JP3469829B2 - 環化４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン - Google Patents

環化４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、コレステロールエ
ステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、それらの阻
害薬を含有する薬剤組成物、ならびに特定の血漿脂質
（高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールを
含む）濃度を高めること、他の特定の血漿脂質（低密度
リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロールおよびトリ
グリセリドなど）濃度を低下させること、したがってヒ
トを含めた特定の哺乳動物（すなわちそれらの血漿中に
ＣＥＴＰをもつもの）において低濃度のＨＤＬコレステ
ロールおよび／または高濃度のＬＤＬコレステロールお
よびトリグリセリドにより生じる疾患、たとえばアテロ
ーム性動脈硬化症および心臓血管疾患を処置することに
関する。
【０００２】
【従来の技術】アテローム性動脈硬化症およびそれに付
随する冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は、先進国の主な死因で
ある。二次的リスク因子（喫煙、肥満、運動不足）の改
善の試みや、食事の改善および薬物療法による異脂肪血
症の治療にもかかわらず、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）
は依然として米国の最も一般的な死因である。米国では
心臓血管疾患が死亡全体の４４％に達し、これらのうち
５３％はアテローム性冠状動脈性心疾患を伴う。
【０００３】この状態が発現するリスクは、特定の血漿
脂質の濃度に強い関連のあることが分かった。高いＬＤ
Ｌ−Ｃが最も認識された形の異脂肪血症であると思われ
るが、決してこれがＣＨＤに関与する唯一の重大な脂質
関連因子ではない。低いＨＤＬ−ＣもＣＨＤのリスク因
子として知られている（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら“高
密度リポタンパク質−コレステロールと心臓血管疾
患”，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９８９）７９：８−
１５）。
【０００４】高いＬＤＬコレステロールおよびトリグリ
セリド濃度は心臓血管疾患の発現に対するリスクと正の
関連をもち、一方、高いＨＤＬ−コレステロール濃度は
負の関連をもつ。したがって異脂肪血症はＣＨＤに対す
る一元リスクプロフィルではなく、１またはそれ以上の
脂質異常からなると思われる。
【０００５】これら疾病依存素因の血漿濃度を制御する
多数の因子のうち、コレステロールエステル輸送タンパ
ク質（ＣＥＴＰ）活性は３種類すべてに作用する。ヒト
を含めた多数の動物種に見いだされるこの７０，０００
ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、高密度リポタン
パク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、
超高密度リポタンパク質（ＶＨＤＬ）、およびキロミク
ロンを含めたリポタンパク質粒子間で、コレステロール
エステルおよびトリグリセリドを輸送することである。
ＣＥＴＰの最終結果は、ＨＤＬコレステロールの低下、
およびＬＤＬコレステロールの上昇である。リポタンパ
ク質に対するこの作用は、その脂質プロフィルがＣＨＤ
に対するリスク増大を示している対象では特に、前アテ
ローム誘発性（ｐｒｏ−ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ）であ
ると考えられる。
【０００６】完全に満足すべきＨＤＬ上昇療法はない。
ナイアシンはＨＤＬを有意に上昇させるが、重大な耐容
問題があり、このためコンプライアンスが低下する。フ
ィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）類およびＨＭＧ ＣｏＡ
レダクターゼ阻害薬は、ＨＤＬ−Ｃを中程度に（約１０
〜１２％）上昇させるにすぎない。そのため、血漿ＨＤ
Ｌ濃度を著しく上昇させ、これによりアテローム性動脈
硬化症の進行を逆行または遅延させることができる耐容
性の良好な薬剤を求める強い要望が医療の分野にある
が、まだ満たされていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】このように多様な抗ア
テローム性動脈硬化症療法があるが、この技術分野では
依然として代替療法が要望されている。
【０００８】欧州特許第０８１８４４８（９７０６２
４）号には、コレステロールエステル輸送タンパク質阻
害薬としての特定の５，６，７，８−置換テトラヒドロ
キノリンおよび類似体の製造が開示されている。
【０００９】米国特許第５，２３１，１０２号には、Ｎ
−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の特
異的アンタゴニストであり、したがって神経変性性障害
の治療および／または予防に有用な、２−位に酸性基
（またはインビボで酸性基に変換されうる基）をもつ一
群の４−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが
開示されている。
【００１０】米国特許第５，２８８，７２５号には、ピ
ロロキノリン系のブラジキニンアンタゴニストが開示さ
れている。
【００１１】
【課題を課題するための手段】本発明は式Ｉの化合物：
【００１２】
【化２】
【００１３】式Ｉそのプロドラッグ、ならびにこれらの
化合物およびプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩類
に関する。式中、Ｒ1は、水素、Ｙ、Ｗ−Ｘ、Ｗ−Ｙで
あり；Ｗは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニ
ルまたはスルホニルであり；Ｘは、−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−
Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙまたは−Ｎ−（Ｙ）2であり；Ｙは
それぞれの場合独立して、Ｚ、または全飽和、部分不飽
和もしくは全不飽和の１〜１０員直鎖もしくは分枝炭素
鎖であり、結合炭素以外のこれらの炭素は、酸素、硫黄
および窒素から独立して選択される１または２個の異種
原子で交換されていてもよく、該炭素は独立してハロで
モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、該炭
素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、該炭素
はオキソでモノ−置換されていてもよく、該硫黄はオキ
ソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、該窒素は
オキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、該炭
素鎖はＺでモノ−置換されていてもよく；Ｚは、酸素、
硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個の異種
原子を含んでいてもよい部分飽和、全飽和もしくは全不
飽和の３〜１２員環、または窒素、硫黄および酸素から
独立して選択される１〜４個の異種原子を独立して含ん
でいてもよい、縮合した２つの部分飽和、全飽和もしく
は全不飽和の３〜６員環からなる２環式環であり；Ｚ置
換基は独立して、ハロ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ
カルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換
されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は独立
して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、
オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカル
ボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換されてい
てもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは１〜９個のフッ素で
置換されていてもよく；Ｒ3は、水素またはＱであり；
Ｑは、全飽和、部分不飽和もしくは全不飽和の１〜６員
直鎖または分枝炭素鎖であり、結合炭素以外のこれらの
炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される
１個の異種原子で交換されていてもよく、該炭素は独立
してハロでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていても
よく、該炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよ
く、該炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、該
硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよ
く、該窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていて
もよく、該炭素鎖はＶでモノ−置換されていてもよく；
Ｖは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１
〜４個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、全飽和
もしくは全不飽和の３〜１２員環、または窒素、硫黄お
よび酸素から独立して選択される１〜４個の異種原子を
独立して含んでいてもよい、縮合した２つの部分飽和、
全飽和もしくは全不飽和の３〜６員環からなる２環式環
であり；Ｖ置換基は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ
−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボ
キサモイル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ
カルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルアミノでモノ−、ジ−、トリ−またはテ
トラ−置換されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
たは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル置換基は独立して、ヒドロ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
チオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−ま
たはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノでモノ
−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルは１〜９
個のフッ素で置換されていてもよく；Ｒ4は、Ｑ1または
Ｖ1であり；Ｑ1は、全飽和、部分不飽和もしくは全不飽
和の１〜６員直鎖または分枝炭素鎖であり、結合炭素以
外のこれらの炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立し
て選択される１個の異種原子で交換されていてもよく、
該炭素は独立してハロでモノ−、ジ−またはトリ−置換
されていてもよく、該炭素はヒドロキシでモノ−置換さ
れていてもよく、該炭素はオキソでモノ−置換されてい
てもよく、該硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換され
ていてもよく、該窒素はオキソでモノ−またはジ−置換
されていてもよく、該炭素鎖はＶ1でモノ−置換されて
いてもよく；Ｖ1は、酸素、硫黄および窒素から独立し
て選択される１または２個の異種原子を含んでいてもよ
い部分飽和、全飽和または全不飽和の３〜６員環であ
り；Ｖ1置換基は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ
−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノでモ
ノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換されていてもよ
く、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基はオキソでモノ−置換
されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は１〜
９個のフッ素を含んでいてもよく；Ｒ3はＶを含まなけ
ればならず、Ｒ4はＶ1を含まなければならず；Ｒ5と
Ｒ6、またはＲ6とＲ7、および／またはＲ7とＲ8は一緒
に、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜
３個の異種原子を含んでいてもよい少なくとも１つの部
分飽和または全不飽和の４〜８員環を形成し；Ｒ5と
Ｒ6、またはＲ6とＲ7、および／またはＲ7とＲ8が形成
する環（１またはそれ以上）は独立して、ハロ、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニト
ロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキ
ルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ
−置換されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基
は独立して、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、
オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカル
ボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換されてい
てもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は１〜９個のフ
ッ素で置換されていてもよく；ただしＲ5、Ｒ6、Ｒ7お
よび／またはＲ8が少なくとも１つの環を形成していな
い場合、それらはそれぞれ独立して水素、ハロ、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
り、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは１〜９個のフッ素を含んで
いてもよい。
【００１４】好ましい化合物群（Ａ群と表示する）に
は、以下の前記式Ｉの化合物が含まれる：Ｃ2メチルは
βであり；Ｃ4窒素はβであり；Ｒ1はＷ−Ｘであり；Ｗ
は、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであ
り；Ｘは、−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、Ｎ（Ｈ）−Ｙまたは−
Ｎ−（Ｙ）2−であり；Ｙはそれぞれの場合独立して、
Ｚ、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、（Ｃ 1〜Ｃ4）
アルキルはヒドロキシもしくは１〜９個のフッ素で置換
されていてもよく、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルはＺで
モノ−置換されていてもよく；Ｚは、酸素、硫黄および
窒素から独立して選択される１または２個の異種原子を
含んでいてもよい部分飽和、全飽和または全不飽和の３
〜６員環であり；Ｚ置換基は独立して、ハロ、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジ−
またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ 1〜Ｃ4）アル
キル置換基は１〜９個のフッ素で置換されていてもよ
く；Ｒ3は、Ｑ−Ｖであり；Ｑは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
であり；Ｖは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択
される１〜３個の異種原子を含んでいてもよい部分飽
和、全飽和もしくは全不飽和の５または６員環であり；
Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたは
オキソでモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換され
ていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは１〜９個のフッ
素を含んでいてもよく；Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
あり；Ｒ5とＲ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ7とＲ8は一
緒に、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１
または２個の異種原子を含んでいてもよい１つの部分飽
和または全不飽和の５または６員環を形成し；Ｒ5と
Ｒ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ7とＲ8が形成する環は
独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルスルホニル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、ヒドロ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
チオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−ま
たはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノでモノ
−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル置換基は独立して、ヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくは
ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノでモノ−、ジ
−もしくはトリ−置換されていてもよく、または（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキルは１〜９個のフッ素を含んでいてもよ
く；ただしＲ5、Ｒ6、Ｒ7および／またはＲ8が環を形成
していない場合、それらは水素である；またはその薬剤
学的に許容しうる塩。
【００１５】Ａ群の化合物のうち好ましい化合物群（Ｂ
群と表示する）には、以下の化合物が含まれる：Ｗは、
カルボニルであり；Ｘは、Ｏ−Ｙであり、Ｙは（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルであり、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは１〜９
個のフッ素を含んでいてもよく；Ｑは（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルであり、Ｖはフェニル、ピリジニルまたはピリミジ
ニルであり；Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、
シアノまたはオキソでモノ−、ジ−またはトリ−置換さ
れていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基はヒドロ
キシまたは１〜９個のフッ素を含んでいてもよく；Ｒ6
とＲ7は一緒に、窒素、硫黄および酸素から独立して選
択される１または２個の異種原子を含んでいてもよいモ
ノ−不飽和５または６員環を形成し；Ｒ6とＲ7が形成す
る環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、（Ｃ1
〜Ｃ2）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ2）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルチオ、アミ
ノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ
カルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜
Ｃ2）アルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換
されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル置換基はオキ
ソでモノ−置換されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキ
ルは１〜５個のフッ素を含んでいてもよく；Ｒ5および
Ｒ8はＨである；ならびにその薬剤学的に許容しうる塩
類。
【００１６】Ｂ群の化合物のうち好ましい化合物群（Ｃ
群と表示する）には、以下の化合物が含まれる：Ｑはメ
チレンであり、Ｖはフェニルまたはピリジニルであり；
Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルまたはニ
トロでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよ
く、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルは１〜５個のフッ素を含んで
いてもよく；Ｒ6とＲ7は一緒に、窒素、酸素および硫黄
から独立して選択される１個の異種原子を含んでいても
よいモノ−不飽和の５または６員環を形成している；な
らびにその薬剤学的に許容しうる塩類。
【００１７】特に好ましい式Ｉの化合物は以下のもので
ある：［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミ
ノ］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エ
チルエステル；［６Ｒ，８Ｓ］８−［（３，５−ビス−
トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル
−アミノ］−６−メチル−３，６，７，８−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２−チア−５−アザ−シクロペンタ［ｂ］ナ
フタレン−５−カルボン酸エチルエステル；［６Ｒ，８
Ｓ］８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベン
ジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−
３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−
ｇ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル；［２
Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メ
チル−３，４，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ
［３，４−ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステ
ル；［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］
−２−メチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸プロピ
ルエステル；ならびにそれらの化合物の薬剤学的に許容
しうる塩類。
【００１８】Ｃ群の化合物のうち特別に好ましい化合物
は、以下の化合物である：ａ．Ｙはエチルであり；Ｒ3
は３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであ
り；Ｒ4はメチルであり；かつＲ6とＲ7は一緒に−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2−を形成している；ｂ．Ｙはエチルであり；
Ｒ3は３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチル
であり；Ｒ4はメチルであり；かつＲ6とＲ7は一緒に−
ＣＨ2ＳＣＨ2−を形成している；ｃ．Ｙはエチルであ
り；Ｒ3は３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメ
チルであり；Ｒ4はメチルであり；かつＲ6とＲ7は一緒
に−ＯＣＨ2ＣＨ2−を形成し、このオキシは第６位に結
合している；ｄ．Ｙはエチルであり；Ｒ3は３，５−ビ
ストリフルオロメチルフェニルメチルであり；Ｒ4はメ
チルであり；かつＲ6とＲ7は一緒に−ＣＨ2ＯＣＨ2−を
形成している；ｅ．Ｙはプロピルであり；Ｒ3は３，５
−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであり；Ｒ4
はメチルであり；かつＲ6とＲ7は一緒に−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−を形成している；ならびにそれらの化合物の
薬剤学的に許容しうる塩類。
【００１９】Ａ群の化合物のうち好ましい化合物群（Ｄ
群と表示する）には、以下の化合物が含まれる：Ｗは、
カルボニルであり；Ｘは、Ｏ−Ｙであり、Ｙは（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルであり、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは１〜９
個のフッ素を含んでいてもよく；Ｑは（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルであり、Ｖはフェニル、ピリジニルまたはピリミジ
ニルであり；Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、
シアノまたはオキソでモノ−、ジ−またはトリ−置換さ
れていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は１〜９
個のフッ素を含んでいてもよく；Ｒ5とＲ6は一緒に、窒
素、硫黄および酸素から独立して選択される１または２
個の異種原子を含んでいてもよいモノ−不飽和５または
６員環を形成し；Ｒ5とＲ6が形成する環は独立して、ハ
ロ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルスル
ホニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルコキシ、（Ｃ1
〜Ｃ2）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−ま
たはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノでモノ
−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ1〜
Ｃ2）アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていて
もよく、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルは１〜５個のフッ素を含
んでいてもよく；Ｒ7およびＲ8はＨである；ならびにそ
の薬剤学的に許容しうる塩類。
【００２０】Ｄ群の化合物のうち好ましい化合物群（Ｅ
群と表示する）には、以下の化合物が含まれる：Ｑはメ
チレンであり、Ｖはフェニルまたはピリジニルであり；
Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルまたはニ
トロでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよ
く、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルは１〜５個のフッ素を含んで
いてもよく；Ｒ5とＲ6は一緒に、窒素、酸素または硫黄
から独立して選択される１個の異種原子を含んでいても
よいモノ−不飽和の５員環を形成している；ならびにそ
の薬剤学的に許容しうる塩類。
【００２１】特に好ましい式Ｉの化合物は以下のもので
ある：［７Ｒ，９Ｓ］９−［（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミ
ノ］−７−メチル−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒ
ドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−
カルボン酸エチルエステル；またはその化合物の薬剤学
的に許容しうる塩類。
【００２２】Ｅ群の化合物のうち特に好ましい化合物
は、以下の化合物である：Ｙはエチルであり；Ｒ3は
３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであ
り；Ｒ4はメチルであり；かつＲ5とＲ6は一緒に−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2−を形成している；またはその薬剤学的に許
容しうる塩類。
【００２３】Ａ群の化合物のうち好ましい化合物群（Ｆ
群と表示する）には、以下の化合物が含まれる：Ｗは、
カルボニルであり；Ｘは、Ｏ−Ｙであり、Ｙは（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルであり、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル置換基は
１〜９個のフッ素を含んでいてもよく；Ｑは（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルであり、Ｖはフェニル、ピリジニルまた
はピリミジニルであり；Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ、ニトロ、シアノまたはオキソでモノ−、ジ−または
トリ−置換されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置
換基は１〜９個のフッ素を含んでいてもよく；Ｒ7とＲ8
は一緒に、窒素、硫黄および酸素から独立して選択され
る１または２個の異種原子を含んでいてもよいモノ−不
飽和５または６員環を形成し；Ｒ7とＲ8が形成する環は
独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ2）
アルキルスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルコ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カ
ルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モ
ノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミ
ノでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、
（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル置換基はオキソでモノ−置換され
ていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルは１〜５個のフッ
素を含んでいてもよく；Ｒ5およびＲ6はＨである；なら
びにその薬剤学的に許容しうる塩類。
【００２４】Ｆ群の化合物のうち好ましい化合物群（Ｇ
群と表示する）には、以下の化合物が含まれる：Ｑはメ
チレンであり、Ｖはフェニルまたはピリジニルであり；
Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルまたはニ
トロでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよ
く、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルは１〜５個のフッ素を含んで
いてもよく；Ｒ7とＲ8は一緒に、窒素、酸素および硫黄
から独立して選択される１個の異種原子を含んでいても
よいモノ−不飽和の５または６員環を形成している；な
らびにその薬剤学的に許容しうる塩類。
【００２５】特に好ましい式Ｉの化合物は以下のもので
ある：［６Ｓ，８Ｒ］９−［（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミ
ノ］−８−メチル−１，２，３，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−９−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−
カルボン酸エチルエステル；またはその薬剤学的に許容
しうる塩類。
【００２６】Ｇ群の化合物のうち特に好ましい化合物
は、以下の化合物である：Ｙはエチルであり；Ｒ3は
３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチルであ
り；Ｒ4はメチルであり；かつＲ7とＲ8は一緒に−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2−を形成している；またはその薬剤学的に許
容しうる塩類。
【００２７】好ましい化合物群（Ｈ群と表示する）に
は、以下の前記式Ｉの化合物が含まれる：Ｃ2メチルは
βであり；Ｃ4窒素はβであり；Ｒ1はＷ−Ｙであり；Ｗ
は、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであ
り；Ｙは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルは１〜９個のフッ素を含んでいてもよく、または
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルはＺでモノ−置換されていてもよ
く；Ｚは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択され
る１または２個の異種原子を含んでいてもよい部分飽
和、全飽和または全不飽和の３〜６員環であり；Ｚ置換
基は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、ニト
ロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ
カルボニルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていて
もよく、（Ｃ 1〜Ｃ4）アルキルは１〜９個のフッ素で置
換されていてもよく；Ｒ3は、Ｑ−Ｖであり；Ｑは（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキルであり；Ｖは、酸素、硫黄および窒素
から独立して選択される１〜３個の異種原子を含んでい
てもよい部分飽和、全飽和もしくは全不飽和の５または
６員環であり；Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニト
ロ、シアノまたはオキソでモノ−、ジ−、トリ−または
テトラ−置換されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
置換基は１〜９個のフッ素を含んでいてもよく；Ｒ4は
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ5とＲ6、またはＲ6と
Ｒ7、またはＲ7とＲ8は一緒に、窒素、硫黄および酸素
から独立して選択される１または２個の異種原子を含ん
でいてもよい１つの部分飽和または全不飽和の５または
６員環を形成し；Ｒ5とＲ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ
7とＲ8が形成する環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2〜
Ｃ4）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ
カルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換
されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル置換基は独立
して、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキ
ソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシカルボニ
ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルアミノでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されてい
てもよく、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは１〜９個のフ
ッ素を含んでいてもよく；ただしＲ5、Ｒ6、Ｒ7および
／またはＲ8が環を形成していない場合、それらは水素
である；またはその薬剤学的に許容しうる塩類。
【００２８】好ましい化合物群（Ｉ群と表示する）に
は、以下の前記式Ｉの化合物が含まれる：Ｃ2メチルは
βであり；Ｃ4窒素はβであり；Ｒ1はＷ−Ｚであり；Ｗ
は、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであ
り；Ｚは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択され
る１または２個の異種原子を含んでいてもよい部分飽
和、全飽和または全不飽和の３〜６員環であり；Ｚ置換
基は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、ニト
ロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ
カルボニルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていて
もよく、（Ｃ 1〜Ｃ4）アルキルは１〜９個のフッ素で置
換されていてもよく；Ｒ3は、Ｑ−Ｖであり；Ｑは（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキルであり；Ｖは、酸素、硫黄および窒素
から独立して選択される１〜３個の異種原子を含んでい
てもよい部分飽和、全飽和もしくは全不飽和の５または
６員環であり；Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニト
ロ、シアノまたはオキソでモノ−、ジ−、トリ−または
テトラ−置換されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
置換基は１〜９個のフッ素を含んでいてもよく；Ｒ4は
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ5とＲ6、またはＲ6と
Ｒ7、またはＲ7とＲ8は一緒に、窒素、硫黄および酸素
から独立して選択される１または２個の異種原子を含ん
でいてもよい１つの部分飽和または全不飽和の５または
６員環を形成し；Ｒ5とＲ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ
7とＲ8が形成する環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2〜
Ｃ4）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ
カルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換
されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル置換基は独立
して、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキ
ソ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシカルボニ
ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルアミノでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されてい
てもよく、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは１〜９個のフ
ッ素を含んでいてもよく；ただしＲ5、Ｒ6、Ｒ7および
／またはＲ8が環を形成していない場合、それらは水素
である；またはその薬剤学的に許容しうる塩類。
【００２９】好ましい化合物群（Ｊ群と表示する）に
は、以下の前記式Ｉの化合物が含まれる：Ｃ2メチルは
βであり；Ｃ4窒素はβであり；Ｒ1はＹであり；Ｙは
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは
１〜９個のフッ素を含んでいてもよく、または（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルはＺでモノ−置換されていてもよく；Ｚ
は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１ま
たは２個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、全飽
和または全不飽和の３〜６員環であり；Ｚ置換基は独立
して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アル
コキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、
オキソまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで
モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキルは１〜９個のフッ素で置換されていて
もよく；Ｒ3は、Ｑ−Ｖであり；Ｑは（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルであり；Ｖは、酸素、硫黄および窒素から独立して
選択される１〜３個の異種原子を含んでいてもよい部分
飽和、全飽和もしくは全不飽和の５または６員環であ
り；Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒ
ドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノま
たはオキソでモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換
されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは１〜９個の
フッ素を含んでいてもよく；Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルであり；Ｒ5とＲ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ7とＲ8
は一緒に、窒素、硫黄および酸素から独立して選択され
る１または２個の異種原子を含んでいてもよい１つの部
分飽和または全不飽和の５または６員環を形成し；Ｒ5
とＲ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ7とＲ8が形成する環
は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、
ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−
Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノで
モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキル置換基は独立して、ヒドロキシ、（Ｃ
1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくは
ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノでモノ−、ジ
−もしくはトリ−置換されていてもよく、または（Ｃ1
〜Ｃ4）アルキルは１〜９個のフッ素を含んでいてもよ
く；ただしＲ5、Ｒ6、Ｒ7および／またはＲ8が環を形成
していない場合、それらは水素である；またはその薬剤
学的に許容しうる塩類。
【００３０】好ましい化合物群（Ｋ群と表示する）に
は、以下の前記式Ｉの化合物が含まれる：Ｃ2メチルは
βであり；Ｃ4窒素はβであり；Ｒ1はＺであり；Ｚは、
酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１または
２個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、全飽和ま
たは全不飽和の３〜６員環であり；Ｚ置換基は独立し
て、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オ
キソまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニルでモ
ノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ 1
〜Ｃ4）アルキルは１〜９個のフッ素で置換されていて
もよく；Ｒ3は、Ｑ−Ｖであり；Ｑは（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルであり；Ｖは、酸素、硫黄および窒素から独立して
選択される１〜３個の異種原子を含んでいてもよい部分
飽和、全飽和もしくは全不飽和の５または６員環であ
り；Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒ
ドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノま
たはオキソでモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換
されていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは１〜９個の
フッ素を含んでいてもよく；Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルであり；Ｒ5とＲ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ7とＲ8
は一緒に、窒素、硫黄および酸素から独立して選択され
る１または２個の異種原子を含んでいてもよい１つの部
分飽和または全不飽和の５または６員環を形成し；Ｒ5
とＲ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ7とＲ8が形成する環
は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、
ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−
Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノで
モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキル置換基は独立して、ヒドロキシ、（Ｃ
1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくは
ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノでモノ−、ジ
−もしくはトリ−置換されていてもよく、または（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルは１〜９個のフッ素を含んでいてもよ
く；ただしＲ5、Ｒ6、Ｒ7および／またはＲ8が環を形成
していない場合、それらは水素である；またはその薬剤
学的に許容しうる塩類。
【００３１】本発明の他の態様は、哺乳動物（ヒトの男
女を含む）において、アテローム性動脈硬化症、末梢血
管疾患、異脂質血症、高ベータリポタンパク質血症、低
アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、
高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、
心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心
筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、糖尿病
の血管合併症、肥満または内毒素血症を処置する方法で
あって、その処置を必要とする哺乳動物に、アテローム
性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂質血症、高ベータリ
ポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高
コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高
コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、
心臓性虚血、発作、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再
狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症または内
毒素血症を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッ
グ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤
学的に許容しうる塩を投与することによる方法を目的と
する。
【００３２】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）においてアテローム性動脈硬化症を処置する
方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に、アテ
ローム性動脈硬化症を処置する量の式Ｉの化合物、その
プロドラッグ、またはその化合物もしくはそのプロドラ
ッグの薬剤学的に許容しうる塩を投与することによる方
法を目的とする。
【００３３】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において末梢血管疾患を処置する方法であっ
て、その処置を必要とする哺乳動物に、末梢血管疾患を
処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または
その化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容
しうる塩を投与することによる方法を目的とする。
【００３４】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において異脂質血症を処置する方法であっ
て、その処置を必要とする哺乳動物に、異脂質血症を処
置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそ
の化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容し
うる塩を投与することによる方法を目的とする。
【００３５】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において高ベータリポタンパク質血症を処置
する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に、
高ベータリポタンパク質血症を処置する量の式Ｉの化合
物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはその
プロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩を投与すること
による方法を目的とする。
【００３６】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において低アルファリポタンパク質血症を処
置する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物
に、低アルファリポタンパク質血症を処置する量の式Ｉ
の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしく
はそのプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩を投与す
ることによる方法を目的とする。
【００３７】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において高コレステロール血症を処置する方
法であって、その処置を必要とする哺乳動物に、高コレ
ステロール血症を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロ
ドラッグ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグ
の薬剤学的に許容しうる塩を投与することによる方法を
目的とする。
【００３８】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において高トリグリセリド血症を処置する方
法であって、その処置を必要とする哺乳動物に、高トリ
グリセリド血症を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロ
ドラッグ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグ
の薬剤学的に許容しうる塩を投与することによる方法を
目的とする。
【００３９】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において家族性高コレステロール血症を処置
する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に、
家族性高コレステロール血症を処置する量の式Ｉの化合
物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはその
プロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩を投与すること
による方法を目的とする。
【００４０】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において心臓血管障害を処置する方法であっ
て、その処置を必要とする哺乳動物に、心臓血管障害を
処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または
その化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容
しうる塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４１】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）においてアンギナを処置する方法であって、
その処置を必要とする哺乳動物に、アンギナを処置する
量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合
物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩
を投与することによる方法を目的とする。
【００４２】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において虚血を処置する方法であって、その
処置を必要とする哺乳動物に、虚血を処置する量の式Ｉ
の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしく
はそのプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩を投与す
ることによる方法を目的とする。
【００４３】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において心臓性虚血を処置する方法であっ
て、その処置を必要とする哺乳動物に、心臓性虚血を処
置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそ
の化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容し
うる塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４４】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において発作を処置する方法であって、その
処置を必要とする哺乳動物に、発作を処置する量の式Ｉ
の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしく
はそのプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩を投与す
ることによる方法を目的とする。
【００４５】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において心筋梗塞を処置する方法であって、
その処置を必要とする哺乳動物に、心筋梗塞を処置する
量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合
物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩
を投与することによる方法を目的とする。
【００４６】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において再潅流傷害を処置する方法であっ
て、その処置を必要とする哺乳動物に、再潅流傷害を処
置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそ
の化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容し
うる塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４７】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において血管形成再狭窄を処置する方法であ
って、その処置を必要とする哺乳動物に、血管形成再狭
窄を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、ま
たはその化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に
許容しうる塩を投与することによる方法を目的とする。
【００４８】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において高血圧症を処置する方法であって、
その処置を必要とする哺乳動物に、高血圧症を処置する
量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合
物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩
を投与することによる方法を目的とする。
【００４９】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において糖尿病の血管合併症を処置する方法
であって、その処置を必要とする哺乳動物に、糖尿病の
血管合併症を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラ
ッグ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグの薬
剤学的に許容しうる塩を投与することによる方法を目的
とする。
【００５０】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において肥満症を処置する方法であって、そ
の処置を必要とする哺乳動物に、肥満症を処置する量の
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物も
しくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩を投
与することによる方法を目的とする。
【００５１】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物（ヒ
トを含む）において内毒素血症を処置する方法であっ
て、その処置を必要とする哺乳動物に、内毒素血症を処
置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそ
の化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容し
うる塩を投与することによる方法を目的とする。
【００５２】好ましい用量は、約０．００１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、また
はその化合物もしくはそのプロドラッグである。特に好
ましい用量は、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉ
の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしく
はそのプロドラッグである。
【００５３】本発明は、療法上有効な量の式Ｉの化合
物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはその
プロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学
的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物をも目的と
する。
【００５４】本発明の他の態様は、哺乳動物（ヒトを含
む）において、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾
患、異脂質血症、高ベータリポタンパク質血症、低アル
ファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高ト
リグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓
血管障害、アンギナ、虚血、心臓性虚血、発作、心筋梗
塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の
血管合併症、肥満症または内毒素血症を処置するための
組成物であって、療法上有効な量の式Ｉの化合物、その
プロドラッグ、またはその化合物もしくはそのプロドラ
ッグの薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容
しうるキャリヤーを含む薬剤組成物をも目的とする。
【００５５】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
てアテローム性動脈硬化症を処置するための組成物であ
って、アテローム性動脈硬化症を処置する量の式Ｉの化
合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはそ
のプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤
学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物をも目的
とする。
【００５６】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て末梢血管疾患を処置するための組成物であって、末梢
血管疾患を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッ
グ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤
学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャ
リヤーを含む薬剤組成物をも目的とする。
【００５７】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て異脂質血症を処置するための組成物であって、異脂質
血症を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、
またはその化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的
に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤ
ーを含む薬剤組成物をも目的とする。
【００５８】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て高ベータリポタンパク質血症を処置するための組成物
であって、高ベータリポタンパク質血症を処置する量の
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物も
しくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩、お
よび薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物
をも目的とする。
【００５９】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て低アルファリポタンパク質血症を処置するための組成
物であって、低アルファリポタンパク質血症を処置する
量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合
物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容しうる
塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤
組成物をも目的とする。
【００６０】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て高コレステロール血症を処置するための組成物であっ
て、高コレステロール血症を処置する量の式Ｉの化合
物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはその
プロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学
的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物をも目的と
する。
【００６１】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て高トリグリセリド血症を処置するための組成物であっ
て、高トリグリセリド血症を処置する量の式Ｉの化合
物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはその
プロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学
的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物をも目的と
する。
【００６２】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て家族性高コレステロール血症を処置するための組成物
であって、家族性高コレステロール血症を処置する量の
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物も
しくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩、お
よび薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物
をも目的とする。
【００６３】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
てアンギナを処置するための組成物であって、アンギナ
を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、また
はその化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許
容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを
含む薬剤組成物をも目的とする。
【００６４】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て虚血を処置するための組成物であって、虚血を処置す
る量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化
合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容しうる
塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤
組成物をも目的とする。
【００６５】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て心臓性虚血を処置するための組成物であって、心臓性
虚血を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、
またはその化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的
に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤ
ーを含む薬剤組成物をも目的とする。
【００６６】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て発作を処置するための組成物であって、発作を処置す
る量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはその化
合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容しうる
塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤
組成物をも目的とする。
【００６７】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て心筋梗塞を処置するための組成物であって、心筋梗塞
を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、また
はその化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許
容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを
含む薬剤組成物をも目的とする。
【００６８】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て再潅流傷害を処置するための組成物であって、再潅流
傷害を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、
またはその化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的
に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤ
ーを含む薬剤組成物をも目的とする。
【００６９】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て血管形成再狭窄を処置するための組成物であって、血
管形成再狭窄を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロド
ラッグ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグの
薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうる
キャリヤーを含む薬剤組成物をも目的とする。
【００７０】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て高血圧症を処置するための組成物であって、高血圧症
を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、また
はその化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許
容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを
含む薬剤組成物をも目的とする。
【００７１】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て糖尿病の血管合併症を処置するための組成物であっ
て、糖尿病の血管合併症を処置する量の式Ｉの化合物、
そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはそのプロ
ドラッグの薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に
許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物をも目的とす
る。
【００７２】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て肥満症を処置するための組成物であって、肥満症を処
置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそ
の化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容し
うる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む
薬剤組成物をも目的とする。
【００７３】本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におい
て内毒素血症を処置するための組成物であって、内毒素
血症を処置する量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、
またはその化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的
に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤ
ーを含む薬剤組成物をも目的とする。
【００７４】本発明は、第１化合物、すなわち式Ｉの化
合物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはそ
のプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩である第１化
合物；第２化合物、すなわちＨＭＧ ＣｏＡレダクター
ゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質
（ＭＴＰ）／アポＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲ活性化剤、胆
汁酸再取込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレ
ステロール合成阻害薬、フィブレート、ナイアシン、イ
オン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬または胆汁
酸封鎖剤である第２化合物；および／または所望により
薬剤用キャリヤーを含む療法上有効な量の組成物を含
む、薬剤組合わせ組成物をも目的とする。
【００７５】第２化合物のうち好ましいものは、ＨＭＧ
ＣｏＡレダクターゼ阻害薬およびＭＴＰ／アポＢ分泌
阻害薬である。特に好ましいＨＭＧ ＣｏＡレダクター
ゼ阻害薬は、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、
シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバス
タチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン
（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔ
ｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）またはリバスタチン（ｒｉｖａ
ｓｔａｔｉｎ）である。
【００７６】本発明の他の態様は、哺乳動物においてア
テローム性動脈硬化症を処置する方法であって、アテロ
ーム性動脈硬化症を罹患している哺乳動物に、第１化合
物、すなわち式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または
その化合物もしくはそのプロドラッグの薬剤学的に許容
しうる塩である第１化合物；第２化合物、すなわちＨＭ
Ｇ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻
害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成
阻害薬、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、
酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬または胆汁酸封鎖剤である
第２化合物を投与する方法であり、その際、第１化合物
および第２化合物の量は療法効果を生じる量である。
【００７７】前記方法の好ましい態様は、第２化合物が
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬またはＭＴＰ／アポ
Ｂ分泌阻害薬であるものである。前記方法の特に好まし
い態様は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がロバス
タチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタ
チン、アトルバスタチンまたはリバスタチンであるもの
である。
【００７８】本発明の他の態様は、 ａ．第１単位剤形の、第１化合物、すなわち式Ｉの化合
物、そのプロドラッグ、またはその化合物もしくはその
プロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩である第１化合
物、および薬剤学的に許容しうるキャリヤー； ｂ．第２単位剤形の、第２化合物、すなわちＨＭＧ Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害薬、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害薬、
コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害
薬、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化
防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬または胆汁酸封鎖剤である第２
化合物、および薬剤学的に許容しうるキャリヤー；なら
びに ｃ．第１単位剤形と第２単位剤形を収容する構成部品を
含むキットであり、その際、第１化合物と第２化合物の
量は療法効果を生じる量である。
【００７９】好ましい第２化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害薬またはＭＴＰ／アポＢ分泌阻害薬であ
るものである。特に好ましいＨＭＧ ＣｏＡレダクター
ゼ阻害薬は、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバス
タチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはリバ
スタチンである。
【００８０】
【発明の実施の形態】本明細書中で用いる哺乳動物とい
う用語は、それらの血漿中にＣＥＴＰを含有するすべて
の哺乳動物、たとえばウサギ、ならびにサルおよびヒト
などの霊長類を意味する。他の特定の哺乳動物、たとえ
ばイヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジおよびウマは、それ
らの血漿中にＣＥＴＰを含有しないので、本明細書中に
は含まれない。
【００８１】本明細書中で用いる“処置”という用語
は、阻止（たとえば予防）および姑息処置をも含む。
“薬剤学的に許容しうる”とは、キャリヤー、賦形剤お
よび／または塩類が配合物中の他の成分と相容性でなけ
ればならず、かつそのレシピエントに対し有害であって
はならないことを意味する。
【００８２】“プロドラッグ”という表現は、薬物前駆
物質であって、投与後にインビボで何らかの化学的また
は生理学的プロセスにより薬物を放出する化合物を表す
（たとえばプロドラッグが生理学ｐＨになることによ
り、または酵素作用により、目的の薬物形態になる）。
開裂して対応する遊離酸を放出するプロドラッグ、およ
び式Ｉの化合物の加水分解性エステルを形成する残基の
例には、カルボキシ部分をもち、その遊離水素が以下の
基で置換されたものが含まれるが、これらに限定されな
い：（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）アルカノイル
オキシメチル、４〜９個の炭素原子をもつ１−（アルカ
ノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子をもつ１
−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６
個の炭素原子をもつアルコキシカルボニルオキシメチ
ル、４〜７個の炭素原子をもつ１−（アルコキシカルボ
ニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子をもつ１−メ
チル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３
〜９個の炭素原子をもつＮ−（アルコキシカルボニル）
アミノメチル、４〜１０個の炭素原子をもつ１−（Ｎ−
（アルコキシカルボニル）アミノ）メチル、３−フタリ
ジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−
４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノ
（Ｃ2〜Ｃ3）アルキル（たとえばｂ−ジメチルアミノエ
チル）、カルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ
−ジ（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ2）
アルキル、およびピペリジノ、ピロリジノまたはモルホ
リノ（Ｃ2〜Ｃ3）アルキル。
【００８３】以下の節には、本明細書に総称で示す環の
例を記載する。酸素、窒素および硫黄から独立して選択
される１または２個の異種原子を含んでいてもよい５ま
たは６員芳香環の例には、フェニル、フリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、
ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニルおよびピラ
ジニルが含まれる。
【００８４】酸素、硫黄および窒素から独立して選択さ
れる１〜４個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、
全飽和もしくは全不飽和の５〜８員環の例には、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェ
ニルが含まれる。他の５員環の例には以下のものが含ま
れる：２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリニ
ル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソ
ラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２
Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニ
ル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチ
オリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチ
オリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−
オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、
１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアゾリ
ル、１，２，４−チアゾリル、１，３，４−チアゾリ
ル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，
３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオ
キサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２
−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ
−１，２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサ
チオリル。
【００８５】他の６員環の例には以下のものが含まれ
る：２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピ
ペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシ
ニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−
ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリ
アジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−ト
リアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２
−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−
１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、
１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、
４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチア
ジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニ
ル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジ
ニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オ
キサジアジニルおよび１，３，５，２−オキサジアジニ
ル。
【００８６】さらに７員環の例にはアゼチジニル、オキ
セピニルおよびチエピニルが含まれる。さらに８員環の
例にはシクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロ
オクタジエニルが含まれる。
【００８７】窒素、硫黄および酸素から独立して選択さ
れる１〜４個の異種原子を独立して含んでいてもよい２
つの縮合した部分飽和、全飽和もしくは全不飽和の５ま
たは６員環の例には、以下のものが含まれる：インドリ
ジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリ
ル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペン
タ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、
ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニ
ル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、イン
ドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニ
ル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタ
ラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナ
フチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデ
ニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１
−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、
ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−
ｂ）ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベ
ンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニ
ル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジニル。
【００８８】アルキレンとは、末端の各炭素から水素原
子を除いた飽和炭化水素（直鎖または分枝鎖）を意味す
る。そのような基の例（表示した長さが具体例を包含す
ると仮定）は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチ
レン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンである。
【００８９】ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨードまたは
フルオロを意味する。アルキルとは、直鎖飽和炭化水素
または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。そのようなアル
キル基の例（表示した長さが具体例を包含すると仮定）
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチ
ル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、
イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。
【００９０】アルコキシとは、オキシを介して結合した
直鎖飽和アルキルまたは分枝鎖飽和アルキルを意味す
る。そのような基の例（表示した長さが具体例を包含す
ると仮定）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、
ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔ−ペ
ントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシお
よびオクトキシである。
【００９１】本明細書中で用いるモノ−Ｎ−またはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ1〜Ｃx）アルキル…は、それがジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ1〜Ｃx）アルキル…（ｘは整数を表す）である場
合は、独立して（Ｃ1〜Ｃx）アルキル部分を表す。
【００９２】炭素環または複素環部分が表記の基体に種
々の環原子を介して結合または他の形で連結し、具体的
な結合点が示されていない場合、炭素またはたとえば３
価の窒素原子などいずれであっても、可能なすべての点
を含むと理解すべきである。たとえば“ピリジル”とい
う用語は２−、３−または４−ピリジルを意味し、“チ
エニル”という用語は２−または３−チエニルを意味
し、以下同様である。
【００９３】“該炭素は独立してハロでモノ−、ジ−ま
たはトリ−置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシ
でモノ−置換されていてもよく、該炭素はオキソでモノ
−置換されていてもよく、”という句中の“該炭素”
（たとえば請求項１）という表現は、炭素鎖中の結合炭
素を含めた各炭素を表す。
【００９４】本明細書において“該窒素はオキソで…ジ
−置換されていてもよく、”という表現（たとえば請求
項１）は、窒素官能基を構成する末端窒素を表す。“薬
剤学的に許容しうる塩”という表現は、クロリド、ブロ
ミド、ヨージド、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン
酸塩、４−トルエン−スルホン酸塩（これらに限定され
ない）などのアニオンを含有する無毒性アニオン塩類を
表す。この表現は、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロトン化ベン
ザチン（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン）、コ
リン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベ
ネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジ
ンまたはトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメ
チル−１，３−プロパンジオール）（これらに限定され
ない）などの無毒性カチオン塩類を表す。
【００９５】本明細書中で用いる“反応不活性溶媒”お
よび“不活性溶媒”という表現は、目的生成物の収率に
不利な影響を与える様式で出発物質、試薬、中間体また
は生成物と相互作用しない溶媒またはその混合物を表
す。
【００９６】“シス”という用語は、２つの置換基相互
と環平面の配向を表す（両方が“上”または両方が
“下”）。同様に、“トランス”という用語は、２つの
置換基相互と環平面の配向を表す（置換基が環の反対側
にある）。
【００９７】αおよびβは、環の平面（すなわち紙面）
に対する置換基の配向を表す。βは環の平面（すなわち
紙面）の上方にあり、αは環の平面（すなわち紙面）の
下方にある。
【００９８】当業者は、本発明のある種の化合物が特定
の立体化学的または幾何学的配置にあり、立体異性体お
よび構造異性体を生じることがあるのを理解するであろ
う。このような異性体およびその混合物はすべて本発明
に包含される。本発明化合物の水和物および溶媒和物も
包含される。
【００９９】本発明化合物が放射性標識された形で存在
してもよく、それらの化合物が自然界に普通にみられる
原子質量または質量番号と異なる原子質量または質量番
号をもつ１またはそれ以上の原子を含むことができるの
も理解されるであろう。水素、リン、硫黄、フッ素およ
び塩素の放射性同位体には、それぞれ3Ｈ、14Ｃ、
32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが含まれる。これらの放
射性同位体および／または他の原子の放射性同位体を含
有する本発明化合物、そのプロドラッグ、またはこれら
の化合物もしくはプロドラッグの薬剤学的に許容しうる
塩類は、本発明の範囲に含まれる。トリチウム化、すな
わち3Ｈ、および炭素−１４、すなわち14Ｃは、それら
の製造の容易さや検出性のため特に好ましい。放射性標
識した本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグ
は、一般に当業者に周知の方法で製造できる。簡便に
は、それらの放射性標識化合物は、入手しやすい放射性
標識試薬を放射性標識していない試薬の代わりに用いて
反応経路および／または実施例に開示した操作を行うこ
とにより製造できる。
【０１００】ＤＴＴはジチオトレイトールを意味する。
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。ＥＤＴＡ
はエチレンジアミンテトラ酢酸を意味する。本発明の他
の特色および利点は、本発明につき述べた本明細書およ
び請求の範囲の記載から明らかであろう。
【０１０１】本発明化合物は一般に、化学技術分野で既
知の方法に類似の方法を含む方法で、特に本明細書に含
まれる記載を考慮して製造できる。本発明化合物を製造
するための特定の方法を本発明の特徴として提供され、
以下の反応経路により示される。他の方法は実施例に記
載される。
【０１０２】
【化３】
【０１０３】
【化４】
【０１０４】
【化５】
【０１０５】
【化６】
【０１０６】
【化７】
【０１０７】
【化８】
【０１０８】
【化９】
【０１０９】
【化１０】
【０１１０】最初に、式Ｉの化合物の製造に際し、本明
細書に記載する化合物の製造に用いる方法の幾つかは離
れた位置にある官能基（たとえば、式Ｉの前駆物質の第
一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必
要とする場合があることを認識すべきである。そのよう
な保護の必要性は離れた位置にある官能基の性質および
製造方法の条件に応じて異なるであろう。そのような保
護の必要性は、当業者が容易に判定できる。そのような
保護／保護方法の採用も当業者が容易になしうる。保護
基およびそれらの使用については、たとえばＴ．Ｗ．Ｇ
ｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ワ
イリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９９１、を
参照されたい。
【０１１１】たとえば反応経路ＩおよびＩＩにおいて、
ある種の式Ｉの化合物は第一級アミンまたはカルボン酸
官能基を含有し、これらを保護せずにおくと分子の他の
部位における反応を妨害するかもしれない。したがって
このような官能基を適切な保護基で保護し、後の工程で
除去することができる。アミンに適した保護基およびカ
ルボン酸保護基には、ペプチド合成に慣用される保護基
（たとえば、アミンについてはＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレ
ニルメチレンオキシカルボニル、カルボン酸については
低級アルキルまたはベンジルエステル）が含まれ、これ
らは記載した反応条件下で一般に化学反応性でなく、か
つ一般に式Ｉの化合物中の他の官能基を化学的に変化さ
せずに除去できる。
【０１１２】反応経路Ｉによれば、式ＩＩＩの化合物
（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前記のものであり、Ｐ2は
適切な保護基である）は適切な式ＩＩの芳香族アミン
（Ｒ5、Ｒ 6、Ｒ7およびＲ8は前記のものである）から製
造できる。
【０１１３】式ＩＩＩのテトラヒドロキノロンは、適切
な式ＩＩの芳香族アミンを必要なアセトアルデヒドによ
り、不活性溶媒、たとえば炭化水素（たとえばヘキサ
ン、ペンタンまたはシクロヘキサン）、芳香族炭化水素
（たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレン）、ハロ
カーボン（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
またはジクロロエタン）、エーテル類（たとえばジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、メチルｔ−ブチルエーテルなど）、ニトリル（た
とえばアセトニトリルまたはプロピオニトリル）、ニト
ロアルカン（たとえばニトロメタンまたはニトロベンゼ
ン）、好ましくはジクロロメタン中で、脱水剤（たとえ
ば硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）により、約
０〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）において
１〜２４時間（好ましくは１時間）処理することにより
製造される。得られた溶液を、適切に置換された（たと
えばベンゼンオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、メトキシカルボニル、ホルミル−、アセチル−、ジ
アリル−またはジベンジル−）種、好ましくはカルボキ
シベンジルオキシ−、Ｎ−ビニル種、およびルイス酸
（たとえば三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラー
ト、塩化亜鉛、四塩化チタン、三塩化鉄、三塩化アルミ
ニウム、二塩化アルキルアルミニウム、塩化ジアルキル
アルミニウムまたはイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラ
ート；好ましくは三フッ化ホウ素エーテラート）、また
はプロトン酸、たとえばハロゲン化（たとえばフルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨード）水素酸、アルキルス
ルホン酸（たとえばｐ−トルエン、メタンまたはトリフ
ルオロメタンスルホン酸）、またはカルボン酸（たとえ
ばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸）によ
り、約−７８〜約５０℃の温度（好ましくは周囲温度）
において０．１〜２４時間（好ましくは１時間）処理す
る。
【０１１４】あるいは、極性非プロトン溶媒（好ましく
はジクロロメタン）中における式ＩＩのアミンおよびア
ルキルアミン塩基（好ましくはトリエチルアミン）の溶
液を極性非プロトン溶媒（好ましくはジクロロメタン）
中の四塩化チタンにより−７８〜約４０℃の温度（好ま
しくは０℃）で処理し、次いでアセトアルデヒドにより
により−７８〜約４０℃の温度（好ましくは０℃）で処
理することによって、式ＩＩのアミンとアセトアルデヒ
ドを縮合させることができる。約０〜約４０℃の温度
（好ましくは室温）で約０．１〜約１０時間（好ましく
は１時間）反応を進行させるとイミンが得られ、これを
前記のようにＮ−ビニル種と反応させる。
【０１１５】式ＩＶの化合物（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8
は前記のものであり、Ｐ1およびＰ2は保護基である）は
対応する式ＩＩＩのアミンから、当業者に既知の種々の
アミン反応経路で製造できる。
【０１１６】たとえば式ＩＶの化合物（Ｒ1、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前記のものであり、Ｐ1およびＰ2
はアミン部分に対する適切に差別化した保護基である）
は対応する式ＩＩＩのテトラヒドロキノリンから、アミ
ンを前記にＲ1につき記載した官能基に誘導体化するた
めの標準法を用いて製造される。Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａ
ｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨパブリッ
シャーズ社、ニューヨーク、１９８９、およびＪｅｒｒ
ｙ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ジョン・ワイリー・アンド・サン
ズ、ニューヨーク、１９８５、を参照されたい。たとえ
ば、式ＩＩＩの化合物を、適切な塩化チオカルボニル、
塩化スルホニルもしくは塩化スルフィニル、イソシアナ
ートまたはチオイソシアナートにより、極性非プロトン
溶媒（好ましくはジクロロメタン）中、塩基（好ましく
はピリジン）の存在下に約−７８〜約１００℃の温度
（好ましくは０℃から出発し、室温にまで高める）で１
〜２４時間（好ましくは１２時間）処理する。
【０１１７】式ＩＶのカルバメートおよび尿素化合物
（式中、Ｒ1はＷ＝Ｃ（Ｏ）、Ｘ＝Ｏ−Ｙ、Ｓ−Ｙ、Ｎ
（Ｈ）−ＹまたはＮＹ2である）は、式ＩＩＩのアミン
から、式ＩＩＩのアミンを炭化水素溶媒（好ましくはト
ルエン）中のホスゲン溶液により、約０〜約２００℃の
温度（好ましくは還流）で０．１〜２４時間（好ましく
は２時間）処理することによって、対応する塩化カルバ
モイルを経て製造できる。
【０１１８】対応する尿素は、塩化カルバモイル（前記
に従って製造）の溶液を適切なアミンにより、極性溶媒
（好ましくはジクロロメタン）中、約−７８〜約１００
℃の温度（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ま
しくは１２時間）処理することにより製造できる。
【０１１９】対応するカルバメートは、塩化カルバモイ
ル（前記に従って製造）の溶液を適切なアルコール類お
よび適切な塩基（好ましくは水素化ナトリウム）によ
り、極性溶媒（好ましくはジオキサン）中、約−７８〜
約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で１〜２４時
間（好ましくは１２時間）処理することにより製造でき
る。
【０１２０】あるいは、対応するカルバメートは塩化カ
ルバモイルの溶液を適切なアルコールにより、約０〜約
２００℃の温度で１〜２４０時間（好ましくは２４時
間）処理することにより製造できる。
【０１２１】Ｒ1がＹである式ＩＶの化合物は、アルキ
ル置換基またはアルキル結合置換基などのＹ置換基を導
入するための、当業者に既知の方法で製造できる。たと
えば、式ＩＩＩのアミンおよび活性化カルボン酸からア
ミドを形成し、次いでこのアミドをテトラヒドロフラン
などのエーテル系溶媒中でボランにより還元する方法が
含まれる。あるいは、式ＩＩＩのアミンと必要なカルボ
ニル含有反応体を縮合させた後、還元することにより、
アルキル置換基またはアルキル結合置換基を付与でき
る。式ＩＩＩのアミンと適切なハロゲン化アルキルまた
はハロゲン化アリールを当業者に既知の方法で反応させ
てもよい。
【０１２２】たとえば式ＩＩＩのアミンおよび酸（たと
えばハロゲン酸、硫酸、スルホン酸またはカルボン酸、
好ましくは酢酸）を、適切なカルボニル含有反応体によ
り、極性溶媒（好ましくはエタノール）中、約０〜約１
００℃の温度（好ましくは室温）で０．１〜２４時間
（好ましくは１時間）処理し、次いで水素源（たとえば
水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロヒドリ
ド、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリ
ド）により、約０〜約１００℃の温度（好ましくは周囲
温度）で０．１〜１００時間（好ましくは５時間）処理
する。
【０１２３】式Ｖのアミン（Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7および
Ｒ8は前記のものであり、Ｐ1は保護基である）は対応す
る式ＩＶの化合物から、当業者に既知の方法で脱保護
（Ｐ2）することにより製造できる。これには水素化分
解、酸（たとえばトリフルオロ酢酸、臭化水素酸）処
理、塩基（水酸化ナトリウム）処理、または求核試薬
（たとえばナトリウムメチルチオラート、シアン化ナト
リウムなど）との反応が含まれ、トリアルキルシリルエ
トキシカルボニル基についてはフッ化物（たとえばフッ
化テトラブチルアンモニウム）を用いる。ベンジルオキ
シカルボニル基を除去するには、式ＩＶの化合物をヒド
リド源（たとえば１〜１０気圧の水素ガス：シクロヘキ
センまたはギ酸アンモニウム）により、適切な触媒（た
とえばカーボン上５〜２０％パラジウム、水酸化パラジ
ウム；好ましくはカーボン上１０％パラジウム）の存在
下に、極性溶媒（たとえばメタノール、エタノールまた
は酢酸エチル；好ましくはエタノール））中、約−７８
〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で０．１〜
２４時間（好ましくは１時間）処理することにより、水
酸化分解する。
【０１２４】式ＶＩの化合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ
7およびＲ8は前記のものであり、Ｐ 1は前記の保護基で
ある）は対応する式Ｖのアミンから、当業者に既知の種
々のアミン反応経路で製造できる。
【０１２５】式ＶＩの第二級アミン（Ｒ3は前記のもの
である）は、アルキル置換基またはアルキル結合置換基
などのＲ3置換基を導入するための、当業者に既知の方
法で製造できる。たとえば、このアミンおよび活性化カ
ルボン酸からアミドを形成し、次いでこのアミドをテト
ラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中でボランにより
還元する方法が含まれる。あるいは、適切なイミンを還
元することにより、アルキル置換基またはアルキル結合
置換基を付与でき、このイミンはアミンと必要なカルボ
ニル含有反応体を縮合させることにより形成される。前
記アミンと適切なハロゲン化アルキルを当業者に既知の
方法で反応させてもよい。
【０１２６】たとえば式Ｖのアミンおよび酸（たとえば
ハロゲン酸、硫酸、スルホン酸またはカルボン酸、好ま
しくは塩酸）を、適切なカルボニル含有試薬により、極
性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中、約０〜約１０
０℃の温度（好ましくは室温）で約０．１〜２４時間
（好ましくは１時間）処理し、次いでヒドリド源（たと
えば水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムシアノボ
ロヒドリド；好ましくはナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド）により、約０〜約１００℃の温度（好ましく
は周囲温度）で０．１〜１００時間（好ましくは５時
間）処理する。
【０１２７】式ＶＩＩの化合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7およびＲ8は前記のものであり、Ｐ1およびＰ2は保護
基である）は対応する式ＩＶの化合物から、当業者に既
知の方法、たとえば式Ｖの化合物から式ＶＩの化合物へ
の変換に際しＲ3置換基の導入について前記に述べた方
法で製造できる。次いで、式ＩＶの化合物から式Ｖの化
合物への変換について前記に述べた方法など適切な脱保
護法で、ＶＩＩの化合物から対応する式ＶＩの化合物を
製造できる。
【０１２８】Ｒ3がＨであり、かつＲ4が前記のものであ
る場合、Ｒ4は反応経路Ｉの式ＶＩおよびＶＩＩ中のＲ3
で表すことができ、したがってそれらの化合物について
の合成経路が用いられる。
【０１２９】反応経路ＩＩによれば、式ＸＩの化合物
（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＹは前記のものであり、Ｐ
1およびＰ2は保護基である）は対応する式Ｘのキノリン
類から、メタロメチル種で処理した後に加水分解するこ
とにより製造できる。
【０１３０】たとえば、極性非プロトン溶媒（たとえば
ジエチルエーテルまたはジクロロメタン；好ましくはテ
トラヒドロフラン）中における式Ｘのキノリン類および
過剰の（好ましくは１．５当量）メチルマグネシウム種
（グリニャール試薬）の混合物を、過剰の（好ましくは
１．５当量）Ｙ−またはＰ1−クロロギ酸により約−１
００〜約７０℃の温度（好ましくは−７８℃）で処理
し、次いで０〜約７０℃の温度（好ましくは周囲温度）
に高め、０．１〜２４時間（好ましくは１時間）処理す
る。得られた混合物を、過剰の（好ましくは２当量）酸
水溶液（好ましくは１Ｍ塩酸）と混和し、０．１〜２４
時間（好ましくは１時間、または中間体エノールの加水
分解が完了したと判定されるまで）激しく混合する。
【０１３１】もちろん、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＹである
か、またはＰ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＰ1である場合、それ以上
変換しなくても式ＸＩの化合物は式ＸＶＩの化合物であ
る。式ＸＶの化合物（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前記の
ものでる）は、式ＩＶの化合物から式Ｖの化合物への変
換について述べた方法で、対応する式ＸＩのジヒドロキ
ノロンから適切な脱保護（自発的な脱カルボキシルを含
む）により製造できる。
【０１３２】式ＸＶＩの化合物（Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7お
よびＲ8は前記のものであり、Ｐ1は保護基である）は、
式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物への変換について
述べた方法で、対応する式ＸＶのジヒドロキノロンから
製造できる。試薬が４−位のカルボニル酸素にも反応す
る特定の場合、この置換基を酸（たとえばＨＣｌ水溶
液）または塩基（たとえば水酸化ナトリウム水溶液）で
処理することにより、簡便に除去できる。
【０１３３】この場合も、Ｒ1またはＰ1が式ＸＩの化合
物のものと同一である式ＸＶＩの化合物については、前
記の変換は必要ない。式ＶＩのアミン化合物（Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前記のものであり、Ｐ1
は保護基である）は、対応する式ＸＶＩのジヒドロキノ
ロンから還元アミノ化シーケンスにより製造できる。式
ＸＶＩのジヒドロキノロン、過剰の（好ましくは１．１
当量）Ｒ3−アミン、および過剰の（好ましくは７当
量）アミン塩基（好ましくはトリエチルアミン）を非極
性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中で、適切な極性
溶媒（好ましくはジクロロメタン）中の溶液としての
０．５〜１．０当量（好ましくは０．５５当量）の四塩
化チタンにより、約０〜約４０℃の温度（好ましくは周
囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）処理す
る。得られた式ＸＩＩのイミンを、還元剤（好ましくは
水素化ホウ素ナトリウム）により、適切な極性溶媒（好
ましくはエノール）中、０〜約８０℃の温度（好ましく
は室温）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）処理す
ると、式ＶＩのジアステレオマーアミン混合物（一般に
トランス異性体の方が優勢）が得られる。あるいはこの
反応は式ＸＩＩのイミンを、過剰の（好ましくは５当
量）水素化ホウ素亜鉛のエーテル溶液（好ましくは０．
２Ｍ）により、約０〜約４０℃の温度（好ましくは周囲
温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）、直接処
理することにより実施でき、これにより式ＶＩのジアス
テレオマーアミン混合物（一般にシス異性体の方が優
勢）が得られる。
【０１３４】あるいは、式ＶＩのアミン（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ
5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前記のものであり、Ｐ1は保護
基である）は、対応する式ＸＶＩのジヒドロキノロンか
らオキシムの形成、還元およびアミンの置換により製造
できる。たとえば式ＸＶＩのジヒドロキノロン、過剰の
（好ましくは３当量）塩酸ヒドロキシルアミン、および
過剰の（好ましくは２．５当量）塩基（好ましくは酢酸
ナトリウム）を、非極性溶媒（好ましくはエタノール）
中、約０〜約１００℃の温度（好ましくは還流）で１〜
２４時間（好ましくは２時間）反応させる。得られた式
ＸＩＩＩのオキシムを、極性溶媒（好ましくはエタノー
ル）中における過剰の（好ましくは６当量）塩基水溶液
（好ましくは２Ｎ水酸化カリウム）、および過剰の（好
ましくは４当量）ニッケル−アルミニウム合金（好まし
くは重量で１：１）により、約０〜約１００℃の温度
（好ましくは周囲温度）で０．２５〜２４時間（好まし
くは１時間）処理する。生成する式Ｖのアミンは、ジア
ステレオマー混合物（一般にシス異性体の方が優勢）と
して得られる。
【０１３５】式ＶＩの第二級アミン（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は前記のものであり、Ｐ1は保護基で
ある）は、式Ｖの化合物から式ＶＩの化合物への変換に
ついて反応経路Ｉに述べたように、適切な式Ｖのアミン
から製造できる。反応経路ＩＩＩによれば、前記式Ｉの
化合物は適切な式ＶＩの化合物から目的カルバメートへ
の変換により製造できる。たとえば式ＶＩのアミンを適
切な活性化カーボネート（たとえばクロロホルメート、
ジカーボネートまたはカルボニルジイミダゾール、次い
で適切なアルコール類）により、極性溶媒（好ましくは
ジクロロメタン）中、過剰のアミン塩基（好ましくはピ
リジン）の存在下に、約−２０〜約４０℃の温度（好ま
しくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時
間）処理すると、式Ｉの化合物が得られる。
【０１３６】あるいは反応経路ＩＩＩによれば、Ｒ1の
官能基が式Ｉの化合物を形成する反応に適合しない場
合、適宜、Ｐ1保護された式ＶＩの化合物を保護／脱保
護シーケンスおよび目的置換基の導入により式Ｉの化合
物に変換できる。たとえば式ＶＩのアミンを適切な試薬
（たとえば保護基前駆物質、活性化カーボネート（たと
えばクロロホルメート、ジカーボネートまたはカルボニ
ルジイミダゾール））により、極性溶媒（好ましくはジ
クロロメタン）中、過剰のアミン塩基（好ましくはピリ
ジン）の存在下に約−２０〜約４０℃の温度（好ましく
は周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）処
理すると、式ＸＸの化合物が得られる。
【０１３７】式ＸＸの化合物は、Ｐ2が存在する場合、
反応経路Ｉに式ＶＩＩの化合物（Ｐ1をもつ）について
示したと同様にして得ることもできる。式ＸＸＩのアミ
ン（Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ4は前記のもので
あり、Ｐ2は保護基である）は、式ＸＸの化合物からＰ1
の選択的脱保護により製造できる。
【０１３８】Ｐ1がたとえばｔ−ブトキシカルボニルで
ある場合、式ＸＸＩの化合物は、酸（好ましくはトリフ
ルオロ酢酸）により約０〜約１００℃の温度（好ましく
は室温）で０．１〜２４時間（好ましくは１時間）処理
することによって簡便に製造できる。
【０１３９】式Ｉの化合物または式ＸＸＩＩの化合物
（Ｒ1は前記のものである）は対応する式ＸＸＩのアミ
ン（Ｒ4またはＰ2がそれぞれ存在する場合）から、当業
者に既知の種々のアミン反応経路で、たとえば反応経路
Ｉに式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物への変換につ
いて述べた方法で製造できる。
【０１４０】式ＸＸＩＩＩのアミンは式ＸＸＩＩの化合
物から適切な脱保護により製造できる。Ｐ2がたとえば
ベンジルオキシカルボニルである場合、式ＸＸＩＩの化
合物は過剰のヒドリド源（たとえばシクロヘキセン、水
素ガス、または好ましくはギ酸アンモニウム）により、
０．００１〜２当量（好ましくは０．１当量）の適切な
触媒（好ましくはカーボン上１０％パラジウム）の存在
下に、極性溶媒（好ましくはエタノール））中、約０〜
約１００℃の温度（好ましくは室温）で０．１〜２４時
間（好ましくは１時間）処理することにより製造され
る。
【０１４１】式Ｉの化合物（Ｒ4は前記のものである）
は、前記反応経路ＩＩＩに式ＶＩの化合物から式Ｉの化
合物への変換について述べた方法で製造できる。反応経
路ＩＶによれば、式Ｖの化合物（Ｒ1、Ｒ5、Ｒ7および
Ｒ8は前記のものであり、Ｒ6はエーテル連結した基であ
る）は、式ＸＸＸのキノロン類（ＯＰ3部分をもち、Ｐ3
はＲ6の位置の保護基である）から下記の方法で製造で
きる。さらに同様にそれらの方法を、Ｒ5、Ｒ7またはＲ
8の位置にＯＰ3部分をもつ式ＸＸＸの化合物から出発し
て、Ｒ5、Ｒ7またはＲ8がエーテル連結した基である対
応する化合物の製造に利用できる。
【０１４２】たとえば式ＸＸＸのキノロンと塩酸ヒドロ
キシルアミンおよび鉱物塩基（好ましくは酢酸ナトリウ
ム）を、極性溶媒（好ましくはエタノール））中、約０
〜約１００℃の温度（好ましくは還流）で０．１〜２４
時間（好ましくは２時間）混和すると、式ＸＸＸＩのオ
キシムが得られる。
【０１４３】たとえば式ＸＸＸＩのオキシムを、過剰の
（好ましくは６当量）塩基水溶液（好ましくは２Ｎ水酸
化カリウム）および過剰の（好ましくは４当量）ニッケ
ル−アルミニウム合金（好ましくは重量で１：１）によ
り、極性溶媒（好ましくはエタノール））中、約０〜約
１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で０．２５〜２
４時間（好ましくは２時間）処理すると、対応する式Ｘ
ＸＸＩＩのアミンが得られる。オキシム変換でＰ3開裂
が起きない場合、必要ならばＰ3保護基を標準法で除去
できる。
【０１４４】あるいは、式ＸＸＸＩのオキシムを形成す
る前に、式ＸＸＸの化合物を当業者に既知の方法で脱保
護（Ｐ3の除去）し、次いでこれを還元して式ＸＸＸＩ
Ｉのアミンを形成してもよい。
【０１４５】式Ｖの化合物（Ｒ6はオキシ連結した部分
である）は、式ＸＸＸＩＩのアルコールをたとえばミツ
ノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下で処理することによ
り製造できる。たとえば適切なフェノール類を、ホスフ
ィン（好ましくはトリフェニルホスフィン）およびアゾ
ジカルボキシラート（好ましくはビス−（Ｎ−メチルピ
ペラジニル）−アゾジカルボキシアミド）および必要な
アルコール類により極性溶媒（好ましくはベンゼン）中
で処理する。
【０１４６】得られた式Ｖの化合物を、もちろん反応経
路ＩおよびＩＩにより本発明の式Ｉの化合物の前駆物
質、式ＶＩに変換できる。あるいは、式ＸＸの化合物
（Ｒ6はエーテル連結した部分であり、Ｒ1、Ｒ3および
Ｒ4は前記のもの（第二級アミン）であり、Ｐ1およびＰ
2は保護基である）は、式ＸＸＸＩＩのアルコールから
下記に従って製造できる。さらに、同様にそれらの方法
を用い、式ＸＸＸＩＩの化合物から出発してＲ5、Ｒ7お
よびＲ8がエーテル連結した部分である対応する化合物
を製造し、したがって最終的に式ＸＸの化合物（Ｒ5、
Ｒ7またはＲ8の位置にＰ3Ｏ−をもつ式ＸＸの化合物）
を製造できる。
【０１４７】式ＸＸＸＩＩＩの第二級アミン（Ｒ3は前
記のものである）は、前記反応経路Ｉに式Ｖの化合物か
ら式ＶＩの化合物への変換について述べた方法に従っ
て、対応する式ＸＸＸＩＩの化合物から製造できる。
【０１４８】式ＸＸＸＩＶの化合物（Ｒ4は前記のもの
である）は、前記反応経路ＩＩＩに式ＶＩの化合物から
式ＸＸの化合物への変換について述べたものと同様な方
法で、式ＸＸＸＩＩＩのアミンから製造できる。
【０１４９】たとえばＲ4Ｏ2Ｃ−が存在する場合、式Ｘ
ＸＸＩＶのカーボネートを炭酸カリウムにより、極性溶
媒（好ましくはメタノール）中、約０〜約１００℃の温
度（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは
１２時間）処理することにより、選択的に脱保護でき
る。
【０１５０】対応する式ＸＸのエーテルは、式ＸＸＸＩ
Ｉの化合物から式Ｖの化合物への変換について前記に述
べたものと同様な方法で、式ＸＸＸＶのフェノールから
たとえばミツノブ条件を用いて製造できる。
【０１５１】もちろんこのフェノール類を標準法で、た
とえばＭａｒｃｈまたはＬａｒｏｃｋの記載に従って、
あるいは遷移金属触媒を伴う多様な反応に用いる対応す
るトリフラートへの変換によって多様な官能基に誘導体
化できることは、当業者に自明であろう。
【０１５２】反応経路Ｖについての以下の記載はＲ6の
位置（前記式Ｉに記載したＲ6の位置）の修飾に関する
ものであるが、同様な方法をＲ5、Ｒ7またはＲ8の位置
に適用できることは当業者に自明であろう。
【０１５３】反応経路Ｖによれば、式ＬＩのアルコール
［Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8は前記のものであ
り、Ｐ1およびＰ2は保護基であり、Ｘ1は連結基であ
り、炭素（たとえばメチレン）がカルボニル部分に直接
結合している］は、対応するエステル（Ｒ12は適切なア
ルキル部分である）から還元により製造できる。
【０１５４】たとえば式Ｌのエステルを水素化ホウ素ナ
トリウム／メタノールまたはボラン−ジメチルスルフィ
ド複合体により、極性溶媒（好ましくはテトラヒドロフ
ラン）中、約０〜約１００℃の温度（好ましくは還流）
で１〜２４時間（好ましくは３時間）処理する。
【０１５５】式ＬＩＩの化合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ7およびＲ8は前記のものであり、Ｐ1およびＰ2は保護
基であり、Ｒ6の位置にはハロゲン化アルキルが含まれ
る）は、対応する式ＬＩのアルコールからトリアルキル
ホスフィン（好ましくはトリフェニルホスフィン）およ
びジハロゲン（たとえば臭素）により、極性溶媒（好ま
しくはジクロロメタン）中、約−７８〜約１００℃の温
度（好ましくは０℃）で０．１〜１０時間（好ましくは
０．５時間）処理し、次いで室温に高めて０．１〜１０
時間（好ましくは３時間）処理することにより製造でき
る。
【０１５６】式ＬＩＩＩの化合物［Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ7およびＲ8は前記のものであり、Ｐ1およびＰ2
は保護基であり、Ｒ6の位置にはエーテルまたはチオエ
ーテル部分（すなわちＹ1はＳまたはＯ）が含まれ、Ｒ
13は炭素連結した置換基である］は、式ＬＩＩのハロゲ
ン化アルキルを必要なアルコキシドまたはチオアルコキ
シドにより、極性溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド）中、約０〜約１００℃の温度（好ましくは
室温）で１〜２４時間（好ましくは６時間）処理するこ
とにより製造できる。
【０１５７】あるいは式ＬＩＩＩのエーテルおよびチオ
エーテルは、対応する式ＬＩＶのアルコールおよびチオ
ール（すなわちＹ1はＳまたはＯ）（Ｘ1は炭素を介して
メチレン部分に直接結合している置換基である）を、塩
基（好ましくは水素化ナトリウム）および必要なアルキ
ル化剤により、極性溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド）中、約０〜約１００℃の温度（好ましく
は室温）で１〜５０時間（好ましくは１８時間）処理す
ることにより製造できる。
【０１５８】式ＬＶの化合物［Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ
7およびＲ8は前記のものであり、Ｐ 1およびＰ2は保護基
であり、Ｒ6の位置にはハロゲン化（たとえばフッ化）
アルキルが含まれ、Ｘ1はメチレン部分に直接に炭素連
結した置換基である］は、対応する式ＬＩのアルコール
をハロゲン化剤で処理することにより製造できる。たと
えばこのアルコールをフッ素化剤（好ましくは三フッ化
ジエチルアミノ硫黄）により、極性溶媒（好ましくは
１，２−ジクロロエタン）中、約０〜約１００℃の温度
（好ましくは８０℃）で０．１〜１０時間（好ましくは
０．７５時間）処理する。
【０１５９】式ＬＶＩＩのアミド化合物［Ｒ1、Ｒ3、Ｒ
4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8は前記のものであり、Ｐ1および
Ｐ2は保護基であり、Ｒ6にはアミド官能基が含まれる
（したがってＸはカルボニル部分に直接に炭素連結した
置換基であり、Ｒ10およびＲ11は前記の目的Ｒ6置換基
を与えるように選択された置換基である）］は、対応す
る式ＬＶＩのカルボン酸から製造でき、これは対応する
式Ｌのカルボン酸エステルから製造できる。
【０１６０】たとえば、式Ｌのエステルを水酸化物（好
ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウム）水溶液
により、極性溶媒（好ましくはテトラヒドロフランおよ
び／またはメタノール）中、約０〜約１００℃の温度
（好ましくは室温）で０．１〜１００時間（好ましくは
１時間）処理する。
【０１６１】式ＬＶＩＩのアミドは対応する式ＬＶＩの
酸から標準法により製造できる。好ましい方法は、この
酸を塩化チオニルに溶解し、約０〜約８０℃の温度（好
ましくは還流）に０．１〜２４時間（好ましくは１時
間）保持した後、過剰の塩化チオニルを蒸発させること
により、カルボン酸を酸塩化物に変換するものである。
この工程に続いて、得られた酸塩化物残基を極性溶媒
（好ましくはジクロロメタン）中で、アミド官能基を生
じるように選択した適切なアミン、および所望によりア
ミン塩基（好ましくはトリエチルアミン）により、約−
７８〜約１００℃の温度（好ましくは室温）で０．１〜
１００時間（好ましくは１時間）処理する。
【０１６２】以下の反応経路ＶＩはＲ8の位置の修飾に
関するものであるが、同様な方法をＲ5、Ｒ7およびＲ6
の位置に適用できることは当業者に自明であろう。反応
経路ＶＩによれば、式ＬＩの化合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記のものであり、Ｐ1およびＰ2
は保護基である）は、対応する式ＬＸの化合物からニト
ロ化により製造できる。式ＬＸの化合物をニトロシルト
リフラートにより、ハロゲン化溶媒（たとえばジクロロ
メタン）中、約−７８〜約０℃の温度で約０．５〜約３
時間処理し、次いで周囲温度にまで高める。
【０１６３】式ＬＸＩＩのアミン（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記のものであり、Ｐ1およびＰ2
は保護基である）は、対応する式ＬＸＩの化合物から還
元により製造できる。式ＬＸＩの化合物を水素ガスによ
り、貴金属触媒（たとえばカーボン上パラジウム）の存
在下に、極性溶媒（たとえばエタノール）中、約０〜約
１００℃の温度で約１〜約２４時間、高められた圧力
（たとえば１〜３気圧）で処理することにより水素化す
る。
【０１６４】式ＬＸＩＩＩの化合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記のものであり、Ｐ1およびＰ2
は保護基であり、Ｒ8はアミン連結した官能基である）
は、対応する式ＬＸＩＩの化合物から製造できる。式Ｌ
ＸＩＩのアミンを、反応経路Ｉに式ＩＩＩの化合物から
式ＩＶの化合物への変換について述べたと同様な方法に
従って誘導体化する。
【０１６５】式ＬＸＩＶの化合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記のものであり、Ｐ1およびＰ2
は保護基である）は、対応する式ＬＸＩＩの化合物から
製造できる。式ＬＸＩＩのアミンを硝酸ｔ−ブチルおよ
び無水ハロゲン化銅（ＩＩ）により、極性溶媒中、約３
０〜約１００℃の温度で約１〜約２４時間処理する。
【０１６６】もちろんこのハライドを標準法で、たとえ
ばＬａｒｏｃｋまたはＭａｒｃｈの記載に従って多様な
官能基に誘導体化できることは、当業者に自明であろ
う。反応経路ＶＩＩによれば、式ＬＸＸＩの複素環式化
合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は前記のものであ
り、Ｐ1およびＰ2は保護基であり、Ｒ20はキノリン環構
造に縮合した窒素含有複素環である）は、式ＬＸＸの化
合物（Ｐ3は保護基である）からＰ3の選択的脱保護によ
り製造できる。
【０１６７】たとえばＰ3がベンジルオキシカルボニル
である場合、式ＬＸＸの化合物を水素源（好ましくは３
気圧の水素ガス）により、適切な触媒（好ましくはカー
ボン上１０％パラジウム）の存在下に、極性溶媒（たと
えばエタノール）中、約０〜約１００℃の温度（好まし
くは室温）で０．１〜２４時間（好ましくは１時間）処
理することにより、簡便に開裂して式ＬＸＸＩの化合物
が得られる。
【０１６８】式ＬＸＸＩＩの化合物（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5およびＲ8は前記のものであり、Ｐ1およびＰ2は保護
基であり、Ｒ20はキノリン環構造に縮合した窒素含有複
素環であり、“置換基”は前記の目的化合物が得られる
ように選択される）は、対応する式ＬＸＸＩのアミンか
ら、当業者に既知の種々のアミン反応経路で、たとえば
反応経路Ｉに式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物への
変換について述べた方法で製造できる。
【０１６９】式ＬＸＸの化合物は、反応経路Ｉ、ＩＩお
よびＩＩＩに述べた方法に従って製造できる。たとえば
反応経路ＩＩでは、式ＩＩのアリールアミン（Ｒ5と
Ｒ6、Ｒ 6とＲ7、またはＲ7とＲ8は前記のように環を構
成する）から当業者に既知の方法で式Ｘのキノリンが形
成される。これらの２環式アリールアミンも当業者に既
知の種々の方法で合成される。これらの２環式アリール
アミンを、反応経路ＩおよびＩＩＩに示した変換シーケ
ンスに用いて、目的化合物を製造する。
【０１７０】式ＬＸＸの化合物は、式Ｉの化合物（Ｒ5
とＲ6、Ｒ6とＲ7、またはＲ7とＲ8は、たとえば反応経
路ＶＩＩＩにより環化して目的とする環を形成できる官
能基を含む）から、それらの置換基を環化するための、
当業者に既知の方法でも得られる。
【０１７１】たとえば反応経路ＶＩＩＩの式ＬＸＸＸＩ
Ｉの化合物をＰ3ＮＨ2と反応させて、Ｐ3保護されたイ
ソインドリンを得る。反応経路ＶＩＩＩに従って、反応
経路Ｖに式Ｌの化合物から式ＬＩの化合物への変換につ
いて述べたものと同様な方法で式ＬＸＸＸのジエステル
を還元すると、対応する式ＬＸＸＸＩのジアルコールが
得られる。これらのアルコール類を多数の標準法により
活性化して、親電子攻撃用にすることができる。たとえ
ばハライドまたはスルホナートに変換する（好ましく
は、２当量のジブロモトリフェニルホスホランで処理す
ることにより、式ＬＸＸＸＩＩのビス−ブロミドに変換
する）。式ＬＸＸＸＩＩＩのチアサイクル（ｔｈｉａｃ
ｙｃｌｅ）の形成は、このビス−ブロミドを硫化物（好
ましくは硫化ナトリウム）により、適切な相間移動触媒
（好ましくはトリエチルヘキシルアンモニウムブロミ
ド）を含有する水性／有機化合物非混和性溶媒系（好ま
しくは水とトルエンの混合物）中、約０〜約１００℃の
温度（好ましくは室温）で１〜１００時間（好ましくは
１２時間）処理することにより達成できる。
【０１７２】式ＬＸＸＸＩＶの酸素含有複素環式化合物
は、対応する式ＬＸＸＸＩＩの化合物から、適切なビス
−親電子化合物との求核置換反応を含めた標準エーテル
化法により形成できる。たとえばこのオキササイクル
（ｏｘａｃｙｃｌｅ）の形成は、ビス−ブロミドを水−
非混和性溶媒（好ましくはベンゼン）中で、適切な相間
移動触媒（好ましくはベンジルトリｎ−ブチルアンモニ
ウムクロリド）を含有する水酸化物水溶液（好ましくは
３０％水酸化ナトリウム）により、約０〜約１００℃の
温度（好ましくは８０℃）で１〜１００時間（好ましく
は４時間）処理することにより達成できる。
【０１７３】式ＬＸＸＸＶおよびＬＸＸＸＶＩのラクト
ン（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は前記のものであ
り、Ｐ1およびＰ2は保護基である）は、対応する式ＬＸ
ＸＸＩのジアルコールの酸化的環化を含めた標準ラクト
ン化法により形成できる。たとえば適切なビス−アルコ
ールを酸化剤（好ましくはクロロギ酸ピリジニウム）に
より、極性非プロトン溶媒（好ましくはジクロロメタ
ン）中、約０〜約１００℃の温度（室温が好都合）で１
〜１００時間（好ましくは２４時間）処理して、式ＬＸ
ＸＸＶおよびＬＸＸＸＶＩのラクトン混合物を得る。こ
れを標準法で分離できる。
【０１７４】式Ｉの化合物のプロドラッグは、当業者に
既知の方法で製造できる。それらの方法の例を以下に記
載する。式Ｉのカルボン酸のカルボキシル基がエステル
で交換された本発明のプロドラッグは、カルボン酸と適
切なハロゲン化アルキルを塩基（たとえば炭酸カリウ
ム）の存在下に不活性溶媒（たとえばジメチルホルムア
ミド）中、約０〜１００℃の温度で約１〜約２４時間混
和することにより製造できる。あるいは、この酸と溶媒
として適切なアルコール類とを、触媒量の酸（たとえば
濃硫酸）の存在下に約２０〜１００℃の温度で（好まし
くは還流）の温度で約１〜約２４時間混和する。他の方
法は、この酸と化学量論的量の前記アルコール類を触媒
量の酸の存在下に不活性溶媒（たとえばトルエンまたは
テトラヒドロフラン）中で反応させ、生成する水を物理
的手段（たとえばディーン−スタークトラップ）または
化学的手段（たとえばモレキュラーシーブ）で同時に除
去するものである。
【０１７５】アルコール官能基がエーテルとして誘導体
化された本発明のプロドラッグは、そのアルコール類と
適切な臭化またはヨウ化アルキルを塩基（たとえば炭酸
カリウム）の存在下に不活性溶媒（たとえばジメチルホ
ルムアミド）中、約０〜約１００℃の温度で約１〜約２
４時間混和することにより製造できる。アルカノイルア
ミノメチルエーテルは、米国特許第４，９９７，９８４
号に記載の方法に従って、前記アルコール類とビス−
（アルカノイルアミノ）メタンを触媒量の酸の存在下に
不活性溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）中で反応さ
せることにより得られる。あるいはこれらの化合物は、
Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，
５９，３５３０が述べた方法で製造できる。
【０１７６】グリコシドは、前記アルコール類と炭水化
物を不活性溶媒（たとえばトルエン）中で酸の存在下に
反応させることにより製造される。一般に、反応中に生
成する水を前記のように生成と共に除去する。別法は、
前記アルコール類と適切に保護されたハロゲン化グリコ
シルを塩基の存在下に反応させた後、脱保護するもので
ある。
【０１７７】Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）
メチル）アミドは、母体アミドと適切なアルデヒドを、
中性または塩基性条件下に（たとえばエタノール中ナト
リウムエトキシド）２５〜７０℃の温度で反応させるこ
とにより製造できる。Ｎ−アルコキシメチルまたはＮ−
１−（アルコキシ）アルキル誘導体は、Ｎ−非置換化合
物と必要なハロゲン化アルキルを塩基の存在下に不活性
溶媒中で反応させることにより得られる。
【０１７８】本発明化合物は、本明細書に記載する疾病
／状態の処置のために、他の医薬（たとえばＬＤＬ−コ
レステロール低下薬、トリグリセリド低下薬）と併用す
ることもできる。本発明化合物を、たとえばコレステロ
ール合成阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、ＭＴＰ／
アポＢ分泌阻害薬、および他のコレステロール低下薬、
たとえばフィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、
酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬および胆汁酸封鎖剤と併用
できる。併用療法においては、本発明化合物と他の療法
薬の両方を、常法により哺乳動物（たとえばヒト、男
女）に投与する。
【０１７９】いかなるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害
薬も、本発明の併用態様において第２化合物として使用
できる。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語
は、酵素ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼにより触媒される
ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａからメバロン酸へ
の生体内変換を阻害する化合物を表す。そのような阻害
は、当業者が標準アッセイ法（たとえばＭｅｔｈ．Ｅｎ
ｚｙｍｏｌ．１９８１；７１：４５５−５０９）に従っ
て容易に測定できる。多様なこれらの化合物が以下に記
載され、参照されるが、他のＨＭＧ ＣｏＡレダクター
ゼ阻害薬も当業者に既知であろう。米国特許第４，２３
１，９３８号（その開示内容を本明細書に援用する）に
は、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）に属
する微生物の培養後に単離される特定の化合物、たとえ
ばロバスタチンが開示されている。同様に米国特許第
４，４４４，７８４号（その開示内容を本明細書に援用
する）には、上記化合物の合成誘導体、たとえばシムバ
スタチンが開示されている。同様に米国特許第４，７３
９，０７３号（その開示内容を本明細書に援用する）に
は、特定の置換インドール、たとえばフルバスタチンが
開示されている。同様に米国特許第４，３４６，２２７
号（その開示内容を本明細書に援用する）には、ＭＬ−
２３６Ｂ誘導体、たとえばプラバスタチンが開示されて
いる。同様に欧州特許出願公開第４９１２２６Ａ号（そ
の開示内容を本明細書に援用する）には、特定のピリジ
ルジヒドロキシヘプテン酸、たとえばリバスタチンが開
示されている。さらに米国特許第５，２７３，９９５号
（その開示内容を本明細書に援用する）には、特定の６
−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキル］ピラン
−２−オン、たとえばアトルバスタチンが開示されてい
る。
【０１８０】ＭＴＰ／アポＢ分泌（ミクロソームトリグ
リセリド輸送タンパク質および／またはアポリポタンパ
ク質）阻害薬も、本発明の併用態様において第２化合物
として使用できる。ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害薬という用
語は、トリグリセリド、コレステロールエステルおよび
リン脂質の分泌を阻害する化合物を表す。そのような阻
害は、当業者が標準アッセイ法（たとえばＷｅｔｔｅｒ
ａｕ，Ｊ．Ｒ．１９９２；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８：９
９９）に従って容易に測定できる。多様なこれらの化合
物が以下に記載され、参照されるが、他のＭＴＰ／アポ
Ｂ分泌阻害薬も当業者に既知であろう。国際特許出願公
開第ＷＯ９６／４０６４０およびＷＯ９８／２３５９３
号は２例の刊行物である。たとえば下記のＭＴＰ／アポ
Ｂ分泌阻害薬が特に有用である：４′−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−
［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］
−アミド；４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−２
−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イ
ル］−アミド；（２−｛６−［（４′−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチ
ル）−カルバミン酸メチルエステル；４′−トリフルオ
ロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−
イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；４′
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸
［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミ
ド；および４′−トリフルオロメチル−ビフェニル−２
−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］
−アミド。
【０１８１】いかなるＨＭＧ ＣｏＡシンターゼ阻害薬
も、本発明の併用態様において第２化合物として使用で
きる。ＨＭＧ ＣｏＡシンターゼ阻害薬という用語は、
酵素ＨＭＧ ＣｏＡシンターゼにより触媒されるアセチ
ル補酵素Ａおよびアセトアセチル補酵素Ａからのヒドロ
キシメチルグルタリル補酵素Ａの生合成を阻害する化合
物を表す。そのような阻害は、当業者が標準アッセイ法
（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５；３５：１５５
−１６０、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１
０：１９−２６、およびそれらに引用された参考文献）
に従って容易に測定できる。多様なこれらの化合物が以
下に記載され、参照されるが、他のＨＭＧ ＣｏＡシン
ターゼ阻害薬も当業者に既知であろう。米国特許第５，
１２０，７２９号（その開示内容を本明細書に援用す
る）には、特定のβ−ラクタム誘導体が開示されてい
る。米国特許第５，０６４，８５６号（その開示内容を
本明細書に援用する）には、微生物（ＭＦ５２５３）の
培養により産生される特定のスピロ−ラクトン誘導体が
開示されている。米国特許第４，８４７，２７１号（そ
の開示内容を本明細書に援用する）には、特定のオキセ
タン化合物、たとえば１１−（３−ヒドロキシメチル−
４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメ
チル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体が開示されて
いる。
【０１８２】ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ遺伝子の発現
を低下させる化合物も、本発明の併用態様において第２
化合物として使用できる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転
写を遮断するＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ転写阻害薬、
またはＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮ
Ａからタンパク質への翻訳を阻害する翻訳阻害薬であっ
てもよい。そのような化合物は、転写もしくは翻訳に直
接作用するか、またはコレステロール生合成カスケード
において１またはそれ以上の酵素により前記活性をもつ
化合物に生体内変換されるか、または前記活性をもつイ
ソプレン代謝産物を蓄積させるものであってもよい。そ
のような調節は、当業者が標準アッセイ法（たとえばＭ
ｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：９−１
９）に従って容易に測定できる。幾つかの化合物が以下
に記載され、参照されるが、他のＨＭＧ ＣｏＡレダク
ターゼ遺伝子発現阻害薬も当業者に既知であろう。米国
特許第５，０４１，４３２号（その開示内容を本明細書
に援用する）には、特定の１５−置換ラノステロール誘
導体が開示されている。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの
合成を阻害する他の酸素化ステロールについてＥ．Ｉ．
Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３；
３２：３５７−４１６）が考察している。
【０１８３】いかなるスクアレンシンセターゼ阻害薬
も、本発明の第２化合物として使用できる。スクアレン
シンセターゼ阻害薬という用語は、酵素スクアレンシン
セターゼにより触媒される２分子のファルネシルピロリ
ン酸を縮合してスクアレンを形成する反応を阻害する化
合物を表す。そのような阻害は、当業者が標準アッセイ
法（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９；１５：３９
３−４５４、およびＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８
５；１１０：３５９−３７３、ならびにそれらに引用さ
れた参考文献）に従って容易に測定できる。多様なこれ
らの化合物が以下に記載され、参照されるが、他のスク
アレンシンセターゼ阻害薬も当業者に既知であろう。米
国特許第５，０２６，５５４号（その開示内容を本明細
書に援用する）には、微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ
７４０１１）の発酵産物（ザラゴジン酸（ｚａｒａｇｏ
ｚｉｃ ａｃｉｄ）を含む）が開示されている。特許権
付与された他のスクアレンシンセターゼ阻害薬の概説が
まとめられている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ
ｅｎｔｓ（１９９３）８６１−４）。
【０１８４】いかなるスクアレンエポキシダーゼ阻害薬
も、併用態様の本発明の第２化合物として使用できる。
スクアレンエポキシダーゼ阻害薬という用語は、酵素ス
クアレンエポキシダーゼにより触媒されるスクアレンお
よび分子酸素からスクアレン−２，３−エポキシドへの
生体内変換を阻害する化合物を表す。そのような阻害
は、当業者が標準アッセイ法（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９８４；７９４：４６６−４７
１）に従って容易に測定できる。多様なこれらの化合物
が以下に記載され、参照されるが、他のスクアレンエポ
キシダーゼ阻害薬も当業者に既知であろう。米国特許第
５，０１１，８５９および５，０６４，８６４号（それ
らの開示内容を本明細書に援用する）には、スクアレン
の特定のフルオロ類似体が開示されている。欧州特許出
願公開第３９５，７６８Ａ号（その開示内容を本明細書
に援用する）には、特定の置換アリルアミン誘導体が開
示されている。国際特許出願公開第ＷＯ９３１２０６９
号（その開示内容を本明細書に援用する）には、特定の
アミノアルコール誘導体が開示されている。米国特許第
５，０５１，５３４号（それらの開示内容を本明細書に
援用する）には、特定のシクロプロピルオキシ−スクア
レン誘導体が開示されている。
【０１８５】いかなるスクアレンシクラーゼ阻害薬も、
併用態様の本発明の第２化合物として使用できる。スク
アレンシクラーゼ阻害薬という用語は、酵素スクアレン
シクラーゼにより触媒されるスクアレン−２，３−エポ
キシドからラノステロールへの生体内変換を阻害する化
合物を表す。そのような阻害は、当業者が標準アッセイ
法（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９８９；２４４：３４７−
３５０）に従って容易に測定できる。さらに、以下に記
載され、参照される化合物はスクアレンシクラーゼ阻害
薬であるが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害薬も当
業者に既知であろう。国際特許出願公開第ＷＯ９４１０
１５０号（その開示内容を本明細書に援用する）には、
特定の１，２，３，５，６，７，８，８α−オクタヒド
ロ−５，５，８α（β）−トリメチル−６−イソキノリ
ンアミン誘導体、たとえばＮ−トリフルオロアセチル−
１，２，３，５，６，７，８，８α−オクタヒドロ−２
−アリル−５，５，８α（β）−トリメチル−６（β）
−イソキノリンアミンが開示されている。フランス特許
出願公開第２６９７２５０号（それらの開示内容を本明
細書に援用する）には、特定のβ，β−ジメチル−４−
ピペリジノンエタノール誘導体、たとえば１−（１，
５，９−トリメチルデシル）−β，β−ジメチル−４−
ピペリジノンエタノールが開示されている。
【０１８６】いかなる組合わせスクアレンエポキシダー
ゼ／スクアレンシクラーゼ阻害薬も、併用態様の本発明
の第２化合物として使用できる。組合わせスクアレンエ
ポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害薬という用語
は、スクアレンからスクアレン−２，３−エポキシドを
経てラノステロールへの生体内変換を阻害する化合物を
表す。ある種のアッセイ法ではスクアレンエポキシダー
ゼ阻害薬とスクアレンシクラーゼ阻害薬を区別できない
が、これらのアッセイ法は当業者が容易に認識できる。
組合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラ
ーゼ阻害薬による阻害は、スクアレンシクラーゼまたは
スクアレンエポキシダーゼ阻害薬に関する前記の標準ア
ッセイ法に従って当業者が容易に測定できる。多様なこ
れらの化合物が以下に記載され、参照されるが、他のス
クアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害薬
も当業者に既知であろう。米国特許第５，０８４，４６
１および５，２７８，１７１号（それらの開示内容を本
明細書に援用する）には、特定のアザデカリン誘導体が
開示されている。欧州特許出願公開第４６８，４３４号
（その開示内容を本明細書に援用する）には、特定のピ
ペリジルエーテルおよびチオエーテル誘導体、たとえば
２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキ
シドおよび２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフ
ィドが開示されている。国際特許出願公開第ＷＯ９４０
１４０４号（その開示内容を本明細書に援用する）に
は、特定のアシル−ピペリジン、たとえば１−（１−オ
キソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロ
キシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンが開示されて
いる。米国特許第５，１０２，９１５号（それらの開示
内容を本明細書に援用する）には、特定のシクロプロピ
ルオキシ−スクアレン誘導体が開示されている。
【０１８７】前記式Ｉの化合物の出発物質および試薬は
容易に入手できるか、または当業者が慣用の有機合成法
で容易に合成できる。たとえば本明細書中で用いる多く
の化合物は科学的関心および商業的需要の高い化合物に
関連するか、またはそれらから誘導されるので、そのよ
うな化合物の多くが市販されているか、または文献に記
載されており、あるいは普通に入手できる他の物質から
文献に報告された方法で容易に製造される。
【０１８８】本発明の式Ｉの化合物またはそれらの合成
中間体のうちあるものは不斉炭素原子を含み、したがっ
て鏡像異性体またはジアステレオマーである。ジアステ
レオマー混合物は、それらの物理化学的相異に基づい
て、それ自体既知の方法で、たとえばクロマトグラフィ
ーおよび／または分別結晶により、それらの各ジアステ
レオマーに分離できる。鏡像異性体は、たとえばキラル
ＨＰＬＣ法により、または鏡像異性体混合物を適切な光
学活性化合物（たとえばアルコール類）と反応させるこ
とによりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレ
オマーを分離し、そして各ジアステレオマーを対応する
純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば加水分解）こと
により分離できる。同様に、酸性または塩基性部分を含
む式Ｉの化合物またはそれらの合成中間体の鏡像異性体
混合物は、下記によりそれらに対応する純粋な鏡像異性
体に分離できる。すなわち光学的に純粋なキラル塩基ま
たは酸（たとえば１−フェニル−エチルアミンまたは酒
石酸）とのジアステレオマー塩を形成し、これらのジア
ステレオマーを分別結晶により分離した後、中和して塩
を分解し、こうして対応する純粋な鏡像異性体を得る。
ジアステレオマー、鏡像異性体およびそれらの混合物を
含めたすべての異性体が本発明の一部であるとみなされ
る。同様に、本発明のある種の化合物（たとえば置換ビ
アリール）はアトロプ異性体であり、これらも本発明の
一部であるとみなされる。
【０１８９】詳細には、本発明の式Ｉの化合物は、最終
化合物またはその合成中間体（好ましくは最終化合物）
のラセミ体を、不斉樹脂（好ましくはキラルセル（Ｃｈ
ｉｒａｌｃｅｌ、商標）ＡＤまたはＯＤ［キラル・テク
ノロジーズ、ペンシルベニア州エクストンから入手］）
上で、０〜５０％のイソプロパノール（好ましくは２〜
２０％）および０〜５％のアルキルアミン（好ましくは
０．１％ジエチルアミン）を含有する炭化水素（好まし
くはヘプタンまたはヘキサン）よりなる移動相によるク
ロマトグラフィー（好ましくは高圧液体クロマトグラフ
ィー［ＨＰＬＣ］）を用いて分割することにより、鏡像
異性体に富む形で得ることができる。生成物を含有する
画分を濃縮すると、目的物質が得られる。
【０１９０】本発明の式Ｉの化合物のあるものは酸性で
あり、薬剤学的に許容しうるカチオンと塩を形成する。
本発明の式Ｉの化合物のあるものは塩基性であり、薬剤
学的に許容しうるアニオンと塩を形成する。それらの塩
類はすべて本発明の範囲に含まれる。それらは常法によ
り、たとえば通常は化学量論的量の酸性物質と塩基性物
質を適宜、水性、非水性または部分水性媒質中で混和す
ることにより調製できる。これらの塩類は適宜、ろ過に
より、非溶媒で沈殿させた後でろ過することにより、溶
媒の蒸発により、または水溶液の場合は凍結乾燥により
回収される。これらの化合物は、エタノール、ヘキサ
ン、または水／エタノール混合物など適切な溶媒に溶解
することにより結晶状で得ることができる。
【０１９１】さらに、本発明の式Ｉの化合物が水和物ま
たは溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲に
含まれる。本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッ
グ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグの塩類
はすべて、哺乳動物、特にヒトにおいて、コレステロー
ルエステル輸送タンパク質活性を阻害する薬剤として療
法に用いるのに適している。たとえば本発明化合物は、
血漿ＨＤＬコレステロール、それに随伴する成分、およ
びそれらが哺乳動物、特にヒトにおいて行う機能を高め
る。これらの薬剤はそれらの活性により、哺乳動物、特
にヒトにおいてトリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロー
ル、ＬＤＬコレステロール、およびそれに随伴する成分
の血漿濃度も低下させる。
【０１９２】したがってこれらの化合物は、アテローム
性動脈硬化症および心臓血管障害、たとえば低アルファ
リポタンパク質血症、高ベータリポタンパク質血症、高
トリグリセリド血症、および家族性高コレステロール血
症の発現および発症に伴うとみられる種々の異脂質血症
の治療および矯正に有用である。
【０１９３】さらに、ＣＥＴＰを欠如する動物（マウ
ス）に機能性ＣＥＴＰ遺伝子を導入すると、ＨＤＬ濃度
が低下し（Ａｇｅｌｌｏｎ，Ｌ．Ｂ．ら；Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）２６６：１０７９６−１０
８０１）、アテローム性動脈硬化症に対する罹患性が増
した（Ｍａｒｏｔｔｉ，Ｋ．Ｒ．ら；Ｎａｔｕｒｅ（１
９９３）３６４：７３−７５）。同様に、ＣＥＴＰ活性
を阻害抗体で阻害すると、ＨＤＬ−コレステロールがハ
ムスター（Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｆ．ら；Ｊ．Ｌｉｐｉｄ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９４）３５：１６３４−１６４
５）およびウサギ（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｍ．Ｅ．ら；
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９８９）８４：１２
９−１３７）において増加する。増加した血漿ＣＥＴＰ
をＣＥＴＰ ｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴヌク
レオチドの静脈注射により抑制すると、コレステロール
給餌ウサギにおいてアテローム性動脈硬化症が減少した
（Ｓｕｇａｎｏ，Ｍ．ら；Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９９８）２７３：５０３３−５０３６）。重要
なことは、遺伝的変異のため血漿ＣＥＴＰを欠如するヒ
ト対象では、ＨＤＬ−コレステロールおよびアポリポタ
ンパク質Ａ−１（ＨＤＬの主要なアポタンパク質成分）
の血漿濃度が著しく高いことである。さらに、大部分が
著しく低いＬＤＬ−コレステロールおよびアポリポタン
パク質Ｂ（ＬＤＬの主要なアポタンパク質成分）の血漿
濃度を示す（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．
Ｌ．，Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．，ら；Ｎ．Ｅｎｇｌ．
Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９０）３２３：１２３４−１２３
８）。
【０１９４】血中のＨＤＬ−コレステロールおよびＨＤ
Ｌ随伴リポタンパク質の濃度と心臓血管疾患、小脳血管
疾患および末梢血管疾患との間に負の相関があり、トリ
グリセリド、ＬＤＬ−コレステロールおよびその随伴リ
ポタンパク質の濃度とそれらの疾患との間に正の相関が
あるので、本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッ
グ、ならびにそれらの化合物またはプロドラッグの塩類
は、それらの薬理学的作用によりアテローム性動脈硬化
症およびそれに付随する疾病状態の予防、軽減および／
または回復に有用である。これらには心臓血管障害（た
とえばアンギナ、心臓性虚血および心筋梗塞）、心臓血
管疾患療法による合併症（たとえば再潅流傷害および血
管形成再狭窄）、高血圧症、発作、および臓器移植に伴
うアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【０１９５】ＨＤＬ濃度上昇と広範に関連した有益な作
用があるので、ヒトにおいてＣＥＴＰ活性を阻害する薬
剤は、そのＨＤＬ上昇能のため多数の他の領域の疾病の
療法にも有益な手段を提供する。
【０１９６】このように本発明の式Ｉの化合物、それら
のプロドラッグ、ならびにそれらの化合物またはプロド
ラッグの塩類にはコレステロールエステル輸送の阻害に
よりリポタンパク質組成を変化させる能力があるので、
それらは糖尿病に付随する血管合併症の処置に有用であ
る。真性糖尿病を伴う大部分の対象に、高脂質血症がみ
られる（Ｈｏｗａｒｄ，Ｂ．Ｖ．，１９８７，Ｊ．Ｌｉ
ｐｉｄ Ｒｅｓ．２８，６１３）。脂質濃度が正常な場
合ですら、糖尿病患者は心臓血管疾患のリスクが高い
（Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．およびＭｃＧｅｅ，Ｄ．
Ｌ．，１９７９，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２，１
２０）。ＣＥＴＰ仲介によるコレステロールエステル輸
送は、インスリン依存性糖尿病（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．
Ｄ．，Ｓｕｂｂａｉａｈ，Ｐ．Ｖ．およびＲｉｔｔｅ
ｒ，Ｍ．Ｃ．１９９１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖ
ｅｓｔ．，２１，１６１）および非−インスリン依存性
糖尿病（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｒｉｔｔｅｒ，
Ｍ．Ｃ．，Ｌａｎｅ，Ｊ．およびＳｕｂｂａｉａｈ，１
９９３，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１０４，６
９）の両方で、異常に亢進することが知られている。コ
レステロールエステル輸送の異常な亢進は、リポタンパ
ク質組成、特に最もアテローム誘発性の高いＶＬＤＬお
よびＬＤＬの組成を変化させることが示唆されている
（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．
Ｄ．，Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．Ｌ．およびＣｌａｒｋｓｏｎ，
Ｔ．Ｂ．，１９９５，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３６，
７５９）。これらの変化は、ルーティンな脂質スクリー
ニングに際しては必ずしも観察されない。したがって本
発明は、糖尿病状態の結果としての血管合併症のリスク
を低下させるのに有用であろう。
【０１９７】本発明の薬剤は肥満症の処置に有用であ
る。ＣＥＴＰ ｍＲＮＡは、ヒト（Ｒａｄｅａｕ，
Ｔ．，Ｌａｕ，Ｐ．，Ｒｏｂｂ，Ｍ．，ＭｃＤｏｎｎｅ
ｌｌ，Ｍ．，Ａｉｈａｕｄ，Ｇ．およびＭｃＰｈｅｒｓ
ｏｎ，Ｒ．，１９９５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐ
ｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６（１２）：２５５２−６
１）およびヒト以外の霊長類（Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔ
ａｌｌ，Ａ．，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｒ．および
Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．，１９９１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣ
ｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，８７
（５）：１５５９−６６）の両方で、脂肪細胞において
高濃度に発現する。脂肪の給餌に伴って脂肪メッセージ
が増大し（Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｃｏｎｎｅｌｌ
ｙ，Ｐ．Ｗ．，Ｎａｎｃｏｏ，Ｄ．，Ｗｏｏｄ，Ｎ．，
Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｊ．，Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｇ．，Ｑｕｉ
ｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．Ｒ．，Ｍａｒｃｅｌ，
Ｙ．およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９３，Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３
４（３）：４３７−４６）、機能性輸送タンパク質に翻
訳され、そして分泌されることにより血漿ＣＥＴＰ濃度
に有意に関与する。ヒトの脂肪細胞では、血漿ＬＤＬお
よびＨＤＬによって大量のコレステロールが供給される
（Ｆｏｎｇ，Ｂ．Ｓ．およびＡｎｇｅｌ，Ａ．，１９８
９，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ
ａ Ａｃｔａ，１００４（１）：５３−６０）。ＨＤＬ
−コレステロールエステルの取込みはＣＥＴＰに大幅に
依存する（Ｂｅｎｏｉｓｔ，Ｆ．，Ｌａｕ，Ｐ．，Ｍｃ
Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ｄｏｅｌｌｅ，Ｈ．，Ｍｉｌｎ
ｅ，Ｒ．およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９７，
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，２７２（３８）：２３５７２−７）。Ｃ
ＥＴＰがＨＤＬ−コレステロール取込みを高めるこの能
力と、肥満症の対象においてＨＤＬの脂肪細胞結合が増
大すること（Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｏｎｇ，Ｊ
ｕｌｉｅｎ，Ｐ．，Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｒｏｔ
ｓｔｅｉｎ，Ｌ．およびＡｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９，
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｏｂｅｓｉｔｙ，１３（５）：６９９−７０９）を合わ
せると、ＣＥＴＰの役割が示唆される。すなわちこれら
の対象に低いＨＤＬ表現型を発生させるだけでなく、コ
レステロールの蓄積を促進することにより肥満症自体を
発現させる。したがってこのプロセスを遮断するＣＥＴ
Ｐ活性阻害薬は、体重を減らす食事療法の有用な補助と
して役立つ。
【０１９８】ＣＥＴＰ阻害薬は、グラム陰性菌種による
炎症および敗血症性ショックの処置に有用である。たと
えばグラム陰性菌種による全身毒性の大部分は、細菌の
外表から放出される内毒素、リポ多糖類（ＬＰＳ）によ
るものであり、これが広範な炎症を引き起こす。リポ多
糖類はリポタンパク質と複合体を形成することができる
（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，
Ａ．Ｒ．およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｂ．，１９８
１，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６７，８２７−３
７）。インビトロ試験で、ＬＰＳがＨＤＬに結合すると
炎症仲介物質の産生および放出が実質的に減少すること
が証明された（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｎ
ｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．，１９７８，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖ
ｅｓｔ．，６２，１３１３−２４）。インビボ試験は、
ヒトアポ−Ａ１および高いＨＤＬ濃度を発現しているト
ランスジェニックマウスが敗血症性ショックから保護さ
れることを示す（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅ
ｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓ
ｈ，Ａ．Ｍ．およびＲｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．，１９９３，
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０
４０−４４）。重要なことは、内毒素攻撃したヒトに再
構成ＨＤＬを投与すると炎症反応が軽減したことである
（Ｐａｒｊｋｔ，Ｄ．，Ｄｏｒａｎ，Ｊ．Ｅ．Ｋｏｓｔ
ｅｒ，Ｆ．，Ｌｅｒｃｈ，Ｐ．Ｇ．，Ａｒｎｅｔ，
Ｂ．，ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｌｌ，Ｔ．，ｔｅｎ Ｃａ
ｔｅ，Ｊ．Ｗ．およびｖａｎ Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．
Ｊ．Ｈ．，１９９６．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４：１
６０１−０８）。ＣＥＴＰ阻害薬は、ＨＤＬ濃度を高め
るという事実により炎症および敗血症性ショックの発現
を減少させる。
【０１９９】哺乳動物（たとえばヒト、男女）の前記疾
病／状態の処置における本発明の式Ｉの化合物、それら
のプロドラッグ、ならびにそれらの化合物またはプロド
ラッグの塩類の有用性は、慣用のアッセイ法および後記
のインビボアッセイ法における本発明化合物の活性によ
り証明される。インビボアッセイ法（当業者に自明の適
切な変更を含む）を用いて、他の脂質またはトリグリセ
リド調節薬および本発明化合物の活性を測定できる。後
記の組合わせプロトコールは、本明細書に記載する脂質
阻害薬とトリグリセリド阻害薬の組合わせ（たとえば本
発明化合物）の有用性を証明するのに有用である。その
ようなアッセイ法により、本発明の式Ｉの化合物、それ
らのプロドラッグ、ならびにそれらの化合物またはプロ
ドラッグの塩類（または本明細書に記載する他の薬剤）
の活性を相互に、また他の既知の化合物と比較できる手
段も提供する。これらの比較の結果は、ヒトを含めた哺
乳動物においてそれらの疾病を処置するための投与量を
決定するのに有用である。
【０２００】以下のプロトコールはもちろん当業者が変
更できる。式Ｉの化合物の高アルファコレステロール血
症に対する活性は、本質的には先にＭｏｒｔｏｎ（Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６，１１９９２，１９８１）
およびＤｉａｓ（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３４，２３
２２，１９８８）の記載に従って、リポタンパク質画分
間の放射性標識脂質の相対移動比を測定することにより
これらの化合物がコレステロールエステル輸送タンパク
質に及ぼす作用を評価することによって、判定できる。
【０２０１】ＣＥＴＰインビトロアッセイ ヒト血漿（インビトロ）および動物血漿（エクスビボ）
中でのコレステロールエステル輸送アッセイ法を以下に
略記する：薬物の存在下または不存在下で、ヒト血漿中
での外因性トレーサーＨＤＬから非ＨＤＬリポタンパク
質画分への、またはトランスジェニックマウス血漿中で
の3Ｈ−標識ＬＤＬからＨＤＬへの、3Ｈ−標識オレイン
酸コレステロール（ＣＯ）の輸送を測定することによ
り、ＣＥＴＰ活性をアッセイする。標識したヒトリポタ
ンパク質基質を、Ｍｏｒｔｏｎが記載した方法と同様に
して調製する。この方法では、リン脂質リポソームから
血漿中の全リポタンパク質画分へ3Ｈ−ＣＯを輸送する
のに、血漿中の内因性ＣＥＴＰ活性を用いる。次いで連
続超遠心により、それぞれ密度分画１．０１９〜１．０
６３および１．１０〜１．２１ｇ／ｍｌで、3Ｈ−標識
ＬＤＬおよびＨＤＬを単離する。活性アッセイのため
に、3Ｈ−標識リポタンパク質１０〜２５ｎｍｏｌ Ｃ
Ｏ／ｍｌを血漿に添加し、試料を３７℃で２．５〜３時
間インキュベートする。次いで等容量の２０％（ｗ／
ｖ）ポリエチレングリコール８０００（ディアス）の添
加により、非−ＨＤＬリポタンパク質を沈殿させる。試
料を７５０ｇ×で２０分間遠心し、ＨＤＬ含有上清に含
まれる放射能を液体シンチレーションにより測定する。
放射性標識オレイン酸コレステロールの添加前に、種々
の量の本発明化合物をジメチルスルホキシド溶液として
導入し、輸送された放射性標識の相対量を比較すること
により、相対的なコレステロールエステル輸送阻害活性
を測定できる。
【０２０２】ＣＥＴＰインビボアッセイ インビボでのこれらの化合物の活性は、エクスビボで種
々の時点でコレステロールエステル輸送活性を対照に対
し５０％阻害するのに要する薬剤投与量、またはＣＥＴ
Ｐを含む動物種においてＨＤＬコレステロールを一定の
％増加させるのに要する薬剤投与量により測定できる。
ヒトＣＥＴＰおよびヒトアポリポタンパク質Ａ１の両方
を発現しているトランスジェニックマウス（チャールズ
リバー、マサチュセッツ州ボストン）を用いて、インビ
ボで化合物を評価できる。オリーブ油およびタウロコー
ル酸ナトリウムを含有するエマルションビヒクル中で、
経口強制投与により被験化合物を投与する。投与前にマ
ウス眼窩後方から採血する。投与後、４〜２４時間の種
々の時点で動物を殺し、心臓穿刺により採血し、全コレ
ステロール、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロール、なら
びにトリグリセリドを含めた脂質パラメーターを測定す
る。ＣＥＴＰ活性を前記と同様にして測定し、ただしド
ナー源としてＨＤＬではなく3Ｈ−オレイン酸コレステ
ロール含有ＬＤＬを用いる。脂質および輸送活性につい
て得た数値を、投与前に得た数値、および／またはビヒ
クルのみを与えたマウスから得た数値と比較する。
【０２０３】血漿脂質アッセイ これらの化合物の活性は、特定の哺乳動物、たとえばヒ
トと類似のＣＥＴＰ活性および血漿リポタンパク質プロ
フィルをもつマーモセットの血漿において、血漿脂質濃
度、たとえばＨＤＬコレステロール濃度、ＬＤＬコレス
テロール濃度、ＶＬＤＬコレステロール濃度、またはト
リグリセリド濃度を変化させるのに要する薬剤量を測定
することによっても証明できる（Ｃｒｏｏｋら，Ａｔｈ
ｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１０，６２５，１９９
０）。成体マーモセットを、全、ＨＤＬおよび／または
ＬＤＬ血漿コレステロール濃度について各グループが同
様な平均±ＳＤをもつように、処理群に帰属させる。グ
ループ帰属後、マーモセットに飼料添加物として、また
は胃管投与により、１日１回１〜８日間、化合物を投与
する。対照マーモセットには投与ビヒクルのみを与え
る。試験中の任意の時点で、前肘静脈から採血し、密度
勾配遠心分離により血漿タンパク質をそれらの各サブク
ラスに分離し、そして前記に従ってコレステロール濃度
を測定することによって、血漿の全、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ
およびＨＤＬコレステロール値を測定できる（Ｃｒｏｏ
ｋら，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１０，６２
５，１９９０）。
【０２０４】インビボでのアテローム性動脈硬化症アッ
セイ 本発明化合物の抗アテローム性動脈硬化作用は、ウサギ
大動脈における脂質沈着を減少させるのに要する化合物
量により測定できる。雄ニュージーランド白ウサギに、
０．２％のコレステロールおよび１０％のヤシ油を含有
する飼料を４日間与える（１日１回の食事）。ウサギの
耳辺縁静脈から採血し、これらの試料から全血漿コレス
テロール値を測定する。次いでウサギを、全血漿コレス
テロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、トリグリセ
リド濃度および／またはコレステロールエステル輸送タ
ンパク質活性について各グループが同様な平均±ＳＤを
もつように、処理群に帰属させる。グループ帰属後、ウ
サギに飼料添加物として、またはゼラチン基剤糖菓剤の
小片上で、１日１回、本発明化合物を投与する。対照ウ
サギには、飼料またはゼラチン糖菓剤のいずれについて
も、投与ビヒクルのみを与える。試験期間中、化合物投
与と共にコレステロール／ヤシ油食餌を続ける。試験中
の任意の時点で、耳辺縁静脈から採血することにより、
血漿コレステロール値およびコレステロールエステル輸
送タンパク質活性を測定できる。３〜５カ月後、ウサギ
を殺し、胸管弓から腸骨動脈枝までの大動脈を摘出す
る。大動脈から外膜を取り除き、縦方向に切開し、次い
でＨｏｌｍａｎら（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８５，
７，４２−４７）に従ってスーダン（Ｓｕｄａｎ）ＩＶ
で染色する。染色された表面積の％をオプティマス・イ
メージ・アナライジング・システム（イメージ・プロセ
シング・システムズ）を用いたデンシトメトリーにより
定量する。対照ウサギと比較して化合物投与グループで
染色された表面積の％が低下することにより、脂質沈着
の減少が示される。
【０２０５】抗肥満症プロトコール ＣＥＴＰ阻害薬が体重減少を生じる能力は、肥満指数
（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ2の肥満症ヒト被験者におい
て評価できる。ＨＤＬコレステロール濃度が≧２５％上
昇するのに十分な用量の阻害薬を投与する。胴囲（Ｗ）
対腰囲比（ＷＨＲ）として定義したＢＭＩおよび体脂肪
分布を３〜６カ月の試験期間中監視し、処理グループの
結果をプラシーボ投与グループの結果と比較する。
【０２０６】インビボ敗血症アッセイ インビボ試験で、ヒトアポＡ１およびＨＤＬ濃度上昇を
発現しているトランスジェニックマウスは敗血症から保
護されることが示された。したがって、ヒトアポＡ１お
よびヒトＣＥＴＰトランスジーンの両方を発現している
トランスジェニックマウスにおいて、ＣＥＴＰ阻害薬が
敗血症から保護する能力を証明できる（Ｌｅｖｉｎｅ，
Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌ
ｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．およびＲｕｂｉ
ｎ，Ａ．Ｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０−４４）。適量のＣＥＴ
Ｐ阻害薬を投与した動物に、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）由
来のＬＰＳを３０ｍｇ／ｋｇの量で腹腔内注射により投
与すると、ＨＤＬが増加する。ＬＰＳ注射後４８時間ま
で生存マウス数を調べ、ビヒクル（ＣＥＴＰ阻害薬マイ
ナス）のみを投与したマウスと比較する。
【０２０７】本発明化合物の投与は、本発明化合物を全
身および／または局所に送達するいかなる方法によって
もよい。これらの方法には、経口経路、非経口経路、十
二指腸内経路などが含まれる。一般に本発明化合物は経
口投与されるが、たとえば経口投与が標的に不適切な場
合、または患者が薬物を摂取できない場合、非経口投与
（たとえば静脈内、筋肉内、皮下または脊髄内）を採用
できる。
【０２０８】一般に、目的とする療法効果（たとえばＨ
ＤＬ増加）を達成するのに十分な量の本発明化合物を使
用する。一般に、本発明の式Ｉの化合物、それらのプロ
ドラッグ、またはその化合物もしくはそのプロドラッグ
の塩類の有効量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好
ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２０９】本発明のＣＥＴＰ阻害薬と組合わせて使用
される併用薬剤は、処置される適応症に有効な用量で使
用される。たとえば、一般にＨＭＧ ＣｏＡレダクター
ゼ阻害薬の有効量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日で
ある。一般にＭＴＰ／アポＢ分泌阻害薬の有効量は０．
０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２１０】本発明化合物は、一般に少なくとも１種類
の本発明化合物および薬剤学的に許容しうるビヒクル、
希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物の形で投与さ
れる。たとえば本発明化合物は別個に、または組み合わ
せて、慣用される任意の経口、非経口、直腸または経皮
剤形で投与できる。
【０２１１】経口投与のためには、薬剤組成物は液剤、
懸濁液剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などの形をと
ることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
およびリン酸カルシウムなど種々の賦形剤を、デンプン
（好ましくはバレイショデンプンまたはタピオカデンプ
ン）およびある種の複合ケイ酸塩など種々の崩壊剤、な
らびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよび
アラビアゴムなどの結合剤と共に含有する錠剤を使用す
る。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、錠剤成形
にしばしばきわめて有用である。同様なタイプの固体組
成物を、軟および硬−充填ゼラチンカプセル剤の充填剤
としても使用できる。これに関し好ましい材料には、乳
糖および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。
好ましい配合物は、軟ゼラチンカプセル内の液剤または
油中（たとえばオリーブ油、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙ
ｏｌ、商標）またはカプマル（Ｃａｐｍｕｌ、商標））
懸濁液剤である。分解を長期間防止するために、適宜、
酸化防止剤を添加してもよい。経口投与のために水性懸
濁液剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、本
発明化合物を種々の甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤お
よび／または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、
およびその種々の組合わせと混和できる。
【０２１２】非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラ
ッカセイ油またはプロピレングリコール水溶液中の液
剤、あるいは対応する水溶性塩類の無菌水溶液を使用で
きる。それらの水性液剤は必要に応じ適切に緩衝化し、
液体希釈剤は十分な塩類またはグルコースでまず等張に
することができる。これらの水性液剤は、静脈内、筋肉
内、皮下および腹腔内注射用として特に適している。こ
れに関し、用いる無菌水性媒質はすべて、当業者に周知
の標準法で容易に入手できる。
【０２１３】経皮（たとえば局所）投与のためには、希
釈した無菌の水性または部分水性液剤（通常は約０．１
〜５％濃度）であって他は前記の非経口液剤と同様なも
のを調製する。
【０２１４】一定量の有効成分を含む種々の薬剤組成物
を調製する方法は当業者に既知であるか、または本明細
書の記載からみて自明であろう。薬剤組成物調製方法の
例については、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，マック・
パブリシング・カンパニー、ペンシルベニア州イースタ
ー、第１５版（１９７５）を参照されたい。
【０２１５】本発明による薬剤組成物は、本発明化合物
（１種類またはそれ以上）を０．１〜９５％、好ましく
は１〜７０％含有しうる。いずれの場合も、投与する組
成物または配合物は、処置すべき対象の疾病／状態、た
とえばアテローム性動脈硬化症を処置するのに有効な量
の本発明化合物（１種類またはそれ以上）を含有するで
あろう。
【０２１６】本発明は本明細書に記載する疾病／状態を
有効成分の併用（別個に投与してもよい）により処置す
ることに関する態様を含むので、本発明は別個の薬剤組
成物をキットの形で組み合わせることにも関する。キッ
トは２つの別個の薬剤組成物を含む：本発明の式Ｉの化
合物、それらのプロドラッグ、またはその化合物もしく
はそのプロドラッグの塩類、および前記の第２化合物。
キットは、これら別個の組成物を収容するための構成部
品、たとえば容器、分割されたボトル、または分割され
たホイルパケットを含む。一般に、キットは別個の成分
を投与するための指示書を含む。キットの形態は、別個
の成分を異なる剤形（たとえば経口用と非経口用）で投
与するのが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場
合、または処方医が個々の成分の力価を調べるのが望ま
しい場合、特に有利である。
【０２１７】そのようなキットの例は、いわゆるブリス
ターパックである。ブリスターパックは包装業界では周
知であり、薬剤単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包
装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に比
較的剛性である材料のシートを好ましくは透明なプラス
チック材料のホイルで覆ったものからなる。包装過程で
プラスチックホイルに窪みを形成する。これらの窪み
は、包装すべき錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形
状をもつ。次いで錠剤またはカプセル剤を窪みに入れ、
比較的剛性である材料のシートをプラスチックホイルの
表面（窪みを形成した方向とは逆の面）にシールする。
その結果、錠剤またはカプセル剤はプラスチックホイル
とシートの間の窪み内にシールされる。好ましくは、シ
ートの強度は、窪みの上に手で圧力をかけることにより
窪みの位置でシートに開口を形成してブリスターパック
から錠剤またはカプセル剤を取り出すことができる程度
である。次いでこ開口から錠剤またはカプセル剤を取り
出すことができる。
【０２１８】キットには、たとえば錠剤またはカプセル
剤の隣に数字の形で、その数字がその錠剤またはカプセ
ル剤を摂取すべき養生法の日付に対応するメモリーエイ
ドを付与することが望ましい。そのようなメモリーエイ
ドの他の例は、カードに印刷した、たとえば“第１週、
月、火、水….、第２週、月、火、水….”などのカレン
ダーである。他のメモリーエイドの変法は自明であろ
う。“１日量”は、その日に摂取すべき１個の錠剤もし
くはカプセル剤、または数個の丸剤もしくはカプセル剤
であってよい。式Ｉの化合物の１日量が１個の錠剤また
はカプセル剤からなり、一方、第２化合物の１日量が数
個の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、その
逆でもよい。メモリーエイドはこれを反映すべきであ
る。
【０２１９】本発明の他の具体例においては、意図した
用途に合わせて１回に１日量を分配するように設計した
ディスペンサーが提供される。好ましくはディスペンサ
ーには、養生法のコンプライアンスをさらに容易にする
ために、メモリーエイドを備えつける。そのようなメモ
リーエイドの例は、分配された１日量の回数を示す機械
的カウンターである。そのようなメモリーエイドの他の
例は、たとえば最後の１日量を摂取した日付を読み出
し、および／または摂取すべき次の１日量を思い出させ
る、液晶読出し装置と連動した電池式マイクロチップメ
モリー、または可聴リマインダー信号である。
【０２２０】本発明化合物を単独で、またはそれらを相
互に、もしくは他の化合物と組み合わせたものを、一般
に好都合な配合物として投与する。以下の配合物は例示
にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２２１】以下の配合物において、“有効成分”は本
発明化合物を意味する。 配合物１：ゼラチンカプセル剤 下記のものを用いて硬ゼラチンカプセルを調製する： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 有効成分 ０．２５−１００ デンプン、ＮＦ ０−６５０ デンプン、流動性粉末 ０−５０シリコーン液、３５０センチストークス ０−１５ 下記の成分を用いて錠剤配合物を調製する：配合物２：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠） 有効成分 ０．２５−１００ セルロース、微結晶 ２００−６５０ 二酸化ケイ素、ヒュームド １０−６５０ステアリン酸 ５−１５ これらの成分をブレンドし、圧縮して錠剤を成形する。
【０２２２】あるいは、それぞれ０．２５〜１００ｍｇ
の有効成分を含有する錠剤を下記により調製する：配合物３：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠） 有効成分 ０．２５−１００ デンプン ４５ セルロース、微結晶 ３５ ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５タルク １ 有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッ
シュの米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニル
ピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次いでＮｏ．
１４メッシュの米国ふるいに通す。こうして調製した顆
粒を５０〜６０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュの米
国ふるいに通す。次いで、予めＮｏ．６０メッシュの米
国ふるいに通したカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に添
加し、混合した後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
【０２２３】５ｍｌ量当たりそれぞれ０．２５〜１００
ｍｇの有効成分を含有する懸濁液剤を下記により調製す
る：配合物４：懸濁液剤 成分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 有効成分 ０．２５−１００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 着香剤 ｑ．ｖ． 着色剤 ｑ．ｖ．精製水 ５ｍｌになる量 有効成分をＮｏ．４５メッシュの米国ふるいに通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合してなめらかなペーストを調製する。安息香酸溶
液、着香剤および着色剤を少量の水で希釈し、撹拌しな
がら添加する。次いで必要な容量になるのに十分な水を
添加する。
【０２２４】下記の成分を含有するエアゾル液剤を調製
する：配合物５：エアゾル剤 成分 量（重量％） 有効成分 ０．２５ エタノール ２５．７５噴射剤２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 有効成分をエタノールと混合し、この混合物を噴射剤２
２の一部に添加し、３０℃に冷却し、充填装置に移す。
次いで必要量をステンレス鋼容器に供給し、残りの噴射
剤で希釈する。次いで弁ユニットを容器に取りつける。
【０２２５】坐剤を下記により調製する：配合物６：坐剤 成分 量（ｍｇ／坐剤） 有効成分 ２５０飽和脂肪酸グリセリド ２０００ 有効成分をＮｏ．６０メッシュの米国ふるいに通し、予
め必要最小の熱で溶融させた飽和脂肪酸グリセリドに懸
濁する。次いでこの混合物を公称２ｇ容量の坐剤型に注
入し、放冷する。
【０２２６】静脈内配合物を下記により調製する：配合物７：静脈内液剤 成分 量 有効成分、エタノールに溶解、１％ ２０ｍｇイントラリピド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ、商標）エマルション １０００ｍＬ 上記成分の液剤を１ｍＬ／分の速度で患者に静脈内投与
する。
【０２２７】軟ゼラチンカプセル剤を下記により調製す
る：配合物８：油配合物を充填した軟ゼラチンカプセル剤 成分 量（ｍｇ／カプセル） 有効成分 １０−５００オリーブ油またはミグリオール（商標）油 ５００−１０００ 前記の有効成分は薬剤の組合わせであってもよい。実験方法全般 ＮＭＲスペクトルはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＸＬ−３
００（バリアン社、カリフォルニア州パロ・アルト）、
ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ−３００分光計（ブル
ーカー社、マサチュセッツ州ビレリカ）、またはバリア
ン・ユニティー４００により、約２３℃で、プロトンに
ついては３００ＭＨｚ、炭素核については７５．４ＭＨ
ｚで記録された。化学シフトをテトラメチルシランから
下方領域へのｐｐｍで表す。ピーク形状を下記により示
す：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重
線；ｍ，多重線；ｂｓ＝幅広い一重線。試料を同一溶媒
中で数滴のＤ2Ｏと共に振とうした別個のＮＭＲ実験
で、交換可能と表示される共鳴は現れなかった。大気圧
化学イオン化（ＡＰＣＩ）質量スペクトルはフィソン
ズ、プラットフォーム（Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＩＩ分光計
により得られた。化学イオン化質量スペクトルはヒュー
レット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒ
ｄ）５９８９（ヒューレット・パッカード社、カリフォ
ルニア州パロ・アルト）（アンモニアイオン化、ＰＢＭ
Ｓ）により得られた。塩素または臭素含有イオンの強度
が記載されている場合、予想強度比を観察し（35Ｃｌ／
37Ｃｌ−含有イオンについては約３：１、79Ｂｒ／81Ｂ
ｒ−含有イオンについては約１：１）、低い方の質量イ
オンの強度のみを挙げる。
【０２２８】カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラ
ム中のベーカーシリカゲル（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．ベー
カー、ニュージャージー州フィリプスバーグ）またはシ
リカゲル６０（ＥＭ サイエンシズ、ニュージャージー
州ギブスタウン）を用いて低い窒素圧下で行われた。ラ
ジアルクロマトグラフィーは、クロマトロン（Ｃｈｒｏ
ｍａｔｒｏｎ）（７９２４Ｔ型、ハリソン・リサーチ）
を用いて行われた。別途明記しない限り、試薬は市販の
ものをそのまま使用した。反応溶媒として用いたジメチ
ルホルムアミド、２−プロパノール、テトラヒドロフラ
ンおよびジクロロメタンは、アルドリッチ・ケミカル・
カンパニー（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から供
給された無水のものであった。微量分析はシュワルツコ
ップ・マイクロアナリティカル・ラボラトリー（ニュー
ヨーク州ウッドサイド）により行われた。“濃縮”およ
び“蒸発”という用語は、水アスピレーター圧で回転蒸
発器により、４５℃より低い浴温において溶媒を除去す
ることを表す。“０〜２０℃”または“０〜２５℃”で
実施した反応は、容器をまず断熱氷浴中で冷却し、これ
を数時間で室温にまで高めて行われた。略号“ｍｉｎ”
および“ｈ”は、それぞれ“分”および“時間”を表
す。
【０２２９】
【実施例】実施例１ 実施例１Ａおよび１Ｂシス−（２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−４−イ
ル）−カルバミン酸ベンジルエステル およびシス−（２
−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−シクロペンタ［ｆ］キノリン−４−イル）−カルバ
ミン酸ベンジルエステル： インダン−５−イルアミン
（１．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン
（５０ｍＬ）に溶解した。硫酸ナトリウム（１．０ｇ）
を添加し、混合物を−２５℃に冷却した。アセトアルデ
ヒド（０．６３ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反
応物を−２５℃で１時間撹拌した。次いで固体硫酸ナト
リウムをろ過除去し、ろ液に−２５℃でカルバミン酸Ｏ
−ベンジル−Ｎ−ビニル（２．０ｇ，１１．３ｍｍｏ
ｌ）、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート
（０．１４ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応
物を−２５℃で１時間撹拌し、３０分かけて室温にまで
高めた。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤
として用いて精製し、下記のものを得た：８００ｍｇの
シス−（２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−４−イ
ル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【０２３０】
【化１１】
【０２３１】および２６０ｍｇの副生成物シス−（２−
メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−シクロペンタ［ｆ］キノリン−４−イル）−カルバミ
ン酸ベンジルエステル
【０２３２】
【化１２】
【０２３３】実施例２シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチ
ル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペ
ンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル ：
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中におけるシス−
（２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−４−イル）−カ
ルバミン酸ベンジルエステル（実施例１Ａ）（２．０
ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．０ｍ
Ｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、クロロギ
酸エチル（１．０ｍＬ）を徐々に添加した。反応物を０
℃で３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。反応混合
物を２５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより１５％酢酸エチル
／ヘキサンを溶離剤として用いて精製し、表題化合物
（５００ｍｇ）を得た。
【０２３４】
【化１３】
【０２３５】実施例３シス−４−アミノ−２−メチル−２，３，４，６，７，
８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−
カルボン酸エチルエステル ： シス−４−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−メチル−２，３，４，６，
７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−
１−カルボン酸エチルエステル（実施例２）（５００ｍ
ｇ）、カーボン上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）、お
よびエタノール−シクロヘキサン混合物（１：１，５０
ｍＬ）を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却
し、セライト（Ｃｅｌｌｉｔｅ、登録商標）でろ過し、
真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより５
％メタノール／酢酸エチルを用いて精製し、表題化合物
（３５０ｍｇ）を得た。
【０２３６】
【化１４】
【０２３７】実施例４シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベン
ジルアミノ）−２−メチル−２，３，４，６，７，８−
ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カル
ボン酸エチルエステル ： 無水１，２−ジクロロエタン
（５０ｍＬ）中におけるシス−４−アミノ−２−メチル
−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペン
タ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実
施例３）（０．３５ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、
酢酸（０．７３ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）、続いて３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
（０．２１ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）およびナトリウム
トリアセトキシボロヒドリド（０．４０６ｇ，１．９２
ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し
た。次いで反応混合物をクロロホルムで希釈し、１Ｎ
ＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶
離剤として用いて精製し、表題化合物（約３００ｍｇ）
を得た。
【０２３８】
【化１５】
【０２３９】実施例５シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル
−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペン
タ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル ：
シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベン
ジルアミノ）−２−メチル−２，３，４，６，７，８−
ヘキサヒドロシクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボ
ン酸エチルエステル（実施例４）（１．３０ｇ，２．５
５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶
解し、ピリジン（２．０５ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル
（１．９７ｍＬ，２５．５ｍｍｏｌ）を２０分かけて徐
々に添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温
で１８時間撹拌した。次いで反応混合物をクロロホルム
で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲ
ルクロマトグラフィーにより１０％酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶離剤として用いて精製し、表題化合物（１．００
ｇ）を得た。
【０２４０】
【化１６】
【０２４１】適切な出発物質を用い、実施例１〜５に記
載した反応シーケンスと同様にして、実施例６〜２２を
製造した。 実施例６シス−８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル
−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ
［４，５−ｇ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステ
ル
【０２４２】
【化１７】
【０２４３】実施例７シス−８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル
−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ
［４，５−ｇ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステ
ル
【０２４４】
【化１８】
【０２４５】実施例８シス−８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル
−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３
−ｇ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル
【０２４６】
【化１９】
【０２４７】実施例９シス−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチル
−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−チアゾロ［５，４−ｆ］キ
ノリン−６−カルボン酸エチルエステル
【０２４８】
【化２０】
【０２４９】実施例１０シス−１−アセチル−８−［（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミ
ノ］−６−メチル−１，２，３，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−ピロロ［２，３−ｇ］キノリン−５−カルボン酸
エチルエステル
【０２５０】
【化２１】
【０２５１】実施例１１シス−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチル
−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，
２−ｇ］キノリン−１，８−ジカルボン酸１−ｔ−ブチ
ルエステル８−エチルエステル
【０２５２】
【化２２】
【０２５３】実施例１２シス−１−アセチル−５−［（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミ
ノ］−７−メチル−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−ピロロ［３，２−ｇ］キノリン−８−カルボン酸
エチルエステル
【０２５４】
【化２３】
【０２５５】実施例１３シス−９−（ベンジル−メトキシカルボニル−アミノ）
−７−メチル−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロ
−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カル
ボン酸エチルエステル
【０２５６】
【化２４】
【０２５７】実施例１４シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−２−
メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シク
ロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステ
ル
【０２５８】
【化２５】
【０２５９】実施例１５シス−４−［（３，５−ジメチル−ベンジル）−メトキ
シカルボニル−アミノ］−２−メチル−２，３，４，
６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリ
ン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２６０】
【化２６】
【０２６１】実施例１６シス−６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−メチル
−１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−９−アザ−
シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−カルボン酸エチル
エステル
【０２６２】
【化２７】
【０２６３】実施例１７シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ
−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］
キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０２６４】
【化２８】
【０２６５】実施例１８シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−（２−メトキシ−エトキシカルボニル−アミ
ノ］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エ
チルエステル
【０２６６】
【化２９】
【０２６７】実施例１９シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル
−３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［ｇ］キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル
【０２６８】
【化３０】
【０２６９】実施例２０シス−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチル
−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロ−６−アザ−
シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸エチル
エステル
【０２７０】
【化３１】
【０２７１】実施例２１シス−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチル
−１，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２
−ｆ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
【０２７２】
【化３２】
【０２７３】実施例２２シス−９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−７−
メチル−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロ−６−
アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸
エチルエステル
【０２７４】
【化３３】
【０２７５】実施例２３シス−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチル
−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピロロ
［３，２−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチルエステ
ル 無水ジオキサン１０ｍｌ中におけるシス−５−
［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチル−２，３，
６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｇ］キ
ノリン−１，８−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル
８−エチルエステル（実施例１１）（２００ｍｇ）の氷
***液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を
添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この
溶液を真空濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機
相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過および濃縮した。粗
生成物をクロマトグラフィー処理して（５０％酢酸エチ
ル：ヘキサン）、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０２７６】
【化３４】
【０２７７】実施例２４は実施例１〜５および２３に記
載した反応シーケンスと同様にして製造された。 実施例２４シス−８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル
−１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−ピロロ
［２，３−ｇ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステ
ル
【０２７８】
【化３５】
【０２７９】実施例２５シス−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−１−ホルミ
ル−７−メチル−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒド
ロ−ピロロ［３，２−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エ
チルエステル トルエン中２０％ホスゲン溶液２ｍｌ中
における５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−
ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチ
ル−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピロロ
［３，２−ｇ］キノリン−８−カルボン酸エチルエステ
ル（実施例２３）（４０ｍｇ）の溶液を、１時間加熱還
流した。ホスゲンおよびトルエンを窒素ガス流下で蒸発
させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー
（２５％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して３５ｍ
ｇのカルバモイルクロリド中間体を得た。これを還流ベ
ンゼン（５ｍＬ）およびシクロヘキサン（５ｍＬ）中で
カーボン上１０％パラジウムにより処理した。６時間
後、混合物を冷却させ、セライト（登録商標）でろ過
し、濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー処理して
（３０％酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物（２０ｍ
ｇ）を得た。
【０２８０】
【化３６】
【０２８１】実施例２６は実施例２４から、実施例２５
と同様にして製造された。 実施例２６シス−８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−１−ホルミ
ル−６−メチル−１，２，３，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−ピロロ［２，３−ｇ］キノリン−５−カルボン酸エ
チルエステル
【０２８２】
【化３７】
【０２８３】実施例２７Ａシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ビ
ス−ヒドロキシメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル 無
水テトラヒドロフラン３ｍｌ中におけるジエステル、シ
ス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベン
ジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，６，７−トリ
カルボン酸１−エチルエステル６，７−ジメチルエステ
ル（１８５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化
アルミニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液２ｍ
Ｌ）に室温で滴加し、混合物を室温で２．５時間撹拌し
た。さらに１９５μＬの水素化アルミニウム溶液を添加
し、反応物をさらに２．５時間撹拌した。５ｍＬのＨ2
Ｏで反応停止した。５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加し、
混合物を酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出した。抽
出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過および濃
縮した。粗製物質をクロマトグラフィー処理して（８５
％酢酸エチル：ヘキサン）、表題化合物を４２％の収率
で得た。
【０２８４】
【化３８】
【０２８５】実施例２７Ｂシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ビ
ス−ブロモメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル 無水ジ
クロロメタン（０．６５ｍＬ）中におけるトリフェニル
ホスフィン（０．１７７ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液
に、テトラヒドロフラン０．２０ｍＬ中の臭素（１００
ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。反
応物を０℃で１０分間撹拌した後、無水ジクロロメタン
（０．６５ｍＬ）中におけるシス−４−［（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボ
ニル−アミノ］−６，７−ビス−ヒドロキシメチル−２
−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カ
ルボン酸エチルエステル（実施例２７Ａ）（０．１４８
ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を０
℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合
物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより
１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いて精製
し、目的化合物（３２ｍｇ）を得た。
【０２８６】
【化３９】
【０２８７】実施例２７Ｃシス−８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル
−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−２−チア−５
−アザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−カルボン
酸エチルエステル トルエン９０μＬ中におけるシス−４
−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ビス−ブロ
モメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノ
リン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例２７Ｂ）
（３２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、９０μＭ
Ｈ 2Ｏ中におけるＮａ2Ｓ（１２．５ｍｇ，１６ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルヘキシルアンモニウムブロミド
（０．３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し
た。得られた２相混合物を一夜撹拌した。層を分離し、
水相を０．１ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。抽出液
を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗製物
質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン）により精製して、表題生成物（１０ｍ
ｇ，３９％）を得た。
【０２８８】
【化４０】
【０２８９】実施例２８シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル
−３，４，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４
−ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル ベン
ゼン０．２５ｍＬ中におけるシス−４−［（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボ
ニル−アミノ］−６，７−ビス−ブロモメチル−２−メ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボ
ン酸エチルエステル（実施例２７Ｂ）（５０ｍｇ，０．
７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルトリ−ｎ−ブチルア
ンモニウムクロリド（２３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）お
よび３０％ＮａＯＨ（２８μＬ）を添加した。反応混合
物を８０℃に４時間加熱した。混合物を０．７５ｍＬの
酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水相を酢酸エ
チル（０．２５ｍＬで２回）で抽出した。抽出液を合わ
せて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過および濃縮した。粗
製物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して
（２５％酢酸エチル：ヘキサン）、表題生成物（１０ｍ
ｇ，２５％）を得た。
【０２９０】
【化４１】
【０２９１】実施例２９および実施例３０シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベ
ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル
−８−オキソ−３，４，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ−
フロ［３，４−ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエ
ステル およびシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］
−２−メチル−６−オキソ−３，４，６，８−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｇ］キノリン−１−カルボ
ン酸エチルエステル 無水ジクロロメタン２５ｍＬ中に
おけるシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチ
ル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，
７−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステ
ル（実施例２７Ａ）（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）
の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（１００ｍｇ，０．
４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４
時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注入し、Ｈ2Ｏ
および飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥および濃縮し
た。粗製物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
して（３０〜３５％酢酸エチル：ヘキサン）、下記の化
合物を得た：シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］
−２−メチル−８−オキソ−３，４，６，８−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｇ］キノリン−１−カルボ
ン酸エチルエステル（実施例２９）
【０２９２】
【化４２】
【０２９３】およびシス−４−［（３，５−ビス−トリ
フルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−ア
ミノ］−２−メチル−６−オキソ−３，４，６，８−テ
トラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｇ］キノリン−１−
カルボン酸エチルエステル（実施例３０）
【０２９４】
【化４３】
【０２９５】対応する実施例５のラセミ体から本明細書
に記載した方法により、下記実施例を光学的に富化され
た形で製造した。実施例３１［２Ｒ，４Ｓ］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロ
メチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−
２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−
シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエ
ステル
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/00 9/00 9/10 9/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 215/42 Ｃ０７Ｄ 215/42 215/58 215/58 221/10 221/10 471/04 １０２ 471/04 １０２ 491/048 491/048 491/056 491/056 513/04 ３４７ 513/04 ３４７ (72)発明者 ロジャー・ベンジャミン・ラゲリ アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 ロナルド・サー・ウェスター アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロ ード，ファイザー・セントラル・リサー チ (56)参考文献 特開 平10−67746（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−34969（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 221/16 C07D 215/42 C07D 215/58 C07D 221/10 C07D 471/04 C07D 491/048 C07D 491/056 C07D 513/04 A61K 31/47 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物： 【化１】 式Ｉ またはその薬剤学的に許容しうる塩 ［式中、 Ｒ１は、水素、Ｙ、Ｗ−Ｘ、Ｗ−Ｙであり； Ｗは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまた
    はスルホニルであり； Ｘは、−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙまたは−Ｎ
    −（Ｙ）２であり； Ｙはそれぞれの場合独立して、Ｚ、または全飽和、部分
    不飽和もしくは全不飽和の１〜１０員直鎖もしくは分枝
    炭素鎖であり、結合炭素以外のこれらの炭素は、酸素、
    硫黄および窒素から独立して選択される１または２個の
    異種原子で交換されていてもよく、該炭素は独立してハ
    ロでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、
    該炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、該
    炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、該硫黄は
    オキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、該窒
    素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、
    該炭素鎖はＺでモノ−置換されていてもよく； Ｚは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１
    〜４個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、全飽和
    もしくは全不飽和の３〜１２員環、または窒素、硫黄お
    よび酸素から独立して選択される１〜４個の異種原子を
    独立して含んでいてもよい、縮合した２つの部分飽和、
    全飽和もしくは全不飽和の３〜６員環からなる２環式環
    であり； Ｚ置換基は独立して、ハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニ
    ル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ
    ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミ
    ノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ
    ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−
    Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−
    またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキル置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミ
    ノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ
    ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−
    Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−
    またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキルは１〜９個のフッ素で置換されていてもよく； Ｒ３は、水素またはＱであり； Ｑは、全飽和、部分不飽和もしくは全不飽和の１〜６員
    直鎖または分枝炭素鎖であり、結合炭素以外のこれらの
    炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される
    １個の異種原子で交換されていてもよく、該炭素は独立
    してハロでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていても
    よく、該炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよ
    く、該炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、該
    硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよ
    く、該窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていて
    もよく、該炭素鎖はＶでモノ−置換されていてもよく； Ｖは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１
    〜４個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、全飽和
    もしくは全不飽和の３〜１２員環、または窒素、硫黄お
    よび酸素から独立して選択される１〜４個の異種原子を
    独立して含んでいてもよい、縮合した２つの部分飽和、
    全飽和もしくは全不飽和の３〜６員環からなる２環式環
    であり； Ｖ置換基は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミ
    ノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ
    −Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカル
    ボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオ
    キシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１
    〜Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、トリ−または
    テトラ−置換されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル置換基は独立して、
    ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキ
    ソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボ
    ニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換されてい
    てもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２〜
    Ｃ６）アルケニルは１〜９個のフッ素で置換されていて
    もよく； Ｒ４は、Ｑ１またはＶ１であり； Ｑ１は、全飽和、部分不飽和もしくは全不飽和の１〜６
    員直鎖または分枝炭素鎖であり、結合炭素以外のこれら
    の炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択され
    る１個の異種原子で交換されていてもよく、該炭素は独
    立してハロでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていて
    もよく、該炭素はヒドロキシでモノ−置換されていても
    よく、該炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、
    該硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよ
    く、該窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていて
    もよく、該炭素鎖はＶ１でモノ−置換されていてもよ
    く； Ｖ１は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される
    １または２個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、
    全飽和または全不飽和の３〜６員環であり； Ｖ１置換基は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シア
    ノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−
    Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ
    でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換されていて
    もよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基はオキソでモノ
    −置換されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換
    基は１〜９個のフッ素を含んでいてもよく； Ｒ３はＶを含まなければならず、またはＲ４はＶ１を含
    まなければならず； Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７、および／またはＲ７と
    Ｒ８は一緒に、窒素、硫黄および酸素から独立して選択
    される１〜３個の異種原子を含んでいてもよい少なくと
    も１つの部分飽和または全不飽和の４〜８員環を形成
    し； Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７、および／またはＲ７と
    Ｒ８が形成する環（１またはそれ以上）は独立して、ハ
    ロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
    スルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチ
    オ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−
    またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノでモ
    ノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ１
    〜Ｃ６）アルキル置換基は独立して、ヒドロキシ、（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、
    アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１
    〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−または
    ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、
    ジ−またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフッ素を含んでいて
    もよく； ただしＲ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８が少なくと
    も１つの環を形成していない場合、それらはそれぞれ独
    立して水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ルは１〜９個のフッ素を含んでいてもよい］。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の下記の化合物： ［１，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格の２位の
    炭素に結合しているメチル基はβであり； １，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格の４位の炭
    素に結合している窒素はβであり； Ｒ１はＷ−Ｘであり； Ｗは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルで
    あり； Ｘは、−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、Ｎ（Ｈ）−Ｙまたは−Ｎ−
    （Ｙ）２−であり； Ｙはそれぞれの場合独立して、Ｚ、または（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルであり、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基
    はヒドロキシもしくは１〜９個のフッ素を含んでいても
    よく、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはＺでモノ−置換
    されていてもよく； Ｚは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１
    または２個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、全
    飽和または全不飽和の３〜６員環であり； Ｚ置換基は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチ
    オ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キルオキシカルボニルでモノ−、ジ−またはトリ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは１〜９個
    のフッ素で置換されていてもよく； Ｒ３は、Ｑ−Ｖであり；Ｑは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで
    あり；Ｖは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択さ
    れる１〜３個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、
    全飽和もしくは全不飽和の５または６員環であり； Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒド
    ロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノま
    たはオキソでモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１
    〜９個のフッ素を含んでいてもよく； Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり； Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は一
    緒に、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１
    または２個の異種原子を含んでいてもよい１つの部分飽
    和または全不飽和の５または６員環を形成し； Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７、またはＲ７とＲ８が形
    成する環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ４）ア
    ルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シア
    ノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキ
    シカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基は独
    立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ
    １〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オ
    キソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカル
    ボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルアミノでモノ−、ジ−もしくはトリ−置
    換されていてもよく、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは
    １〜９個のフッ素を含んでいてもよく； ただしＲ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８が１つの環
    を形成していない場合、それらは水素である］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 請求項２記載の下記の化合物： ［Ｗは、カルボニルであり； Ｘは、Ｏ−Ｙであり、Ｙは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであ
    り、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基は１〜９個のフッ素
    を含んでいてもよく； Ｑは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｖはフェニル、ピ
    リジニルまたはピリミジニルであり； Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒド
    ロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノま
    たはオキソでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていて
    もよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフ
    ッ素を含んでいてもよく； Ｒ６とＲ７は一緒に、窒素、硫黄および酸素から独立し
    て選択される１または２個の異種原子を含んでいてもよ
    いモノ−不飽和５または６員環を形成し； Ｒ６とＲ７が形成する環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ
    ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルスルホニル、ヒ
    ドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）
    アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ
    −Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノでモノ−、ジ
    −またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ２）
    アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよ
    く、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を含ん
    でいてもよく； Ｒ５およびＲ８はＨである］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 請求項３記載の下記の化合物： ［Ｑはメチレンであり、Ｖはフェニルまたはピリジニル
    であり； Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルまたは
    ニトロでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよ
    く、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を含ん
    でいてもよく； Ｒ６とＲ７は一緒に、窒素、酸素および硫黄から独立し
    て選択される１個の異種原子を含んでいてもよいモノ−
    不飽和の５または６員環を形成している］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の下記の化合物： ［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメ
    チル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２
    −メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シ
    クロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエス
    テル； ［６Ｒ，８Ｓ］８−［（３，５−ビス−トリフルオロメ
    チル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６
    −メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−２−
    チア−５−アザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−
    カルボン酸エチルエステル； ［６Ｒ，８Ｓ］８−［（３，５−ビス−トリフルオロメ
    チル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６
    −メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ
    ［２，３−ｇ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステ
    ル； ［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメ
    チル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２
    −メチル−３，４，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ
    ［３，４−ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステ
    ル；もしくは ［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメ
    チル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２
    −メチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２
    Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸プロピルエ
    ステル； またはその化合物の薬剤学的に許容しうる塩類。
  6. 【請求項６】 請求項４記載の下記の化合物： ［Ｙはエチルであり； Ｒ３は３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチル
    であり； Ｒ４はメチルであり；かつ Ｒ６とＲ７は一緒に−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成して
    いる］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  7. 【請求項７】 請求項４記載の下記の化合物： ［Ｙはエチルであり； Ｒ３は３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチル
    であり； Ｒ４はメチルであり；かつ Ｒ６とＲ７は一緒に−ＣＨ２ＳＣＨ２−を形成してい
    る］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 請求項４記載の下記の化合物： ［Ｙはエチルであり； Ｒ３は３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチル
    であり； Ｒ４はメチルであり；かつ Ｒ６とＲ７は一緒に−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し、この
    オキシは第６位に結合している］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  9. 【請求項９】 請求項４記載の下記の化合物： ［Ｙはエチルであり； Ｒ３は３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチル
    であり； Ｒ４はメチルであり；かつ Ｒ６とＲ７は一緒に−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成してい
    る］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】 請求項４記載の下記の化合物： ［Ｙはプロピルであり； Ｒ３は３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチル
    であり； Ｒ４はメチルであり；かつ Ｒ６とＲ７は一緒に−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形
    成している］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  11. 【請求項１１】 請求項２記載の下記の化合物： ［Ｗは、カルボニルであり； Ｘは、Ｏ−Ｙであり、Ｙは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであ
    り、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは１〜９個のフッ素を含ん
    でいてもよく； Ｑは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｖはフェニル、ピ
    リジニルまたはピリミジニルであり； Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒド
    ロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノま
    たはオキソでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていて
    もよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフ
    ッ素を含んでいてもよく； Ｒ５とＲ６は一緒に、窒素、硫黄および酸素から独立し
    て選択される１または２個の異種原子を含んでいてもよ
    いモノ−不飽和５または６員環を形成し； Ｒ５とＲ６が形成する環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ
    ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルスルホニル、ヒ
    ドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）
    アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ
    −Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノでモノ−、ジ
    −またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ２）
    アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよ
    く、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を含ん
    でいてもよく； Ｒ７およびＲ８はＨである］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】 請求項１１記載の下記の化合物： ［Ｑはメチレンであり、Ｖはフェニルまたはピリジニル
    であり； Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルまたは
    ニトロでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよ
    く、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を含ん
    でいてもよく； Ｒ５とＲ６は一緒に、窒素、酸素または硫黄から独立し
    て選択される１個の異種原子を含んでいてもよいモノ−
    不飽和の５員環を形成している］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の下記の化合物： ［７Ｒ，９Ｓ］９−［（３，５−ビス−トリフルオロメ
    チル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７
    −メチル−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロ−６
    −アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン
    酸エチルエステル； またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  14. 【請求項１４】 請求項１２記載の下記の化合物： ［Ｙはエチルであり； Ｒ３は３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチル
    であり； Ｒ４はメチルであり；かつ Ｒ５とＲ６は一緒に−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成して
    いる］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  15. 【請求項１５】 請求項２記載の下記の化合物： ［Ｗは、カルボニルであり； Ｘは、Ｏ−Ｙであり、Ｙは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであ
    り、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基は１〜９個のフッ素
    を含んでいてもよく； Ｑは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｖはフェニル、ピ
    リジニルまたはピリミジニルであり； Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒド
    ロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノま
    たはオキソでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていて
    もよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１〜９個のフ
    ッ素を含んでいてもよく； Ｒ７とＲ８は一緒に、窒素、硫黄および酸素から独立し
    て選択される１または２個の異種原子を含んでいてもよ
    いモノ−不飽和５または６員環を形成し； Ｒ７とＲ８が形成する環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ
    ２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルスルホニル、ヒ
    ドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ２）
    アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ
    −Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノでモノ−、ジ
    −またはトリ−置換されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ２）
    アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよ
    く、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を含ん
    でいてもよく； Ｒ５およびＲ６はＨである］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  16. 【請求項１６】 請求項１５記載の下記の化合物： ［Ｑはメチレンであり、Ｖはフェニルまたはピリジニル
    であり； Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルまたは
    ニトロでモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよ
    く、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは１〜５個のフッ素を含ん
    でいてもよく； Ｒ７とＲ８は一緒に、窒素、酸素および硫黄から独立し
    て選択される１個の異種原子を含んでいてもよいモノ−
    不飽和の５または６員環を形成している］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の下記の化合物： ［６Ｓ，８Ｒ］９−［（３，５−ビス−トリフルオロメ
    チル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８
    −メチル−１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−９
    −アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−カルボン
    酸エチルエステル； またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  18. 【請求項１８】 請求項１６記載の下記の化合物： ［Ｙはエチルであり； Ｒ３は３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメチル
    であり； Ｒ４はメチルであり；かつ Ｒ７とＲ８は一緒に−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成して
    いる］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  19. 【請求項１９】 請求項１記載の下記の化合物： ［１，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格の２位の
    炭素に結合しているメチル基はβであり； １，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格の４位の炭
    素に結合している窒素はβであり； Ｒ１はＷ−Ｙであり； Ｗは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルで
    あり； Ｙは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
    ルキルは１〜９個のフッ素を含んでいてもよく、または
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはＺでモノ−置換されていても
    よく；Ｚは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択さ
    れる１または２個の異種原子を含んでいてもよい部分飽
    和、全飽和または全不飽和の３〜６員環であり； Ｚ置換基は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチ
    オ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キルオキシカルボニルでモノ−、ジ−またはトリ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは１〜９個
    のフッ素で置換されていてもよく； Ｒ３は、Ｑ−Ｖであり；Ｑは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで
    あり；Ｖは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択さ
    れる１〜３個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、
    全飽和もしくは全不飽和の５または６員環であり； Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒド
    ロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノま
    たはオキソでモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１
    〜９個のフッ素を含んでいてもよく； Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり； Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は一
    緒に、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１
    または２個の異種原子を含んでいてもよい１つの部分飽
    和または全不飽和の５または６員環を形成し； Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７、またはＲ７とＲ８が形
    成する環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ４）ア
    ルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シア
    ノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキ
    シカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基は独
    立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ
    １〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オ
    キソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカル
    ボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルアミノでモノ−、ジ−もしくはトリ−置
    換されていてもよく、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは
    １〜９個のフッ素を含んでいてもよく； ただしＲ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８が環を形成
    していない場合、それらは水素である］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  20. 【請求項２０】 請求項１記載の下記の化合物： ［１，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格の２位の
    炭素に結合しているメチル基はβであり； １，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格の４位の炭
    素に結合している窒素はβであり； Ｒ１はＷ−Ｚであり； Ｗは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルで
    あり； Ｚは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１
    または２個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、全
    飽和または全不飽和の３〜６員環であり； Ｚ置換基は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチ
    オ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キルオキシカルボニルでモノ−、ジ−またはトリ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは１〜９個
    のフッ素で置換されていてもよく； Ｒ３は、Ｑ−Ｖであり；Ｑは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで
    あり；Ｖは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択さ
    れる１〜３個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、
    全飽和もしくは全不飽和の５または６員環であり； Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒド
    ロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノま
    たはオキソでモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基は１
    〜９個のフッ素を含んでいてもよく； Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり； Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は一
    緒に、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１
    または２個の異種原子を含んでいてもよい１つの部分飽
    和または全不飽和の５または６員環を形成し； Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７、またはＲ７とＲ８が形
    成する環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ４）ア
    ルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シア
    ノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキ
    シカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基は独
    立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ
    １〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オ
    キソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカル
    ボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルアミノでモノ−、ジ−もしくはトリ−置
    換されていてもよく、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは
    １〜９個のフッ素を含んでいてもよく； ただしＲ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８が環を形成
    していない場合、それらは水素である］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  21. 【請求項２１】 請求項１記載の下記の化合物： ［１，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格の２位の
    炭素に結合しているメチル基はβであり； １，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格の４位の炭
    素に結合している窒素はβであり； Ｒ１はＹであり； Ｙは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキルは１〜９個のフッ素を含んでいてもよく、または
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはＺでモノ−置換されていても
    よく；Ｚは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択さ
    れる１または２個の異種原子を含んでいてもよい部分飽
    和、全飽和または全不飽和の３〜６員環であり； Ｚ置換基は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチ
    オ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キルオキシカルボニルでモノ−、ジ−またはトリ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは１〜９個
    のフッ素で置換されていてもよく； Ｒ３は、Ｑ−Ｖであり；Ｑは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで
    あり；Ｖは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択さ
    れる１〜３個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、
    全飽和もしくは全不飽和の５または６員環であり； Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒド
    ロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノま
    たはオキソでモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは１〜９個
    のフッ素を含んでいてもよく； Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり； Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は一
    緒に、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１
    または２個の異種原子を含んでいてもよい１つの部分飽
    和または全不飽和の５または６員環を形成し； Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７、またはＲ７とＲ８が形
    成する環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ４）ア
    ルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シア
    ノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキ
    シカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基は独
    立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ
    １〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オ
    キソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカル
    ボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルアミノでモノ−、ジ−もしくはトリ−置
    換されていてもよく、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは
    １〜９個のフッ素を含んでいてもよく； ただしＲ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８が環を形成
    していない場合、それらは水素である］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
  22. 【請求項２２】 請求項１記載の下記の化合物： ［１，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格の２位の
    炭素に結合しているメチル基はβであり； １，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格の４位の炭
    素に結合している窒素はβであり； Ｒ１はＺであり； Ｚは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１
    または２個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、全
    飽和または全不飽和の３〜６員環であり； Ｚ置換基は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチ
    オ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キルオキシカルボニルでモノ−、ジ−またはトリ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは１〜９個
    のフッ素で置換されていてもよく； Ｒ３は、Ｑ−Ｖであり；Ｑは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで
    あり；Ｖは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択さ
    れる１〜３個の異種原子を含んでいてもよい部分飽和、
    全飽和もしくは全不飽和の５または６員環であり； Ｖ環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒド
    ロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノま
    たはオキソでモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは１〜９個
    のフッ素を含んでいてもよく； Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり； Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は一
    緒に、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１
    または２個の異種原子を含んでいてもよい１つの部分飽
    和または全不飽和の５または６員環を形成し； Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７、またはＲ７とＲ８が形
    成する環は独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ４）ア
    ルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シア
    ノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキ
    シカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルアミノでモノ−、ジ−またはトリ−置換
    されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基は独
    立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ
    １〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オ
    キソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカル
    ボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜
    Ｃ４）アルキルアミノでモノ−、ジ−もしくはトリ−置
    換されていてもよく、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは
    １〜９個のフッ素を含んでいてもよく； Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８が環を形成してい
    ない場合、それらは水素である］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。
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