対象の治療に使用するため、または高脂血症または混合型脂質異常症に罹患しているかまたはそのリスクが増加した対象の治療に使用するためのものであり、
    前記組成物が、経口自由用量併用剤または経口固定用量併用剤として製剤化されており、
    前記ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンまたはプラバスタチンである、医薬組成物。
  2. 経口固定用量併用剤として製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記経口固定用量併用剤が、固体剤形、例えばカプセルまたは錠剤である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 約１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇの化合物Ａ、及び約１０〜２０ｍｇのアトルバスタチンまたはロバスタチンを含んでいる経口固定用量併用剤である、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含んでいる、請求項１ないし４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. 前記ＰＵＦＡがその遊離酸形態で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. （ａ）式：
    Figure 0006956005
     の化合物（以下：化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩と、
    （ｂ）少なくとも１種のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
    を含む、治療併用剤であって、前記併用剤が、１日用量１ｍｇ〜２５ｍｇの化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および１日用量１ｍｇ〜８０ｍｇのＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有し、且つ前記併用剤が、心臓血管疾患に罹患しているかまたはそのリスクが増加した対象の治療に使用するため、または高脂血症または混合型脂質異常症に罹患しているかまたはそのリスクが増加した対象の治療に使用するためのものであり、
    前記組成物が、経口固定用量併用剤または経口自由用量併用剤として製剤化されており、
    前記ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンまたはプラバスタチンである、治療併用剤。
  8. 固定用量併用剤である、請求項７に記載の治療併用剤。
  9. 約１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇの化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が含まれる第１の単位剤形、及び約１０〜２０ｍｇのアトルバスタチンもしくはロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩が含まれる第２の単位剤形を含む、請求項７または８に記載の治療併用剤。
  10. 前記単位剤形が含まれるパッケージにより構成される、請求項９に記載の治療併用剤。
  11. 多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含んでいる、請求項７〜１０のいずれかに記載の治療併用剤。
  12. 前記ＰＵＦＡがその遊離酸形態で存在する、請求項１１に記載の治療併用剤。
  13. 請求項１〜１２のいずれかに記載される用途のための医薬組成物または治療併用剤であって、投与を必要とする対象に、少なくとも１週間前記組成物または併用剤が投与されるべき、医薬組成物または治療併用剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021152009A (ja) * 2014-08-28 2021-09-30 デジマ・ファルマ・ベー・フェー コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬組成物及び治療併用剤

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA39319A1 (fr) * 2014-02-05 2017-07-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibiteur de la protéine de transfert d'ester de cholestéryle (cetp) et compositions pharmaceutiques comprenant ledit inhibiteur pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires
JP2019131472A (ja) * 2016-05-31 2019-08-08 興和株式会社 医薬組成物
EP4376832A1 (en) 2021-07-26 2024-06-05 NewAmsterdam Pharma B.V. Treatment of his hyporesponders
WO2024009144A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Newamsterdam Pharma B.V. Salts of obicetrapib and processes for their manufacture and intermediates thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
WO2000038722A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
AU2003286372A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
BRPI0413363A (pt) * 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc formas de dosagem fornecendo liberação controlada de inibidores de proteìna de transferência de ésteres de colesterila e liberação imediata de inibidores de hmg-coa redutase
GB0403247D0 (en) * 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
UA90269C2 (ru) * 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
JP4531027B2 (ja) * 2005-09-29 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
KR20150028233A (ko) 2012-05-07 2015-03-13 옴테라 파마슈티칼스, 인크. 스타틴 및 오메가-３ 지방산의 조성물
MA39319A1 (fr) * 2014-02-05 2017-07-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibiteur de la protéine de transfert d'ester de cholestéryle (cetp) et compositions pharmaceutiques comprenant ledit inhibiteur pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires
JP6956005B2 (ja) * 2014-08-28 2021-10-27 デジマ・ファルマ・ベー・フェー コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬組成物及び治療併用剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021152009A (ja) * 2014-08-28 2021-09-30 デジマ・ファルマ・ベー・フェー コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬組成物及び治療併用剤
JP7304913B2 (ja) 2014-08-28 2023-07-07 ニューアムステルダム・ファルマ・ベー・フェー コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬組成物及び治療併用剤

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