ES2644450T3 - Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP - Google Patents

Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP Download PDF

Info

Publication number
ES2644450T3
ES2644450T3 ES05855717.4T ES05855717T ES2644450T3 ES 2644450 T3 ES2644450 T3 ES 2644450T3 ES 05855717 T ES05855717 T ES 05855717T ES 2644450 T3 ES2644450 T3 ES 2644450T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
ethyl
bis
amino
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05855717.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Animamaruti Majestic Apartment Bollaram Road Baruah
Dibyendu De
Ish Kumar Khanna
Sivaram Pillarisetti
Santanu Maitra
Christopher W. Alexander
Jennepalli Sreenu
Indu Dager
Alikunju Shavanas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Reddys Laboratories Ltd
Original Assignee
Dr Reddys Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Reddys Laboratories Ltd filed Critical Dr Reddys Laboratories Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2644450T3 publication Critical patent/ES2644450T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
o sales farmacéuticamente aceptables, una mezcla diastereomérica, un enantiómero, un tautómero o una mezcla 5 racémica del mismo.
De acuerdo con la invención en un aspecto se proporciona una composición farmacéutica que comprende incluir un compuesto de acuerdo con cualquier aspecto de la invención.
10 De acuerdo con la invención en un aspecto se proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto seleccionado entre:
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
Fórmula
R1 R2 R3 R4 Ra
A-06
R1B R2B R3A R4A Ra1
A-07
R1C R2B R3A R4A Ra1
A-08
R1D R2B R3A R4A Ra1
A-09
R1A R2C R3A R4A Ra1
A-
R1B R2C R3A R4A Ra1
A-11
R1C R2C R3A R4A Ra1
A-12
R1D R2C R3A R4A Ra1
A-13
R1A R2D R3A R4A Ra1
A-14
R1B R2D R3A R4A Ra1
A-15
R1C R2D R3A R4A Ra1
A-16
R1D R2D R3A R4A Ra1
A-17
R1A R2A R3B R4A Ra1
A-18
R1B R2A R3B R4A Ra1
A-19
R1C R2A R3B R4A Ra1
A-
R1D R2A R3B R4A Ra1
A-21
R1A R2B R3B R4A Ra1
A-22
R1B R2B R3B R4A Ra1
A-23
R1C R2B R3B R4A Ra1
A-24
R1D R2B R3B R4A Ra1
A-25
R1A R2C R3B R4A Ra1
A-26
R1B R2C R3B R4A Ra1
A-27
R1C R2C R3B R4A Ra1
A-28
R1D R2C R3B R4A Ra1
A-29
R1A R2D R3B R4A Ra1
A-
R1B R2D R3B R4A Ra1
A-31
R1C R2D R3B R4A Ra1
A-32
R1D R2D R3B R4A Ra1
A-33
R1A R2A R3C R4A Ra1
A-34
R1B R2A R3C R4A Ra1
A-35
R1C R2A R3C R4A Ra1
A-36
R1D R2A R3C R4A Ra1
A-37
R1A R2B R3C R4A Ra1
A-38
R1B R2B R3C R4A Ra1
A-39
R1C R2B R3C R4A Ra1
A-
R1D R2B R3C R4A Ra1
A-41
R1A R2C R3C R4A Ra1
A-42
R1B R2C R3C R4A Ra1
A-43
R1C R2C R3C R4A Ra1
A-44
R1D R2C R3C R4A Ra1
A-45
R1A R2D R3C R4A Ra1
A-46
R1B R2D R3C R4A Ra1
A-47
R1C R2D R3C R4A Ra1
A-48
R1D R2D R3C R4A Ra1
A-49
R1A R2A R3D R4A Ra1
A-
R1B R2A R3D R4A Ra1
15
Fórmula
R1 R2 R3 R4 Ra
A-51
R1C R2A R3D R4A Ra1
A-52
R1D R2A R3D R4A Ra1
A-53
R1A R2B R3D R4A Ra1
A-54
R1B R2B R3D R4A Ra1
A-55
R1C R2B R3D R4A Ra1
A-56
R1D R2B R3D R4A Ra1
A-57
R1A R2C R3D R4A Ra1
A-58
R1B R2C R3D R4A Ra1
A-59
R1C R2C R3D R4A Ra1
A-60
R1D R2C R3D R4A Ra1
A-61
R1A R2D R3D R4A Ra1
A-62
R1B R2D R3D R4A Ra1
A-63
R1C R2D R3D R4A Ra1
A-64
R1D R2D R3D R4A Ra1
A-65
R1A R2A R3A R4B Ra1
A-66
R1B R2A R3A R4B Ra1
A-67
R1C R2A R3A R4B Ra1
A-68
R1D R2A R3A R4B Ra1
A-69
R1A R2B R3A R4B Ra1
A-70
R1B R2B R3A R4B Ra1
A-71
R1C R2B R3A R4B Ra1
A-72
R1D R2B R3A R4B Ra1
A-73
R1A R2C R3A R4B Ra1
A-74
R1B R2C R3A R4B Ra1
A-75
R1C R2C R3A R4B Ra1
A-76
R1D R2C R3A R4B Ra1
A-77
R1A R2D R3A R4B Ra1
A-78
R1B R2D R3A R4B Ra1
A-79
R1C R2D R3A R4B Ra1
A-80
R1D R2D R3A R4B Ra1
A-81
R1A R2A R3B R4B Ra1
A-82
R1B R2A R3B R4B Ra1
A-83
R1C R2A R3B R4B Ra1
A-84
R1D R2A R3B R4B Ra1
A-85
R1A R2B R3B R4B Ra1
A-86
R1B R2B R3B R4B Ra1
A-87
R1C R2B R3B R4B Ra1
A-88
R1D R2B R3B R4B Ra1
A-89
R1A R2C R3B R4B Ra1
A-90
R1B R2C R3B R4B Ra1
A-91
R1C R2C R3B R4B Ra1
A-92
R1D R2C R3B R4B Ra1
A-93
R1A R2D R3B R4B Ra1
A-94
R1A R2D R3B R4B Ra1
A-95
R1C R2D R3B R4B Ra1
16
Fórmula
R1 R2 R3 R4 Ra
A-96
R1D R2D R3B R4B Ra1
A-97
R1A R2A R3C R4B Ra1
A-98
R1B R2A R3C R4B Ra1
A-99
R1C R2A R3C R4B Ra1
A-100
R1D R2A R3C R4B Ra1
A-101
R1A R2B R3C R4B Ra1
A-102
R1B R2B R3C R4B Ra1
A-103
R1C R2B R3C R4B Ra1
A-104
R1D R2B R3C R4B Ra1
A-105
R1A R2C R3C R4B Ra1
A-106
R1B R2C R3C R4B Ra1
A-107
R1C R2C R3C R4B Ra1
A-108
R1D R2C R3C R4B Ra1
A-109
R1A R2D R3C R4B Ra1
A-110
R1B R2D R3C R4B Ra1
A-111
R1C R2D R3C R4B Ra1
A-112
R1D R2D R3C R4B Ra1
A-113
R1A R2A R3D R4B Ra1
A-114
R1B R2A R3D R4B Ra1
A-115
R1C R2A R3D R4B Ra1
A-116
R1D R2A R3D R4B Ra1
A-117
R1A R2B R3D R4B Ra1
A-118
R1B R2B R3D R4B Ra1
A-119
R1C R2B R3D R4B Ra1
A-120
R1D R2B R3D R4B Ra1
A-121
R1A R2C R3D R4B Ra1
A-122
R1B R2C R3D R4B Ra1
A-123
R1C R2C R3D R4B Ra1
A-124
R1D R2C R3D R4B Ra1
A-125
R1A R2D R3D R4B Ra1
A-126
R1B R2D R3D R4B Ra1
A-127
R1C R2D R3D R4B Ra1
A-128
R1D R2D R3D R4B Ra1
A-129
R1A R2A R3A R4C Ra1
A-130
R1B R2A R3A R4C Ra1
A-131
R1C R2A R3A R4C Ra1
A-132
R1D R2A R3A R4C Ra1
A-133
R1A R2B R3A R4C Ra1
A-134
R1B R2B R3A R4C Ra1
A-135
R1C R2B R3A R4C Ra1
A-136
R1D R2B R3A R4C Ra1
A-137
R1A R2C R3A R4C Ra1
A-138
R1B R2C R3A R4C Ra1
A-139
R1C R2C R3A R4C Ra1
A-140
R1D R2C R3A R4C Ra1
17
Fórmula
R1 R2 R3 R4 Ra
A-141
R1A R2D R3A R4C Ra1
A-142
R1B R2D R3A R4C Ra1
A-143
R1C R2D R3A R4C Ra1
A-144
R1D R2D R3A R4C Ra1
A-145
R1A R2A R3B R4C Ra1
A-146
R1B R2A R3B R4C Ra1
A-147
R1C R2A R3B R4C Ra1
A-148
R1D R2A R3B R4C Ra1
A-149
R1A R2B R3B R4C Ra1
A-150
R1B R2B R3B R4C Ra1
A-151
R1C R2B R3B R4C Ra1
A-152
R1B R2B R3B R4C Ra1
A-153
R1A R2C R3B R4C Ra1
A-154
R1B R2C R3B R4C Ra1
A-155
R1C K2C R3B R4C Ra1
A-156
R1D R2C R3B R4C Ra1
A-157
R1A R2D R3B R4C Ra1
A-158
R1B R2D R3B R4C Ra1
A-159
R1C R2D R3B R4C Ra1
A-160
R1B R2D R3B R4C Ra1
A-161
R1A R2A R3C R4C Ra1
A-162
R1B R2A R3C R4C Ra1
A-163
R1C R2A R3C R4C Ra1
A-164
R1D R2A R3C R4C Ra1
A-165
R1A R2B R3C R4C Ra1
A-166
R1B R2B R3C R4C Ra1
A-167
R1C R2B R3C R4C Ra1
A-168
R1D R2B R3C R4C Ra1
A-169
R1A R2C R3C R4C Ra1
A-170
R1B R2C R3C R4C Ra1
A-171
R1C R2C R3C R4C Ra1
A-172
R1D R2C R3C R4C Ra1
A-173
R1A R2D R3C R4C Ra1
A-174
R1B R2D R3C R4C Ra1
A-175
R1C R2D R3C R4C Ra1
A-176
R1D R2D R3C R4C Ra1
A-177
R1A R2A R3D R4C Ra1
A-178
R1B R2A R3D R4C Ra1
A-179
R1C R2A R3D R4C Ra1
A-180
R1D R2A R3D R4C Ra1
A-181
R1A R2B R3D R4C Ra1
A-182
R1B R2B R3D R4C Ra1
A-183
R1C R2B R3D R4C Ra1
A-184
R1D R2B R3D R4C Ra1
A-185
R1A R2C R3D R4C Ra1
18
Fórmula
R1 R2 R3 R4 Ra
A-186
R1B R2C R3D R4C Ra1
A-187
R1C R2C R3D R4C Ra1
A-188
R1D R2C R3D R4C Ra1
A-189
R1A R2D R3D R4C Ra1
A-190
R1B R2D R3D R4C Ra1
A-191
R1C R2D R3D R4C Ra1
A-192
R1D R2D R3D R4C Ra1
A-193
R1A R2A R3A R4A Ra2
A-194
R1B R2A R3A R4A Ra2
A-195
R1C R2A R3A R4A Ra2
A-196
R1D R2A R3A R4A Ra2
A-197
R1A R2B R3A R4A Ra2
A-198
R1B R2B R3A R4A Ra2
A-199
R1C R2B R3A R4A Ra2
A-200
R1D R2B R3A R4A Ra2
A-201
R1A R2C R3A R4A Ra2
A-202
R1B R2C R3A R4A Ra2
A-203
R1C R2C R3A R4A Ra2
A-204
R1D R2C R3A R4A Ra2
A-205
R1A R2D R3A R4A Ra2
A-206
R1B R2D R3A R4A Ra2
A-207
R1C R2D R3A R4A Ra2
A-208
R1D R2D R3A R4A Ra2
A-209
R1A R2A R3B R4A Ra2
A-210
R1B R2A R3B R4A Ra2
A-211
R1C R2A R3B R4A Ra2
A-212
R1D R2A R3B R4A Ra2
A-213
R1A R2B R3B R4A Ra2
A-214
R1B R2B R3B R4A Ra2
A-215
R1C R2B R3B R4A Ra2
A-216
R1D R2B R3B R4A Ra2
A-217
R1A R2C R3B R4A Ra2
A-218
R1B R2C R3B R4A Ra2
A-219
R1C R2C R3B R4A Ra2
A-220
R1D R2C R3B R4A Ra2
A-221
R1A R2B R3B R4A Ra2
A-222
R1B R2D R3B R4A Ra2
A-223
R1C R2D R3B R4A Ra2
A-224
R1D R2D R3B R4A Ra2
A-225
R1A R2A R3C R4A Ra2
A-226
R1B R2A R3C R4A Ra2
A-227
R1C R2A R3C R4A Ra2
A-228
R1D R2A R2C R4A Ra2
A-229
R1A R2B R3C R4A Ra2
A-230
R1B R2B R3C R4A Ra2
19
Fórmula
R1 R2 R3 R4 Ra
A-231
R1C R2B R3C R4A Ra2
A-232
R1D R2B R3C R4A Ra2
A-233
R1A R2C R3C R4A Ra2
A-234
R1B R2C R3C R4A Ra2
A-235
R1C R2C R3C R4A Ra2
A-236
R1D R2C R3C R4A Ra2
A-237
R1A R2D R3C R4A Ra2
A-238
R1B R2D R3C R4A Ra2
A-239
R1C R2D R3C R4A Ra2
A-240
R1D R2D R3C R4A Ra2
A-241
R1A R2A R3D R4A Ra2
A-242
R1B R2A R3D R4A Ra2
A-243
R1C R2A R3D R4A Ra2
A-244
R1D R2A R3D R4A Ra2
A-245
R1A R2B R3D R4A Ra2
A-246
R1B R2B R3D R4A Ra2
A-247
R1C R2B R3D R4A Ra2
A-248
R1D R2B R3D R4A Ra2
A-249
R1A R2C R3D R4A Ra2
A-250
R1B R2C R3D R4A Ra2
A-251
R1C R2C R3D R4A Ra2
A-252
R1D R2C R3D R4A Ra2
A-253
R1A R2D R3D R4A Ra2
A-254
R1B R2D R3D R4A Ra2
A-255
R1C R2D R3D R4A Ra2
A-256
R1D R2D R3D R4A Ra2
A-257
R1A R2A R3A R4B Ra2
A-258
R1B R2A R3A R4B Ra2
A-259
R1C R2A R3A R4B Ra2
A-260
R1D R2A R3A R4B Ra2
A-261
R1A R2B R3A R4B Ra2
A-262
R1B R2B R3A R4B Ra2
A-263
R1C R2B R3A R4B Ra2
A-264
R1D R2B R3A R4B Ra2
A-265
R1A R2C R3A R4B Ra2
A-266
R1B R2C R3A R4B Ra2
A-267
R1C R2C R3A R4B Ra2
A-268
R1D R2C R3A R4B Ra2
A-269
R1A R2D R3A R4B Ra2
A-270
R1B R2D R3A R4B Ra2
A-271
R1C R2D R3A R4B Ra2
A-272
R1D R2D R3A R4B Ra2
A-273
R1A R2A R3B R4B Ra2
A-274
R1B R2A R3B R4B Ra2
A-275
R1C R2A R3B R4B Ra2
20
Fórmula
R1 R2 R3 R4 Ra
A-276
R1D R2A R3B R4B Ra2
A-277
R1A R2B R3B R4B Ra2
A-278
R1B R2B R3B R4B Ra2
A-279
R1C R2B R3B R4B Ra2
A-280
R1D R2B R3B R4B Ra2
A-281
R1A R2C R3B R4B Ra2
A-282
R1B R2C R3B R4B Ra2
A-283
R1C R2C R3B R4B Ra2
A-284
R1D R2C R2B R4B Ra2
A-285
R1A R2D R3B R4B Ra2
A-286
R1B R2D R3B R4B Ra2
A-287
R1C R2D R3B R4B Ra2
A-288
R1D R2D R3B R4B Ra2
A-289
R1A R2A R3C R4B Ra2
A-290
R1B R2A R3C R4B Ra2
A-291
R1C R2A R3C R4B Ra2
A-292
R1D R2A R3C R4B Ra2
A-293
R1A R2B R3C R4B Ra2
A-294
R1B R2B R3C R4B Ra2
A-295
R1C R2B R3C R4B Ra2
A-296
R1D R2B R3C R4B Ra2
A-297
R1A R2C R3C R4B Ra2
A-298
R1B R2C R3C R4B Ra2
A-299
R1C R2C R3C R4B Ra2
A-300
R1D R2C R3C R4B Ra2
A-301
R1A R2D R3C R4B Ra2
A-302
R1B R2D R3C R4B Ra2
A-303
R1C R2D R3C Rab Ra2
A-304
R1D R2D R3C R4B Ra2
A-305
R1A R2A R3D R4B Ra2
A-306
R1B R2A R3D R4B Ra2
A-307
R1C R2A R3D R4B Ra2
A-308
R1D R2A R3D R4B Ra2
A-309
R1A R2B R3D R4B Ra2
A-310
R1B R2B R3D R4B Ra2
A-311
R1C R2B R3D R4B Ra2
A-312
R1D R2B R3D R4B Ra2
A-313
R1A R2C R3D R4B Ra2
A-314
R1B R2C R3D R4B Ra2
A-315
R1C R2C R3D R4B Ra2
A-316
R1D R2C R3D R4B Ra2
A-317
R1A R2D R3D R4B Ra2
A-318
R1B R2D R3D R4B Ra2
A-319
R1C R2D R3D R4B Ra2
A-320
R1D R2D R3D R4B Ra2
21
Fórmula
R1 R2 R3 R4 Ra
A-321
R1A R2A R3A R4C Ra2
A-322
R1B R2A R3A R4C Ra2
A-323
R1C R2A R3A R4C Ra2
A-324
R1D R2A R3A R4C Ra2
A-325
R1A R2B R3A R4C Ra2
A-326
R1B R2B R3A R4C Ra2
A-327
R1C R2B R3A R4C Ra2
A-328
R1D R2B R3A R4C Ra2
A-329
R1A R2C R3A R4C Ra2
A-330
R1B R2C R3A R4C Ra2
A-331
R1C R2C R3A R4C Ra2
A-332
R1D R2C R3A R4C Ra2
A-333
R1A R2D R3A R4C Ra2
A-334
R1B R2D R3A R4C Ra2
A-335
R1C R2D R3A R4C Ra2
A-336
R1D R2D R3A R4C Ra2
A-337
R1A R2A R3B R4C Ra2
A-338
R1B R2A R3B R4C Ra2
A-339
R1C R2A R3B R4C Ra2
A-340
R1D R2A R3B R4C Ra2
A-341
R1A R2B R3B R4C Ra2
A-342
R1B R2B R3B R4C Ra2
A-343
R1C R2B R3B R4C Ra2
A-344
R1D R2B R3B R4C Ra2
A-345
R1A R2C R3B R4C Ra2
A-346
R1B R2C R3B R4C Ra2
A-347
R1C R2C R3B R4C Ra2
A-348
R1D R2C R3B R4C Ra2
A-349
R1A R2D R3B R4C Ra2
A-350
R1B R2D R3B R4C Ra2
A-351
R1C R2D R3B R4C Ra2
A-352
R1D R2D R3B R4C Ra2
A-353
R1A R2A R3C R4C Ra2
A-354
R1B R2A R3C R4C Ra2
A-355
R1C R2A R3C R4C Ra2
A-356
R1D R2A R3C R4C Ra2
A-357
R1A R2B R3C R4C Ra2
A-358
R1B R2B R5C R4C Ra2
A-359
R1C R2B R3C R4C Ra2
A-360
R1D R2B R3C R4C Ra2
A-361
R1A R2C R3C R4C Ra2
A-362
R1B R2C R3C R4C Ra2
A-363
R1C R2C R3C R4C Ra2
A-364
R1D R2C R3C R4C Ra2
A-365
R1A R2D R3C R4C Ra2
22
Fórmula
R1 R2 R3 R4 Ra
A-366
R1B R2D R3C R4C Ra2
A-367
R1C R2D R3C R4C Ra2
A-368
R1D R2D R3C R4C Ra2
A-369
R1A R2A R3D R4C Ra2
A-370
R1B R2A R3D R4C Ra2
A-371
R1C R2A R3D R4C Ra2
A-372
R1D R2A R3D R4C Ra2
A-373
R1A R2B R3D R4C Ra2
A-374
R1B R2B R3D R4C Ra2
A-375
R1C R2B R3D R4C Ra2
A-376
R1D R2B R3D R4C Ra2
A-377
R1A R2C R3D R4C Ra2
A-378
R1B R2C R3D R4C Ra2
A-379
R1C R2C R3D R4C Ra2
A-380
R1D R2C R3D R4C Ra2
A-381
R1A R2D R3D R4C Ra2
A-382
R1B R2D R3D R4C Ra2
A-383
R1C R2D R3D R4C Ra2
A-384
R1D R2D R3D R4C Ra2
De acuerdo con los aspectos adicionales de esta invención, esta divulgación proporciona compuestos de bencilamina de acuerdo con fórmula (I), donde los compuestos que tiene la siguiente fórmula:
imagen15
o cualquier combinación de los mismos; o una sal, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable o no farmacéuticamente aceptable, un profármaco, una mezcla diastereomérica, un enantiómero, un tautómero, una
mezcla racémica o cualquier combinación del mismo, donde R1, R2, Ra, y Rb pueden seleccionarse de acuerdo con la siguiente tabla, para proporcionar fórmulas (B-01) a través de (B-64), que son aplicables a los compuestos (IIa-1), (VIa-1), (VIIa-1), y (VIIIa-1) ilustrados anteriormente.
Tabla 2. Las selecciones de sustituyentes para compuestos de acuerdo con esta invención, que tienen sustituyentes R1, R2, Ra y Rb.
Fórmula
R1 R2 Ra Rb
B-01
R1A R2A Ra1 Rb1
B-02
R1B R2A Ra1 Rb1
B-03
R1C R2A Ra1 Rb1
B-04
R1D R2A Ra1 Rb1
B-05
R1A R2B Ra1 Rb1
B-06
R1B R2B Ra1 Rb1
B-07
R1C R2B Ra1 Rb1
B-08
R1D R2B Ra1 Rb1
B-09
R1A R2C Ra1 Rb1
B-10
R1B R2C Ra1 Rb1
B-11
R1C R2C Ra1 Rb1
B-12
R1D R2C Ra1 Rb1
B-13
R1A R2D Ra1 Rb1
B-14
R1B R2D Ra1 Rb1
B-15
R1C R2D Ra1 Rb1
B-16
R1D R2D Ra1 Rb1
B-17
R1A R2A Ra2 Rb1
B-18
R1B R2A Ra2 Rb1
B-19
R1C R2A Ra2 Rb1
B-20
R1D R2A Ra2 Rb1
B-21
R1A R2B Ra2 Rb1
B-22
R1B R2B Ra2 Rb1
B-23
R1C R2B Ra2 Rb1
B-24
R1D R2B Ra2 Rb1
B-25
R1A R2C Ra2 Rb1
B-26
R1B R2C Ra2 Rb1
B-27
R1C R2C Ra2 Rb1
B-28
R1D R2C Ra2 Rb1
B-29
R1A R2D Ra2 Rb1
B-30
R1B R2D Ra2 Rb1
B-31
R1C R2D Ra2 Rb1
B-32
R1D R2D Ra2 Rb1
B-33
R1A R2A Ra1 Rb2
B-34
R1B R2A Ra1 Rb2
B-35
R1C R2A Ra1 Rb2
B-36
R1D R2A Ra1 Rb2
B-37
R1A R2B Ra1 Rb2
B-38
R1B R2B Ra1 Rb2
B-39
R1C R2B Ra1 Rb2
B-40
R1D R2B Ra1 Rb2
B-41
R1A R2C Ra1 Rb2
Fórmula
R1 R2 Ra Rb
B-42
R1B R2C Ra1 Rb2
B-43
R1C R2C Ra1 Rb2
B-44
R1D R2C Ra1 Rb2
B-45
R1A R2D Ra1 Rb2
B-46
R1B R2D Ra1 Rb2
B-47
R1C R2D Ra1 Rb2
B-48
R1D R2D Ra1 Rb2
B-49
R1A R2A Ra2 Rb2
B-50
R1B R2A Ra2 Rb2
B-51
R1C R2A Ra2 Rb2
B-52
R1D R2A Ra2 Rb2
B-53
R1A R2B Ra2 Rb2
B-54
R1B R2B Ra2 Rb2
B-55
R1C R2B Ra2 Rb2
B-56
R1D R2B Ra2 Rb2
B-57
R1A R2C Ra2 Rb2
B-58
R1B R2C Ra2 Rb2
B-59
R1C R2C Ra2 Rb2
B-60
R1D R2C Ra2 Rb2
B-61
R1A R2D Ra2 Rb2
B-62
R1B R2D Ra2 Rb2
B-63
R1C R2D Ra2 Rb2
B-64
R1D R2D Ra2 Rb2
De acuerdo con diversos aspectos de esta invención, esta divulgación proporciona compuestos de bencilamina de acuerdo con fórmula (I), donde los compuestos que tiene la siguiente fórmula:
imagen16
imagen17
o cualquier combinación de los mismos;
5 o una sal, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable o no farmacéuticamente aceptable, un profármaco, una mezcla diastereomérica, un enantiómero, un tautómero, una mezcla racémica o cualquier combinación del mismo, donde R1, R2, R3, y Ra pueden seleccionarse de acuerdo con la siguiente tabla, para proporcionar formulas (C-01) a través de (C-128), que son aplicables a los compuestos (IIb-1), (VIb-1), (VIIb-1), y (VIIIb-1) ilustrados anteriormente.
10 5 Tabla 3. Las selecciones de sustituyentes para compuestos de acuerdo con esta invención, que tienen sustituyentes R1, R2, R3 y Ra.
Fórmula
R1 R2 R3 Ra
C-01
R1A R2A R3A Ra1
C-02
R1B R2A R3A Ra1
C-03
R1C R2A R3A Ra1
C-04
R1D R2A R3A Ra1
C-05
R1A R2B R3A Ra1
C-06
R1B R2B R3A Ra1
C-07
R1C R2B R3A Ra1
C-08
R1D R2B R3A Ra1
C-09
R1A R2C R3A Ra1
C-10
R1B R2C R3A Ra1
C-11
R1C R2C R3A Ra1
C-12
R1D R2C R3A Ra1
C-13
R1A R2D R3A Ra1
C-14
R1B R2D R3A Ra1
C-15
R1C R2D R3A Ra1
C-16
R1D R2D R3A Ra1
C-17
R1A R2A R3B Ra1
C-18
R1B R2A R3B Ra1
C-19
R1C R2A R3B Ra1
C-20
R1D R2A R3B Ra1
C-21
R1A R2B R3B Ra1
C-22
R1B R2B R3B Ra1
C-23
R1C R2B R3B Ra1
C-24
R1D R2B R3B Ra1
C-25
R1A R2C R3B Ra1
C-26
R1B R2C R3B Ra1
C-27
R1C R2C R3B Ra1
C-28
R1D R2C R3B Ra1
C-29
R1A R2D R3B Ra1
C-30
R1B R2D R3B Ra1
C-31
R1C R2D R3B Ra1
Fórmula
R1 R2 R3 Ra
C-32
R1D R2D R3B Ra1
C-33
R1A R2A R3C Ra1
C-34
R1B R2A R3C Ra1
C-35
R1C R2A R3C Ra1
C-36
R1D R2A R3C Ra1
C-37
R1A R2B R3C Ra1
C-38
R1B R2B R3C Ra1
C-39
R1C R2B R3C Ra1
C-40
R1D R2B R3C Ra1
C-41
R1A R2C R3C Ra1
C-42
R1B R2C R3C Ra1
C-43
R1C R2C R3C Ra1
C-44
R1D R2C R3C Ra1
C-45
R1A R2D R3C Ra1
C-46
R1B R2B R3C Ra1
C-47
R1C R2D R3C Ra1
C-48
R1D R2D R3C Ra1
C-49
R1A R2A R3D Ra1
C-50
R1B R2A R3D Ra1
C-51
R1C R2A R3D Ra1
C-52
R1D R2A R3D Ra1
C-53
R1A R2B R3D Ra1
C-54
R1B R2B R3D Ra1
C-55
R1C R2B R3D Ra1
C-56
R1D R2B R3D Ra1
C-57
R1A R2C R3D Ra1
C-58
R1B R2C R3D Ra1
C-59
R1C R2C R3D Ra1
C-60
R1D R2C R3D Ra1
C-61
R1A R2D R3D Ra1
C-62
R1B R2D R3D Ra1
C-63
R1C R2D R3D Ra1
C-64
R1D R2D R3D Ra1
C-65
R1A R2A R3A Ra2
C-66
R1B R2A R3A Ra2
C-67
R1C R2A R3A Ra2
C-68
R1D R2A R3A Ra2
C-69
R1A R2B R3A Ra2
C-70
R1B R1B R3A Ra2
C-71
R1C R2B R3A Ra2
C-72
R1D R2B R3A Ra2
C-73
R1A R2C R3A Ra2
C-74
R1B R2C R3A Ra2
C-75
R1C R2C R1A Ra2
C-76
R1D R2C R3A Ra2
27
Fórmula
R1 R2 R3 Ra
C-77
R1A R2D R3A Ra2
C-78
R1B R2D R3A Ra2
C-79
R1C R2D R3A Ra2
C-80
R1D R2D R3A Ra2
C-81
R1A R2A R3B Ra2
C-82
R1B R2A R3B Ra2
C-83
R1C R2A R3B Ra2
C-84
R1D R2A R3B Ra2
C-85
R1A R2B R3B Ra2
C-86
R1B R2B R3B Ra2
C-87
R1C R2B R3B Ra2
C-88
R1D R2B R3B Ra2
C-89
R1A R2C R3B Ra2
C-90
R1B R2C R3B Ra2
C-91
R1C R2C R3B Ra2
C-92
R1D R2C R3B Ra2
C-93
R1A R2D R3B Ra2
C-94
R1B R2D R3B Ra2
C-95
R1C R2D R3B Ra2
C-96
R1D R2D R3B Ra2
C-97
R1A R2A R3C Ra2
C-98
R1B R2A R3C Ra2
C-99
R1C R2A R3C Ra2
C-100
R1D R2A R3C Ra2
C-101
R1A R2B R3C Ra2
C-102
R1B R2B R3C Ra2
C-103
R1C R2B R3C Ra2
C-104
R1D R2B R3C Ra2
C-105
R1A R2C R3C Ra2
C-106
R1B R2C R3C Ra2
C-107
R1C R2C R3C Ra2
C-108
R1D R2C R3C Ra2
C-109
R1A R2D R3C Ra2
C-110
R1B R2D R3C Ra2
C-111
R1C R2D R3C Ra2
C-112
R1D R2D R3C Ra2
C-113
R1A R2A R3D Ra2
C-114
R1B R2A R3D Ra2
C-115
R1C R2A R3D Ra2
C-116
R1D R2A R3D Ra2
C-117
R1A R2B R3D Ra2
C-118
R1B R2B R3D Ra2
C-119
R1C R2B R3D Ra2
C-120
R1D R2B R3D Ra2
C-121
R1A R2C R3D Ra2
28
Fórmula
R1 R2 R3 Ra
C-122
R1B R2C R3D Ra2
C-123
R1C R2C R3D Ra2
C-124
R1D R2C R3D Ra2
C-125
R1A R2D R3D Ra2
C-126
R1B R2D R3D Ra2
C-127
R1C R2D R3D Ra2
C-128
R1D R2D R3D Ra2
De acuerdo con aspectos adicionales de esta invención, esta divulgación proporciona compuestos de bencilamina de acuerdo con fórmula (I), donde los compuestos que tiene la siguiente fórmula:
imagen18
5 o una sal, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable o no farmacéuticamente aceptable, un profármaco, una mezcla diastereomérica, un enantiómero, un tautómero, una mezcla racémica o cualquier combinación del mismo, donde R1, R2, R4, Ra, y Rb pueden seleccionarse de acuerdo con la siguiente tabla, para proporcionar formulas (D
10 01) a través de (D-192), que son aplicables a los compuestos (IIIa-I) ilustrados anteriormente.
Tabla 4. Las selecciones de sustituyentes para compuestos de acuerdo con esta invención, que tienen sustituyentes R1, R2, R4, Ra y Rb.
Fórmula
R1 R2 R4 Ra Rb
D-01
R1A R2A R4A Ra1 Rb1
D-02
R1B R2A R4A Ra1 Rb1
D-03
R1C R2A R4A Ra1 Rb1
D-04
R1D R2A R4A Ra1 Rb1
D-05
R1A R2B R4A Ra1 Rb1
D-06
R1B R2B R4A Ra1 Rb1
D-07
R1C R2B R4A Ra1 Rb1
D-08
R1D R2B R4A Ra1 Rb1
D-09
R1A R2C R4A Ra1 Rb1
D-10
R1B R2C R4A Ra1 Rb1
D-11
R1C R2C R4A Ra1 Rb1
D-12
R1D R2C R4A Ra1 Rb1
D-13
R1A R2D R4A Ra1 Rb1
D-14
R1B R2D R4A Ra1 Rb1
D-15
R1C R2D R4A Ra1 Rb1
D-16
R1D R2D R4A Ra1 Rb1
D-17
R1A R2A R4B Ra1 Rb1
D-18
R1B R2A R4B Ra1 Rb1
D-19
R1C R2A R4B Ra1 Rb1
D-20
R1D R2A R4B Ra1 Rb1
D-21
R1A R2B R4B Ra1 Rb1
D-22
R1B R2B R4B Ra1 Rb1
D-23
R1C R2B R4B Ra1 Rb1
Fórmula
R1 R2 R4 Ra Rb
D-24
R1D R2B R4B Ra1 Rb1
D-25
R1A R2C R4B Ra1 Rb1
D-26
R1B R2C R4B Ra1 Rb1
D-27
R1C R2C R4B Ra1 Rb1
D-28
R1D R2C R4B Ra1 Rb1
D-29
R1A R2D R4B Ra1 Rb1
D-30
R1B R2D R4B Ra1 Rb1
D-31
R1C R2D R4B Ra1 Rb1
D-32
R1D R2D R4B Ra1 Rb1
D-33
R1A R2A R4C Ra1 Rb1
D-34
R1B R2A R4C Ra1 Rb1
D-35
R1C R2A R4C Ra1 Rb1
D-36
R1D R2A R4C Ra1 Rb1
D-37
R1A R2B R4C Ra1 Rb1
D-38
R1B R2B R4C Ra1 Rb1
D-39
R1C R2B R4C Ra1 Rb1
D-40
R1D R2B R4C Ra1 Rb1
D-41
R1A R2C R4C Ra1 Rb1
D-42
R1B R2C R4C Ra1 Rb1
D-43
R1C R2C R4C Ra1 Rb1
D-44
R1D R2C R4C Ra1 Rb1
D-45
R1A R2D R4C Ra1 Rb1
D-46
R1B R2D R4C Ra1 Rb1
D-47
R1C R2D R4C Ra1 Rb1
D-48
R1D R2D R4C Ra1 Rb1
D-49
R1A R2A R4A Ra2 Rb1
D-50
R1B R2A R4A Ra2 Rb1
D-51
R1C R2A R4A Ra2 Rb1
D-52
R1D R2A R4A Ra2 Rb1
D-53
R1A R2B R4A Ra2 Rb1
D-54
R1B R2B R4A Ra2 Rb1
D-55
R1C R2B R4A Ra2 Rb1
D-56
R1D R2B R4A Ra2 Rb1
D-57
R1A R2C R4A Ra2 Rb1
D-58
R1B R2C R4A Ra2 Rb1
D-59
R1C R2C R4A Ra2 Rb1
D-60
R1D R2C R4A Ra2 Rb1
D-61
R1A R2D R4A Ra2 Rb1
D-62
R1B R2D R4A Ra2 Rb1
D-63
R1C R2D R4A Ra2 Rb1
D-64
R1D R2D R4A Ra2 Rb1
D-65
R1A R2A R4B Ra2 Rb1
D-66
R1B R2A R4B Ra2 Rb1
D-67
R1C R2A R4B Ra2 Rb1
D-68
R1D R2A R4B Ra2 Rb1
30
Fórmula
R1 R2 R4 Ra Rb
D-69
R1A R2B R4B Ra2 Rb1
D-70
R1B R2B R4B Ra2 Rb1
D-71
R1C R2B R4B Ra2 Rb1
D-72
R1D R2B R4B Ra2 Rb1
D-73
R1A R2C R4B Ra2 Rb1
D-74
R1B R1C R4B Ra2 Rb1
D-75
R1C R2C R4B Ra2 Rb1
D-76
R1D R2C R4B Ra2 Rb1
D-77
R1A R2D R4B Ra2 Rb1
D-78
R1B R2D R4B Ra2 Rb1
D-79
R1C R2D R4B Ra2 Rb1
D-80
R1D R1D R4B Ra2 Rb1
D-81
R1A R2A R4C Ra2 Rb1
D-82
R1B R2A R4C Ra2 Rb1
D-83
R1C R2A R4C Ra2 Rb1
D-84
R1D R2A R4C Ra2 Rb1
D-85
R1A R2B R4C Ra2 Rb1
D-86
R1B R2B R4C Ra2 Rb1
D-87
R1C R2B R4C Ra2 Rb1
D-88
R1D R2B R4C Ra2 Rb1
D-89
R1A R2C R4C Ra2 Rb1
D-90
R1B R2C R4C Ra2 Rb1
D-91
R1C R2C R4C Ra2 Rb1
D-92
R1D R2C R4C Ra2 Rb1
D-93
R1A R2D R4C Ra2 Rb1
D-94
R1B R2D R4C Ra2 Rb1
D-95
R1C R2D R4C Ra2 Rb1
D-96
R1D R2D R4C Ra2 Rb1
D-97
R1A R2A R4A Ra1 Rb2
D-98
R1B R2A R4A Ra1 Rb2
D-99
R1C R2A R4A Ra1 Rb2
D-100
R1D R2A R4A Ra1 Rb2
D-101
R1A R2B R4A Ra1 Rb2
D-102
R1B R2B R4A Ra1 Rb2
D-103
R1C R2B R4A Ra1 Rb2
D-104
R1D R2B R4A Ra1 Rb2
D-105
R1A R2C R4A Ra1 Rb2
D-106
R1B R2C R4A Ra1 Rb2
D-107
R1C R2C R4A Ra1 Rb2
D-108
R1D R2C R4A Ra1 Rb2
D-109
R1A R2D R4A Ra1 Rb2
D-110
R1B R2D R4A Ra1 Rb2
D-111
R1C R2D R4A Ra1 Rb2
D-112
R1D R2D R4A Ra1 Rb2
D-113
R1A R2A R4B Ra1 Rb2
31
Fórmula
R1 R2 R4 Ra Rb
D-114
R1B R2A R4B Ra1 Rb2
D-115
R1C R2A R4B Ra1 Rb2
D-116
R1D R2A R4B Ra1 Rb2
D-117
R1A R2B R4B Ra1 Rb2
D-118
R1B R2B R4B Ra1 Rb2
D-119
R1C R2B R4B Ra1 Rb2
D-120
R1D R2B R4B Ra1 Rb2
D-121
R1A R2C R4B Ra1 Rb2
D-122
R1B R2C R4B Ra1 Rb2
D-123
R1C R2C R4B Ra1 Rb2
D-124
R1D R2C R4B Ra1 Rb2
D-125
R1A R2D R4B Ra1 Rb2
D-126
R1B R2D R4B Ra1 Rb2
D-127
R1C R2D R4B Ra1 Rb2
D-128
R1D R2D R4B Ra1 Rb2
D-129
R1A R2A R4C Ra1 Rb2
D-130
R1B R2A R4C Ra1 Rb2
D-131
R1C R2A R4C Ra1 Rb2
D-132
R1D R2A R4C Ra1 Rb2
D-133
R1A R2B R4C Ra1 Rb2
D-134
R1B R2B R4C Ra1 Rb2
D-135
R1C R2B R4C Ra1 Rb2
D-136
R1D R2B R4C Ra1 Rb2
D-137
R1A R2C R4C Ra1 Rb2
D-138
R1B R2C R4C Ra1 Rb2
D-139
R1C R2C R4C Ra1 Rb2
D-140
RiD R2C R4C Ra1 Rb2
D-141
R1A R2D R4C Ra1 Rb2
D-142
R1B R2D R4C Ra1 Rb2
D-143
R1C R2D R4C Ra1 Rb2
D-144
R1D R2D R4C Ra1 Rb2
D-145
R1A R2A R4A Ra2 Rb2
D-146
R1B R2A R4A Ra2 Rb2
D-147
R1C R2A R4A Ra2 Rb2
D-148
R1D R2A R4A Ra2 Rb2
D-149
R1A R2B R4A Ra2 Rb2
D-150
R1B R2B R4A Ra2 Rb2
D-151
R1C R2B R4A Ra2 Rb2
D-152
R1D R2B R4A Ra2 Rb2
D-153
R1A R2C R4A Ra2 Rb2
D-154
R1B R2C R4A Ra2 Rb2
D-155
R1C R2C R4A Ra2 Rb2
D-156
R1D R2C R4A Ra2 Rb2
D-157
R1A R2D R4A Ra2 Rb2
D-158
R1B R2D R4A Ra2 Rb2
32
Fórmula
R1 R2 R4 Ra Rb
D-159
R1C R2D R4A Ra2 Rb2
D-160
R1D R2D R4A Ra2 Rb2
D-161
R1A R2A R4B Ra2 Rb2
D-162
R1B R2A R4B Ra2 Rb2
D-163
R1C R2A R4B Ra2 Rb2
D-164
R1D R2A R4B Ra2 Rb2
D-165
R1A R2B R4B Ra2 Rb2
D-166
R1B R2B R4B Ra2 Rb2
D-167
R1C R2B R4B Ra2 Rb2
D-168
R1D R2B R4B Ra2 Rb2
D-169
R1A R2C R4B Ra2 Rb2
D-170
R1B R2C R4B Ra2 Rb2
D-171
R1C R2C R4B Ra2 Rb2
D-172
R1D R2C R4B Ra2 Rb2
D-173
R1A R2D R4B Ra2 Rb2
D-174
R1B R2D R4B Ra2 Rb2
D-175
R1C R2D R4B Ra2 Rb2
D-176
R1D R2D R4B Ra2 Rb2
D-177
R1A R2A R4C Ra2 Rb2
D-178
R1B R2A R4C Ra2 Rb2
D-179
R1C R2A R4C Ra2 Rb2
D-180
R1D R2A R4C Ra2 Rb2
D-181
R1A R2B R4C Ra2 Rb2
D-182
R1B R2B R4C Ra2 Rb2
D-183
R1C R2B R4C Ra2 Rb2
D-184
R1D R2B R4C Ra2 Rb2
D-185
R1A R2C R4C Ra2 Rb2
D-186
R1B R2C R4C Ra2 Rb2
D-187
R1C R2C R4C Ra2 Rb2
D-188
R1D R2C R4C Ra2 Rb2
D-189
R1A R2D R4C Ra2 Rb2
D-190
R1B R2D R4C Ra2 Rb2
D-191
R1C R2D R4C Ra2 Rb2
D-192
R1D R2D R4C Ra2 Rb2
También de acuerdo con aspectos adicionales de esta invención, esta divulgación proporciona compuestos de bencilamina de acuerdo con fórmula (I), donde los compuestos que tiene la siguiente fórmula:
imagen19
imagen20
o cualquier combinación de los mismos;
5 o una sal, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable o no farmacéuticamente aceptable, un profármaco, una mezcla diastereomérica, un enantiómero, un tautómero, una mezcla racémica o cualquier combinación del mismo, donde R1, R2, y Rb pueden seleccionarse de acuerdo con la siguiente tabla, para proporcionar formulas (E-01) a través de (E-32), que son aplicables a los compuestos (IVa-1) y (Va-1), ilustrados anteriormente.
10 Tabla 5. Las selecciones de sustituyentes para compuestos de acuerdo con esta invención, que tienen sustituyentes R1, R2y Rb.
Fórmula
R1 R2 Rb
E-01
R1A R2A Rb1
E-02
R1B R2A Rb1
E-03
R1C R2A Rb1
E-04
R1D R2A Rb1
E-05
R1A R2B Rb1
E-06
R1B R2B Rb1
E-07
R1C R2B Rb1
E-08
R1B R2B Rb1
E-09
R1A R2C Rb1
E-10
R1B R2C Rb1
E-11
R1C R2C Rb1
E-12
R1D R2C Rb1
E-13
R1A R2D Rb1
E-14
R1B R2D Rb1
E-15
R1C R2D Rb1
E-16
R1D R2D Rb1
E-17
R1A R2A Rb2
E-18
R1B R2A Rb2
E-19
R1C R2A Rb2
E-20
R1D R2A Rb2
E-21
R1A R2B Rb2
E-22
R1B R2B Rb2
E-23
R1C R2B Rb2
E-24
R1D R2B Rb2
E-25
R1A R2C Rb2
E-26
R1B R2C Rb2
E-27
R1C R2C Rb2
E-28
R1D R2C Rb2
E-29
R1A R2D Rb2
E-30
R1B R2D Rb2
E-31
R1C R2D Rb2
E-32
R1D R2D Rb2
También de acuerdo con aspectos adicionales de esta invención, esta divulgación proporciona compuestos de bencilamina de acuerdo con fórmula (I), donde los compuestos que tiene la siguiente fórmula:
imagen21
5
o cualquier combinación de los mismos;
o una sal, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable o no farmacéuticamente aceptable, un profármaco, una
10 mezcla diastereomérica, un enantiómero, un tautómero, una mezcla racémica o cualquier combinación del mismo, donde R1, R2, y R3 pueden seleccionarse de acuerdo con la siguiente tabla, para proporcionar formulas (F-01) a través de (F-32), que son aplicables a los compuestos compuestos (IVb-1) y (Vb-1), ilustrados anteriormente.
Tabla 6. Las selecciones de sustituyentes para compuestos de acuerdo con esta invención, que tienen sustituyentes 15 R1, R2y R3.
Fórmula
R1 R2 R3
F-01
R1A R2A R3A
F-02
R1B R2A R3A
F-03
R1C R2A R3A
F-04
R1D R2A R3A
F-05
R1A R2B R3A
F-06
R1B R2B R3A
F-07
R1C R2B R3A
F-08
R1D R2B R3A
F-09
R1A R2C R3A
F-10
R1B R2C R3A
F-11
R1C R2C R3A
F-12
R1D R2C R3A
F-13
R1A R2D R3A
F-14
R1B R2D R3A
F-15
R1C R2D R3A
F-16
R1D R2D R3A
F-17
R1A R2A R3B
F-18
R1B R2A R3B
F-19
R1C R2A R3B
F-20
R1D R2A R3B
F-21
R1A R2B R3B
F-22
R1B R2B R3B
F-23
R1C R2B R3B
F-24
R1D R2B R3B
Fórmula
R1 R2 R3
F-25
R1A R2C R3B
F-26
R1B R2C R3B
F-27
R1C R2C R3B
F-28
R1D R2C R3B
F-29
R1A R2D R3B
F-30
R1B R2D R3B
F-31
R1C R2D R3B
F-32
R1D R2D R3B
F-33
R1A R2A R3C
F-34
R1B R2A R3C
F-35
R1C R2A R3C
F-36
R1D R2A R3C
F-37
R1A R2B R3C
F-38
R1B R2B R3C
F-39
R1C R2B R3C
F-40
R1D R2B R3C
F-41
R1A R2C R3C
F-42
R1B R2C R3C
F-43
R1C R2C R3C
F-44
R1D R2C R3C
F-45
R1A R2D R3C
F-46
R1B R2D R3C
F-47
R1C R2D R3C
F-48
R1D R2D R3C
F-49
R1A R2A R3D
F-50
R1B R2A R3D
F-51
R1C R2A R3D
F-52
R1D R2A R3D
F-53
R1A R2B R3D
F-54
R1B R2B R3D
F-55
R1C R2B R3D
F-56
R1D R2B R3D
F-57
R1A R2C R3D
F-58
R1B R2C R3D
F-59
R1C R2C R3D
F-60
R1D R2C R3D
F-61
R1A R2D R3D
F-62
R1B R2D R3D
F-63
R1C R2D R3D
F-64
R1D R2D R3D
Aún en un aspecto adicional de la presente invención, esta divulgación proporciona compuestos de bencilamina, donde el compuesto se selecciona entre cualquiera de los compuestos en las siguientes tablas, que incluyen cualquier combinación de los compuestos proporcionados en estas tablas. Mediante la divulgación de estos compuestos específicos, se pretende incluir cualquier sal, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable o no farmacéuticamente aceptable, cualquier profármaco y cualquier estereoisómero, que incluye mezclas diastereoméricas, enantiómeros, tautómeros, mezclas racémicas o cualquier combinación de las mismas, de los compuestos divulgados. En cada una de las siguientes tablas, se proporciona el número de Ejemplo (n.º Ej.) para la
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
Tabla 10. Los compuestos representativos de acuerdo con esta invención, que tienen la siguiente estructura.
imagen31
Ej. n.º
Compuesto Ra R1 R2
32
éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[6(ciclopentilmetil-etil-amino)-3-metil-isoxazol[5,4-b]piridina-5ilmetil}-carbámico Me Et imagen32
Tabla 11. Los compuestos representativos de acuerdo con esta invención, que tienen la siguiente estructura.
imagen33
Ej. n.º
Compuesto Ra R1 R2 R3
33
(5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-3-metilisoxazol[5,4-b]piridina-6-il)-ciclopentilmetiletil-amina Me Et imagen34 imagen35
Tabla 12. Los compuestos representativos de acuerdo con esta invención, que tienen la siguiente estructura.
Ej. n.º
Compuesto Ra6 Ra8 R1 R2 Rb
35
éster metílico del ácido (3,5-bistrifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etilamino)-quinolin-3-ilmetil]-carbámico H H Et imagen36 Me
Ej. n.º
Compuesto Ra6 Ra8 R1 R2 Rb
41
éster etílico del ácido (3,5-bis-trifluorometilbencil)-[2-(butil-etil-amino)-quinolin-3ilmetil]-carbámico H H Et imagen37 Et
42
éster etílico del ácido (3,5-bis-trifluorometilbencil)-[2-(ciclohexilmetil-etil-amino)quinolin-3-ilmetil]-carbámico H H Et imagen38 Et
43
éster etílico del ácido (3,5-bis-trifluorometilbencil)-[2-(ciclopentilmetil-propil-amino)quinolin-3-ilmetil]-carbámico H H imagen39 imagen40 Et
44
éster metílico del ácido (3,5-bistrifluorometil-bencil)-[2-(ciclopropilmetil-etilamino)-quinolin-3-ilmetil]-carbámico H H Et imagen41 Me
45
éster metílico del ácido (3,5-bistrifluorometil-bencil)-[2-(ciclobutilmetil-etilamino)-quinolin-3-ilmetil]-carbámico H H Et imagen42 Me
46
éster metílico del ácido (3,5-bistrifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etilamino)-6-metil-quinolin-3-ilmetil]-carbámico Me H Et imagen43 Me
47
éster metílico del ácido [2-(bisciclopropilmetil-amino)-8-metil-quinolin-3ilmetil]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)carbámico H Me Me
imagen44
imagen45
imagen46
Tabla 14. Compuestos de referencia, que tienen la siguiente estructura.
imagen47
Ej. n.º
Compuesto Ra4 Ra6 R1 R2
73
(3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amino]-metil-}-piridin-2-il)-butiletil amina H H Et imagen48
79
(3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amino]-metil}-4,6-dimetil-piridin2-il)-bis-ciclopropilmetil-amina Me Me imagen49 imagen50
Tabla 15. Los compuestos representativos de acuerdo con esta invención, que tienen la siguiente estructura.
imagen51
Ej. n.º
Compuesto R1 R2
75
éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2(ciclopentilmetil-etil-amino)-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-3-ilmetil]carbámico Et imagen52
Tabla 16. Los compuestos representativos de acuerdo con esta invención, que tienen la siguiente estructura.
Ej. n.º
Compuesto R1 R2 R3
76
(3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amino]-metil}-6,7-dihidro-5H[1]piridina-2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina Et imagen53 imagen54
Tabla 17. Los compuestos representativos de acuerdo con esta invención, que tienen la siguiente estructura.
imagen55
Ej. n.º
Compuesto R1 R2
74
éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2(ciclopentilmetil-etil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3ilmetil]-carbámico Et imagen56
Tabla 18. Los compuestos representativos de acuerdo con esta invención, que tienen la siguiente estructura.
imagen57
Ej. n.º
Compuesto R1 R2 R3
77
(3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amino]-metil}-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina Et imagen58 imagen59
78
(3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amino]-metil}-5,6,7,8tetrahidro-quinolina-2-il)-ciclopentilmetil-etilamina Et imagen60 imagen61
imagen62
imagen63
mezcla diastereomérica, un enantiómero, un tautómero, una mezcla racémica o cualquier combinación del mismo, donde:
Ra es H, Me o Et;
R1 es Me, Et o
10 R2es
imagen64
y R3 es
imagen65
20 Aún en un aspecto adicional de esta invención se proporcionan compuestos de bencilamina de acuerdo con fórmula (I), y composiciones que comprenden compuestos de bencilamina, que tienen la siguiente fórmula:
imagen66
25 o una sal, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable o no farmacéuticamente aceptable, un profármaco, una mezcla diastereomérica, un enantiómero, un tautómero, una mezcla racémica o cualquier combinación del mismo, donde:
Ra6 es H, Me o Et;
30 Ra8es H, Me o Et; R1 es Me, Et, Pr, Bu o
imagen67
R2 es Et, Pr, Bu,
imagen68
y Rb es Me o Et.
Todavía en un aspecto adicional de esta invención se proporcionan compuestos de bencilamina de acuerdo con fórmula (I), y composiciones que comprenden compuestos de bencilamina, que tienen la siguiente fórmula:
imagen69
10 o una sal, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable o no farmacéuticamente aceptable, un profármaco, una mezcla diastereomérica, un enantiómero, un tautómero, una mezcla racémica o cualquier combinación del mismo, donde:
Ra6 es H, Me o Et; 15 Ra8 es H, Me o Et;
R1 es Me, Et o
20
imagen70
R2 es Et, Pr, Bu,
y 25 R3 es
imagen71
Todavía otro aspecto de esta invención proporciona compuestos de bencilamina de acuerdo con fórmula (I), y composiciones que comprenden compuestos de bencilamina, que tienen la siguiente fórmula:
imagen72
imagen73
imagen74
(5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-3-metil-isoxazol[5,4-b]piridina-6-il)ciclopentilmetil-etil-amina; éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolin-3-ilmetil]-carbámico; éster etílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(butil-etil-amino)-quinolin-3-ilmetil]-carbámico;
5 éster etílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexilmetil-etil-amino)-quinolin-3-ilmetil]-carbámico; éster etílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-propil-amino)-quinolin-3-ilmetil]-carbámico; éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopropilmetil-etil-amino)-quinolin-3-ilmetil]-carbámico; éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclobutilmetil-etil-amino)-quinolin-3-ilmetil]-carbámico; éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-6-metil-quinolin-3-ilmetil]carbámico; éster metílico del ácido [2-(bis-ciclopropilmetil-amino)-8-metil-quinolin-3-ilmetil]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)carbámico; éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolin-3-ilmetil]ditiocarbámico;
15 3-etoxicarbonil-1-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-1-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolin-3-ilmetil]-tiourea; (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina; (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil-}-quinolin-2-il)-butil-etil-amina; (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil-}-quinolin-2-il)-ciclopropilmetil-etil-amina; (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil-}-quinolin-2-il)-ciclobutilmetil-etil-amina; (3-{[3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil-}-8-quinolin-2-il)-bis-ciclopropilmetil-amina; (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentilmetil-etilamina; 1-(3,5 bistrifluorometil-bencil)-1-[(2-ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolina-3-ilmetil]-urea; 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[(2-ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolin-3-ilmetil)]-O-etil isourea;
25 (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4-metil-tiazol-2-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina; (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclobutilmetil-etil-amina; (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-pirimidin-2-il-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina; (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4-metil-oxazol-2-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina; (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina; (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-piridin-2-il-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina; (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentil-metil-etilamina; (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentil-metil-etilamina;
35 (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil-}-piridin-2-il)-butil-etil amina; (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4,6-dimetil-piridin-2-il)-bis-ciclopropilmetilamina; éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-3ilmetil]-carbámico; (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-6,7-dihidro-5H-[1]piridina-2-il)ciclopentilmetil-etil-amina; éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3ilmetil]-carbámico; (3-{[3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-2-il)
45 ciclopentilmetil-etil-amina; (3-{[3,5-bis trifluorometil-bencil)-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amino]-metil}-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-2-il)ciclopentilmetil-etil-amina; o cualquier combinación de las mismas.
La presente invención también incluye cualquier combinación de compuestos proporcionados en el presente documento, que incluye cualquier sal, que incluye sales farmacéuticamente aceptables y farmacéuticamente no aceptables, o cualquier mezcla de las mismas. La presente invención también incluye cualquier estereoisómeros de compuestos proporcionados en el presente documento, que incluye cualquier combinación de estereoisómeros.
55 En este aspecto de la presente invención, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser quirales o aquirales o pueden existir en forma de mezclas racémicas, diastereómeros, enantiómeros puros, un profármaco, un tautómero o cualquier mezcla de los mismos. Para compuestos quirales, se abarcan en el presente documento enantiómeros separados, diastereómeros separados y cualquier mezcla de enantiómeros, diastereómeros o ambos, tal como, por ejemplo, (R), (S) o una mezcla de isómeros (R) y (S). Es este aspecto, pueden obtenerse isómeros ópticos individuales o isómeros particularmente deseados usando reactivos quirales para obtener una forma isomérica simple en un proceso de resolución donde sea aplicable, o llevando a cabo la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en sus formas enantiomérica o diastereomérica simple.
Salvo que se especifique otra cosa, cualquier compuesto ilustrado en el presente documento, que incluye cualquier
65 compuesto de fórmula (I), se pretende que incluya todos los posibles isómeros o regioisómeros de posición que podrían estar incluidos en una fórmula dada, incluyendo todos los posibles isómeros de posición que surgen de la
imagen75
imagen76
imagen77
Esquema 1
imagen78
Las etapas representativas del Esquema 1 incluyen las siguientes. El compuesto de fórmula (Ia) podría convertirse a un compuesto de fórmula (Ib) mediante una reacción de aminación usando HNR1R2, en un disolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida (DMF) y una base, tal como carbonato sódico o carbonato potásico. La reacción también podría llevarse a cabo en presencia de un disolvente, tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o tolueno. La base también podría seleccionarse entre carbonato de cesio, butóxido terciario potásico y similares.
La aminación reductora del compuesto de fórmula (Ib) con un compuesto de fórmula (Ic), en presencia de un agente reductor, tal como Na(CN)BH3, Na(OAc)3BH, NaBH4 y similares, en un disolvente alcohólico (C1-C10), tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol y similar, o un disolvente clorado, tal como diclorometano, cloroformo, 1,2dicloroetano y similar, junto con un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico diluido, produce un compuesto de fórmula (I), donde R3 es típicamente hidrógeno. En un aspecto, la temperatura de la reacción podría mantenerse de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 35 ºC, y la duración de la reacción típicamente podría estar en el intervalo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas.
El compuesto de fórmula (I), donde R3 es hidrógeno, podría convertise a un compuesto de fórmula (I), donde R3 es típicamente CO2R6 o COR8, donde R6 y R8 son como se definen en el presente documento, haciendo reaccionar con un compuesto de fórmula X1CO2R6 o X1COR8, donde X1 puede ser halógeno, en presencia de una base, tal como carbonato potásico en un disolvente, tal como tetrahidrofurano. La reacción también podría llevarse a cabo en presencia de acetona, acetonitrilo y similares. En un aspecto, la temperatura de la reacción podría mantenerse de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 55 ºC, y la duración de la reacción típicamente podría estar en el intervalo de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 5 horas.
La aminación reductora de compuestos de fórmula (Ib) con un compuesto de fórmula (Id) donde R3 puede ser heteroarilo, alquilo, heterociclilo; en presencian de agentes de reducción como Na(CN)BH3, Na(OAc)3BH, NaBH4 y similares, en un medio de disolvente alcohólico (C1-C10), tal como etanol, propanol, isopropanol y similares, junto con un ácido como ácido acético o ácido clorhídrico diluido, podría producir un compuesto de fórmula (Ie). En un aspecto, la temperatura de la reacción podría mantenerse de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 35 ºC, y la duración de la reacción típicamente podría estar en el intervalo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas.
El compuesto de fórmula (Ie) podría hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (If) donde X1 puede ser un grupo saliente, tal como halógeno, mesiloxi, tosilo y similares, para obtener un compuesto de fórmula (I), donde R3 puede ser alquilo, heteroarilo, heterociclilo, en presencia de una base como hidruro sódico o hidruro potásico. La reacción podría llevarse a cabo en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano
5 tolueno y similares. En un aspecto, la temperatura de la reacción podría mantenerse de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 55 ºC, y la duración de la reacción típicamente podría estar en el intervalo de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 5 horas.
En otro aspecto, los compuestos de acuerdo con la presente invención podrían prepararse de acuerdo con el 10 siguiente esquema.
imagen79
15 En este esquema, el compuesto de fórmula (I), donde R3 puede ser hidrógeno, podría convertirse a un compuesto de fórmula (I), donde R3 puede ser un grupo CN, en presencia de bromuro de cianógeno (CNBr), usando un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida, acetonitrilo, un alcohol (C1-C10) o similar, junto con una base, tal como bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico carbonato de cesio, bicarbonato potásico y similares. En un aspecto, la temperatura de la reacción podría mantenerse de aproximadamente 25 ºC a
20 aproximadamente 55 ºC, y la duración de la reacción típicamente podría estar en el intervalo de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 5 horas.
El compuesto de fórmula (I), donde R3 puede ser un grupo ciano (CN), puede convertirse a un compuesto de fórmula (I), donde R3 es un grupo tetrazoloilo haciendo reaccionar el compuesto ciano con azida sódica o azida potásica, en
25 presencia de sales de zinc, tal como ZnBr2. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen N,Ndimetilformamida, acetonitrilo, alcoholes (C1-C10) y similares.
Los compuestos de fórmula (I) donde R3 es tetrazolilo podrían convertirse en un compuesto de fórmula (I) donde R3 es un tetrazolilo sustituido con alquilo, haciendo reaccionar el compuesto tetrazolilo con reactivos alquilantes, tales como haluros de alquilo o sulfatos de dialquilo, en presencia de una base, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico hidruro sódico y similar, junto con un catalizador de transferencia de fase, tal como haluro de tetraalquilamonio o haluro de tetraarilamonio, en un medio disolvente, tal como agua, dimetilformamida, acetonitrilo y similares.
Los compuestos de fórmula (I), donde R3 es tetrazolilo, podráin convertirse a un compuesto de fórmula (I) donde R3 es un [1,3,4]oxadiazolilo sustituido con alquilo, haciendo reaccionar el compuesto tetrazolilo con el cloruro de ácido correspondiente en un disolvente, tal como piridina. En un aspecto, la temperatura de la reacción podría mantenerse de aproximadamente 120 ºC a aproximadamente 140 ºC, y la duración de la reacción típicamente podría estar en el intervalo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas.
Los compuestos de fórmula (I), donde R3 es un grupo ciano (CN), podrían hidrolizarse en presencia de una base, tal como KOH, NaOH y similares, junto con una cantidad catalítica de H2O2, típicamente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas, para producir un compuesto de fórmula (I) donde R3 es CONH2.
Los compuestos de fórmula (I) donde R3 es un grupo CONH2, podrían convertirse a un compuesto de fórmula (I) donde R3 es CONR6R7, y donde R6 y R7 independientemente podrían ser hidrógeno o un alquilo como se especifica en el presente documento, haciendo reaccionar haluros de alquilo, en presencia de una base, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico y similares, junto con un catalizador de transferencia de fase, tal como haluro de tetraalquilamonio, hidrogenosulfato de tetraalquilamonio o haluro de tetraarilamonio, en un disolvente, tal como benceno, tolueno y similares.
Los compuestos de fórmula (I) donde R3 puede ser un grupo CONH2, también podría hacerse reaccionar con un compuesto de general fórmula RdCOCH2X1, donde Rd puede ser hidrógeno, alquilo, o haloalquilo, y X1 puede serr un grupo saliente, tal como halógeno, en presencia de un disolvente alcohólico, tal como terc-butanol, isopropanol y similares. En un aspecto, la temperatura de la reacción podría mantenerse de aproximadamente 60 ºC a aproximadamente 120 ºC, para producir un compuesto de fórmula (I) donde R3 puede ser un grupo oxazolilo Rd sustituido.
Los compuestos de fórmula (I) donde R3 es un grupo ciano (CN), podrían hacerse reaccionar con hidroxil amina en un disolvente, tal como 1,4-dioxano, tolueno y similares, seguido de la adición de un compuesto de fórmula general RdCOX1, donde Rd puede ser un alquilo y X1 puede ser halógeno, junto con una base, tal como piridina, para producir un compuesto de fórmula (I), donde R3 puede ser un grupo 1,2,4-oxadiazolilo Rd sustituido.
En otro aspecto más, los compuestos de acuerdo con la presente invención podrían prepararse de acuerdo con el siguiente esquema.
imagen80
imagen81
Esquema 4
imagen82
En este esquema, podría usarse una reacción de amidación de acoplamiento cruzado catalizada por paladio para producir el compuesto de fórmula (It). Por ejemplo, la formación del compuesto de fórmula (It) a partir del haluro de heteroarilo (Ir), donde X1 puede ser un halógeno, y amida (Is), donde R8 y R2 pueden ser alquilo o arilo, podría lograrse en presencia de un catalizador de paladio, tal como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, un ligando de fósforo, tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos™, y una base, tal como carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, tal como tolueno. La reacción también podría realizarse en presencia de un disolvente, incluyendo tolueno, xileno, dimetilformamida, tetrahidrofurano 1,4-dioxano y similares, así como mezclas de los mismos. Además, la reacción podría llevarse a cabo en presencia de aproximadamente 1 % mol a aproximadamente 10 % mol de un catalizador de Pd adecuado, tal como Pd(OAc)2, Pd(DIPHOS)2, Pd(PPh3)4 y similares. La reacción también podría llevarse a cabo en presencia de un ligando, tal como 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’bifenilo (XPHOS), 1,1-bis(difenilfosfina)ferroceno (DPPF), 2,2’-bis(difenilfosfanil)-1,1’-bifenilo (BINAP), 1,2bis(difenilfosfina)etano (DIPHOS) y similares. Además, podrían emplearse otras bases, tal como carbonato sódico, carbonato potásico acetato sódico y similares. Típicamente, la temperatura de la reacción podría estar en el intervalo de aproximadamente 50 ºC a aproximadamente 125 ºC [véase; Yin, J; Buchwald, S. L. Organic Letters, 2(8): pág. 1101-1104 (2000)].
El compuesto de fórmula (It) podría convertirse a un un compuesto de fórmula (Iv) por aminación reductora con un compuesto de fórmula (Ic) en presencia de ácido acético, un disolvente adecuado, tal como metanol, y un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico. La reacción también podría llevarse a cabo en presencia de ácido clorhídrico diluido. El disolvente usado, también podría seleccionarse entre alcoholes (C1-C10), tales como etanol, propanol, isopropanol y similares o mezclas de los mismos. En un aspecto, la temperatura de la reacción podría mantenerse de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 35 ºC, y la duración de la reacción típicamente podría estar en el intervalo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas.
El compuesto de fórmula (Iv) podría convertirse a un compuesto de fórmula (I) donde R3 puede ser CO2R6, COR8, SO2R8, CONR6R7 o un alquilo, e Y puede ser N, por acilación con un compuesto de fórmula (In), donde X1 puede ser un halógeno, en presencia de una base, tal como carbonato potásico y un disolvente, tal como terahidrofurano. La reacción, también podría llevarse a cabo en presencia de otros disolventes adecuados, que incluye acetona, acetonitrilo y similares. En un aspecto, la temperatura de la reacción podría mantenerse de aproximadamente 22 ºC a aproximadamente 50 ºC, y típicamente la duración de la reacción podría estar en el intervalo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas.
5 El compuesto de fórmula (It) se convierte a un compuesto de fórmula (Iu) por aminación reductora con un compuesto de fórmula (Id) donde R3 puede ser un grupo heteroarilo de 5-7 miembros, en presencia de ácido acético, un disolvente, tal como metanol y un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico. La reacción también podría llevarse a cabo en presencia de ácido clorhídrico diluido. El disolvente usado, también podría seleccionarse entre alcoholes (C1-C10), tales como etanol, propanol, isopropanol y similar o mezclas de los mismos. En un aspecto, la
10 temperatura de la reacción podría mantenerse de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 50 ºC, y la duración de la reacción típicamente podría estar en el intervalo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas.
El compuesto de fórmula (Iu) podría convertirse a un compuesto de fórmula (I) por bencilación con un compuesto de fórmula (If) donde X1 puede ser un grupo saliente, tal como halógeno, mesiloxi y similar, en presencia de una base,
15 tal como hidruro sódico y un disolvente, tal como dimetilformamida. La base también podría seleccionarse entre hidruro potásico, otros hidruros y similares. La reacción también podría conducirse en presencia de un disolvente, que incluye acetonitrilo, tetrahidrofurano tolueno y similares. Típicamente, la temperatura de la reacción podría estar en el intervalo de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 60 ºC.
20 En otro aspecto más, la presente invención proporciona un proceso general para la preparación de compuesto de fórmula (I), donde R1 puede ser (CHRx)nR5, donde n es 1 y todos los otros sustituyentes son como se han definido anteriormente. Este proceso general se representa en el siguiente esquema.
imagen83
En este esquema, el compuesto de fórmula (IIp) podría convertirse a un compuesto de fórmula (IIq) por aminación reductora con un compuesto de fórmula (Ic) en presencia de ácido acético, un disolvente, tal como metanol y un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico. La reacción también podría llevarse a cabo en presencia de
30 ácido clorhídrico diluido. El disolvente usado también podría seleccionarse entre alcohol (C1-C10), tal como etanol, propanol, isopropanol y similar o mezclas de los mismos. En un aspecto, la temperatura de la reacción podría mantenerse de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 35 ºC, y la duración de la reacción típicamente podría estar en el intervalo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas.
35 El compuesto de fórmula (IIq) podría convertirse a un compuesto de fórmula (IIr), donde R3 puede ser CO2R6, por acilación con un compuesto de fórmula (IXh), en presencia de una base, tal como carbonato potásico, y un disolvente, tal como tetrahidrofurano. La reacción, también podría llevarse a cabo en presencia de otros disolventes adecuados, tales como tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo y similares. En un aspecto, la temperatura de la reacción podría mantenerse de aproximadamente 22 ºC a aproximadamente 50 ºC, y típicamente la duración de la
40 reacción podría estar en el intervalo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas.
La reacción de formación de enlaces de carbono-carbono del tipo Heck podría llevarse a cabo entre un compuesto de fórmula (IIr) y un compuesto de fórmula (IIs), donde Rx, iR2 y R5, independientemente pueden seleccionarse entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, ciano, carbalcoxi o alcoxi. Los métodos sintéticos incluyen, por ejemplo, la formación de compuesto de fórmula (IIt) a partir del haluro de heteroarilo (IIr) y una olefina (IIs) en presencia de un 5 catalizador de paladio, tal como acetato de paladio, un ligando de fósfor, tal como trifenilfosfina, una base, tal como trietilamina (TEA) y un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. La reacción, también podría llevarse a cabo en presencia de otros disolventes adecuados, tales como tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, éter dietílico, 1,4dioxano y similares. Además, esta reacción podría llevarse a cabo en presencia de aproximadamente 1 % mol% a aproximadamente 10 % mol de catalizador de paladio, que incluye pero sin limitación, PdCl2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 y 10 similares. La reacción también podría lograrse en presencia de un ligando, que incluye tributilfosfina, triarilfosfina, DPPF, BINAP, DIPHOS y similares. Además, la reacción podría llevarse a cabo en presencia de otras bases, que inclluyen carbonato sódico, carbonato potásico acetato sódico y similares. Típicamente, la temperatura de la reacción podría estar en el intervalo de aproximadamente 50 ºC a aproximadamente 125 ºC [véase; Franzen, R., Canadian Journal of Chemistry, 78: pág. 957-962 (2000); Negishi, E. et al., Chemical Review, Vol. 96: pág. 365-394
15 (1996)].
El compuesto de fórmula (I), donde R1 puede ser (CHRx)nR5, donde n es 1, y todos los otros sustituyentes y abreviaturas son como se definen en el presente documento, podrían obtenerse por reducción de un compuesto de fórmula (IIt). Los métodos sintéticos de reducción incluyen, pero no se limitan a, hidrogenación catalítica, donde el
20 catalizador incluye aproximadamente paladio al al 5-10 % sobre carbono, níquel Raney, amalgama sódica (u otro u otros metales apropiados), en presencia de hidrógeno (típicamente de aproximadamente 6,89 kPa a aproximadamente 344,74 kPa), en un disolvente polar, tal como etanol, tetrahidrofurano y similares. Típicamente, la temperatura de la reacción podría estar en el intervalo de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 60 ºC.
25 En un aspecto adicional, los compuestos de fórmula (I) donde R1 es (CH2)nRdCO2Re y R2 es alquilo, y los sustituyentes no especificados se seleccionan como se ha divulgado anteriormente para la fórmula (I), pueden prepararse siguiendo un procedimiento anaálogo como se describe en los Esquemas 1 a 5, usando precursores, materiales de partida y reactivos que tienen los sustituyentes apropiados.
30 Aún en otro aspecto, los compuestos de acuerdo con la presente invención podrían prepararse de acuerdo con el siguiente esquema.
Esquema 6
imagen84
35 En este esquema, los compuestos de fórmula (IIy) podrían prepararse partiendo de un compuesto de fórmula (IIu), donde Z es: (CH2)r y r es un número entero de 0 a 2, inclusive, N u O; y Re se define de acuerdo con fórmula (I); por procedimientos conocidos para un experto. Los métodos sintéticos aplicables incluyen, por ejemplo, la siguiente secuencia de etapas de reacción: 1) Reacción de Wittig; 2) reducción; 3) hidrólisis del éster; y 4) conversión a la
40 amina.
El compuesto de fórmula (IIy) podría hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (Ia) o (Ig) del Esquema 1 o Esquema 3 para obtener el compuesto correspondiente de fórmula (I).
45 Además, los compuestos de la fórmulas proporcionados en el presente documento, incluyendo, aunque no de forma limitativa, compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ia'), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc). (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (V), (Va), (Vb), (Vc), (VI), (VIa), (VIb), (VIe), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (II-1), (IIa-1), (IIb-1), (III-1), (IIIa-1), (IIIb-1), (IV-1), (IVa-1), (IVb-1), (V-1), (Va-1), (Vb-1), (VI-1), (VIa-1), (VIb-1), (VII-1), (VIIa-1), (VIIb-1), (VIII-1), (VIIIa-1) y (VIIIIb-1) y similares, pueden prepararsesiguiendo procedimientos anáogos con los materiales de
50 partida y reactivos apropiados, como se describe en los Esquemas 1 a 6.
En otro aspecto de esta invención, los compuestos proporcionados en la siguiente tabla podrían sintetizarse de acuerdo con al menos uno de los Esquemas 1 a 6, como se divulga en el presente documento.
55
6.

Tabla 19. Los compuestos representativos que pueden prepararse de acuerdo con al menos uno de Esquemas 1 a
Entrada
Compuesto
1.
(5-{[(3,5-difluorobencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-dimetil-amina
2.
Etil-(1-etil-5-{[(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-3-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-metil-amina
3.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-dimetil-amina
4.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-dimetil-amina
5.
(5-{[(3,5-difluorobencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5il)-amino]-metil}-1-etil-3-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-etil-metil-amina
6.
etil-(1-etil-5-{[(3-fluoro-5-trifluorometilbenail)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-3-metil1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-metil-amina
7.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1-etil-3-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-etil-metil-amina
8.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1-etil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-etil-metil-amina
9.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dietil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-etil-metil-amina
10.
(1,3-dietil-5-{[(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-etil-metil-amina
11.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dietil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-etil-metil-amina
12.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1-etil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-etil-metil-amina
13.
(6-{[(3,5-difluorobencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-2,3-dimetil-3H-imidazo[4,5b]piridin-5-il)-dimetil-amina
14.
(6-{[(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-2,3-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-5-il)-dimetilamina
15.
(6-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-2,3-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-5-il)-dimetil-amina
16.
(6-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-2,3-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-5-il)-dimetil-amina
17.
(6-{[(3,5-difluorobencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-3-etil-2-metil-3H-imidazo[4,5b]piridin-5-il)-etil-metil-amina
18.
etil-(3-etil-6-{[(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-2-metil3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-metil-amina
19.
(6-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-3-etil-2-metil-3Himidazo[4,5-b]piridin-5-il)-etil-metil-amina
20.
(6-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-3-etil-3H-imidazo[4,5b]piridin-5-il)-etil-metil-amina
21.
(6-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-2,3-dietil-3Himidazo[4,5-b]piridin-5-il)-etil-metil-amina
22.
(2,3-dietil-6-{[(3-fluoro-5-triflumetilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-3Himidazo[4,5-b]piridin-5-il)-etil-metil-amina
Entrada
Compuesto
23.
(6-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-2,3-dietil-3Himidazo[4,5-b]piridin-5-il)-etil-metil-amina
24.
(6-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-(6-{[(3,5-bistrifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etil-metil-amina
25.
(5-{[(3,5-difluorobencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)-dimetil-amina
26.
(5-{[(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,2dimetil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-dimetilamina
27.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,2-dimetil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-dimetil-amina
28.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-dimetil-amina
29.
(5-{[(3,5-difluorobencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1-etil-2-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)-etil-metil-amina
30.
etil-(1-etil-5-{[(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-2-metil1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-metil-amina
31.
(5-{[(3,5-bis-trifuorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1-etil-2-metil-1Hpirrolo[2,3b]piridin-6-il)-etil-metil-amina
32.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-metil}-1-etil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)etil-metil-amina
33.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-metil}-1,2-dietil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-etil-metil-amina
34.
(1,2-dietil-5-{[(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-etilmetil-amina
35.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,2-dietil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-etil-metil-amina
36.
(5-{[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1-etil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)etil-metil-amina
MÉTODOS PARA TRATAR LAS ENFERMEDADES
Los compuestos desvelados en el presente documento para controlar la actividad de la CETP se pueden usar para
5 la prevención o el tratamiento de una variedad de afecciones o enfermedades tales como las asociadas con el metabolismo de lipoproteínas. Sin estar sujeto a una teoría en particular, se cree que la actividad de la CETP puede afectar a la HDL en circulación que contiene colesterol. El aumento de CETP puede producir un descenso de los niveles de C-HDL en relación con los niveles de C-LDL y/o C-VLDL. Por ejemplo, la CETP desempeña un papel en la transferencia de ésteres de colesterol desde HDL hasta VLDL y LDL, y por tanto en la alteración del perfil de las
10 lipoproteínas en circulación en relación con el que se asocia con un aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, el descenso de los niveles de C-HDL y el aumento de los niveles de C-VLDL y C-LDL). Además, el aumento de los niveles de actividad de la CETP puede ser predictivo de un aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular. La modulación o inhibición de la actividad de la CETP, por lo tanto, puede ser un método profiláctico o terapéutico para modular los niveles relativos de lipoproteínas para reducir o prevenir la
15 progresión de, para inducir la regresión de, o reducir el riesgo de desarrollar una variedad de afecciones o enfermedades que incluyen enfermedades cardiovasculares, tales como ateroesclerosis.
Las cantidades eficaces se administran al sujeto en dosificaciones y formulaciones que son seguras y eficaces, incluyendo, aunque no de forma limitativa, los intervalos enseñados en el presente documento. Tal como se desvela
20 en el presente documento, las composiciones que comprenden al menos un compuesto que tiene una fórmula como la desvelada en el presente documento y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar en conjunto con otros agentes profilácticos o terapéuticos o en métodos que opcionalmente comprenden etapas tales como actividades alteradas de pacientes, incluyendo, aunque no de forma limitativa, cambios en el ejercicio o en la dieta.
En un aspecto, la presente invención proporciona los compuestos reivindicados para su uso en un método de tratamiento o prevención de una afección o enfermedad en un sujeto mamífero, comprendiendo el método la administración al sujeto de una composición que comprende una cantidad profilácticamente -o terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene una fórmula tal como la que se desvela en el presente documento y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. En diversos aspectos, la afección o enfermedad es dislipidemia, aterosclerosis, una vasculopatía periférica, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, un trastorno cardiovascular (es decir, angina de pecho, isquemia, íctus, infarto de miocardio (IM), lesión por reperfusión, reestenosis, hipertensión) o vasculopatía diabética (es decir, retinopatía diabética, endotoxemia).
En un otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos reivindicados para su uso en un método de disminución o inhibición de la actividad de CETP en un sujeto mamífero, comprendiendo el método la administración al sujeto de una cantidad de una composición que comprende al menos un compuesto que tiene una fórmula tal como la que se desvela en el presente documento, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad es suficiente como para disminuir o inhibir la actividad de la CETP en el sujeto.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona los compuestos reivindicados para su uso en un método de aumentar la lipoproteína de alta densidad (HDL) en un sujeto mamífero, comprendiendo el método la administración al sujeto de una cantidad de una composición que comprende al menos un compuesto que tiene una fórmula tal como la que se desvela en el presente documento, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad es suficiente como para aumentar la lipoproteína de alta densidad (HDL) en el sujeto.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos reivindicados para su uso en un método de aumento de la proporción de HDL en circulación frente a LDL en circulación, VLDL o el colesterol total en un sujeto mamífero, comprendiendo el método la administración al sujeto de una cantidad profilácticamente -o terapéuticamente -eficaz de al menos un compuesto que tiene una fórmula tal como la que se desvela en el presente documento y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona los compuestos reivindicados para su uso en un método de alteración del catabolismo del colesterol HDL para disminuir el desarrollo de lesiones ateroscleróticas en un sujeto mamífero, comprendiendo el método la administración al sujeto de una cantidad de una composición que comprende al menos un compuesto que tiene una fórmula tal como la que se desvela en el presente documento, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad es suficiente como para alterar el catabolismo del colesterol HDL llevando de este modo a una disminución del desarrollo de lesiones ateroscleróticas.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona los compuestos reivindicados para su uso en un método de disminuir la lipoproteína de baja densidad (LDL) en un sujeto mamífero, comprendiendo el método la administración al sujeto de una cantidad de una composición que comprende al menos un compuesto que tiene una fórmula tal como la que se desvela en el presente documento, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad es suficiente como para disminuir la lipoproteína de baja densidad (LDL).
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos reivindicados para su uso en un método de tratamiento o prevención de aterosclerosis en un sujeto mamífero, comprendiendo el método la administración al sujeto de una cantidad profilácticamente -o terapéuticamente -eficaz de al menos un compuesto que tiene una fórmula tal como la que se desvela en el presente documento y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona los compuestos reivindicados para su uso en un método de tratamiento o prevención de hiperlipidemia en un sujeto mamífero, comprendiendo el método la administración al sujeto de una cantidad profilácticamente -o terapéuticamente -eficaz de al menos un compuesto que tiene una fórmula tal como la que se desvela en el presente documento y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona los compuestos reivindicados para su uso en un método de tratamiento o prevención de un trastorno mediado por CETP en un sujeto mamífero, comprendiendo el método la administración al sujeto de una cantidad profilácticamente -o terapéuticamente -eficaz de al menos un compuesto que tiene una fórmula tal como la que se desvela en el presente documento y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona los compuestos reivindicados para su uso en un método de tratamiento o prevención de dislipidemia, aterosclerosis, una vasculopatía periférica, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, un trastorno cardiovascular, una vasculopatía diabética o endotoxemia. En un aspecto, el trastorno cardiovascular es angina de pecho, isquemia, íctus, infarto de miocardio (IM), lesión por reperfusión, reestenosis o hipertensión.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades anteriores en combinación / concomitante con uno o más agentes de disminución de colesterol LDL tales como inhibidores de HMG CoA reductasa; inhibidores de la absorción de colesterol; fármacos antiobesidad; fármacos de
imagen85
imagen86
imagen87
debe entenderse que la terminología usada en el presente documento tiene el propósito de describir únicamente aspectos particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención.
Todas las publicaciones, patentes y otras referencias mencionadas en el presente documento se proporcionan con el propósito de describir y divulgar, por ejemplo, los constructos y metodologías que se describen en estas referencias, que podrían usarse en conexión con la invención actualmente descrita.which might be used en connection con the presently described invention.
DEFINICIONES Y TERMINOLOGÍA
Los grupos definidos para diversos símbolos usados en las fórmulas de esta divulgación, así como los sustituyentes opcionales definidos en esos grupos, pueden definirse como sigue a continuación. Salvo que se específique otra cosa, cualquier recitación del número de átomos de carbono en un grupo particular pretende referirse al grupo "base" no sustituido, por lo tanto, cualquier sustituyente recitado en un grupo base por su propia definición, que incluye su propia limitación del número de átomos de carbono. Salvo que se específique otra cosa, todos los isómeros estructurales de una estructura dada, por ejemplo, todos los enantiómeros, diasteroisómeros y regioisómeros, se incluyen dentro de esta definición.
Los términos "halógeno" o "halo" incluye flúor, cloro, bromo o yodo.
El término grupo "alquilo" se usa para referirse a ambos grupos alquilo lineal y ramificado. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo y similares. Salvo que se específique otra cosa, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono. También a menos que se indique otra cosa, todos los isómeros estructurales de una estructura dada, por ejemplo, todos los enantiómeros y todos los diasteroisómeros, se incluyen dentro de esta definición. Por ejemplo, a menos que se indique otra cosa, el término propilo pretende incluir n-propilo e iso-propilo, mientras el término butilo pretende incluir n-butilo, iso-butilo, t-butilo, sec-butilo y así sucesivamente.
El término "arilo” se refiere a un sistema de anillo aromático, monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido de 6 a 14 átomos de carbono. Los grupos ejemplares incluyen fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indano, fluoreno y similares. Salvo que se específique otra cosa, un grupo arilo, tiene típicamente, de 6 a 14 átomos de carbono.
"Aralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con arilo, donde el grupo arilo y el grupo alquilo se definen en el presente documento. Típicamente, el grupo arilo puede tener de 6 a 14 átomos de carbono, y el grupo alquilo puede tener hasta 10 átomos de carbono. Los grupos aralquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, propil-2-feniletilo y similares.
El término "haloalquilo” se refiere a un grupo que contiene al menos un halógeno y una porción alquilo como se ha definido anteriormente, es decir, un haloalquilo es un grupo alquilo sustituido que se sustituye con uno o más halógenos. Salvo que se específique otra cosa, todos los isómeros estructurales de una estructura dada, por ejemplo, todos los enantiómeros y todos los diasteroisómeros, se incluyen dentro de esta definición. Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen fluorometilo, clorometilo, fluoroetilo, cloroetilo, trifluorometilo y similares. Salvo que se específique otra cosa, un grupo haloalquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono.
Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico que puede ser mono o policíclico. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo. Salvo que se específique otra cosa, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 12 átomos de carbono.
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo -O(alquilo), donde alquilo es como se define en el presente documento. Por lo tanto, a menos que se indique otra cosa, todos los isómeros de una estructura dada se incluyen dentro de unadefinición. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, tbutoxi y similares. Salvo que se específique otra cosa, un grupo alcoxi tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Salvo que se específique otra cosa, todos los isómeros estructurales de una estructura dada, por ejemplo, todos los enantiómeros y todos los diasteroisómeros, se incluyen dentro de esta definición. Por ejemplo, a menos que se indique otra cosa, el término propoxi pretende incluir n-propoxi e iso-propoxi.
Un grupo "ariloxi" se refiere a un grupo -O(arilo), donde arilo es como se define en el presente documento. Por lo tanto, la porción arilo de un grupo ariloxi puede estar sustituida o sin sustituir. Los grupos ariloxi ejemplares incluyen, pero sin limitación, fenoxi, naftilo y similares. Salvo que se específique otra cosa, un grupo ariloxi, tiene típicamente, de 6 a 14 átomos de carbono.
"Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi con un sustituyente halo, donde los grupos alcoxi y halo son como se han definido anteriormente. Los grupos haloalcoxi ejemplares incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, tricloroetoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi, trifloroetoxi, perfluoroetoxi (-OCF2CF3), trifluoro-t-butoxi, hexafluoro-t-butoxi, perfluoro-t-butoxi (-OC(CF3)3) y similares. Salvo que se específique otra cosa, un grupo haloalcoxi, tiene típicamente, de 1 a 12 átomos de carbono.
"Alquiltio" se refiere a un grupo -S(alquilo), donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, iso-propiltio, iso-butiltio y similares. Salvo que se específique otra cosa, un grupo alquiltio, tiene típicamente, de 1 a 12 átomos de carbono.
"Heteroarilo" es un sistema de anillo monocíclico o policíclico, aromático de 4 a 10 átomos de carbono, que tiene al menos un heteroátomo o heterogrupo seleccionado entre -O-, >N-, -S-, >NH o NR y similares, donde R es un alquilo, arilo o acilo sustituido o sin sustituir, como se define en el presente documento. Es este aspecto, se considera que >NH o NR se incluyen cuando el heteroátomo o heterogrupo puede ser >N-. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen pirazinilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, tienopirimidilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-benzoxatiol, quinazolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinil piridilo, tiofenilo y similares. Salvo que se específique otra cosa, un grupo heteroarilo, tiene típicamente, de 4 a 10 átomos de carbono. Además, el grupo heteroarilo puede unirse a la estructura del núcleo heterocíclico en un átomo de carbono del anillo o, si corresponde, para un heteroarilo N-sustituido tal como pirrol, puede unirse a la estructura del núcleo heterocíclico a través del heteroátomo que se desprotona formalmente para formar un enlace de anillo de heteroátomo-pirimidina directo.
"Heterociclilo" es un sistema de anillo monocíclico o policíclico, no aromático, saturado o insaturado de 3 a 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo o heterogrupo seleccionado entre -O-, >N-, -S-, >NR, >SO2, >CO y similares, donde R es hidrógeno o un alquilo, arilo, o acilo sustituido o sin sustituir, como se define en el presente documento. Los grupos heterociclilo ejemplares incluyen aziridinilo, imidazolidinilo, 2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazolnilo, oxazolidinilo, isooxazolidinilo, pirrolidinilo, piperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, 2,5-dihidro-1H-imidazolilo y similares. Salvo que se específique otra cosa, un grupo heterociclilo, tiene típicamente, de 2 a 10 átomos de carbono. Un grupo heterociclilo puede unirse a través de un heteroátomo que se desprotona formalmente o un grupo heterociclilo se puede unir a través de un átomo de carbono del grupo heterociclilo.
"Heterocicloalquilo "se refiere al subconjunto saturado de un heterociclilo, es decir, un sisstema de anillo monocíclico
o policíclico, saturado, no aromático, de 3 a 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo o heterogrupo seleccionado entre -O-, >N-, -S-, >NR, >SO2, >CO y similares, donde R es hidrógeno o un alquilo, arilo, o acilo sustituido o sin sustituir, como se define en el presente documento. Los grupos heterocicloalquilo ejemplares incluyen aziridinilo, piperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo y similares. Salvo que se específique otra cosa, un grupo heterocicloalquilo, tiene típicamente, de 2 a 10 átomos de carbono, o en otro aspecto, de 2 a 6 átomos de carbono. Un grupo heterocicloalquilo puede unirse a través de un heteroátomo que se desprotona formalmente o un grupo heterocicloalquilo se puede unir a través de un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo.
Un grupo "heteroariloxi" se refiere a un análogo del tipo ariloxi de un heteroarilo group. Por lo tanto, un grupo heteroariloxi se pretende que describa un grupo heteroarilo como se define en el presente documento, que se une a un átomo de oxígeno, para formar un resto [O-heteroarilo] formal. Salvo que se específique otra cosa, un grupo heteroariloxi, comprende típicamente de 4 a 10 átomos de carbono.
Un resto "cíclico", que incluye un resto monocíclico o un resto bicíclico, a menos que se indique otra cosa, pretende incluir todos los grupos cíclicos descritos en el presente documento, por ejemplo, un grupo heteroarilo, un grupo heterociclilo, un grupo heterocicloalquilo y/o un grupo heteroariloxi.
Un grupo "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo -C(O)O(alquilo), donde la porción alquilo del grupo alcoxicarbonilo se define como en el presente documento. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen, pero sin limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y similares.
Un grupo "alquenilo" es un grupo hidrocarburo alifático que comprende una funcionalidad alqueno, independientemente de la regioquímica de la funcionalidad alqueno dentro del grupo hidrocarburo alifático. Salvo que se específique otra cosa, un grupo alquenilo, tiene típicamente, de 2 a 12 átomos de carbono, y en otro aspecto, es un grupo alquenilo C2-C10. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, butenilo y similares, incluyendo todos los regioquímicos, por lo tanto, "butenilo" incluye 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo.
Un grupo "alquinil" es un grupo hidrocarburo alifático que comprende una funcionalidad alquino, independientemente de la regioquímica de la funcionalidad alquino dentro del grupo hidrocarburo alifático. Salvo que se específique otra cosa, un grupo alquinilo, tiene típicamente, de 2 a 12 átomos de carbono, y en otro aspecto, es un grupo alquinilo C2-C10. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares, incluyendo todos los regioquímicos. Por lo tanto, "butinilo" incluye 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo.
Un grupo "alcoxialquilo" es un grupo alquilo sustituido con alcoxi, donde un alcoxi group y un grupo alquilo se definen en el presente documento. Salvo que se específique otra cosa, un grupo alcoxialquilo, tiene típicamente, de 2 a 20 átomos de carbono. En un aspecto, un grupo alcoxialquilo puede ser un grupo alcoxi (C1-C10) unido a un grupo alquilo (C1-C10), donde los grupos alcoxi y alquilo son como se definen aquí, incluyendo todos los estereoquímicos y
imagen88
molécula, un compuesto, una mezcla, una composición, una emulsión, un agente quimioterapéutico, un agente farmacológico, una hormona, un anticuerpo, un factor de crecimiento, un factor celular, un ácido nucleico, una proteína, un péptido, un peptidomimético, un nucleótido, un carbohidrato y combinaciones, fragmentos, análogos o derivados de tales entidades.
Los términos "tratamiento", "tratado", "tratar", y similares se usan en el presente documento para referirse a cualquier proceso, aplicación, terapia, etc., donde un mamífero está sujeto a atención médica con el objeto de obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado para mejorar el estado o enfermedad del mamífero, directa o indirectamente. El efecto puede ser terapéutico en términos de una estabilización o cura parcial o completa para una enfermedad y/o efecto adverso atribuible a la enfermedad. El efecto también puede incluir, por ejemplo, inhibición del síntoma de enfermedad (es decir, detener su desarrollo) o aliviar el síntoma de la enfermedad (es decir, causando regresión de la enfermedad o síntoma).
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de al menos un compuesto como se divulga en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que es suficiente para lograr el efecto biológico o médico que se busca en un mamífero, sistema, tejido o célula.
El término "prevenido", "prevenir", "prevención" y similares se usan en el presente documento para referirse generalmente a cualquier proceso, aplicación, terapia, etc., donde un mamífero está sujeto a atención médica con el objeto de obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado para prevenir el inicio de una enfermedad o enfermedad clínicamente evidente o prevenir el inicio de una etapa de enfermedad o condición preclínicamente evidente. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir o reducir total o parcialmente el riesgo de aparición de una afección o enfermedad o síntoma de la misma.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que evitará o reducirá el riesgo de aparición del efecto biológico o médico que se pretende prevenir en la célula, tejido, sistema o mamífero.
Como se usa en el presente documento, el término "activación" se refiere a cualquier alteración de una ruta de señalización o respuesta biológica que incluye, por ejemplo, aumenta por encima de los niveles basales, restauración a niveles basales desde un estado inhibido y estimulación de la vía por encima de los niveles basales.
En general, se conoce que una habilidad en la técnica debe conservarse la cenefa para todas las moléculas estables. Por lo tanto, a implicación necesaria de que los átomos de hidrógeno son necesarios y están disponibles para completar la cenefa en todas las estructuras, incluida la Fórmula I, a menos que se indique expresamente lo contrario.
Las publicaciones y patentes mencionadas en el presente documento se divulagan con el propósito de describir, por ejemplo, los constructos y metodologías que se proporcionan en las publicaciones y patentes, que pueden usarse en combinación con la presente invención. Nada en el presente documento debe interpretarse como una admisión de que los inventores no tienen derecho a anteponer dichas publicaciones, patentes u otra divulgación en virtud de la invención anterior.
En la medida en que cualquier definición o uso proporcionado por cualquier documento incorporado en el presente documento como referencia esté en conflicto con la definición o el uso proporcionado en el presente documento dominará.
Cuando los solicitantes divulgan o reivindican un intervalo de cualquier tipo, por ejemplo un intervalo de temperaturas, un intervalo de números de átomos, una relación molar o similar, La intención de los solicitantes es divulgar o reclamar individualmente cada número posible que tal intervalo pueda razonablemente abarcar, así como cualquier subintervalos y combinaciones de subintervalos abarcados en el mismo. Por ejemplo, cuando los solicitantes divulgan o reclaman un resto químico que tiene un cierto número de átomos de carbono. La intención de los solicitantes es divulgar o reclamar individualmente cada número posible que tal intervalo podría abarcar, de acuerdo con la divulgación contenida en el presente documento. Por ejemplo, la divulgación de que R se selecciona independientemente de un grupo alquilo que tiene hasta 12 átomos de carbono, o en lenguaje alternativo un grupo alquilo C1 a C12, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo R que puede seleccionarse independientemente entre un grupo hidrocarbilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono, así como cualquier intervalo entre estos números, por ejemplo un grupo alquilo C3 a C8, y que también incluye cualquier combinación de intervalos entre estos dos números,por ejemplo un grupo hidrocarbilo C3 a C5 y C7 a C10. En otro ejemplo, por la divulgación de que la relación molar se extiende habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,1, Los solicitantes tienen la intención de enumerar que la relación molar puede seleccionarse de aproximadamente 0,1:1, aproximadamente 0,2:1, aproximadamente 0,3:1, aproximadamente 0,4:1, aproximadamente 0,5:1, aproximadamente 0,6:1, aproximadamente 0,7:1, aproximadamente 0,8:1, aproximadamente 0,9:1, aproximadamente 1,0:1 o aproximadamente 1,1:1.
Las siguientes referencias divulgan determinados compuestos heterocíclicos.
Tabla 20. Referencias que divulgan compuestos heterocíclicos.
Publicación o Patente n.º
Título
WO2005097806
Preparación de derivados de piperidina heterocíclicos como inhibidor de la proteína de transferencia del éster de colesterol
WO2005095395
Preparación de 1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridin-4-aminas como inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo
WO2005095409
Preparación de 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-aminas como inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo
WO2005030185
Método que usa inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) para inhibir la producción de lipoproteínas remanentes
US2004039018
Uso de inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) y agentes antihipertensivos e inhibidores opcionales de HMG-CoA reductasa para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
WO2000017165
Preparación de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-amino sustituidas 2 sustituidas como inhibidores de CEPT
US2004053842
Uso terapéutico y las composiciones farmacéuticas de los inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) y los inhibidores opcionales de la HMG-CoA reductasa y/o los antihipertensores
WO2003000295
Formulaciones autoemulsionantes de inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo y tensioactivos
WO2002011710
Composiciones farmacéuticas de inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo
US2003198674
Formas de dosificación de liberación controlada que contienen inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo
WO2003063832
Composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida amorfa de inhibidores de CETP
US2003104063
Composiciones farmacéuticas que contienen una dispersión sólida de un fármaco poco soluble en una matriz y un polímero que mejora la solubilidad
US2003054037
Composiciones farmacéuticas de adsorbatos de fármaco amorfo
US2003170309
Composiciones farmacéuticas que contienen polímeros y conjuntos de fármacos
US2003072801
Composiciones farmacéuticas que comprenden polímeros potenciadores de la concentración
US2004185102
Formas de dosificación que comprenden un inhibidor de CETP y un inhibidor de reductasa HMG-CoA
WO2005000811
Preparación de 3-aminopirrolidinas como inhibidores de la absorción de monoamina
US2005049239
Preparación de aroil piperidinas y compuestos relacionados como inhibidores selectivos del transportador de glicina tipo 2 (GlyT2)
WO2005021525
Preparación de aroil piperidinas y compuestos relacionados como inhibidores selectivos del transportador de glicina tipo 2 (GlyT2)
WO2004078169
Uso de agonistas del receptor selectivo de EP2 en el tratamiento médico de la hipertensión pulmonar y otras condiciones
WO2004078128
Preparación de diarilureas que contienen piridina útiles en el tratamiento del cáncer y otros trastornos
WO2004073709
Preparación de compuestos amino terciarios como agentes antimicrobianos
WO2003087088
Preparación de compuestos de piridona y pirimidona como inhibidores de la enzima Lp-PLA2
WO2003030909
Preparación de 2-y 4-aminopirimidinas N-sustituidas por un anillo bicíclico para su uso como inhibidores de la quinasa en el tratamiento del cáncer
WO2002090349
N-óxidos de piridilmetilantranilamida como inhibidores de la quinasa VEGFR IIPiridilmetilantranilamida
WO2002070462
Preparación de ácidos aminodicarboxílicos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
WO2002068417
Compuestos heteropolicíclicos, particularmente 1,2,4-oxadiazoles sustituidos con piridilo y fenilo y análogos, y sus usos como antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico para inhibir el daño neuronal
WO2002042273
Preparación de derivados de ácido aromático útiles como inhibidores de serina proteasa
WO2002022584
Preparación de compuestos aril-alquil-arilo heterocíclicos sustituidos como inhibidores de
Publicación o Patente n.º
Título
trombina
WO2001085671
Preparación de (heterociclil)antranilamidas omo inhibidores de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular
WO2001060458
Inhibidores de la piperazina de prenil-proteína transferasa para uso antitumoral
WO2001060369
Inhibidores de la piperazina de prenil-proteína transferasa para terapia antitumoral
WO2001056560
Preparación de aminoácidos sustituidos como inhibidores neutros de esfingomielinasa
WO2001022954
Derivados de ácido indolil-3-glioxílico que comprenden propiedades terapéuticamente valiosas
WO2001000623
Método de producción de derivados de nitroguanidina y nitroenamina
JP2001163779
Agonistas y profármacos del receptor de la prostaglandina para el tratamiento del trastorno eréctil masculino
EP1108426
Agonistas y profármacos del receptor de la prostaglandina para el tratamiento del trastorno eréctil masculino
DE19962300
Preparación de N-(piridin-4-il)[1-(4-aminobencil)indol-3-il]glioxilamidas como agentes antitumorales
US2001014690
Preparación de N-(piridin-4-il)[1-(4-aminobencil)indol-3-il]glioxilamidas como agentes antitumorales
US6432987
Preparación de N-(piridin-4-il)[1-(4-aminobencil)indol-3-il]glioxilamidas como agentes antitumorales
CA2395259
Preparación de N-(piridin-4-il)[1-(4-aminobencil)indol-3-il]glioxilamidas como agentes antitumorales
WO2001047913
Preparación de N-(piridin-4-il)[1-(4-aminobencil)indol-3-il]glioxilamidas como agentes antitumorales
DE19930075
Preparación de aminoarilsulfonamidas como antivirales
WO2001002350
Preparación de aminoarilsulfonamidas como antivirales
WO2000050398
Preparación de derivados de fenilo y piridinilo como antagonistas del receptor NK-1
US6121271
Preparación de derivados de nafto[2,3-b]heteroar-4-ilo para tratar trastornos metabólicos relacionados con resistencia a la insulina o hiperglucemia
DE19845202
Estimulante del crecimiento del cabello
WO2000019969
Estimulante del crecimiento del cabello
WO9951224
Preparación de indolilglioxilamidas como agentes antitumorales
WO9919300
Preparación de agonistas de prostaglandinas y su uso para tratar trastornos óseos
US6008362
Elevación del colesterol HDL mediante 2-(4-cloro-1-aril-butilideno)-hidrazinacarbotioamidas
US5977170
Preparación de carbamatos de 4-[(aminotioxometil)hidrazono]-4-arilbutilo como elevadores del colesterol HDL
JP11209366
Preparación de cromanos y productos farmacéuticos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
WO9857928
Elevación del colesterol HDL mediante 2-(4-cloro-1-aril-butilideno)-hidrazinacarbotioamidas
WO9857927
Elevación del colesterol HDL mediante carbamatos de 4-[(aminotioxometil)hidrazono]-4arilbutilo
WO9857925
Elevación del colesterol HDL mediante carbamatos de 2-[(aminotioxometil)hidrazono]-2ariletilo
WO9827053
Preparación de derivados de sulfonamida y carboxamida como fármacos
WO9809946
Preparación de nuevas indol-3-glioxilamidas N-sustituidas como antiasmáticos, agentes antialérgicos e inmunosupresores/inmunomoduladores
DE19615262
Fenilglicinol amidas como agentes antiateroscleróticos
EP802188
Fenilglicinol amidas como agentes antiateroscleróticos
WO9616650
Antibacteriano o bactericida que comprende derivado de 2-aminotiazol y sus sales
US5491152
Derivados inhibidores de ACAT de éteres y sulfuros cíclicos para el tratamiento de la aterosclerosis
JP08092225
Preparación de derovados de O-(1,2,4-triazol-5-il)glicolamida como herbicidas
JP08092224
Preparación de derivados de 3,5-difenil-1,2,4-triazol como insecticidas y acaricidas
WO9505363
Derivados de amidina con actividades de sintetasa de óxido nítrico
Publicación o Patente n.º
Título
US5422355
Antidepresivos (arilalquil)aminas como agonistas del autoreceptor GABA
DD294706
Antidepresivos (arilalquil)aminas como agonistas del autoreceptor GABA
US5086073
Antidepresivos (arilalquil)aminas como agonistas del autoreceptor GABA
US5260331
Antidepresivos (arilalquil)aminas como agonistas del autoreceptor GABA
JP07285962
Preparación de derivados de (piridiloxi)pirazol como herbicidas
WO9413636
Preparación de N-carbamoil-2-[(aminoalquil)carbamoilalcoxi]azetidinonas y análogos como inhibidores de la elastasa
US5348953
Preparación de azetidinonas como agentes antiinflamatorios y antidegenerativos
CN1068815
Preparación de azetidinonas como agente antiinflamatorio y antidegenerativo
ZA9204659
Preparación de azetidinonas como agente antiinflamatorio y antidegenerativo
AU9218582
Preparación de azetidinonas como agente antiinflamatorio y antidegenerativo
AU660026
Preparación de azetidinonas como agente antiinflamatorio y antidegenerativo
WO9413636
Preparación de azetidinonas como agente antiinflamatorio y antidegenerativo
EP604798
Derivados de N-arilhidrazina como insecticidas y acaricidas
EP585500
Diaril piperazinaacetamidas como agentes antimuscarínicos
WO9405648
Diaril piperazinaacetamidas como agentes antimuscarínicos
WO9310099
Derivados de pirazolglicolamida como agroquímicos
EP553016
Preparación de naftaleno amidas y sulfonamidas, sus formulaciones farmacéuticas y su afinidad por los receptores serotoninérgicos
JP01104052
Preparación de derivados de piridina como antagonistas y vasodilatadores de leucotrienos
Los siguientes acrónimos, abreviaturas, términos y definiciones se han usado a través de esta divulgación. Los siguientes acrónimos, abreviaturas, términos y definiciones se han usado a través de la sección experimental. Acrónimos y abreviaturas: THF (tetrahidrofurano), DMF (N,N-dimetilformamida), IPA (isopropanol), TBAB (bromuro 5 de tetra-n-butilamonio), DCM (diclorometano), DCE (dicloroetano), EDCI [clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida], DIBAL (hidruro de diisobutil aluminio), TBAB (bromuro de tetrabutilamonio), LAH (hidruro de litio y aluminio), g o gm (gramos), l (litro), ml (mililitros), pf (punto de fusión), ta o TA (temperatura ambiente), ac. (acuoso), min (minuto), h o hr (hora), atm (atmósfera), conc. (concentrado), EM or espec. de masas (espectroscopía de masas/espectrometría), RMN (resonancia magnética nuclear), IR (espectroscopía infrarroja), RB (fondo redondo),
10 RBF (matraz de fondo redondo). Además de estas abreviaturas, Las abreviaturas químicas estándar para restos químicos, tales como Me para metilo, Et para etilo, y similares, se usan a lo largo de toda la memoria. RMN abreviaturas: a (amplio), ap (aparente), s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), dc (doblete de cuadrupletes), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes), m (multiplete).
15 Procedimientos sintéticos generales.
La temperatura ambiente se define como un intervalo de temperatura ambiente, típicamente de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 35 ºC. Una temperatura de baño enfriado con hielo (hielo picado y agua) se define como un intervalo, típicamente de aproximadamente -5 ºC a aproximadamente 0 ºC. Temperatura a reflujo se define como 20 ± 15ºC del punto de ebullición del disolvente de reacción primario. Durante toda una noche, se define como un intervalo de tiempo de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 horas. La filtración al vacío (aspirador de agua) se define como la que se produce en un intervalo de presiones, típicamente de aproximadamente 5 mm de Hg a aproximadamente 15 mm de Hg. El secado al vacío se define como el uso de una bomba de alto vacío a un intervalo de presiones, típicamente de aproximadamente 0,1 mm de Hg a aproximadamente 5 mm de Hg. La neutralización se 25 define como un método de neutralización basado en ácido típico y se mide hasta un intervalo de pH de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 8, usando papel indicador de pH. La salmuera se define como un cloruro sódico acuoso saturado. La atmósfera de nitrógeno se define como la presión estática positiva del gas nitrógeno que pasa a través de una columna Drierite ™ con un sistema de burbujas de aceite. El hidróxido de amonio concentrado se define como una solución de aproximadamente 15 M. Los puntos de fusión se midieron
30 contra un termómetro de mercurio y no se corrigieron.
Todos los eluyentes para columna o cromatografía en capa fina se prepararon y se indicaron como soluciones de volumen:volumen (v:v). Los disolventes, los reactivos y las cantidades de disolventes y/o reactivos usados para el tratamiento de la reacción o el aislamiento del producto pueden ser los que normalmente serían usados por un 35 experto en síntesis química orgánica, como se determinaría para la reacción específica o producto a aislar. Por ejemplo: 1) la cantidad de hielo picado típicamente osciló entre aproximadamente 10 g y aproximadamente 1000 g, dependiendo de la escala de reacción; 2) la cantidad de gel de sílice usada en la cromatografía en columna dependió de la cantidad de material, la complejidad de la mezcla y el tamaño de la columna de cromatografía
empleada y típicamente osciló entre aproximadamente 5 g y aproximadamente 1000 g;
3) el volumen del disolvente de extracción osciló típicamente de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 500 ml, dependiendo del tamaño de la reacción; 4) los lavados empleados en el aislamiento del compuesto variaron de
5 aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml de disolvente o reactivo acuoso, dependiendo de la escala de reacción; y 5) los reactivos de secado (carbonato de potasio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) variaron de aproximadamente 5 g a aproximadamente 100 g, dependiendo de la cantidad de disolvente que se va a secar y su contenido de agua.
10 Espectroscopía y otros Procedimientos Instrumentales RMN.
Los espectros 1H descritos en el presente documento se obtuvieron usando espectrómetros Varian Gemini a 200 MHz. La intensidad de campo del espectrómetro y el disolvente de RMN usados para una muestra particular se indican en los ejemplos, o en cualquier espectro de RMN que se muestran como figuras. Típicamente, Los 15 desplazamientos químicos de RMN 1H se indican como valores d en partes por millón (ppm) en campo bajo desde tetrametilsilano (TMS) (d = 0 ppm) como un estándar interno. Se disolvieron muestras sólidas o líquidas en un disolvente de RMN apropiado (típicamente CDCl3 o DMSO-d6), se colocaron en un tubo de muestra de RMN, y los datos se recogieron de acuerdo con los manuales instructivos del espectrómetro. La mayoría de las muestras se analizaron en modo de temperatura variable, típicamente a aparoximadamente 55 ºC, aunque algunos datos para
20 algunas muestras se recogieron con la sonda a temperatura ambiente de la sonda. Los datos de RMN se procesaron usando el programa informático proporcionado por Varian, versión VRMN 6.1 G.
La presente invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse de ninguna manera como la imposición de limitaciones sobre el alcance de esta divulgación, sino que están destinados 25 a ser solo ilustrativos. Por el contrario, debe entenderse claramente que se pueden recurrir a otras diversas realizaciones, modificaciones y equivalentes de los mismos que, después de leer la descripción en el presente documento, pueden sugerirse a un experto en la materia sin apartarse del espíritu de la presente invención. Por lo tanto, el experto en la materia apreciará cómo los experimentos y los Ejemplos pueden implementarse adicionalmente como se describe mediante la alteración de diversos tipos de los siguientes ejemplos, sustituyentes,
30 reactivos o condiciones. En los siguientes ejemplos, en la divulgación de cualquier medida, que incluey temperaturas, presiones, tiempos, pesos, porcentajes, concentraciones, intervalos, desplazamientos químicos, frecuencias, relaciones molares y similares, debe entenderse que tales mediciones son respectivamente, "de manera aproximada".
35 Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]metil}-1,3-dimetil-1H40 pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclobutilmetil-etil-amina
imagen89
Etapa (i): Síntesis de 6-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldehído
imagen90
Una mezcla de anhídrido acético (6,62 ml, 70 mmol) y 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamina (5,0 g, 45 mmol) se calentó mientras se agitaba a 90-100 ºC durante 4 h. Después de la evaporación de los volátiles al vacío, se añadió 50 oxicloruro de fósforo (18,5 ºml, 200 mmol) se añadió y la mezcla se calentó mientras se agitaba a 90-95 ºC durante 3 h. Posteriormente, se añadió lentamente DMF anhidra (9,2 ºml, 120 mmol) durante el periodo de 30 min mientras
imagen91
imagen92
imagen93
Ejemplo 5
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclobutilmetil-ciclopropilmetil-amina
imagen94
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, usando ciclobutilmetil-ciclopropilmetil-amina, en lugar de ciclobutilmetil-etil-amina en la
10 etapa (iii) (0,106 g), rendimiento: 15 %, pf 84-85 ºC. Pureza: 95,76 % (HPLC: YMC C8, 30:70 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 25,44 min). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): d 7,69 (s, 1H), 7,63-7,58 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,32 (d, J = 7,04 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,86-1,50 (m, 6H), 0,92-0,86 (m, 1H), 0,41-0,35 (m, 2H), 0,066-0,016 (m, 2H).
15 EM (IEN) m/z 622 (M + 1)+.
Ejemplo 6
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]metil}-1,3-dimetil-1H20 pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-(2,2-dimetil-propil)-etil-amina
imagen95
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro siguiendo el procedimiento como se describe en el
25 Ejemplo 1, usando 2,2-dimetil-propil-etil-amina, en lugar de ciclobutilmetil-etil-amina en la etapa (iii) (0,28 g), rendimiento: 41 %, pf 72-73 ºC. Pureza: 95,57 % (HPLC: YMC C8, 30:70 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 21,15 min). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): d 7,74 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 3H), 4,83 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,01 (c, J = 7,04 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,04 Hz, 3H), 0,63 (s, 9H).
30 EM (IEN) m/z 598 (M + 1)+.
Ejemplo 7
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]metil}-1,3-dimetil-1H35 pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-etil-isopropil-amina
imagen96
El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido espeso incoloro sigueindo el procedimiento como el que se describe en el Ejemplo 1, usando etil-isopropilamina, en lugar de ciclobutilmetil-etil-amina en la etapa (iii) (0,23 g),
5 rendimiento: 38 %. Pureza 99,05 % (HPLC: YMC C8, 30:70 [KH PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 17,9 min). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): d 7,72-7,61 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,48-3,32 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,08 (d, J = 5,67 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 6,82 Hz, 3H). EM (IEN) m/z 570 (M + 1)+.
10
Ejemplo 8
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopentil-etilamina
15
imagen97
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, usando ciclopentil-etilamina en lugar de ciclobutilmetil-etilamina en la etapa (iii) (0,14 g), rendimiento:
20 30 %, pf 43-44 ºC. Pureza 95,57 % (HPLC: YMC C8, 20:80 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 5,81 min). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): d 7,70-7,59 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,22 (c, J = 7,04 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,76-1,32 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,04 Hz, 3H). EM (IEN) m/z 596 (M + 1)+.
25
Ejemplo 9
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopentil-ciclopropilmetil-amina
30
imagen98
El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido incoloro siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, usando ciclopentil-ciclopropilmetilamina en lugar de ciclobutilmetil-etil-amina en la etapa (iii) (0,25 g), rendimiento: 46 %. Pureza 86,56 % (HPLC: YMC C8, 20:80 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 9,10 min).
5 RMN 1H (300 MHz, CDCl3): d 7,72-7,64 (m, 4H), 4,87 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,05 (d, J = 6,58 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,80-1,42 (m, 8H), 0,88-0,74 (m, 1H), 0,25-0,21 (m, 2H), (-0,084)-(-0,102) (m, 2H). EM (IEN) m/z 622 (M + 1)+.
Ejemplo 10
10 Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-metil-isoxazol-3-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-ciclobutilmetil-etil-amina
imagen99
Etapa (i): Síntesis de ciclobutilmetil-{1,3-dimetil-5-[(5-metil-isoxazol-3-ilamino)-metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}etil-amina
imagen100
20 Se añadió 5-metil-isoxazol-3-ilamina (0,37 g, 3,8 ºmmol) a una solución de 6-(ciclobutilmetil-etil-amino)-1,3-dimetil1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldehído (0,54 g, 1,9 ºmmol) en cloroformo anhidro (20 ml) y ácido acético (0,2 ºml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 15 min a TA, se añadió lentamente triacetoxiborohidruro sódico (1,20 g, 5,7 ºmmol) y esta mezcla se agitó a TA durante toda una noche. Después de la evaporación de
25 cloroformo al vacío, se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el compuesto del título, que se cogió sin purificación adicional.
Etapa (ii): Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-metil-isoxazol-3-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1H30 pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclobutilmetil-etilamina
imagen101
Se añadió hidruro sódico [0,06 g, (dispersión al 60 % en aceite mineral)] a una solución de ciclobutilmetil-{1,3-dimetil
35 5-[(5-metil-isoxazol-3-ilamino)-metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-etil-amina (0,225 g, 0,6 ºmmol) en DMF anhidra (3 ºml) miestras que se agitaba a TA. Después de esta mezcla se agitó durante 1 h, se añadió lentamente bromuro de 3,5-bis-trifluorometilbencilo (0,13 ml, 0,7 ºmmol) y la agitación se continuó durante unas 12 h adicionales. Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
imagen102
volátiles, el aceite de color pardo oscuro se filtró a través de gel de sílice y se lavó con CH2Cl2 al 1-5 %:MeOH. Los filtrados combinados se evaporaron para producir un líquido de color amarillo pálido. El compuesto líquido se disolvió en anhídrido acético (15,2 ºml) y se calentó a 100 ºC durante 3 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se añadieron lentamente oxicloruro de fósforo (49,0 ºml, 540 mmol) seguido de DMF (31,0 ºml) durante el
5 periodo de 30 min. Después de agitar esta mezcla a TA durante 30 min la reacción se calentó a 100 ºC durante 5 h, después, se enfrió a TA y se vertió lentamente sobre agua enfriada con hielo y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y eluyó con CH2Cl2 al 1-5 %:MeOH para dar 6-cloro-1-metil1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldehído en forma de un aceite de color amarillo claro (1,8 g), rendimiento: 6 %).
10 RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 10,5 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 4,15 (s, 3H).
Etapa (ii): Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]metil}-1-metil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-ciclobutilmetil-etil-amina
imagen103
15
El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido espeso incoloro sigueindo el procedimiento como el que se describe en el Ejemplo 1, con la excepción del uso de 6-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldehído por 6cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldehído en la etapa (iii) (0,49 g), rendimiento: 42 %.
20 Pureza 98,82 % (HPLC: YMC C8, 20:80 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 9,08 min). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): d 7,71-7,69 (m, 3H), 7,61 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,22 (d, J = 7,04 Hz, 2H), 3,18 (c, J = 7,04 Hz, 2H), 2,52-2,48 (m, 1H), 1,87-1,70 (m, 4H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,06 (t, J= 7,04 Hz, 3H). EM (IEN) m/z 582 (M + 1)+.
25
Ejemplo 13
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]metil}-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6il)-bis-ciclopropilmetil-amina
30
imagen104
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro siguiendo el procedimiento como el descrito en el Ejemplo 1, con la excepción del uso de bis-ciclopropilmetil-amina, en lugar de ciclobutilmetil-etilamina,
35 y 6-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldehído, en lugar de 6-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina5-carbaldehído en la etapa (iii) (0,31 g), rendimiento: 60 %. Pureza: 97,38 % (HPLC: YMC C8, 30:70 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 31,25 min). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): d 7,74-7,67 (m, 3H), 7,60 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,11 (d, J = 6,59 Hz, 4H), 0,97-0,87 (m, 2H), 0,38-0,32 (m, 4H), 0,059-0,006 (m, 4H).
40 EM (IEN) m/z 594 (M + 1)+.
Ejemplo 14
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]metil}-1-etil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-bis-ciclopropilmetil-amina
imagen105
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, con la excepción del uso de bis-ciclopropilmetil-amina, en lugar de ciclobutilmetil-etilamina, y 6-cloro-1
10 etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldehído, en lugar de 6-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5carbaldehído en la etapa (iii) (0,37 g), rendimiento: 45 %. Pureza: 96,36 % (HPLC: YMC C8, 20:80 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 26,80 min). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): d 7,78-7,64 (m, 5H). 4,85 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,50 (c, J = 7,27 Hz, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,12 (d, J = 6,36 Hz, 4H), 1,56 (t, J = 7,27 Hz, 3H), 0,97-0,87 (m, 2H), 0,37-0,34 (m, 4H), 0,065-0,035 (m, 4H).
15 EM (IEN) m/z 608 (M + 1)+.
Ejemplo 15
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]metil}-1-etil-1H-pirazolo[3,420 b]piridin-6-il)-ciclobutilmetil-etilamina
imagen106
El compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo incoloro siguiendo el procedimiento como se describe en el
25 Ejemplo 1, con la excepción del uso de 6-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldehído, en lugar de 6-cloro1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldehído en la etapa (iii) (0,36 g), rendimiento:36 %. Pf 76-77 ºC. Pureza 97,85 % (HPLC: YMC C8, 20:80 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 9,81 min). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): d 7,74-7,71 (m, 3H), 7,63 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,46 (c, J = 7,27 Hz, 2H),
30 4,21 (s, 3H), 3,23-3,14 (m, 4H), 2,56-2,48 (m, 1H), 1,87-1,47 (m, 9H), 1,06 (t, J = 7,04 Hz, 3H). EM (IEN) m/z 596 (M + 1)+.
Ejemplo 16
35 Síntesis de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[6-(ciclopentilmetil-etil-amino)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina5-ilmetil]-carbámico éster metílico del ácido
imagen107
imagen108
Una mezcla de 6-(ciclopentilmetil-etil-amino)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldehído (5,3 g, 17,0 ºmmol) y 3,5-bis-trifluorometilbencilamina (4,7 g, 0,019 mol) en MeOH y ácido acético (2 gotas) se agitó a TA durante
5 30 min. Después de enfriar a 0 ºC, se añadió lentamente cianoborohidruro sódico (2,2 g, 35,0 ºmmol) durante un periodo de aproximadamente 10 min. Después de agitar a TA durante 30 min, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua (50 ml) a el residuo y se agitó durante 30 min. El sólido se retiró por filtración, se lavó con agua seguido de éter de petróleo y se secó al vacío para producir un sólido incoloro (72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,89-7,86 (m, 4H), 4,19-4,08 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,27-3,20 (m, 4H), 2,52 (s, 3H),
10 2,06-1,98 (m, 1H, 1,62-1,41 (m, 8H), 1,11 (t, J = 14,0 Hz, 3H). ES-EM m/z 528 (M++1, 100 %).
Etapa (v): Síntesis de éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[6-(ciclopentilmetil-etilamino)-1,3-dimetil1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-ilmetil]-carbámico 15
imagen109
Una mezcla de {5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}-ciclopentilmetiletil-amina (0,25 g, 0,47 mmol) y carbonato potásico (0,19 g, 1,4 ºmmol) en THF (10 ml) se agitó durante 20 min a TA.
20 Posteriormente, se añadió cloroformiato de metilo (0,55 ml, 0,7 ºmmol) y se continuó agitando durante toda una noche. A esta mezcla se le añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice malla de 230-400. La elución con acetato de etilo al 20 % en hexanos dio el producto puro en forma de una masa gomosa incolora (55 %).
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,73-7,54 (m, 4H), 4,64-4,36 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,13-3,08 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,56-1,25 (m, 8H), 1,03 (t, J = 14,0 Hz, 3H). ES-EM m/z: 586 (M+ + 1, 100 %). IR (puro) cm-1: 3498, 2957, 2346, 2185, 1623, 1457, 1370, 1278, 1191, 1133, 907.
30 Ejemplo 17
Síntesis de ciclopentilmetil-etil-(5-{[(3,4,5-trifluoro-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil1H-pirazolo[3,4-ö]piridina-6-il)-amina
35 Etapa (i): Síntesis de ciclopentilmetil-etil-{5-[(3,4,5-difluoro-bencilamino)-metil]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina6-il}-amina
imagen110
40 Se añadieron 6-(ciclopentilmetil-etil-amino)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbaldehído (0,30 g, 1,00 mmol), obtenido en la etapa (iii) del Ejemplo 16, 3,4,5-trifluorobencilamina (0,161 g, 1,0 ºmmol) y ácido acético (0,120 g, 2,0 ºmmol) a un matraz de fondo redondo de 25 ml, seguido de 5 ºml de MeOH. Esta mezcla se agitó a 25-35 ºC durante 15 min. Después, se añadió en porciones cianoborohidruro sódico (0,189 g, 3,0 ºmmol). Después de esta mezcla se agitó a TA durante 1 h, se retiró MeOH al vacío y se añadió agua a la mezcla en bruto. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente proporcionó el producto en forma de un aceite (0,44 g), rendimiento: 90 %.
5 RMN 1H (200 MHz, CDCl3): d 7,98 (s, 1H), 7,09 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,20-3,16 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,48-2,42 (m, 1H), 1,87-1,42 (m, 8H), 1,05 (t, J = 7,3 MHz, 3H), 0,88-0,85 (m, 1H). EM m/z (CI-EM): 432 (M+ + 1, 100 %). IR (cm-1): 2928, 1612
10 Etapa (ii): Síntesis de [6-(ciclopentilmetil-etil-amino)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-ilmetil-(3,4,5-trifluorobencil)-cianamida
imagen111
15 A una solución de ciclopentilmetil-etil-{5-[(3,4,5-difluoro-bencilamino)-metil]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-il}amina (0,450 g, 1,0 ºmmol) en MeOH (15 ml) en una atmósfera de N2 se le añadió bicarbonato sódico (0,168 g, 2,0 mmol), seguido de bromuro de cianógeno (0,126 g, 1,20 mmol) y esta mezcla se agitó durante 0,5 h a TA. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar el
20 producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice malla 100-200, usando acetato de etilo al 10 % y éter de petróleo para producir el compuesto del título en forma de un aceite (59 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,97 (s, 5H), 3,21-3,14 (m, 4H), 2,56-2,48 (m, 4H), 1,95-1,72 (s a, 4H), 1,53-1,12 (m, 4H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM m/z (CI-EM): 457 (M+ -16, 100 %).
25 Etapa (iii): Síntesis de ciclopentilmetil-etil-(5-{[(3,4,5-trifluoro-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-6-il)-amina
imagen112
30 A una suspensión en agitación de [6-(ciclopentilmetil-etil-amino)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-ilmetil-(3,4,5trifluoro-bencil)-cianamida (0,280 g, 0,590 mmol) y cloruro de amonio (0,160 g, 2,95 mmol) en DMF seca (10 ml) se le añadió azida sódica (0,195 g, 2,95 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante toda una noche. Después de la mezcla de reacción se enfrió a TA, se añadió agua enfriada con hielo y esta mezcla se agitó durante
35 30 min y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para producir el producto en forma de un aceite (90 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,38 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,89-1,57 (s a, 8H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EM m/z (CI-EM): 500 (M+ -13, 100 %).
40 Etapa (iv): Síntesis de ciclopentilmetil-etil-(5-{[(3,4,5-trifluoro-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-il)-amina
imagen113
A una suspensión de ciclopentilmetil-etil-(5-{[(3,4,5-trifluoro-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridina-6-il)-amina (0,420 g, 0,818 mmol) en agua (4 ºml) se le añadió hidróxido sódico (0,065 g, 1,630 5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 15 min a TA. Posteriormente, se añadieron secuencialmente DCM (5 ºml), sulfato de dimetilo (0,113 g, 0,90 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,013 g, 0,050 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó durante 0,5 h a TA. La capa orgánica se separó de la capa acuosa, la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, malla 100
10 200 usando EtOAc al 5 % y éter de petróleo, para proporcionar ciclopentilmetil-etil-(5-{[(3,4,5-difluoro-bencil)-(2-metil2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-il)-amina en forma de un sólido de color amarillo pálido (45 %), pf: 100 ºC. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,63 (s,1H), 6,82-6,78 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,24-3,13 (m, 4H), 2,54-2,51 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 2H), 1,60-1,43 (m, 4H), 1,05 (t, J= 6,9 Hz, 3H).
15 EM m/z (CI-EM) 514 (M+ -13, 100 %). IR (cm-1): 2926, 1528.
Ejemplo 18
20 Síntesis de ciclopentilmetil-etil-(5-{[(3,5-difluoro-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-amina
imagen114
25 El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 17, usando 3,5difluorobencilamina, en lugar de 3,4,5-trifluorobencilamina en la etapa (i). Pureza: 96,93 %. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,62 (s, 1H), 6,70-6,62 (m, 3H), 4,73 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,19-3,11 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,61-1,42 (m, 8H), 1,08-1,02 (m, 3H).
30 EM m/z (CI-EM) 510 (M+ + 1, 100 %). IR (KBr, cm-1): 2932, 2864, 1599.
Ejemplo 19
35 Síntesis de ciclopentilmetil-(1,3-dimetil-5-{[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(3,5-diclorobencil)-amino]-metil}-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-etil-amina
imagen115
El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 17, usando 3,5diclorobencilamina, en lugar de 3,4,5-trifluorobencilamina en la etapa (i). Pureza: 95,0 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 4,73 (s, 2H) 4,46 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,95 (s,
5 2H), 4,67 (s, 3H), 3,18-3,12 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,58-1,43 (m, 8H), 1,10-1,02 (m, 4H). EM m/z (CI-EM) 541 (M+, 100 %).
Ejemplo 20
10 Síntesis de ciclopentilmetil-etil-(5-{[(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-amina
imagen116
15 El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, usando 3-fluoro-5trifluorometil-bencilamina, en lugar de 3,5-bis-trifluorobencilamina en la etapa (iv) y ciclopropilmetil-etil-amina en lugar de ciclobutilmetil-etil-amina en la etapa (iii). Pureza: 95,72 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d 7,61 (s, 1H), 7,18-7,09 (m, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,95 (s, 3H),
20 3,17-3,11 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,58-1,41 (m, 8H), 1,19-1,02 (m, 3H). EM m/z (CI-EM) 560 (M+ + 1,100 %). IR (KBr, cm-1): 2954, 2867, 1610, 1583, 1344, 1132.
Ejemplo 21
25
Síntesis de bis-ciclopropilmetil-(5-{[(3,5-diclorobencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-amina
imagen117
30 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento experimental para el Ejemplo 1, excepto que usó bisciclopropilmetil-etilamina, en lugar de ciclobutil metil etilamina en la etapa (iii) del Ejemplo 1, y 3,5diclorobencilamina, en lugar de bis-trifluorometil-bencilamina en la etapa (iv) del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d 7,64 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,97 (s,
35 3H), 3,13-3,12 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 0,98-0,94 (m, 2H), 0,40-0,38 (m, 4H), 0,097-0,058 (m, 4H). EM m/z (ES-EM) 540 (M+ + 1, 100 %). IR (cm-1): 3384, 2925, 1582.
Ejemplo 22
40
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4-trifluorometil-oxazol-2-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-ib]-piridin-6-il)-ciclopentilmetil-etil-amina
imagen118
imagen119
imagen120
El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido gomoso siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, usando diisobutil-amina, en lugar de ciclobutilmetil-etil-amina en la etapa (iii) (0,395 g), rendimiento: 38 %.
5 Pureza: 95 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,02-3,00 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,92-1,82 (m, 2H), 0,77-0,74 (m, 12H). CI-EM m/z 611 (M+ + 1, 100 %). IR (puro) cm-1: 2959, 2871, 1612, 1582, 1563, 1514, 1466, 1404, 1380, 1279, 1175, 1138, 1050, 758.
10
Ejemplo 26
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2 -tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropilmetil-isobutil-amina
15
imagen121
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, usando ciclopropilmetil-isobutil-amina, en lugar de ciclobutilmetil-etil-amina en la etapa (iii) (0,35 g), rendimiento: 40 %, Pf: 99-101 ºC.
20 Pureza: 99 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,69-7,59 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,19 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,84-1,82 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 1H), 0,79-0,78 (m, 6H), 0,41-0,39 (m, 2H), 0,02-0,00 (m, 2H). ES-EM m/z 610 (M+ + 1, 100 %).
25 IR (puro) cm-1: 2928, 1611, 1582, 1380, 1278, 1175, 1136, 902.
Ejemplo 27
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1H30 pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropilmetil-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
imagen122
imagen123
imagen124
Una mezcla de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(6-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilmetil)-(2H-tetrazol-5-il)amina (8,5 g, 10 mmol) e hidruro sódico (0,81 g, 30 mmol) en DMF (150 ml) se agitó a 0 ºC durante 20 minutos.
5 Posteriormente, se añadió yoduro de metilo (3,5 g, 20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0-10 ºC durante 30 minutos. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, malla de 230-400. La elución de la columna con acetona al 10 % en hexanos dio el producto puro en forma de un sólido incoloro (6,3 g), rendimiento: 75 %.
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,66-7,85 (m, 4H), 4,84-4,89 (m, 4H), 4,20 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). CI-EM m/z 504 (M+ + 1, 100 %).
Etapa (v): Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropilmetil-amina
15
imagen125
Una mezcla de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(6-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilmetil)-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-amina (0,5 g, 0,9 ºmmol), butóxido terciario potásico (0,43 g, 3 ºmmol), ciclopropilmetil amina (0,275 g, 20 3 ºmmol) y Pd(OAc)2 (0,01 g, 0,004 mmol), Se preparó BINAP (0,03 g, 0,04 mmol) se preparó en un vial de presión de 10 ml. El vial de presión se colocó en el horno de microondas enfocado (CEM Discovery) y se irradió durante 20 min a 110 ºC usando energía de microondas de 250 vatios. Después de enfrarse esta mezcla a TA, se añadió acetato de etilo (100 ml) al vial. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó y se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 malla) y eluyó la columna con
25 acetato de etilo al 10 % en hexano proporcionó un sólido incoloro (0,485 g), rendimiento: 90 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 5,80 (s a, 1H), 4,67-4,62 (m, 4H), 4,21 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,02-0,92 (m, 1H), 0,46-0,37 (m, 2H), 0,17-0,12 (m, 2H). ES-EM m/z 554 (M+ + 1, 100 %).
30 Etapa (vi): Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropilmetil-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
imagen126
35 Una mezcla de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-6-il)-ciclopropilmetil-amina (0,25 g, 0,45 mmol), trietilamina (0,13 g, 1,3 ºmmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,28 g, 2,7 ºmmol) en THF (5 ºml) se preparó en un recipiente de reacción de 10 ml e irradión con una energía de microondas de 250 vatios, a 1,72 MPa a 80 ºC durante 2 h. El recipiente se enfrió a TA y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (3 x 100 ml),
40 la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 malla) y eluyó la columna con metanol al 1 % en
diclorometano proporcionó un sólido incoloro (0,147 g), rendimiento: 52,5 %, pf 120-122 ºC. Pureza: 98 %. RMN 1H (400 MHZ, CDCl3): δ 7,78-7,71 (m, 4H), 5,04-4,78 (m, 4H), 4,17 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,71 (d, J = 5,104 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,84-1,82 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 1H), 0,79-0,78 (m, 6H), 0,41-0,39 (m, 2H), 0,02-0,00
5 (m, 2H). ES-EM m/z 622 (M+ + 1, 100 %). IR (puro) cm-1: 3445, 2925, 1648, 1590, 1380, 1278, 1181, 1134, 709, 682.
Ejemplo 28
10
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropilmetil-amida del ácido ciclopentanocarboxílico
imagen127
15 El compuesto del título (pureza del 99 %) se obtuvo en forma de un sólido incoloro siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 27, usando cloruro de ciclopentanocarbonilo, en lugar de cloruro de ciclopropanocarbonilo en la etapa (vi) (0,085 g), rendimiento: 48,2 %, pf 88-90 ºC. Pureza: 99 %.
20 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,78-7,70 (m, 4H), 4,88-4,74 (m, 4H), 4,16 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,23-2,21 (m, 1H), 1,87-1,25 (m, 8H), 0,96 (m, 2H), 0,33-0,29 (m, 2H). ES-EM m/z 650 (M+ + 1, 100 %). IR (puro) cm-1: 3444, 2954, 1657, 1565, 1392, 1365, 1279, 1180, 1130, 1021,897.
25 Ejemplo 29
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-ciclopropilmetil-amida de ácido ciclohexanocarboxílico
imagen128
30
El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido incoloro siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 27, usando cloruro de ciclohexanocarbonilo, en lugar de cloruro de ciclopropanocarbonilo en la etapa (vi) (0,13 g), rendimiento: 72 %.
35 Pureza: 96 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,79-7,70 (m, 4H), 4,94-4,75 (m, 4H), 4,17 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,73-3,68 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,36-2,29 (m, 2H), 1,95-1,18 (m, 9H), 0,96-0,92 (m, 2H), 0,32-0,27 (m, 2H). ES-EM m/z 664 (M+ + 1, 100 %). IR (puro) cm-1: 2933, 2857, 1726, 1659, 1581, 1380, 1279, 1174, 1135, 1021,895, 707, 682.
40
Ejemplo 30
Síntesis de N-(5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-N-ciclopropilmetil-acetamida
45
imagen129
Ejemplo 33
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-3-metil-isoxazol[5,4b]piridina-6-il)-ciclopentilmetil-etil-amina
imagen130
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento experimental para el Ejemplo 24 excepto que usó {5[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-3-metil-isoxazol[5,4-b]piridina-6-il}-ciclopentilmetil-etil-amina, en lugar de
10 {5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-il}-ciclopentilmetil-etil-amina (60 %). Pureza 98 % (HPLC: Symmetry Shield RP8, [KH2PO4 0,01 M: CH3CN], 210 nM, Tr 9,165 min). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): d 7,75 (s, 1H), 7,64-7,63 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,24-3,19 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,59-1,41 (m, 6H), 1,07 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,04-0,99 (m, 2H).
15 (ES-EM) m/z 597 (M+ + 1, 100 %).
Ejemplo 34
Síntesis de (5-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-1,3-dimetil-1H20 pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-etil-(tetrahidrofurano-2ilmetil)-amina
imagen131
El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido espeso incoloro sigueindo el procedimiento como el que se
25 describe en el Ejemplo 1, mediante el uso de (S)-etil-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amina, en lugar de ciclobutilmetil-etilamina en la etapa (iii) (0,21 g), rendimiento: 55 %. Pureza: 95,02 % (HPLC: YMC C8, 20:80 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 4,41 min). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): d 7,69-7,65 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3,22-3,14 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,86-1,76 (m, 4H), 1,08
30 (t, J = 6,81 Hz, 3H). EM (IEN) m/z 612 (M + 1)+.
Ejemplo 35
35 Síntesis de éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolin-3ilmetil]-carbámico
Etapa (i): Síntesis de 2-cloroquinolina-3-carbaldehído:
imagen132
Se enfrió dimetilformamida (9,13 gramos, 0,125 mol) a 0 ºC en un matraz equipado con un tubo de secado y se añadió en porciones oxicloruro de fósforo (53,7 gramos, 0,35 mol) con agitación. A esta solución se le añadió
imagen133
imagen134
imagen135
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite siguiente el procedimiento como se describe en el Ejemplo 35, usando pirrolidina en lugar de ciclopentil metil etilamina en la etapa (iii) (0,25 g, 59 %) de pureza del 95,12 %
5 (HPLC: Inertsil ODS 3V, [KH2PO4 0,01 M: CH3 r 12,410 min). IR (puro, cm-1): 3395, 2959, 2872, 1708; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,75-7,73 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 6H), 4,62 (s a, 2H), 4,48 (s a, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,55 3,50 (m, 4H), 1,93-1,89 (m, 4H); m/z (ES-EM): 512 (M++1, 100 %)
10
Ejemplo 38
Síntesis de éster metílico del ácido (3,5-bis-triftuorometil-bencil)-(2-piperidin-1-il-quinolin-3-ilmetil)carbámico
15 El compuesto del título se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 35, excepto que usó piperidina en la etapa (iii) en lugar de ciclopentilmetil etil amina. El producto se obtuvo en forma de un compuesto pegajoso, incoloro (0,07 g), rendimiento: 63 % de pureza 93,56 % producto (HPLC: Inertsil ODS 3V, [KH2PO4
imagen136
20 0,01 M: CH3CN], 215 nM, Tr 10,569 min). IR (puro, cm-1): 3384, 2933, 2855, 1709; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,94 -7,80 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,66-7,51 (m, 4H), 7,38-7,35 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,09 -3,08 (m, 4H), 1,60 (s, 4H), 1,54 (s, 2H); m/z (ES-EM): 526 (M++1, 100 %).
25 Ejemplo 39
Síntesis de éster etílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-quinolin-3ilmetil]-carbámico
imagen137
Etapa (i): Síntesis de 2-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-quinolina-3-carbaldehído
imagen138
Se añadió 1-(ciclohexilmetil)piperazina (0,42 ml, 2,2 ºmmol) a una mezcla de 2-cloro-3-quinolincarboxaldehído (0,383 g, 2,0 ºmmol) y carbonato potásico (0,7 g, 5,0 ºmmol) en DMF anhidra (4 ºml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse durante 20 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 110° C durante 4,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente esta mezcla se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de
5 etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y después se concentró al vacío para dar un producto en bruto de color pardo pálido. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con metanol al 2,5 % en diclorometano, proporcionó el compuesto del título (0,56 g), rendimiento: 86 %. Pf 95-96 ºC;
10 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 10,17 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,81 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 3,51 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,22 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84-1,68 (m, 6H), 1,31-1,13 (m, 3H), 0,96-0,82 (m, 2H). m/z EM: 338 (M++1, 100 %)
15 Etapa (ii): Síntesis de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-quinolin-3-ilmetil]-amina
imagen139
Se añadió 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (0,305 g, 1,25 mmol) a una solución de 2-(4-ciclohexilmetilpiperazin-1-il)
20 quinolina-3-carbaldehído (0,4 g, 1,23 mmol) en metanol, seguido de ácido acético (0,15 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar 1 h, se añadió cuidadosamente cianoborohidruro sódico (0,237 g, 3,77 mmol) y la reacción se agitó a TA durante toda una noche La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, y se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) al residuo, y después, este se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
25 concentraron al vacío para proporcionar un producto en bruto de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y que eluyó con metanol al 2,5 %/diclorometano, proporcionó el compuesto del título (0,468 g), rendimiento: 67 %. Pf 54-55 ºC; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 8,11 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80-7,68 (m, 4H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 4,09
30 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,85-3,72 (m, 4H), 3,46-3,27 (m, 4H), 2,85 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,05 (s a, D2O intercambiable, 1H), 1,84-1,68 (m, 7H), 1,37-1,03 (m, 6H). m/z EM: 565 (M++ 1)
Etapa (iii): Síntesis de éster etílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-quinolin35 3-ilmetil]-carbámico
imagen140
Se añadió carbonato potásico anhidro (0,17 g, 1,23 mmol) añadió a una solución de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2
40 (4-ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-quinolin-3-il-metil]-amina (0,23 g, 0,4 ºmmol) en THF anhidro (5 ºml). Después de agitar 0,5 h, se añadió lentamente cloroformiato de etilo (0,06 ml, 0,6 ºmmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a TA durante toda una noche, se añadió agua (25 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un líquido incoloro. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice y que
45 eluyó con acetato de etilo al 10-30 %/hexano, proporcionó el producto final deseado en forma de un líquido viscoso (0,206 g), rendimiento: 81 %.
Pureza 94,87 % (HPLC: 30:70 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 4,22 min). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): d 7,87-7,82 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,67-7,46 (m, 4H), 7,42-7,35 (m, 1H), 4,68-4,30 (m, 6H), 3,56-3,21 (m, 4H), 2,54-2,38 (m, 4H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,85-1,48 (m, 6H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28-1,09 (m, 4H), 0,99-0,82 (m, 2H).
5 m/z EM 637 (M++ 1, 100 %).
Ejemplo 40
Síntesis de éster etílico del ácido [2-(bencil-etil-amino)-quinolin-3-ilmetil]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)10 carbámico
imagen141
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento experimental para el Ejemplo 39, excepto que usó N
15 etil-bencilamina en lugar de 1-(ciclohexilmetil)piperazina en la Etapa (i) y se obtuvo en forma de un líquido viscoso (0,218 g), rendimiento: 96 %. Pureza 97,93 % (HPLC: 30:70 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 99,72 min). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): d 7,91 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66-7,51 (m, 4H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,267,16 (m, 5H), 4,72-4,29 (m, 8H), 3,23 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,38-1,23 (m, 3H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
20 m/z EM: 590 (M++ 1).
Ejemplo 41
Síntesis de éster etílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(butil-etil-amino)-quinolin-3-ilmetil]25 carbámico
imagen142
El compuesto diana se preparó siguiendo el procedimiento experimental para el Ejemplo 39, excepto que usó N
30 etilbutilamina en lugar de 1-(ciclohexilmetil)piperazina en la Etapa (i) y se obtuvo en forma de un líquido viscoso (0,223 g), rendimiento: 97,4 %. Pureza 98,83 % (HPLC: 30:70 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 52,25 min). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): d 7,89-7,79 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,68-7,56 (m, 4H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,65-4,26 (m, 6H), 3,23-3,15 (m, 4H), 1,52-1,19 (m, 7H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,835 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
35 m/z EM: 556 (M++ 1).
Ejemplo 42
Síntesis de éster etílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexilmetil-etil-amino)-quinolin-340 ilmetil]-carbámico
imagen143
Ejemplo 44
Síntesis de éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopropilmetil-etil-amino)-quinolina-3ilmetil]-carbámico
imagen144
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento experimental para el Ejemplo 35, mediante el uso de ciclopropilmetil etilamina en lugar de ciclopentilmetil etilamina en la Etapa (iii) en forma de un líquido viscoso incoloro
10 (0,085 g), rendimiento: 54,48 %. Pureza 98,05 % (HPLC: 20:80 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 26,75 min). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): d 7,88-7,79 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,67-7,57 (m, 4H), 7,39-7,37 (m, 1H), 4,68-4,38 (m, 4H); 3,88 (s, 3H); 3,32 (c, J = 7,0 Hz, 2H); 3,06 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93-0,89 (m, 1H), 0,420,34 (m, 2H), 0,09-0,05 (m, 2H).
15 m/z EM (IEN) 540 (M++ 1).
Ejemplo 45
Síntesis de éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclobutilmetil-etil-amino)-quinolina-320 ilmetil]-carbámico
imagen145
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento experimental para el Ejemplo 35, mediante el uso de ciclobutil-metil etilamina en lugar de ciclopentil metil etilamina en la Etapa (iii) en forma de un líquido viscoso incoloro
25 (0,13 g), rendimiento: 97 %. Pureza 100,0 % (HPLC: 20:80 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 39,77 min). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): d 7,86-7,84 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 4H), 7,39-7,25 (m, 1H), 4,64-4,36 (m, 4H); 3,88 (s, 3H); 3,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H)); 3,14 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62-2,44 (m, 1H),1,86-1,69 (m, 4H), 1,55-1,51 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
30 m/z (ES-EM) 554 (M++ 1).
Ejemplo 46
Síntesis de éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-6-metil35 quinolin-3-ilmetil]-carbámico
imagen146
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento experimental como se menciona en el Ejemplo
40 35, excepto que usó p-tolil acetamida en la etapa (i) en lugar de acetanilida para producirlo en forma de un líquido viscoso (0,02 g), rendimiento: 18 %, de pureza 99,59 % (HPLC: Symmetry Shield RP8, 22:70 [KH2PO4 0,01 M: CH3CN], 220 nM, Tr 8,212 min).
imagen147
imagen148
imagen149
imagen150
imagen151
Etapa (i): Síntesis de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolin-4-il]-cianamida
imagen152
A una solución de {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-ciclopentilmetil-etil-amina (0,372 g, 0,73 mmol), obtenida en la etapa (iv) del Ejemplo 35, en MeOH (10 ml), en una atmósfera de N2, se le añadió bicarbonato sódico (0,122 g, 1,46 mmol), seguido de la adición de bromuro de cianógeno (0,138 g, 1,31 mmol). La mezcla de
10 reacción se agitó a TA durante 4 h. Después, el disolvente se retiró al vacío para dar el residuo en bruto que se disolvió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó y se concentró al vacío para proporcionar (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentil-metil-etil-amino)-quinolina-4-il]-cianamide (0,4 g), rendimiento: 99 %. IR (KBr, cm-1): 3424, 2952, 2214, 1280;
15 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,11 (s, 1H), 7,88-7,83 (m, 3H), 7,79-7,69 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,21 -3,16 (m, 4H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,60-1,56 (m, 6H), 1,11-1,02 (m, 5H); m/z (ES-EM): 535 (M++1, 100 %)
Etapa (ii): Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentil-metil20 etil-amina
imagen153
Se añadieron (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolin-4-il]-cianamida (0,368 g, 0,689
25 mmol), azida sódica (0,049 g, 0,758 mmol) y bromuro de zinc (0,155 g, 0,689 mmol) a un matraz de fondo redondo en una atmósfera de N2. A esta mezcla de reacción, se le añadió agua (8 ºml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h con agitación vigorosa. Posteriormente, La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió una mezcla de HCl (3 N, 0,92 ml) y acetato de etilo. La agitación vigorosa se continuó hasta que no se separó ningún sólido y la capa acuosa había alcanzado un pH de 1. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. Una
30 solución de hidróxido sódico (0,25 N, 6,25 ml) se añadió al residuo y se agitó durante 30 minutos hasta que el residuo se disolvió y se formó una suspensión de hidróxido de zinc. La suspensión se filtró y se lavó con NaOH (1 N), y el filtrado se acidificó con HCl 3 N gota a gota para proporcionar (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1Htetrazol-5-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina en forma de un sólido de color amarillo (0,140 g), rendimiento: 35 %.
35 IR (KBr, cm-1) 3442,2923, 1631, 1280; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,62 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 -7,73 (m, 3H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,51-7,43 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 2,16 (s, 1H) 1,56-1,06 (m, 11H); m/z (ES-EM): 578 (M++1, 100 %) Etapa (iii): Síntesis de (3-{[3,5-bis trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-quinolina-2-il)ciclopentametil-etil amina
imagen154
5 A una suspensión de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentilmetiletil-amina (0,133 g, 0,230 mmol en agua (4 ºml) se le añadió hidróxido sódico (0,009 g, 0,230 mmol) y esta mezcla se agitó durante 15 min a TA, seguido de la adición de diclorometano (4 ºml). A esta mezcla de reacción se le añadió sulfato de dimetilo (0,030 g, 0,241 mmol), seguido de la adición de bromuro de tetrabutilamonio (0,003 g, 0,011
10 mmol). Esta mezcla se agitó durante 24 h. La capa orgánica se separó de la capa acuosa, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar el residuo en bruto. Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, malla 100-200 usando acetato de etilo al 8 % y éter de petróleo para proporcionar (3-{[3,5-bistrifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil-}-quinolina-2-il)-ciclopentil-metil-etil amina (0,030 g),
15 rendimiento: 22 %. Pf 97 ºC; Pureza 96,97 % (HPLC: Inertsil ODS 3V, 20:80 [KH2PO4 0,01 M: CH3CN], 216 nM, Tr 10,668 min); IR (puro, cm-1) 3385, 2954, 1581; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1 H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz,
20 2H), 7,32 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,24 -3,15 (m, 4H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,56-1,50 (m, 4H), 1,40-1,04 (m, 3H) m/z (ES-EM): 592 (M++1, 100 %)
Ejemplo 53
25
Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)ciclopentilmetil-etil-amina
imagen155
30 El regioisómero del Ejemplo 52, (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-quinolina-2-il)ciclopentilmetil-etil amina se separó de la misma mezcla de reacción después de la purificación del producto en bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice, malla 100-200 y que eluyó con acetato de etilo al 18 % en éter de petróleo (0,2 g), rendimiento: 7 %.
35 Pf 110 ºC; Pureza 99,21 % (HPLC: Symmetry Shield RP8, [KH2PO4 0,01 M: CH3CN], 216 nM, Tr 7,809 min); RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 8,21 (s, 1H), 8,03 (s, 3H), 7,80-7,78 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,73-7,71 (d, J = 8,0 Hz, 7H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 4,8 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,15-3,09 (m, 4H), 2,02-2,00 (m, 1H), 1,49-1,32 (m, 6H), 1,3-0,9 (m, 5H);
40 m/z (CI-EM): 591 (M+, 100 %)
Ejemplo 54
Síntesis de (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-quinolina-2-il)-butil-etil 45 amina
imagen156
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 52, mediante el uso de (3{[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il)-butil-etil-amina en lugar de {3-[(3,5-bis-trifluorometil
5 bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-ciclopentilmetil-etil-amina en la etapa (i) (0,04 g), rendimiento: 11 %, en forma de un líquido incoloro espeso. Pureza 97,51 % (HPLC: 20:80 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr  1H (CDCl3, 300 MHz): d 7,86-7,82 (m, 2H), 7,72 (s, 1H) 7,66 (s, 1H), 7,60-7,54 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,26 -3,16 (m, 4H), 1,53-1,41 (m, 2H), 1,31-1,17 (m, 2H), 1,10 (t, J = 6,81 Hz, 3H),
10 0,86 (t, J = 7,27 Hz, 3H). m/z (ES-EM): 566 (M++1).
Ejemplo 55
15 Síntesis de (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-quinolina-2-il)ciclopropilmetil-etil amina
imagen157
20 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 52, mediante el uso de {3[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-ciclopropilmetil-etil-amina en lugar de {3-[(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-ciclopentilmetil-etil-amina en la etapa (i) en forma de un líquido incoloro espeso (0,045 g), rendimiento: 29,6 %. Pureza 98,35 % (HPLC: 30:70 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 43,92 min).
25 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): d 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1 H), 7,71 (s, 1H) 7,67 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,36-7,27 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,89 (c, J= 7,27 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 6,58 Hz, 2H), 1,10 (t, J= 7,27 Hz, 3H), 0,97-0,93 (m, 1H), 0,42-0,36 (m, 2H), 0,13-0,07 (m, 2H); m/z (ES-EM): 564 (M++1).
30 Ejemplo 56
Síntesis de (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-aminol-metil}-quinolina-2-il)ciclobutilmetil-etil amina
imagen158
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 52, mediante el uso de usando {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-ciclobutilmetil-etil-amina en lugar de {3-[(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-ciclopentilmetil-etil-amina en la etapa (i) en forma de un líquido incoloro espeso (0,064 g), rendimiento: 27,3 %.
5 Pureza 99,53 % (HPLC: 30:70 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 78,12 min). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): d 7,87-7,79 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,36-7,27 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6,58 Hz, 2H), 3,15 (c, J = 7,27 Hz, 2H), 2,59-2,49 (m, 1H), 1,92-1,69 (m, 4H), 1,62-1,51 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,27 Hz, 3H); m/z (ES-EM) 578 (M++1).
10
Ejemplo 57
Síntesis de (3’-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-8-metil-quinolin-2-il)-bisciclopropilmetil-amina
15 El compuesto del título se preparó en forma de un aceite siguiendo el mismo procedimiento sintético como en el Ejemplo 52, excepto que usó {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-8-metil-quinolin-2-il}-bis-ciclopropilmetil
imagen159
20 amina en la etapa (i) en lugar de {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-ciclopentilmetil-etil-amina (0,07 g), rendimiento: 52 %. Pureza: 95,53 % (HPLC: Symmetry Shield RP8, [KH2PO4 0,01 M: CH3CN], 217 nM, Tr 9,538 min). IR (puro, cm-1) 3079, 2925, 1582; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,82 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,23-7,2 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 4,65
25 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,29 -3,19 (m. 4H), 2,71 (s, 3H), 1,01-1,00 (m, 2H), 0,99-0,83 (m, 2H), 0,39-0,34 (m, 3H), 0,080,07 (m, 3H). m/z (ES-EM): 604 (M++1, 100 %).
Ejemplo 58
30
Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)ciclopentilmetil-etil-amina
imagen160
35 Se añadió (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentilmetil-etilamina (0,30 g, 0,519 mmol), obtenido en la etapa (ii) del Ejemplo 52 a piridina seca (5 ºml) y la solución se enfrió a 0 ºC, seguido de la adición de cloruro de acetilo (0,143 g, 1,8 ºmmol). Esta mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, tiempo después del cual, se dejó que alcanzara TA, se diluyó con agua y después se basificó con hidróxido
40 sódico. Se retiró piridina como un azeotropo y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amino]metil}-quinolin-2-il)-ciclopentil-metil-etil-amina (0,110 g), rendimiento: 36 %, de 96,91 % de pureza. Pf 126-127 ºC; IR (KBr, cm-1) 3445, 2962, 1638; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,99 (s, 1H), 7,92 (s, 3H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 4,81
45 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,24-3,08 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,45 (s a, 4H), 1,42 (s a, 1H), 1,01-0,97 (m, 3H);
imagen161
imagen162
Se añadieron 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-(ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolina-3-ilmetil]-urea (0,1 g, 0,181 mmol), Ejemplo 59 y tetrafluoroborato de trietoxi (0,034 g, 0,181 mmol) a un matraz de fondo redondo de dos bocas
5 de 25 ml en una atmósfera de argón, tiempo después del cual se añadieron 4 ºml de DCE a la mezcla. Esta mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h, después de lo cual, la suspensión se filtró, y el precipitado resultante se lavó con DCE (20 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,1 g), rendimiento: 95,2 %, de 96,42 % de pureza. Pf 158-160 ºC;
10 IR (puro, cm-1) 3382, 1279, 1003; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 9,23 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03-7,98 (m, 3H), 7,95-7,87 (m, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 4,87 (s a, 2H), 4,71-4,68 (s a, 2H), 4,6-4,46 (s a, 2H), 4,35-4,32 (s a, 2H), 3,12-3,16 (s a, 4H), 2,01-1,90 (s, 1H), 1,43 (s a, 4H), 1,33-1,29 (m, 3H), 1,01 (s, 3H); m/z (ES-EM): 581 (M+, 100 %)
15
Ejemplo 62
Síntesis de 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-(2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolin-3-il metil]-tiourea
imagen163
Se añadieron 3-etoxicarbonil-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolin-3-ilmetil]-tiourea (0,3 g, 0,468 mmol), obtenida en el Ejemplo 49 e hidróxido sódico 2 N (20 ml) a un matraz de fondo redondo de 50 ml. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h, se neutralizó con ácido clorhídrico 6 N y la solución
25 acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,2 g), rendimiento: 75,2 %, de 97,5 % de pureza. Pf: 98 ºC; IR (puro, cm-1) 3287, 2926, 1179;
30 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,90 (m, 4H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,45-7,41 (m, 1H), 6,35 (s a, 2H), 5,4 (s a, 2H), 4,71 (s a, 2H), 3,21-3,16 (m, 4H), 2,13-2,09 (m, 1H), 1,61-1,42 (m, 8H), 1,07 (t, J = 6,9 Hz, 3H) m/z (ES-EM): 569 (M++1, 100 %)
Ejemplo 63
35
Síntesis de (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4-metil-tiazol-2-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentilmetiletil-amina
imagen164
Se añadieron 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-1-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolin-3-il metil]-tiourea (0,1 g, 0,176 mmol), obtenida en el Ejemplo 62 y cloroacetona (0,048 g, 0,528 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml y
5 después se añadió terc-butanol. La reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 12 h, tiempo después del cual la mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadió agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,04 g), rendimiento: 40 %, de 93,3 % de pureza. IR (puro, cm-1): 2952, 1278, 1135;
10 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,86 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 1H), 6,14-6,13 (m, 1H), 4,46-4,74 (m, 4H), 3,22 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,54-1,41 (m, 8H), 1,07 (t, J= 7,1 Hz, 3H); m/z (ES-EM): 607 (M++ 1, 100 %)
15 Ejemplo 64
Síntesis de ciclopentilmetil-(3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(5-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-amino]-metil}quinolin-2-il)-etil-amina
imagen165
Se añadieron (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolin-4-il]-cianamida (0,10 g, 0,184 mmol), obtenida en la etapa (i) del Ejemplo 52, 1-amino-2-propanol (0,018 g, 0,257 mmol) y acetato de cadmio (0,02 g) a un matraz de fondo redondo de 50 ml. Esta mezcla de reacción se calentó a 100 ºC 0,5 h, se enfrió a TA y
25 se añadió una solución saturada de cloruro sódico. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,9 g), rendimiento: 83 %, de 97,7 % de pureza. IR (puro, cm-1): 2926, 1654, 1278; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,87 (m, 2H), 7,71(s, 1H), 7,66-7,59(m, 3H), 7,58-7,37 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H),
30 4,93-4,87 (m, 1H), 4,68-4,34 (m, 4H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,24-3,1 (m, 4H), 2,16-2,1 (m, 1H), 1,571,4 (m, 7H), 1,39-1,26 (m, 4H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H) m/z (CI-EM) 592 (M+, 100 %)
Ejemplo 65
35
Síntesis de (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclobutilmetiletil-amina
imagen166
Etapa (i): Síntesis de ciclobutilmetil-etil-{3-[(5-metil-isoxazol-3-ilamino)-metil]-quinolin-2-il -amina
imagen167
Se añadió 5-metil-isoxazol-3-ilamina (0,098 g, 1 ºmmol) a una solución de 2-(ciclobutilmetil-etil-amino)-quinolina-3carbaldehído (0,268 g, 1 ºmmol) en metanol anhidro (5 ºml) y ácido acético (0,15 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió lentamente cianoborohidruro sódico
10 (0,19 g, 3 ºmmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda una noche. Posteriormente, el disolvente se evaporó al vacío y se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, que eluyó con metanol al 1-5 % en diclorometano, para proporcionar el compuesto del título (0,150 g), rendimiento: 43 %.
15 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): d 8,01 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,63 Hz, 1H), 7,71-7,54 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,39 (d, J= 7,27 Hz, 2H), 3,27 (c, J= 7,04 Hz, 2H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,09-1,61 (m, 6H), 1,16 (t, J= 7,04 Hz, 3H).
Etapa (ii): Síntesis de (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclobutilmetil20 etil-amina
imagen168
se añadió metóxido sódico (0,108 g, 2,0 ºmmol) a una solución de tetrahidrofurano anhidro (6 ºml) de ciclobutilmetil
25 etil-{3-[(5-metil-isoxazol-3-ilamino)-metil]-quinolin-2-il}-amina (0,14 g, 0,4 ºmmol), con agitación, a temperatura ambiente. Después de agitarse esta mezcla durante 15 minutos, se añadió lentamente bromuro de 3,5-bistrifluorometilbencilo (0,08 ml, 0,4 ºmmol) y se continuó agitando durante toda una noche. Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se
30 concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y eluyó con 10-70 % hexano en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (0,045 g), rendimiento: 20 %. Pureza 96,79 % (HPLC: 30:70 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 23,37 min). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): d 7,88-7,83 (m, 2H), 7,52-7,68 (m, 3H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,27 (d, J = 7,04 Hz, 2H), 3,15 (c, J= 7,04 Hz, 2H), 2,59-2,51 (m, 1H), 2,31 (s, 3H),
1,81-1,62 (m, 6H), 1,08 (t, J = 7,04 Hz, 3H). m/z (ES-EM): 577 (M++1).
Ejemplo 66
Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-pirimidin-2-il-amino]-metil}-quinolin-2-il)-ciclopentilmetil-etilamina
imagen169
10 Se añadieron {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-ciclopentilmetil-etil-amina (0,96 g, 1,88 mmol), obtenida en la etapa (iv) del Ejemplo 35, 2-bromopirimidina (0,1 g, 0,26 mmol) y carbonato potásico (0,26 g, 1,88 mmol) a un tubo con DMSO (1 ºml) y calentó en microondas a 150 ºC durante 2 h. El residuo en bruto se purificó sobre gel de sílice (60-120 malla), eluyendo con acetato 5 % de etilo en hexano, para proporcionar el
15 compuesto del título (0,035 g), rendimiento: 30 %, de 97,53 % de pureza. IR (puro, cm-1), 2929, 2857, 1586; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,43-8,38 (m, 2H), 7,85 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,68 (s, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,69-6,67 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,27-3,17 (m, 4H), 2,95-2,88 (m, 1H), 1,43-1,4 (m, 3H), 1,29-1,25 (m, 4H), 1,1-1,06 (m, 4H);
20 m/z (CI-EM): 587 (M+, 100 %)
Ejemplo 67
Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(4-metil-oxazol-2-il)-amino]-metil)-quinolin-2-il)-ciclopentilmetil25 etil-amina
imagen170
Se añadieron (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-quinolin-4-il]-cianamida (0,1 g, 0,184 mmol),
30 obtenida en la etapa (i) del Ejemplo 52 e hidróxido sódico 2 N (0,08 g, 0,22 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml con dioxano (10 ml) y se añadió gota a gota hidroxiacetona (0,013 g, 0,18 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 a 4 h, tiempo después del cual la reacción se enfrió a TA y se añadió agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,03 g), rendimiento: 27 %, de
35 97,4 % de pureza. IR (puro, cm-1) 2928, 1627, 1596; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,86-7,82 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,21-3,19 (m, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,41-1,38 (m, 3H), 1,07-1,03 (m, 5H), 0,89-0,83 (m, 3H);
40 m/z (CI-EM): 590 (M+, 100 %)
imagen171
imagen172
En una atmósfera de N2, se añadió carbonato potásico (0,4 g, 2,94 mmol) a una solución de {3-[(3,5-bistrifluorometil-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-ciclopentilmetil-etil-amina (0,5 g, 0,98 mmol), obtenida en la etapa (iv)
5 del Ejemplo 35, en MeOH (10 ml), seguido de la adición de cloroacetonitrilo (0,64 g, 0,98 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. Posteriormente, el disolvente se retiró al vacío para dar el residuo en bruto que se disolvió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,25 g), rendimiento: 47 %. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,16 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 4H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,62-7,6 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H),
10 3,92 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,34 -3,28 (m, 4H), 2,22-2,17 (m, 1H), 1,66-1,45 (s a, 8H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H) m/z (ES-EM): 549 (M++1, 100 %), 510 (M+-40, 40 %)
Etapa (ii): Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-quinolin-2-il)ciclopentilmetil-etil-amina 15
imagen173
Se añadieron (3-{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilnietil-etil-amino)-quinolin-3-ilmetil]-amino}-acetonitrilo (0,26 g, 0,474 mmol), obtenido en el Ejemplo 19, azida sódica (0,154 g, 2,37 mmol) y cloruro de amonio (0,126 g,
20 2,37 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml con DMF seca (10 ml). Esta reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a TA, la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera. Después, el disolvente se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,25 g), rendimiento: 92 %. m/z (ES-EM): 592 (M++1,100 %)
25 Etapa (iii): Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2 -tetrazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-quinolin-2-il)ciclopentilmetil-etil-amina
imagen174
30 A una suspensión de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-quinolin-2-il)ciclopentilmetil-etil-amina (0,25 g, 0,423 mmol) en agua (4 ºml) se le añadió hidróxido sódico (0,033 g, 0,846 mmol), la mezcla resultante se agitó durante 15 min a TA y después se añadió DCM (4 ºml). Después, se añadió sulfato de dimetilo (0,058 g, 0,465 mmol) a esta mezcla, seguido de bromuro de tetrabutilamonio (0,006 g, 0,021 mmol) y se continuo agitando la mezcla resultante durante 15 min. Después, la capa orgánica se separó de la capa acuosa, la
35 capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar un residuo. Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, malla 100-200 usando acetato de etilo al 4 % en éter de petróleo, para dar el compuesto
del título (0,08 g), rendimiento: 31,3 %. Pureza 98,38 % (HPLC: Symmetry Shield RP8, [KH2PO4 0,01 M: CH3CN], 216 nM, Tr 11,207 min). IR (puro, cm-1), 3382, 1278, 1134; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,36 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H),
5 7,36-7,32 (m, 1H), 4,33 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,27-3,18 (m, 4H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,631,51 (s a, 4H), 1,51-1,42 (s a, 2H), 1,29-1,27 (s a, 2H), 1,1 (t, J = 7,0 Hz, 3H); m/z (ES-EM): 605 (M+, 100 %).
Ejemplo 71
10
Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil)-bencil)-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-quinolin-2-il)ciclopentilmetil-etil-amina
imagen175
15 El regioisómero del Ejemplo 70, (3-([(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-quinolin2-il)ciclopentilmetil-etil-amina se separó de la misma mezcla de reacción después de la purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice, malla de 100-200 usando acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo (0,03 g), rendimiento: 17 %.
20 Pureza 96,69 % (HPLC: Symmetry Shield RP8, [KH2PO4 0,01 M: CH3CN], 216 nM, Tr 8,715 min); RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,13 (s, 1H), 7,85-7,79 (m, 4H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 3,86-3,84 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,25-3,22 (m, 4H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,62-1,42 (s a, 8H), 1,1 (t, J = 6,9 Hz, 3H); m/z (ES-EM): 605 (M+, 100 %)
25 Ejemplo 72
Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil-}-8-etil-quinolin-2-il)-bisciclopropilmetil-amina
imagen176
30
El compuesto del título se sintetizó siguiendo los mismos procedimientos sintéticos desvelados en el Ejemplo 52, excepto que usó {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-8-etil-quinolin-2-il}-bis-ciclopropilmetil-amina en la etapa (i) en lugar de {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-ciclopentilmetil-etil-amina, para
35 proporcionar este compuesto en forma de un aceite (0,60 g), rendimiento: 54 %. Pureza 94,23 % (HPLC: Symmetry Shield RP8, [KH2PO4 0,01 M: CH3CN]; 220 nM, Tr 10,391 min). IR (puro, cm-1): 2928, 1582, 1279, 1138; RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,84 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 3H), 7,43-7,42 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,20 -3,18 (m, 6H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,02-0,95 (m, 2H), 0,38 -0,04 (m, 4H);
40 m/z (CI-EM): 616 (M+-1, 100 %).
Ejemplo 73
Síntesis de (3-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-piridin-2-il)-butil-etil amina
45 El compuesto del título se preparó en forma de un líquido espeso incoloro siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 52, excepto que usó {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-piridin-2-il}-butil-etil-amina en lugar de
imagen177
5 {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-quinolin-2-il}-ciclopentilmetil-etil-amina en la etapa (i). Pureza 95,67 % (HPLC: 30:70 [KH2PO4 (0,01 M, pH 3,2):CH3CN], Tr 38,37 min). RMN 1H (300 MHz, CDCl3); d 8,25 (d, J = 3,17 Hz, 1H),7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 4,69 (s, 2H); 4,59 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,15-3,03 (m, 4H), 1,39-1,32 (m, 2H), 1,25-1,14 (m, 2H); 1,01 (t, J = 7,04 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,27 Hz, 3H);
10 EM m/z (IEN) 516 (M+ + 1, 100 %).
Ejemplo 74
Síntesis de éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-5,6,7,815 tetrahidro-quinolin-3-ilmetil]-carbámico
imagen178
Etapa (i): Síntesis de sal sódica de 2-formil ciclohexanona
imagen179
Se añadió sodio (2,8 g) en 300 ml de éter seco en un matraz de fondo redondo de 1 l y la suspensión se enfrió a 0 ºC usando un baño de acetona en hielo seco. A esta suspensión enfriada se le añadió una mezcla de formiato de
25 etilo (0,21 mol) y ciclohexanona (0,204 mol) en éter seco (100 ml). La temperatura de la mezcla de reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se continuó agitando durante toda una noche. La suspensión en bruto se filtró, y el precipitado se secó al vacío durante 2 h para producir metanolato de (2-oxo-ciclohexilideno)sódico (16,0 g), rendimiento: 82 %. m/z (ES-EM): 126 (M++1, 100 %), 125 (M+-1,30 %), 97 (M+-CHO, 50 %).
30 Etapa (ii): Síntesis de 2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo
imagen180
35 A una solución de sal sódica de 2-formilciclohexanona (16,0 g, 10,8 ºmmol) en tolueno (300 ml) se le añadió cianoacetamida (22,00 g, 0,237 mol), y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Después de este tiempo, se añadió una solución 2 M de acetato de piperidina en diclorometano (25 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se acidificó con ácido acético. La suspensión resultante se filtró y el precipitado se lavó con tolueno. El filtrado se concentró para dar un residuo
40 pegajoso, que se trató con éter dietílico seguido de acetato de etilo, para proporcionar 2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carbonitrilo en forma de un sólido fino (6,00 g), rendimiento: 31,8 %.
m/z (CI-EM): 175 (M++1, 100 %) IR (cm-1): 2227 (CN), 1664 (CO).
Etapa (iii): 2-Cloro-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo
imagen181
A 2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carbonitrilo (6,0 g, 34,4 ºmmol) se le añadió oxicloruro de fósforo (20 ml), esta mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se sometió a reflujo durante 12 h. Se retiró por destilación el exceso de oxicloruro de fósforo y el residuo se vertió en agua enfriada con hielo. La solución acuosa se basificó con una solución saturada de bicarbonato sódico y el precipitado que se formó se retiró por filtración. El precipitado se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 2 % y éter de petróleo para proporcionar 2cloro-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo (5,00 g), rendimiento: 75 %. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,67 (s, 1H), 3,00-2,97 (m, 2H), 2,94-2,83 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 4H); m/z (EI-EM): 193 (M++1, 100 %)
Etapa (iv): Síntesis de 2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo
imagen182
Se añadió dioxano seco (15 ml) a una mezcla de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo (3,0 g, 15,62 mmol), carbonato potásico (8,6 g, 62,5 ºmmol), CuI (5 % mol, 0,064 g) y trans-1,2-ciclohexanodiamina (5 %mol, 0,089 g) en una atmósfera de argón. Una solución de N-ciclopentil-etilamina (2,3 g, 18,75 mmol) en dioxano se añadió a la mezcla de reacción en agitación, que después, se sometió a reflujo durante 24 h. Después de este tiempo, el disolvente se evaporó al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100-200 malla), eluyó con acetato de etilo al 2 % y éter de petróleo, para proporcionar 2-(ciclopentilmetil-etil-amino)5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carbonitrilo (0,3 g), rendimiento: 10 %. RMN 1H: (CDCl3, 200 MHz) d 7,39 (s, 1H), 3,69 (c, 2H), 3,58 (d, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,38-2,22 (m, 1H), 1,91,4 (m, 8H), 1,32-1,15 (m, 7H). m/z (ES-EM): 284 (M++1, 100 %)
Etapa (v): Síntesis de (3-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-2-il)-ciclopentilmetil-etilamina
imagen183
A una suspensión de LAH (0,600 g, 16 mmol) en THF (15 ml), se le añadió una solución de 2-(ciclopentilmetil-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carbonitrilo (0,300 g, 1,06 mmol) en THF seco. Esta mezcla de reacción se sometió a reflujo suavemente durante 14 h. Después, el LAH sin reaccionar se inactivó con una solución saturada de sulfato sódico, y el residuo se retiró por filtración y se lavó con éter dietílico. Los lavados se recogieron, se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó para proporcionar (3-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-2-il)ciclopentilmetil-etilamina (0,2 g), rendimiento: 65 %. RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): d 7,22 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,09-3,03 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,05-1,92 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 4H), 1,60-1,44 (m, 6H), 1,18-1,14 (m, 2H), 1,05 (t, J = 6,9 Hz, 3H). m/z (ES-EM): 288 (M++1, 100 %), 271 (M+-17)
Etapa (vi): Síntesis de (3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il)-ciclopentilmetiletilamina
imagen184
El compuesto del título de pureza del 96 % se preparó siguiendo el mismo procedimiento experimental como el que se proporciona en el Ejemplo 74, excepto que usó ciclopentanona en lugar de ciclohexanona en la etapa (i) (0,03 g), rendimiento: 13 %.
5 RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): d 7,75 (s, 1H), 7,64 -7,56 (m, 2H), 7,17 (s a, 1H), 4,59-4,45 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,982,81 (m, 8H), 2,16-1,92 (m, 3H), 1,57-1,25 (m, 8H), 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H) m/z (ES-EM): 558 (M++1, 100 %)
Ejemplo 76
10 Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-6,7-dihidro-5H-[1]piridina2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina
imagen185
Etapa (i): Síntesis de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-6,7-tetrahidro-5H-[1]piridina-3ilmetil]-cianamida
imagen186
20 Una solución de {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-6,7-dihidro-5H-[1]-piridin-2-il}-ciclopentilmetil-etilamina (1,20 g, 2,4 ºmmol), preparado como {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il}ciclopentilmetil-etilamina en la etapa (vi) del Ejemplo 2, se preparó en DMF (10 ml), se añadió carbonato potásico (0,995 g, 7,21 mmol), seguido de la adición de bromuro de cianógeno (0,303 g, 2,88 mmol). Esta mezcla de reacción
25 se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche, tiempo después del cual se añadió hielo picado, y la capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,20 g), rendimiento: 95 %. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,01 (s, 1H), 7,84 -7,77 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,88-3,83 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 4H), 2,16-2,11(m, 3H), 1,59-1,43 (m, 6H), 1,27-1,24 (m, 2H), 0,99 (t, J = 6,9 Hz, 3H);
30 m/z (ES-EM): 525 (M++1, 100 %) Etapa (ii): Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino)-metil)-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-2-il)ciclopentilmetil-etil-amina
imagen187
Se añadieron (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-6,7-tetrahidro-5H-[1]piridina-3-ilmetil]
cianamida (0,8 g, 1,526 mmol), obtenida en la etapa (i), azida sódica (0,496 g, 7,633 mmol) y cloruro de amonio (0,408 g, 7,633 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml, junto con DMF seca (10 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, después de lo cual se enfrió a TA y se añadió agua enfriada con hielo (15 ml). Esta solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se
5 lavó con salmuera y el disolvente se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,800 g), rendimiento: 92,4 % RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,01 (s, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,15-4,1 (m, 4H), 3,35 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 6H), 1,29-1,27 (m, 2H), 1,08 (t, J= 6,9 Hz, 3H);
10 m/z (CI-EM) 567 (M+, 100 %)
Etapa (iii): Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-6,7-dihidro-5H-[1] piridina-2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina
imagen188
15
A una suspensión acuosa de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-6,7-dihidro-5H[1]piridin-2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina (0,800 g, 1,446 mmol) obtenida en la etapa (ii), en 8 ºml de agua, se le añadió hidróxido sódico (0,115 g, 2,890 mmol) y esta mezcla se agitó durante 15 min a TA, seguido de la adición de
20 DCM (8 ºml). Después se añadió sulfato de dimetilo (0,200 g, 1,591 mmol), seguido de la adición de bromuro de tetrabutilamonio (0,023 g, 0,072 mmol). Esta mezcla se agitó durante 0,5 h, después de lo cual la capa orgánica se separó de la capa acuosa, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,500 g), rendimiento: 61 %.
25 Pureza: 96,34 % (HPLC: Symmetry Shield RP8, [KH2PO4 0,01 M: CH3CN], 210 nM, Tr 8,728 min). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,02 -2,96 (m, 4H), 2,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,521,41 (m, 6H), 1,26-1,22 (m, 2H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H); m/z (CI-EM) 581 (M+, 100 %)
30
Ejemplo 77
Síntesis de (3-{[3,5-bis trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5,6,7,8tetrahidroquinolina-2-il)-ciclopentilmetil-etil-amina
35 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento como el proporcionado en el Ejemplo 76, excepto que usó {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-il}-ciclopentilmetil-etilamina en lugar de
imagen189
40 {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-6,7-dihidro-5H-[1]piridina-2-il}-ciclopentilmetil-etil-amina en la etapa (i) (0,04 g), rendimiento: 35 %. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,74 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,002,95 (m, 4H), 2,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,55-1,38 (m, 6H), 1,24-1,22 (m, 2H), 0,97 (t, J= 7,0 Hz, 3H);
45 m/z (ES-EM) 596 (M++1, 100 %);
imagen190
imagen191
imagen192
ciclopropilmetil-amina
imagen193
5 Se añadieron [2-(bis-ciclopropilmetil-amino)-5,6-dimetil-piridin-3-ilmetil]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil-cianamida (0,297 g, 0,58 mmol), obtenida en la etapa (vii), azida sódica (0,18 g, 2,7 ºmmol) y cloruro de amonio (0,15 g, 2,7 ºmmol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml. Junto con DMF seca (10 ml). La reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h, después se dejó enfriar a TA. después se añadió agua enfriada con hielo (10 ml) a la mezcla de reacción en DMF y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), y la capa
10 orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación (0,3 g), rendimiento: 93,7 % m/z (CI-EM) 557 (M++ 1,100 %)
Etapa (ix):Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5,6-dimetil-piridin-2-il)15 bis-ciclopropilmetil-amina
imagen194
A una suspensión de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-5,6-dimetil-piridin-2-il)-bis
20 ciclopropilmetil-amina (0,3 g, 0,54 mmol), obtenida en la etapa (viii), en agua (4 ºml) se le añadió hidróxido sódico (0,04 g, 1,0 ºmmol) y esta mezcla se agitó durante 15 min a TA, seguido de la adición de DCM (4 ºml). Después, se añadió sulfato de dimetilo (0,13 g, 1,03 mmol) a esta mezcla, seguido de la adición de bromuro de tetrabutilamonio (0,008 g, 0,024 mmol). Después, la mezcla se agitó durante 0,5 h, después de lo cual la capa orgánica se separó de la capa acuosa que se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó
25 sobre sulfato sódico, y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (0,200 g), rendimiento: 66,6 %. Pureza 96,2 % (HPLC: Symmetry Shield RP8, [KH2PO4 0,01 M: CH3CN], 210 nM, Tr 8,823 min). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,72 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 4. 83 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 2,93 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 0,90 -0,80 (m, 2H), 0,33-0,29 (m, 4H), 0,01-0,00 (m, 4H)
30 m/z (CI-EM) 567 (M+-1, 100 %) IR (Puro, cm-1) 2982, 1581
Ejemplo de referencia 80
35 Síntesis de (3-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4,6-dimetil-piridin-2-il)bis-ciclopropilmetil-amina
imagen195
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento experimental proporcionado en el Ejemplo 79, excepto que usó pentano-2,4-diona en lugar de 2-butanona en la etapa (i) (0,2 g) rendimiento: 39,1 %.
5 Pureza 97 % (HPLC: Symmetry Shield RP8, [KH2PO4 0,01 M: CH3CN], 210 nM, Tr 8,946 min). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 7,63 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 2,97 (d, J= 6,7 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 0,90 -0,83 (m, 2H), 0,36 -0,30 (m, 4H), 0,04-0,01 (m, 4H); m/z (CI-EM) 567 (M+, 100 %) IR (Puro, cm-1): 3079, 2856
10
Ejemplo de referencia 81
Síntesis de éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[3-(ciclopentilmetil-etil-amino)-pirazin-2ilmetil]-carbámico
15 Etapa (i): Síntesis de éster metílico del ácido 3-bromo-pirazin-2-carboxílico
imagen196
20  t-butilo (0,78 g, 7,6 ºmmol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml junto con acetonitrilo (2 ºml), y esta mezcla se calentó a 60 ºC durante 5 min. Después de este tiempo, se añadió en porciones éster metílico del ácido 3-amino-pirazin-2-carboxílico(0,8 g, 5,09 mmol), con agitación, y se continuó agitando a la misma temperatura durante otros 10 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió en 100 ml de HCL diluido (2 N) y después se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). La capa
25 orgánica combinada se lavó con HCl diluido, se secó sobre sulfato sódico, y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,139 g), rendimiento: 12 %. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,58 (m, 2H), 4,04 (s, 3H); m/z (CI-EM) 217 (M+); IR (puro, cm-1): 3385, 2955, 1742
30 Etapa (ii): Síntesis de éster metílico del ácido 2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-pirazin-2-carboxílico
imagen197
Se añadieron éster metílico del ácido 3-bromo-pirazin-2-carboxílico (0,893 g, 4,11 mmol), obtenido de una reacción
35 de aumento de escala de la etapa (i), y carbonato potásico (1,7 g, 12,3 ºmmol) a un matraz de fondo redondo de dos bocas de 50 ml. A este matraz, se le añadieron 10 ml de DMF, seguido de la adición gota a gota de una solución de DMF N-ciclopentilmetil etil amina (0,627 g, 4,93 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante toda una noche, después de lo cual se dejó enfriar a TA, se vertió en hielo picado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó al vacío para dar el
40 compuesto del título (0,468 g), rendimiento: 43 %. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,11 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 4H), 2,29-2,25 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 3H), 1,19-1,15 (m, 3H), 0,88-0,83 (m, 5H) m/z (CI-EM): 264
(M++1, 100 %); IR (cm-1): 3749, 3421,2951.
Etapa (iii): Síntesis de 3-(ciclopentilmetil-etil-amino)-pirazin-2-carbaldehído
imagen198
Se añadió éster metílico del ácido 2-(ciclopentilmetil-etil-amino)-pirazin-2-carboxílico (0,468 g, 1,77 mmol), obtenido en la etapa (ii), a un matraz de fondo redondo de dos bocas de 50 ml, junto con DCM seco. La mezcla de reacción
10 se enfrió a -70 ºC, se añadió gota a gota DIBAL (solución al 20 % en tolueno, 0,252 g, 1,77 mmol) a la mezcla con agitación y se continuó agitando a la misma temperatura durante 1 h. Esta mezcla se dejó calentar a TA, se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,082 g), rendimiento: 20 %.
15 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 9,95 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,59-3,52 (m, 4H), 2,272,16 (m, 1H), 1,68-1,48 (m, 8H), 1,19-1,10 (m, 3H); m/z (CI-EM): 234 (M++1, 100 %); IR (puro, cm-1): 3384, 2952, 1692.
Etapa (iv): Síntesis de {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-pirazin-2-il}-ciclopentilmetil-etil-amina 20
imagen199
Se añadieron 3-(ciclopentilmetil-etil-amino)-pirazin-2-carbaldehído (0,082 g, 0,351 mmol), obtenido en la etapa (iii), 3,5-bis-trifluorometilbencilamina (0,085 g, 0,351 mmol) y ácido acético (0,042 g, 0,70 mmol) a un matraz de fondo 25 redondo de 25 ml. Se añadió metanol (4 ºml) y esta mezcla se agitó a TA durante 15 min. Después se añadió en porciones cianoborohidruro sódico (0,066 g, 1,05 mmol) y se continuó agitando a TA durante otra 1 hora. El metanol se retiró al vacío, se añadió agua a la mezcla en bruto y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, después salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó para proporcionar la amina del título (0,163 g), rendimiento: 90 %.
30 m/z (CI-EM): 461 (M++1, 100 %); IR (puro, cm-1):2955, 2868, 1278
Etapa (v): Síntesis de éster metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[3-(ciclopentilmetil-etil-amino)-pirazin-2ilmetil]-carbámico 35
imagen200
Se añadieron {3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-metil]-pirazin-2-il}-ciclopentilmetil-etil-amina (0,155 g, 0,33 mmol), obtenida en la etapa (iv) y K2CO3 (0,139 g, 1,0 ºmmol) a un matraz de fondo redondo de dos bocas en una atmósfera de N2. Se añadió THF seco (3 a 4 ºml) al matraz y esta mezcla se agitó a TA durante 30 min. Después se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,038 g, 0,404 mmol) a la mezcla y la reacción se dejó en agitación a TA durante toda una noche El disolvente se retiró al vacío, se añadió agua y el producto, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,020 g), rendimiento: 12 % RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): d 8,07-8,06 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,64-4,49 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,13-3,09 (m, 4H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,37-1,30 (m, 6H), 1,30-1,18 (m, 5H); m/z (CI-EM): 518 (M+, 100 %); IR (puro, cm-1): 3313,2950, 1548.
Ejemplo 82
Determinación de la actividad in vitro
Se desarrolló un ensayo in vitro basado en la fluorescencia para identificar inhibidores de CETP a partir de modificaciones en los protocolos esbozados en Bisgaier et al., J Lipid Res., 34(9): 1625-34 (1993) y Epps et al., Chem Phys Lipids., 77(1): 51-63 (1995). Las microemulsiones de aceptor y donador de lípidos se prepararon de acuerdo con Bisgaier et al., 1993, excepto en que el tampón se preparó con 0,67 ug/ml de HDL humana (Calbiochem). Las microemulsiones de donador contenían el análogo fluorescente de éster de colesterol BODIPY-CE (Molecular Probes), caracterizado por la excitación y emisión máxima a 503 nm y 518 nm, respectivamente. La transferencia de éster de colesterol mediada por CETP a las partículas del aceptor se controló durante un período de tiempo de 2 horas usando el conjunto de filtros FAM (excitación a 492 nm, emisión a 516 nm) en un lector de placa fluorescente MX3000P (Stratagene). La enzima recombinante de CETP (Cardiovascular Targets) se usó a 0,14 ng/µl, concentración final, para lograr la transferencia de lípidos. La inhibición de CETP mediante compuestos se comparó con los controles de DMSO y se representó en un gráfico como un porcentaje de la actividad control de CETP durante 2 horas. Las curvas de CI50 para la inhibición de CETP se generaron a partir de los perfiles de actividad. Los compuestos activos también se ensayaron para la inhibición de CETP como anteriormente, pero en presencia de albúmina de suero humano al 3 %, fracción V (Calbiochem).
Usando este protocolo, los compuestos dados en los Ejemplos 35, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 53, 58, 59, 61, 63, 66, 68, 69, 70, 71, 73 y 75 demostraron que presentaban una actividad de CETP con una CI50 de menor o igual a 5 µM; los compuestos dados en los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 27, 32, 33, 52, 54, 55, 56, 57, 65, 67, 74, 77, 76 y 78 han demostrado una actividad de CETP con una CI50 de menor o igual a 1 µM.

Claims (2)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    o sales farmacéuticamente aceptables, una mezcla diastereomérica, un enantiómero, un tautómero o una mezcla 5 racémica del mismo.
  2. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
    10 6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto seleccionado entre:
    imagen9
    150
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
ES05855717.4T 2004-12-31 2005-12-28 Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP Active ES2644450T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64079804P 2004-12-31 2004-12-31
US640798P 2004-12-31
PCT/US2005/047203 WO2006073973A2 (en) 2004-12-31 2005-12-28 Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2644450T3 true ES2644450T3 (es) 2017-11-29

Family

ID=36648035

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05855717.4T Active ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2005-12-28 Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
ES06774300.5T Active ES2615340T3 (es) 2004-12-31 2006-06-29 Derivados de bencilamina selectivos y su utilidad como inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06774300.5T Active ES2615340T3 (es) 2004-12-31 2006-06-29 Derivados de bencilamina selectivos y su utilidad como inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9040558B2 (es)
EP (1) EP1848430B1 (es)
JP (1) JP5096927B2 (es)
KR (1) KR101238525B1 (es)
CN (2) CN101443006B (es)
CA (1) CA2605214C (es)
DK (1) DK1848430T3 (es)
ES (2) ES2644450T3 (es)
HK (1) HK1131055A1 (es)
MX (1) MX2007007919A (es)
WO (1) WO2006073973A2 (es)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
JP4981814B2 (ja) * 2005-12-28 2012-07-25 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 選択的なベンジルアミン誘導体およびコレステロールエステル転写タンパク質抑制剤としてのその有用性
EP1968941A1 (en) * 2005-12-29 2008-09-17 Novartis AG Pyridinyl amine derivatives as inhibitors of cholesteryl ester transfer protein (cetp)
PE20071025A1 (es) * 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
GB0609268D0 (en) * 2006-05-10 2006-06-21 Novartis Ag Organic compounds
KR101172120B1 (ko) * 2006-05-10 2012-08-10 노파르티스 아게 Ｃｅｔｐ 억제제로서의 바이시클릭 유도체
RU2008148600A (ru) * 2006-05-11 2010-06-20 Новартис АГ (CH) Производные бензиламина в качестве ингибиторов сетр
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
WO2008058967A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Novartis Ag Organic compounds
RU2009122504A (ru) * 2006-11-15 2010-12-20 Новартис АГ (CH) Гетероциклические производные в качестве ингибиторов белка сетр
US20080221161A1 (en) * 2007-02-09 2008-09-11 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
CA2681628C (en) 2007-03-16 2016-10-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
ES2533910T3 (es) 2007-04-13 2015-04-15 Kowa Company, Ltd. Compuesto novedoso de pirimidina que tiene estructura de dibencilamina y medicamento que comprende el compuesto
CA2688187C (en) * 2007-05-07 2016-10-11 Merck & Co., Inc. Method of treament using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
ES2598358T3 (es) 2009-02-13 2017-01-27 Ucb Pharma, S.A. Derivados de quinolina como inhibidores de PI3K quinasa
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
JP6140168B2 (ja) * 2011-09-27 2017-05-31 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体
EP2789347A4 (en) 2011-11-29 2015-12-16 Kowa Co AGENT FOR INHIBITING THE EXPRESSION OF NPC1L1 AND / OR LIPG MRA AND AGENT FOR PREVENTING AND / OR TREATING OBESITY
WO2014017569A1 (ja) * 2012-07-26 2014-01-30 興和株式会社 血中ｌｄｌを低下させるための医薬
AU2013346501B2 (en) * 2012-11-19 2017-07-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
WO2014128564A2 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
JP2015054838A (ja) * 2013-09-12 2015-03-23 興和株式会社 血中ｌｄｌコレステロールを低下させる医薬
US10214502B2 (en) * 2016-10-04 2019-02-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Method of inhibiting apolipoprotein-E expression while increasing expression of at least one of LDL-receptor protein or AbcA1 protein comprising administering a small compound
CN108329330B (zh) * 2017-01-20 2021-05-04 复旦大学 2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2965643A (en) * 1960-12-20 Derivatives of pyrazolo
CH273953A (de) * 1948-05-21 1951-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Aminen.
US2858309A (en) * 1956-05-07 1958-10-28 Ciba Pharm Prod Inc New aminobenzene sulfonamide
US3546295A (en) * 1968-08-01 1970-12-08 Exxon Research Engineering Co N-cycloalkyl anilines
US3713499A (en) * 1971-08-11 1973-01-30 Gulf Research Development Co Method and apparatus for treating drilling mud
IT8124760A0 (it) * 1980-10-29 1981-10-29 Nippon Kayaku Kk Derivati di 5,6,7,8-tetraidro-1,6-naftiridina e procedimento per la loro preparazione.
JPH01104052A (ja) 1987-06-12 1989-04-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン誘導体
DE3883098T2 (de) 1987-07-08 1993-12-02 American Home Prod Sprühgetrocknete Ibuprofen-Zusammensetzungen.
US5089073A (en) * 1988-09-26 1992-02-18 W. R. Grace & Co.-Conn. High strength laminated film for chub packaging
US5474989A (en) * 1988-11-11 1995-12-12 Kurita Water Industries, Ltd. Drug composition
US5260331A (en) * 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
GB8912784D0 (en) 1989-06-02 1989-07-19 Wyeth John & Brother Ltd Amines
US5422355A (en) * 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
HUT58270A (en) 1989-06-02 1992-02-28 Wyeth John & Brother Ltd Process for producing amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5260301A (en) * 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
WO1992018106A1 (en) * 1991-04-16 1992-10-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
WO1993000332A1 (en) 1991-06-25 1993-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
ZA924659B (en) 1991-06-25 1993-03-31 Merck & Co Inc New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5348953A (en) * 1991-06-25 1994-09-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
TW225469B (es) 1991-11-12 1994-06-21 Nissan Kagakl Kogyo
FR2686339B1 (fr) 1992-01-22 1994-03-11 Adir Cie Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE69315920T2 (de) 1992-09-04 1998-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
EP0585500A1 (en) 1992-09-04 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Diaryl piperazineacetamides as antimuscarinic agents
WO1994013636A1 (en) 1992-12-17 1994-06-23 Merck & Co., Inc. New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
MY131441A (en) 1992-12-29 2007-08-30 American Cyanamid Co Amidrazones and their use as insecticidal and acaricidal agents
BR9407515A (pt) 1993-08-12 1997-01-07 Astra Ab Composto formulação farmaceutica uso do composto processos para o tratamento de desordens neurodegenerativas ou de enxaqueca ou para a prevenção e a reversão da tolerância aos opiatos e diazepinas ou para o tratamento do vicio das drogas e para a preparação do composto
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
JPH07285962A (ja) 1994-04-20 1995-10-31 Nissan Chem Ind Ltd ピリジンカルボン酸アミド誘導体
IT1270615B (it) * 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina
JPH0892224A (ja) 1994-09-16 1996-04-09 Kumiai Chem Ind Co Ltd ３，５−置換フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤
JPH0892225A (ja) 1994-09-29 1996-04-09 Nissan Chem Ind Ltd トリアゾールグリコール酸アミド誘導体
WO1996016650A1 (fr) 1994-11-29 1996-06-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterien et bactericide comprenant un derive de 2-aminothiazole et sels de ce derive
GB9511220D0 (en) * 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
JPH09235276A (ja) * 1995-12-27 1997-09-09 Takeda Chem Ind Ltd オキサゾール誘導体、その製造法および用途
US6730679B1 (en) * 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
DE19615262A1 (de) 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
DK0904060T3 (da) * 1996-05-20 2004-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Antifungale præparater med forbedret biotilgængelighed
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
AU4607497A (en) * 1996-10-02 1998-05-11 Trustees Of Boston University Synthesis of aromatic compounds by diels-alder reaction on solid support
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
AU7589598A (en) 1997-06-16 1999-01-04 American Home Products Corporation Elevation of hdl cholesterol by 2-(4-chloro -1-aryl-butylidene) -hydrazinecarbothioamides
AU7688398A (en) 1997-06-16 1999-01-04 American Home Products Corporation Elevation of hdl cholesterol by 2-{(aminothioxomethyl)-hydrazono}-2-arylethyl carbamates
US6008362A (en) * 1997-06-16 1999-12-28 Commons; Thomas Joseph Elevation of HDL cholesterol by 2-(-4-chlorol-1-aryl-butylidene)-hydrazinecarbothioamides
AU7589498A (en) 1997-06-16 1999-01-04 American Home Products Corporation Elevation of hdl cholesterol by 4-{(aminothioxomethyl)hydrazono}-4-arylbutyl carbamates
US5977170A (en) * 1997-06-16 1999-11-02 American Home Products Corporation Elevation of HDL cholesterol by 4-[(aminothioxomethyl)hydrazono]-4-arylbutyl carbamates
EP1745774A3 (en) 1997-08-11 2007-04-11 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
JPH11209366A (ja) 1998-01-23 1999-08-03 Nissan Chem Ind Ltd クロマン誘導体及び心不全治療薬
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
WO1999055676A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Centre National De La Recherche Scientifique 3-(amino- or aminoalkyl)pyridinone derivatives and their use for the treatment of hiv related diseases
US6121271A (en) * 1998-05-12 2000-09-19 American Home Products Corporation Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
DE19845202A1 (de) 1998-10-01 2000-04-06 Wella Ag Haarwuchsmittel
IL143580A0 (en) * 1998-12-11 2002-04-21 Pharmasolutions Inc Pharmaceutical compositions containing lipophilic drugs and methods for the preparation thereof
DE60039377D1 (de) * 1999-02-09 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Zusammensetzungen basischer Arzneistoffe mit verbesserter Bioverfügbarkeit
YU59801A (sh) 1999-02-24 2005-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag. Fenil- i piridinil-derivati
EP1187833B1 (en) 1999-06-23 2007-06-06 Syngenta Participations AG Method of producing thiamethoxam
DE19930075A1 (de) 1999-06-30 2001-01-04 Bayer Ag Neue Amino- und Amidosulfonamide als antivirale Mittel
US6458852B1 (en) * 1999-09-23 2002-10-01 G.D. Searle & Co. Use of substituted N, N-bis-phenyl aminoalcohol compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
TWI269654B (en) 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
IL139941A0 (en) 1999-12-02 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
AU778931B2 (en) * 1999-12-20 2004-12-23 Nicholas J. Kerkhof Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
DE19962300A1 (de) 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US6306911B1 (en) 2000-02-07 2001-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted amino acids as neutral sphingomyelinase inhibitors
WO2001060369A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2001238424A1 (en) 2000-02-18 2001-08-27 Merck And Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20020019527A1 (en) * 2000-04-27 2002-02-14 Wei-Bo Wang Substituted phenyl farnesyltransferase inhibitors
DE10023484A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100863146B1 (ko) * 2000-07-17 2008-10-14 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 경구 흡수 개선 의약 조성물
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
IL154310A0 (en) * 2000-08-07 2003-09-17 Neurogen Corp Heterocyclic compounds as ligands of the gabaa receptor
JP2002145778A (ja) * 2000-08-29 2002-05-22 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2002022584A1 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1318995B1 (en) * 2000-09-19 2006-03-08 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyridinone and pyridinethione derivatives having hiv inhibiting properties
EP1332131A2 (en) 2000-11-07 2003-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
WO2002055484A1 (fr) * 2001-01-12 2002-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle, procede de production de ce compose, et principe actif
ATE375340T1 (de) 2001-02-21 2007-10-15 Nps Pharma Inc Heteropolycyclische verbindungen und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptorantagonisten
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
WO2002090349A1 (de) 2001-05-08 2002-11-14 Schering Aktiengesellschaft N-oxidanthranylamid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
SK15172003A3 (en) 2001-06-21 2004-11-03 Pfizer Prod Inc Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1401399A2 (en) * 2001-06-22 2004-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
EP1404302B1 (en) * 2001-06-22 2010-11-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising adsorbates of amorphous drug
EP1401503B1 (en) * 2001-06-22 2007-05-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug and a solubility-enhancing polymer
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
JP2003221376A (ja) * 2001-11-21 2003-08-05 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤
US6713499B2 (en) * 2001-12-12 2004-03-30 Hoffman-La Roche Inc. 7-Amino-benzothiazole derivatives
ATE403432T1 (de) * 2002-02-01 2008-08-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische darreichungsform mit gesteuerter freigabe eines cholesterylester- transferproteininhibitors
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
WO2003082829A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Neurogen Corporation New aryl imidazoles and related compounds as c5a receptor modulators
GB0208280D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
EP1533292B1 (en) * 2002-08-30 2007-02-14 Japan Tobacco Inc. Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
DE60323536D1 (de) * 2002-12-20 2008-10-23 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
GB0303683D0 (en) 2003-02-18 2003-03-19 Prolysis Ltd Antimicrobial agents
MXPA05009102A (es) 2003-02-28 2006-05-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de piridina sustituida utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos.
JP2006519250A (ja) 2003-03-04 2006-08-24 ファイザー・プロダクツ・インク 医療処置におけるｅｐ２選択的受容体アゴニストの使用
ES2298782T3 (es) 2003-06-11 2008-05-16 Eli Lilly And Company 3-aminopirrolidinas como inhibidores de la reabsorcion de monoaminas.
BRPI0413363A (pt) * 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc formas de dosagem fornecendo liberação controlada de inibidores de proteìna de transferência de ésteres de colesterila e liberação imediata de inibidores de hmg-coa redutase
US7276610B2 (en) * 2003-08-27 2007-10-02 Janssen Pharaceutica, Nv Aryl piperidine amides
WO2005030185A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
WO2005058831A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Syngenta Participations Ag Novel herbicides
WO2005058037A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Syngenta Participations Ag Picolinylpyrazoles as herbicides
WO2005097805A1 (en) 2004-03-26 2005-10-20 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
MY139887A (en) 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
WO2005100298A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2006056854A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
WO2006129167A1 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Pfizer Products Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
JP4981814B2 (ja) 2005-12-28 2012-07-25 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 選択的なベンジルアミン誘導体およびコレステロールエステル転写タンパク質抑制剤としてのその有用性
EP1983966B1 (en) * 2006-02-09 2013-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Polymer formulations of cetp inhibitors
KR101172120B1 (ko) * 2006-05-10 2012-08-10 노파르티스 아게 Ｃｅｔｐ 억제제로서의 바이시클릭 유도체
US7790737B2 (en) * 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US9782407B2 (en) 2017-10-10
CN103102303A (zh) 2013-05-15
WO2006073973A2 (en) 2006-07-13
CA2605214A1 (en) 2006-07-13
JP2008528447A (ja) 2008-07-31
DK1848430T3 (da) 2017-11-06
CN101443006B (zh) 2012-10-10
MX2007007919A (es) 2008-01-22
CN103102303B (zh) 2015-10-28
CN101443006A (zh) 2009-05-27
WO2006073973A3 (en) 2008-12-04
US9040558B2 (en) 2015-05-26
EP1848430A2 (en) 2007-10-31
CA2605214C (en) 2016-07-12
EP1848430B1 (en) 2017-08-02
US20150216866A1 (en) 2015-08-06
ES2615340T3 (es) 2017-06-06
KR101238525B1 (ko) 2013-02-28
US20060178514A1 (en) 2006-08-10
EP1848430A4 (en) 2011-12-28
HK1131055A1 (en) 2010-01-15
KR20070102696A (ko) 2007-10-19
JP5096927B2 (ja) 2012-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2644450T3 (es) Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US9765030B2 (en) Benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8883791B2 (en) N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases
US6489333B2 (en) Integrin antagonists
KR102307238B1 (ko) 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자
CS249533B2 (en) Method of quinolones's derivatives production
TW200817411A (en) Pyrimidine derivative as PI3 inhibitor and use thereof
EP2297131A2 (en) Di-substituted phenyl compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
CA2642130A1 (en) Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
AU2011338309A1 (en) Pyrazolyl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and therapeutic uses thereof
US9260441B2 (en) Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit
US20240122065A1 (en) Metal patterning material, amine compound, electronic device, and method for forming metal pattern
CN101501035A (zh) 作为p13k抑制剂的嘧啶衍生物及其用途
US9321724B2 (en) Heteroaryl compounds with A-cyclic bridging unit
Tyvorskii et al. Synthesis of 5-alkyl-4-amino-2-(trifluoromethyl) pyridines and their transformation into trifluoromethylated 1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridines
EP2993215A1 (en) Azabenzimidazo[2,1-a]benzimidazoles for electronic applications
WO2006069162A1 (en) Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
US11401271B2 (en) Fused heterocyclic compound, pyrazole-ring-containing fused heterocyclic compound, agricultural composition containing thereof, and method of using the composition
Ames et al. 595. N-oxides of some hydroxy-and amino-quinolines
Dwoskin et al. 12, Patent Application Publication o Pub. No.: US 2014/0080859 A1
NZ569415A (en) Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors