JP2010513534A - Mtpインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターを含む組み合わせを用いて肥満症を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年12月21日に出願された米国仮特許出願番号60/876,280の利益を主張する。この米国仮特許出願の全開示は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、一般に、患者における肥満証の処置および/または制御の方法に関する。より特定すると、本発明は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビターをコレステロール吸収インヒビター(CAI)と組み合わせて用いる治療に関する。
肥満証は、主要な公衆衛生の問題であり、そして現在、付随する健康上の危険性を低下させるために処置を必要とする、慢性疾患として認識されている。米国における1億人を超える成人が、過体重または肥満症であることが理解されている。過体重および肥満症により引き起こされる医学的問題は、重大であり得、そしてしばしば生命を脅かし得、糖尿病、息切れ、胆嚢病、高血圧症、上昇した血中コレステロールレベル、癌、関節炎、他の整形外科的問題、逆流性食道炎(胸焼け)、いびき、睡眠時無呼吸、月経不順、不妊症および心臓障害が挙げられる。さらに、肥満症および過体重は、高血圧症、異常脂肪血症(dyslipidemia)、2型糖尿病、冠状動脈性心臓病、脳卒中、胆嚢病、変形性関節症、ならびに子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌からの病的状態の危険をかなり増加させる。より重い体重はまた、全ての死因の増加に関連する。これらの問題のほとんどまたは全てが、永続的なかなりの体重減少によって、軽減または改善される。寿命も同様に、永続的なかなりの体重減少によってかなりのびる。従って、体重の2%〜10%の意図的な減少は、罹病率および死亡率を低下させ得ると考えられる。体重の減少を必要とする患者において体重を効果的に減少させる、肥満症を処置するための方法に対する明らかな絶えない必要性が存在する。
本発明は、肥満症を処置および/または制御するための方法を提供する。この方法は、コレステロール吸収インヒビター(CAI)(例えば、エゼチミブ(ezetimibe))と組み合わせて、MTPインヒビター(例えば、AEGR−733またはイムプリタピド(implitapide))を投与する工程を包含する。MTPインヒビターは、CAIと組み合わせた場合に、依然として治療上有効であるが、単独治療の間、治療上の有効投薬量のMTPインヒビターを使用する治療と比較した場合に、有害反応の発生がより少ないかもしくは低減される、特定のより低い投薬量で投与され得る。1つ以上のCAIと組み合わせて投与される場合、1つ以上のMTPインヒビターの投与は、相加的または相乗的な治療効果を提供し得る(例えば、単独で投与される場合のMTPインヒビターおよびCAIの投与に起因する、期待される体重減少の合計よりも大きな患者の体重減少をもたらし得る)。一部の実施形態において、開示される方法は、MTPインヒビター単独の投与と比較して患者において胃腸の有害事象のより少ない発生数をもたらし得る。
本発明は、肥満症を処置および/または制御する方法に部分的に関し、この方法は、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてMTPインヒビターを、必要とする患者に投与する工程を包含する。このような患者は、処置前に、例えば、約30kg/m2以上(例えば、約30kg/m2と約60kg/m2との間)のボディマス指数を有し得る。あるいは、患者は、処置前に、約25kg/m2と約30kg/m2との間のボディマス指数を有し得る。
便宜上、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語が、このセクションに収集される。
概して、本発明は、コレステロール吸収インヒビター(例えば、エゼチミブ)と組み合わせて1つ以上のMTPインヒビター(例えば、AEGR−733またはイムプリタピド)を使用して、肥満症を処置および/または制御するための方法を提供する。MTPインヒビターは、1つ以上の有害事象(例えば、胃腸の障害、肝機能の異常および/または肝臓脂肪症)をもたらすことが既に見出されている投薬量(例えば、25mg/日のAEGR−733、80mg/日のイムプリタピドおよび160mg/日のイムプリタピドは、胃腸の障害、肝機能の異常および/または肝臓脂肪症を引き起こすことが見出されている)よりも少ない投薬量だが、コレステロール吸収インヒビター(例えば、エゼチミブ)と組み合わせた場合に治療上有効である用量で使用され得る。これらの投薬量は、より少量である必要はないが、さらにそして/または必要に応じて、より少ない頻度で投与され得る。このような組み合わせが、より大きい投薬量のAEGR−733が、コレステロール吸収インヒビターの用量と一緒に投与される場合でさえ、患者において、肥満症を処置および/または制御することにおいて有効であり得る(例えば、体重の低減を促進するのに有効である)ことが企画される。
上記の方法は、MTPインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターを哺乳動物へ共投与することによって達成され得る併用治療を含む。MTPインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターは、(i)単一の投薬形態もしくは組成物としてか、(ii)別個の投薬形態もしくは薬学的組成物として同時にか、(iii)MTPインヒビターで開始して、次にコレステロール吸収インヒビターを投与する別個の投薬形態、またはコレステロール吸収インヒビターで開始して、次にMTPインヒビターを投与する別個の投薬形態として、連続的にか、(iv)例えば、1〜4時間、1〜8時間もしくは1〜12時間、1日間もしくは2日間もしくはそれ以上(例えば、2〜3日間)離して引き続いてか、あるいは(v)これらの組み合わせの前に個別に投与され得る。本明細書に開示される方法は、例えば、MTPインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、肥満症を処置するための他の薬剤、ならびに/または、例えば、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、胆汁酸捕捉剤(bile acid sequestrant)、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、スクアレンシンテターゼインヒビター、ACATインヒビターおよび/もしくはCETPインヒビターのようなコレステロールを低減するための薬剤を含み得る、他の投薬レジメンの前にか、その間にか、あるいはその後に行われ得る。
一実施形態において、上記のMTPインヒビターは、AEGR−733であり得る。本明細書で使用される場合、語句「BMS−201038」または「AEGR−733」とは、式:
一実施形態において、上記のCAIは、エゼチミブ(Zetiaとしても知られている)であり得る。本明細書で使用される場合、語句「エゼチミブ」とは、以下:
一局面において、本発明は、毎日、患者にエゼチミブおよびAEGR−733の組み合わせを投与する工程を包含する、肥満症を処置および/または制御する方法を提供する。
一局面において、本発明は、エゼチミブおよびイムプリタピドの組み合わせを患者に毎日投与する工程を含む、肥満症を処置および/または制御する方法を提供する。
特定の実施形態において、上記のMTPインヒビター(例えば、AEGR−733およびイムプリタピド)および上記のCAI(例えば、エゼチミブ)は、経口投与される。経口投与のために、活性な成分は、結合剤(例えば、前ゲル化(pregelatinised)トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロースおよびリン酸カルシウムなど)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石およびシリカなど)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウム(sodium starch glycollate)など)および湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム(sodium laurylsulphate))などのような薬学的に受容可能な賦形剤およびキャリアを使用して、従来の手段によって調製される、固体の用量形態(dose form)(例えば、錠剤(嚥下可能な形態および咀嚼可能な形態の両方)、カプセルまたはゲルカプセル(gelcap))の形態を採り得る。このような錠剤はまた、当該分野において周知の方法によってコーティングされ得る。
この研究は、エゼチミブと組み合わせてのAEGR−733の用量が、体重において臨床的に有意な低減を提供し得ることを示すように設計される。この研究における効能の主要なパラメータは、治療12週間後の体重のパーセンテージ変化である。
開示された発明は、記載された特定の方法論、プロトコールおよび投薬量に限定されないことが理解される。なぜなら、これらは、変動し得るからである。本明細書に使用された専門用語が特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、本発明の範囲を限定することが意図されず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることもまた理解されるべきである。
本明細書で言及された特許文書および科学論文の各々の開示全体は、全ての目的のために参考として援用される。
WO2005/087234、U.S.S.N.11/582,835、PCT/US06/40953。
Claims (45)
- 肥満症を処置および/または制御する方法であって、該方法は、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてMTPインヒビターを、肥満症の処置および/または制御を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
- 前記患者がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記投与前に約30kg/m2以上のボディマス指数を有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記患者が、前記投与前に約30kg/m2と約60kg/m2との間のボディマス指数を有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記患者が、前記投与前に約25kg/m2と約30kg/m2との間のボディマス指数を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記MTPインヒビターおよび前記コレステロール吸収インヒビターが連続的に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MTPインヒビターおよび前記コレステロール吸収インヒビターが実質的に同時に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MTPインヒビターおよび前記コレステロール吸収インヒビターが別個の投薬形態で投与される、請求項6または7に記載の方法。
- 前記MTPインヒビターおよび前記コレステロール吸収インヒビター単一の投薬形態として投与される、請求項7に記載の方法。
- コレステロール吸収インヒビターと組み合わせて前記MTPインヒビターを投与する工程が、相乗的な治療効果を提供する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MTPインヒビターが相乗的な有効量で投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記コレステロール吸収インヒビターが相乗的な有効量で投与される、請求項10または11に記載の方法。
- 前記コレステロール吸収インヒビターがエゼチミブ、MD−0727、FM−VP4、LPD84、LPD179、LPD145およびAVE5530からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コレステロール吸収インヒビターがエゼチミブである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- エゼチミブが、一日あたり約1mg〜約50mgの投薬量で投与される、請求項14に記載の方法。
- エゼチミブが約10mg/日の投薬量で投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記MTPインヒビターが、AEGR−733、イムプリタピド、JTT−130、CP−346086およびSLx−4090のうちの少なくとも1つから選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MTPインヒビターが、イムプリタピドおよびAEGR−733のうちの少なくとも1つから選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記MTPインヒビターがAEGR−733である、請求項18に記載の方法。
- AEGR−733が約1mg/日〜約25mg/日(両端を含む)の投薬量で投与される、請求項19に記載の方法。
- AEGR−733が約20mg/日と約80mg/日との間の投薬量で投与される、請求項19に記載の方法。
- AEGR−733が約1mg/日〜約12mg/日で投与される、請求項19に記載の方法。
- AEGR−733が少なくとも12週間、毎日投与される、請求項22に記載の方法。
- AEGR−733が少なくとも4週間、5mg/日で投与される、請求項22に記載の方法。
- 少なくとも4週間の第一の間隔にわたり約1mg/日〜約7.5mg/日の第一の投薬量でAEGR−733を投与する工程を包含する、請求項19に記載の方法。
- 前記第一の投薬量が約5mg/日である、請求項25に記載の方法。
- 少なくとも4週間の第二の間隔にわたり約5mg/日〜約12mg/日の第二の投薬量でAEGR−733を投与する工程をさらに包含する、請求項25に記載の方法。
- 前記第二の投薬量が約7.5mg/日である、請求項27に記載の方法。
- 少なくとも4週間の第三の間隔にわたり約6mg/日〜約15mg/日の第三の投薬量でAEGR−733を投与する工程をさらに包含する、請求項27または28に記載の方法。
- 前記第三の投薬量が10mg/日である、請求項29に記載の方法。
- 前記MTPインヒビターがイムプリタピドである、請求項18に記載の方法。
- イムプリタピドが約0.01mg/日〜約60mg/日(両端を含む)の間の投薬量で投与される、請求項31に記載の方法。
- イムプリタピドが約20mg/日〜約40mg/日で投与される、請求項32に記載の方法。
- イムプリタピドが少なくとも12週間、毎日投与される、請求項33に記載の方法。
- イムプリタピドが少なくとも4週間、約20mg/日〜約40mg/日で投与される、請求項31に記載の方法。
- 前記患者における胃腸の有害事象の発生数が、5%未満である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- MTPインヒビター単独の投与と比較して、前記患者において胃腸の有害事象のより少ない発生数をもたらす、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- GSRSスケールを使用して患者を評価する工程をさらに包含する、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記報告されるGSRSが1と2との間である、請求項38に記載の方法。
- 肥満症を処置する方法であって、該方法は、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてMTPインヒビターを、肥満症の処置を必要とする患者に投与する工程を包含し、ここで、該組み合わせの該投与は、コレステロール吸収インヒビターまたはMTPインヒビター単独を12週間、毎日投与することと比較して、12週間の毎日の投与の後に該患者の体重においてより大きな低減をもたらす、方法。
- 肥満症を処置する方法であって、該方法は、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてMTPインヒビターを、肥満症の処置を必要とする患者に投与する工程を包含し、ここで、該組み合わせの該投与は、コレステロール吸収インヒビターまたはMTPインヒビター単独を12週間、毎日投与することと比較して、12週間の毎日の投与の後に該患者の体重においてより大きな低減をもたらし、かつ該方法は、MTPインヒビター単独の投与と比較して、該患者において胃腸の有害事象のより少ない発生数をもたらす、方法。
- 患者において重量減少を誘発する方法であって、該方法は、該患者において重量減少を誘発するように、コレステロール吸収インヒビターと組み合わせてMTPインヒビターを該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 前記重量減少が、前記コレステロールインヒビター単独または前記MTPインヒビター単独を投与することによって達成される重量減少よりも大きい、請求項42に記載の方法。
- 前記重量減少が、前記MTPインヒビター単独および前記コレステロール吸収インヒビター単独を投与することの相加効果よりも大きい、請求項42または43に記載の方法。
- 肥満症を処置するための医薬の調製における、MTPインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターの組み合わせの使用。
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