EA005761B1 - 4-аминозамещенные-2-замещенные-1,2,3,4-тетрагидрохинолины в качестве ингибиторов сетр (хэпб) - Google Patents

4-аминозамещенные-2-замещенные-1,2,3,4-тетрагидрохинолины в качестве ингибиторов сетр (хэпб) Download PDF

Info

Publication number
EA005761B1
EA005761B1 EA200100249A EA200100249A EA005761B1 EA 005761 B1 EA005761 B1 EA 005761B1 EA 200100249 A EA200100249 A EA 200100249A EA 200100249 A EA200100249 A EA 200100249A EA 005761 B1 EA005761 B1 EA 005761B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally
substituent
trifluoromethyl
bis
Prior art date
Application number
EA200100249A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100249A1 (ru
Inventor
Майкл Пол Денинно
Джордж Теттех Магнус-Эрайити
Роджер Бенджамин Раггери
Рональд Тьюр Вестер
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200100249A1 publication Critical patent/EA200100249A1/ru
Publication of EA005761B1 publication Critical patent/EA005761B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Предлагаются ингибиторы белков, переносящих эфиры холестерина в виде соединения формулы (I), его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства, фармацевтические композиции, содержащие такие ингибиторы, и применение таких ингибиторов для повышения содержания некоторых липидов в плазме, включая липопротеин высокой плотности - холестерин, и снижения содержания некоторых других липидов в плазме, таких как ЛПНП-холестерин и триглицериды, и, следовательно, для лечения заболеваний, возникновению которых способствуют низкое содержание ЛПВП-холестерина и/или высокое содержание ЛПНП-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания у некоторых млекопитающих, включая человека.

Description

Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к ингибиторам белков, переносящих эфиры холестерина (СЕТР, ХЭПБ), к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и к применению таких ингибиторов для повышения уровней некоторых липидов в плазме, включая липопротеин высокой плотности (НОЬ, ЛПВП)-холестерин, и снижения уровней некоторых других липидов в плазме, таких как липопротеин низкой плотности (ЬОЬ. ЛПНП)-холестерин и триглицериды, и, следовательно, лечения болезней, вызванных низкими уровнями ЛПВП-холестерина и/или высокими уровнями ЛПНП-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания у некоторых млекопитающих (т.е. у тех, которые имеют в плазме ХЭПБ), включая человека.
Атеросклероз и связанная с ним болезнь коронарной артерии (САП) являются основной причиной смертности в индустриальном мире. Несмотря на попытки смягчить вторичные факторы риска (курение, ожирение, недостаток физической нагрузки) и лечение дислипидемии путем изменения диеты и с помощью лекарственной терапии, ишемическая болезнь сердца (СНЭ, ИБС) остается наиболее распространенной причиной смертности в США, где сердечно-сосудистые заболевания дают 44% всех смертных случаев, из которых 53% составляют смертные случаи, вызванные ишемической болезнью сердца вследствие атеросклероза.
Известно, что риск развития этого состояния сильно зависит от уровней некоторых липидов в плазме. Повышенное содержание ЕОЬ-С (ЛПНП-Х) можно считать наиболее известной формой дислипидемии, но это не означает, что оно является единственным существенным фактором липидного характера, способствующим развитию ИБС. Низкий уровень НОЬ-С (ЛПВП-Х) также является известным фактором риска развития ИБС (Согбоп, Ό.Ε, с1 а1.,: НщН-бепЩу Ырорго1е1и С1ю1с51сго1 аиб Сагбюуа8си1аг О^еаке, С1гси1абои, (1989), 79: 8-15).
Высокие уровни ЛПНП-холестерина и триглицеридов коррелированы с риском развития сердечнососудистых заболеваний положительно, а высокие уровни ЛПВП-холестерина - отрицательно. Таким образом, дислипидемия является не единственным показателем риска для ИБС, а может состоять из одного или нескольких нарушений содержания липидов.
Из многих факторов, регулирующих уровни в плазме указанных зависимых основных причин заболевания, активность белков, переносящих эфиры холестерина (СЕТР, ХЭПБ), влияет на все три. Роль этого плазменного гликопротеина с массой 70000 дальтон, найденного у ряда видов животных, включая человека, состоит в переносе эфира холестерина (сложного эфира холестерина) и триглицерида между частицами липопротеинов, включающих липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (УЕПЬ, ЛПОНП) и хиломикроны. Конечным результатом активности ХЭПБ является снижение уровня ЛПНП-холестерина и повышение уровня ЛПВП-холестерина. Этот эффект на липопротеиновый профиль, по-видимому, является проатерогенным, в частности у субъектов, липидный профиль которых представляет повышенный риск в отношении ИБС.
Полностью удовлетворительных методов терапии повышения уровня ЛПВП не существует. Ниацин может существенно повысить содержание ЛПВП, но плохая переносимость его снижает возможность соблюдения пациентом режима и схемы лечения. Фибраты и ингибиторы ГМГ(гидроксиметилглутарил)КоА-редуктазы повышают уровень ЛПВП-Х лишь незначительно (-10-12%). Таким образом, существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в хорошо переносимом средстве, способном существенно повышать содержание ЛПВП плазмы и тем самым обеспечивать обратное развитие или замедление прогрессирования атеросклероза.
Таким образом, хотя и существуют разнообразные методы терапии против атеросклероза, все еще продолжает существовать потребность и продолжается поиск в этой области с целью создания альтернативных методов терапии.
В ЕР0818448 (970624) описано получение некоторых 5,6,7,8-замещенных тетрагидрохинолинов и аналогов в качестве ингибиторов белков, переносящих эфиры холестерина.
В патенте США № 5231102 описан класс 4-замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, обладающих кислотной группой (или группой, преобразующейся в нее ίη у1уо) во 2-положении, которые являются специфическими антагонистами рецепторов Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑ) и потому могут использоваться для лечения и/или профилактики нейродегенеративных нарушений.
В патенте США № 5288725 описаны антагонисты пирролохинолинбрадикинина.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
- 1 005761
Формула I или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет собой Υ, У-Х или У-Υ;
где У представляет собой карбонил или сульфонил;
X представляет собой -О-Υ, -8-Υ, -Ν(Η)-Υ или -Ν-(Υ)2;
где Υ в каждом случае независимо представляет собой Ζ или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-десятичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, указанный углерод необязательно монозамещен оксо, указанная сера является необязательно моно- или дизамещенной оксо, и указанная углеродная цепь является необязательно монозамещенной Ζ;
где Ζ представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Ζ необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, нитро, циано или (С1 -С6)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (С1 -С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
К2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную одно-шестичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный К2 представляет собой Ζ, который может быть необязательно монозамещенным (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно^(С|-С6)алкиламино или трифторметилом, где Ζ необязательно присоединен через (С1-С4)алкил;
К3 представляет собой водород или О. где О представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырехчленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода, и указанный углерод необязательно монозамещен оксо, серой или азотом, указанная сера необязательно дизамещена оксо, и указанная углеродная цепь является необязательно монозамещенной V;
где V представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец;
где указанный V является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, амино, циано, нитро, оксо, карбоксамоилом, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы^ДС^СДалкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
К4 представляет собой циано, формил, ХУ^1, ^1ν1, (С^СДалкиленУ1 или V2;
где У1 представляет собой карбонил, тиокарбонил, 8О или §О2;
О1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-шестичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы могут быть необязательно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанные углеродные атомы необязательно независимо моно-, ди- или тризамещены галогеном, указанные углеродные атомы необязательно монозамещены гидрокси, указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанный атом серы необязательно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота необязательно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь необязательно монозамещенна V1;
где V1 представляет собой (С3-С6) циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дихлортиазолил, оксазолил, дихлороксазолил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец;
где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, циано, нитро, оксо, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν- (С1-С6)алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
- 2 005761 где V2 представляет собой пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил, которые необязательно моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном, (С1-С2)алкилом, (С1-С2) алкокси, гидрокси или оксо, где указанный (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
где Я3 или Я4 не включают оксикарбонил, связанный непосредственно с азотом у С4;
где либо Я3 должен содержать V, либо Я4 должен содержать V1;
Я5, Я6, Я7 и Я8 независимо представляют собой водород, связь, нитро или галоген, где указанная связь замещена Т, или частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (С1-С10) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углерод может быть необязательно заменен одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из кислорода и серы, где указанные углеродные атомы являются необязательно моно-, ди- или тризамещенными независимо галогеном, указанный углерод необязательно монозамещен гидрокси, указанный углерод необязательно монозамещен оксо, указанная сера является необязательно моно- или дизамещенной оксо, и указанная углеродная цепь является необязательно монозамещенной Т;
где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6) алкокси, амино, моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-С6 )алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
где Я5 и Я6 или Я6 и Я7 и/или Я7 и Я8 могут быть также взяты вместе и могут образовывать по крайней мере одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное че тырех-восьмичленное кольцо;
при условии, что Я1 не может быть (С1-С6) алкилом.
Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа А, содержит те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;
азот у С4 представляет собой бета-азот;
Я1 представляет собой \У-Х;
представляет собой карбонил или сульфонил;
X представляет собой -Ο-Υ, -8-Υ, -Ν(Η)-Υ или -Ν-(Υ)2;
Υ в каждом случае независимо представляет собой (С1-С4 )алкил, указанный (С1-С4)алкил необязательно имеет гидрокси или от одного до девяти атомов фтора или указанный (С1-С4)алкил необязательно монозамещен Ζ;
где Ζ представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Ζ необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, нитро, циано или (С1-С4)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (С1-С4)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
Я2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (С1-С4) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный Я2 представляет собой Ζ, который может быть необязательно монозамещенным (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилоксикарбонилом, моно-№(С1-С4)алкиламино или трифторметилом;
Я3 представляет собой ρ-ν, где О представляет собой (С1-С6 )алкил и кольцо V необязательно моно-, диили тризамещено независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (С1-С6)алкил необязательно замещен однимдевятью атомами фтора;
Я4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (С1-С2 )алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (С1-С2)алкилом, и любая из указанных (С1-С2)алкильных групп необязательно содержит один-пять атомов фтора;
где V1 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил, пиперазинил или бициклическое кольцо, со стоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец;
где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2 )алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
Я6 и Я7, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, Т, (С1-С6)алкокси или (С1-С6) алкил, где указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно монозамещены Т;
где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-Н^(С%С6)алкиламино. где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
- 3 005761 где В6 и В7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; и
В5 и В8 представляют собой Н;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Группа предпочтительных соединений из соединений группы А, которая обозначена как группа В, включает те соединения, в которых представляет собой карбонил;
X представляет собой -О-Υ, где Υ представляет собой (С1-С4 )алкил, где указанный заместитель (С1С.Далкил необязательно содержит гидрокси или от одного до девяти атомов фтора;
В2 представляет собой (С1-С4) алкил, (С1-С2)алкилоксиметилен или (С3-С5)циклоалкил;
О представляет собой (С1 -С4)алкил и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, где указанное кольцо V является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (С1С6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора;
В4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанный карбонил или карбамоил необязательно монозамещен водородом или (С1-С2)алкилом; и
В6 и В7, каждый, независимо представляют водород, (С1-С3)алкокси или (С1-С6)алкил, где указанный (С1-С3)алкокси необязательно имеет от одного до семи атомов фтора, указанный (С1-С6)алкил необязательно имеет от одного до семи атомов фтора; и их фармацевтически приемлемые соли.
Группа предпочтительных соединений из соединений группы В, которая обозначена как группа С, включает те соединения, в которых
О представляет собой метил и V представляет собой фенил или пиридинил;
где указанное кольцо V является необязательно моно-, ди-или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2 )алкилом, где указанный (С1-С2)алкил необязательно имеет от одного до пяти атомов фтора; и их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения:
изопропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [2В,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; или этиловый эфир [2В,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Другими особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения: изопропиловый эфир [28,48] 4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2В,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метоксиметил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; или изопропиловый эфир [2В,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Другими особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения:
этиловый эфир [2В,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2В,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [2В,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; или
- 4 005761 изопропиловый эфир [2Я,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Особенно предпочтительными соединениями в группе С являются соединения, в которых
a. Υ представляет собой изопропил;
Я2 представляет собой циклопропил;
Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет собой формил;
Я6 представляет собой трифторметил; и
Я7 представляет собой Н,
b. Υ представляет собой н-пропил;
Я2 представляет собой циклопропил;
Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет собой формил;
Я6 представляет собой трифторметил; и
Я7 представляет собой Н,
c. Υ представляет трет-бутил;
Я2 представляет собой циклопропил;
Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет собой ацетил;
Я6 представляет собой трифторметил; и
Я7 представляет собой Н,
б. Υ представляет собой изопропил;
Я2 представляет собой этил;
Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет собой ацетил;
Я6 представляет собой трифторметил; и
Я7 представляет собой Н,
е. Υ представляет собой этил;
Я2 представляет собой метил;
Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет собой ацетил;
Я6 представляет собой трифторметил; и
Я7 представляет собой Н,
ί. Υ представляет собой изопропил;
Я2 представляет собой циклопропил;
Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет собой карбамоил;
Я6 представляет собой трифторметил; и
Я7 представляет собой Н,
д. Υ представляет собой этил;
Я2 представляет собой этил;
Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет собой ацетил;
Я6 представляет собой трифторметил; и
Я7 представляет собой Н,
Ιί. Υ представляет изопропил;
Я2 представляет метоксиметил;
Я3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет ацетил;
Я6 представляет трифторметил; и
Я7 представляет Н;
ί. Υ представляет н-пропил;
Я2 представляет циклопропил;
Я3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет ацетил;
Я6 представляет трифторметил; и
Я7 представляет Н;
ф Υ представляет этил;
Я2 представляет циклопропил;
Я3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет ацетил;
- 5 005761
Я6 представляет трифторметил; и
Я7 представляет Н;
k. Υ представляет изопропил;
Я2 представляет этил;
Я3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет формил;
Я6 представляет трифторметил; и
Я7 представляет Н;
l. Υ представляет этил;
Я2 представляет метил;
Я3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет формил;
Я6 представляет трифторметил; и
Я7 представляет Н;
т. Υ представляет изопропил;
Я2 представляет циклопропил;
Я3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет ацетил;
Я6 представляет трифторметил; и
Я7 представляет Н;
η. Υ представляет этил;
Я2 представляет этил;
Я3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет формил;
Я6 представляет трифторметил; и
Я7 представляет Н;
o. Υ представляет этил;
Я2 представляет циклопропил;
Я3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет формил;
Я6 представляет трифторметил; и
Я7 представляет Н;
p. Υ представляет изопропил;
Я2 представляет метил;
Я3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет формил;
Я6 представляет трифторметил; и
Я7 представляет Н; и
с.|. Υ представляет изопропил;
Я2 представляет метил;
Я3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
Я4 представляет ацетил;
Я6 представляет трифторметил; и
Я7 представляет Н; и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа Ό, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;
азот у С4 представляет собой бета-азот;
Я1 представляет собой А-Υ;
А представляет собой карбонил или сульфонил;
Υ представляет собой (С1-С6) алкил, где указанный (С1-С6 )алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный (С1-С6)алкил необязательно монозамещен Ζ, где Ζ представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Ζ необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, нитро, циано или (С1-С6)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (С1 -С4 )алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
Я2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную одно-шестичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанный углерод необязательно монозамещен оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо; или указанный Я2 представляет собой Ζ, который может быть необязательно моно
- 6 005761 замещен (С1-С6 )алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-М-(С1-С6)алкиламино или трифторметилом, где Ζ необязательно присоединен через (С1-С4)алкил;
Я3 представляет собой 0-У, где О представляет собой (С1-С4 )алкил, и V представляет собой (С3-С6) циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил или пиперазинил;
где указанное кольцо V является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, циано, нитро или оксо, где указанный заместитель (С1С6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора;
Я4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанный карбонильный фрагмент необязательно замещен V1 или (С1 -С2 )алкилом, и указанный карбамоильный фрагмент является необязательно моно- или дизамещенным V1 или (С1-С2)алкилом, и указанный (С1-С2)алкил в обоих случаях необязательно содердит от одного до пяти атомов фтора;
где V1 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;
где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2 )алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
Я6 и Я7, каждый, независимо представляют водород, галоген, Т, (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил, где указанный заместитель (С1-С6) алкокси или (С1-С6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный заместитель (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно является монозамещенным Т;
где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-С6)алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
где Я6 и Я7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; и
Я5 и Я8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа Е, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;
азот у С4 представляет собой бета-азот;
Я1 представляет собой \ν-Ζ, представляет собой карбонил или сульфонил,
Ζ представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Ζ необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, нитро, циано или (С1-С4)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (С1-С4)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
Я2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (С1-С4)неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный Я2 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил;
Я3 представляет собой Р-У, где О представляет собой (С1-С4 )алкил и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, кольцо V необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (С1С6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
Я4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (С1-С2 )алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (С1-С2)алкилом, и любая из указанных (С1-С2)алкильных групп необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора;
где V1 представляет собой (С3-С6) циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;
где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2)алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
Я6 и Я7, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, Т, (С1-С6)алкокси или (С1С6)алкил, где указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно монозамещены Т;
где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-^^^-СДалкиламино,
- 7 005761 где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
где К6 и К7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; и
К5 и К8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа Р, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;
азот у С4 представляет собой бета-азот;
К1 представляет собой Υ;
где Υ представляет собой (С1-С8)алкил, где указанный (С1-С8)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный (С1-С8)алкил необязательно монозамещен Ζ;
где Ζ представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Ζ необязательно монозамещен галогеном, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, нитро, циано или (С1-С4) алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (С1-С4)алкил также необязательно замещен однимдевятью атомами фтора;
К2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (С1-С4) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный К2 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил;
К3 представляет собой 0-У, где О представляет собой (С1-С4 )алкил и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, кольцо V необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (С1С6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
К4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (С1-С2 )алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (С1-С2)алкилом, и любая из указанных (С1-С2)алкильных групп необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора;
где V1 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;
где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2)алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
К6 и К7, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, Т, (С1-С6)алкокси или (С1-С6) алкил, где указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно монозамещены Т;
где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-П,П-(С1-С6)алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
где К6 и К7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти или шестичленное кольцо; и
К5 и К8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа 6, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;
азот у С4 представляет собой бета-азот;
К1 представляет собой Ζ, где Ζ представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Ζ необязательно монозамещен галогеном, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, нитро, циано или (С1-С4) алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (С1-С4 )алкил также необязательно замещен однимдевятью атомами фтора;
К2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (С1-С4) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный К2 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил;
К3 представляет собой О-У, где О представляет собой (С1-С4)алкил, и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, кольцо V необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галоге
- 8 005761 ном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (С1С6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
Я4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (С1-С2)алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (С1-С2) алкилом, и любая из указанных (С1-С2)алкильных групп необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора;
где V1 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;
где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2)алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
Я6 и Я7, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, Т, (С1-С6)алкокси или (С1-С6) алкил, где указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно монозамещены Т;
где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
где Я6 и Я7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти или шестичленное кольцо; и
Я5 и Я8 представляют собой Н;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа Н, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых представляет собой карбонил;
X представляет собой -О-Υ, где Υ представляет собой (С1-С5)алкил, где указанный заместитель (С1С5)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
Я2 представляет собой (С1-С4)алкил или (С3-С5)циклоалкил;
Я3 представляет собой водород;
Я4 представляет собой (С1-С4)алкилен V1;
где V1 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец;
где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2)алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
Я6 и Я7 независимо представляют каждый водород, галоген, Т, (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил, указанный заместитель (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно содержит от одного до девяти атомов фтора или указанный заместитель (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно монозамещен Т;
где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди-или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-Н^(Ск-С6)алкиламино. где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
где Я6 и Я7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти или шестичленное кольцо; и
Я5 и Я8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли.
Группа предпочтительных соединений из соединений группы Н, обозначенная как группа I, включает те соединения, в которых
X представляет собой -О-Υ, где Υ представляет собой (С1-С3)алкил, где указанный заместитель (С1С3)алкил необязательно имеет от одного до семи атомов фтора;
Я2 представляет собой (С1-С3)алкил или (С3-С5)циклоалкил;
Я4 представляет собой метилен V1;
где V1 представляет собой пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;
где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2 )алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
Я6 и Я7 независимо представляют каждый водород, галоген, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкил, указанный заместитель (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкил необязательно содержит от одного до семи атомов фтора;
где Я6 и Я7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; и
- 9 005761
Я5 и Я8 представляют собой Н;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Другими особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения:
этиловый эфир [2Я,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [2Я,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [2Я,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2Я,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [2Я,48] 4-(3,5-бис -трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [2Я,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир [28,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [28,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-циклопропил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; или изопропиловый эфир [28,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Предлагаются также соединения:
этиловый эфир [2Я,48] 4-амино-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [2Я,48] 4-амино-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [2Я,48] 4-амино-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;
этиловый эфир [2Я,48] 4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [2Я,48] 4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [2Я,48] 4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;
этиловый эфир [28,48] 4-амино-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;
пропиловый эфир [28,48] 4-амино-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир [28,48] 4-амино-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или его пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении атеросклероза, болезни периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, наследственной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, удара, инфаркта миокарда, реперфузионной травмы, ангиопластического рестеноза, гипертензии, сосудистых диабетических осложнений, ожирения или эндотоксемии у млекопитающих, содержащих терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении атеросклероза, которые содержат необходимое для лечения атеросклероза количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении болезни периферических сосудов, которые содержат необходимое для лечения болезни периферических сосудов количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
- 10 005761
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении дислипидемии, которые содержат необходимое для лечения дислипидемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении гипербеталипопротеинемии, которые содержат необходимое для лечения гипербеталипопротеинемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении гипоальфалипопротеинемии, которые содержат необходимое для лечения гипоальфалипопротеинемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении гиперхолестеринемии, которая содержит необходимое для лечения гиперхолестеринемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении гипертриглицеридемии, которая содержит необходимое для лечения гипертриглицеридемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, которая содержит необходимое для лечения сердечно-сосудистых заболеваний количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
И еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается набор, содержащий:
a. первое соединение, являющееся соединением по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или его пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель в первой лекарственной форме,
b. второе соединение, представляющее собой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ингибитор секреции МТР/Аро В, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АХАТ или вещество, усиливающее выделение желчи, и фармацевтически приемлемый носитель во второй лекарственной форме, и
c. средство для хранения указанных первой и второй лекарственных форм, где количества первого и второго соединений дают терапевтический эффект.
Предпочтительным вторым соединением является ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы или ингибитор секреции МТР/Аро В.
Особенно предпочтительным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы является ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин или ривастатин.
При использовании в данном описании термин «млекопитающие» касается всех млекопитающих, которые содержат ХЭПБ в плазме, например кроликов и приматов, таких, как обезьяны и люди. Некоторые другие млекопитающие, например собаки, кошки, крупный рогатый скот, козы, овцы и лошади, не содержат в плазме ХЭПБ и потому не входят в число млекопитающих, о которых идет речь в данном описании.
Термин лечить или лечение при использовании в данном описании включает превентивное (например, профилактическое) и паллиативное лечение.
Фармацевтически приемлемый означает, что носитель, разбавитель, наполнители и/или соль должны быть совместимыми с другими компонентами и не вредными для реципиента.
Термин пролекарство относится к соединениям, являющимся предшественниками лекарства, которые после введения высвобождают лекарство ίη νίνο в результате какого-либо химического или физиологического процесса (например, пролекарство, будучи доведено до физиологического рН или подвергнуто воздействию ферментов, превращается в требуемое лекарство).
В следующих абзацах описаны примеры кольца(ец) для общих типов колец, описанных в данном описании.
Примеры частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пятивосьмичленных колец, содержащих один-четыре гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, включают циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и фенил. Другие примеры пятичленных колец включают 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2Н-имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3Н-1,2оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 3Н-1,2,3диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5Н-1,2,5-оксатиазолил и 1,3оксатиолил.
- 11 005761
Другие примеры шестичленных колец включают 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5тритианил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2Н1,2-оксазинил, 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, о-изоксазинил, п-изоксазинил, 1,2, 5-оксатиазинил, 1,2,6-оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил.
Примеры бициклических колец, состоящих из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти или шестичленных колец (взятых независимо) , необязательно имеющих один-четыре гетероатома, выбранные независимо из азота, серы и кислорода, включают индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-изоиндолил, индолинил, циклопета(Ь)пиридинил, пирано(3,4-Ь)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(Ь)тиенил, бензо(с)тиенил, 1 Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4-Ь)пиридинил, пиридо(3,2-Ь)пиридинил, пиридо(4,3-Ь)пиридинил, 2Н-1,3-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 4Н-3,1-бензоксазинил, 2Н-1,2-бензоксазинил и 4Н-1,4-бензоксазинил.
Под алкиленом подразумевают насыщенный углеводород (неразветвленный или разветвленный) , у которого отщеплен атом водорода от каждого из концевых атомов углерода. Примерами таких групп (предполагая, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен.
Под галогеном подразумевают хлор, бром, иод или фтор.
Под алкилом подразумевают насыщенный углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью. Примерами таких алкильных групп (предполагая, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил.
Под алкокси подразумевают неразветвленный насыщенный алкил или разветвленный насыщенный алкил, присоединенный через окси. Примерами таких алкоксигрупп (предполагая, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси.
При использовании в данном описании термин моно-Ν- или ДИ-НН-(С|-С,)алкил... относится к (С1Сх) алкильному фрагменту, взятому независимо, когда он представляет собой ди-Н,№(С1-Сх) алкил... (х представляет целые числа).
Ссылки (например, в п.1) на указанный углерод в выражении указанный углерод является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, указанный углерод является необязательно монозамещенным гидрокси, указанный углерод является необязательно монозамещенным оксо относятся к каждому из атомов углерода в углеродной цепи, включая соединительный углерод.
Ссылки на азот... дизамещенным оксо в данном описании (например, в п.1) относятся к концевому азоту, образующему функциональную нитрогруппу.
Следует понимать, что если карбоциклический или гетероциклический фрагмент может быть связан или иным образом соединен с указанной основой через различные атомы в кольце без указания конкретного места присоединения, то подразумеваются все возможные места, независимо от того происходит ли присоединение через углеродный атом или, например, трехвалентный атом азота. Например, термин пиридил означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин тиенил означает 2- или 3-тиенил и так далее.
Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксическим анионным солям, содержащим анионы, таким, как (но не ограничиваемым ими) хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат и 4толуолсульфонат. Выражение также относится к нетоксическим катионным солям, таким как (но не ограничиваемым ими) соли натрия, калия, кальция, магния, аммония или протонированного бензатина (Ν,Ν'-ди-бензилэтилендиамин), холина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, мегламина (Νметилглюкамин), бенетамина (Ν-бензилфенетиламин), пиперазина или трометамина (2-амино-2гидрокси-метил-1,3-пропандиол).
При использовании в данном описании выражения реакционно-инертный растворитель и инертный растворитель относятся к растворителю или смеси растворителей, который(ая) не взаимодействует с исходными материалами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами так, чтобы вредно влиять на выход целевого продукта.
Термин цис относится к ориентации двух заместителей относительно друг друга и плоскости кольца (либо оба сверху, либо оба снизу). Аналогичным образом, термин транс относится к ориентации двух заместителей относительно друг друга и плоскости кольца (заместители находятся на противоположных сторонах кольца).
- 12 005761
Альфа и бета относятся к ориентации заместителя относительно плоскости кольца (т.е. страницы). Бета находится выше плоскости кольца (т.е. страницы) и альфа находится ниже плоскости кольца (т.е. страницы).
Химик обычной классификации поймет, что некоторые соединения по настоящему изобретению будут содержать один или несколько атомов, которые могут находиться в определенной сте-реохимической или геометрической конфигурации, дающей стереоизомеры и геометрические изомеры. Все такие изомеры и их смеси включены в настоящее изобретение. Включены также гидраты и сольваты соединений по настоящему изобретению.
Понятно, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в меченой радиоизотопами форме, т. е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, имеющих атомную массу (массовое число), отличную от атомной массы (массового числа), обычно найденной в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, фтора и хлора включают 3Н, С, Р, 8, Б и С1 соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и их пролекарств, которые содержат указанные радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в объеме настоящего изобретения. Тритированный, т.е. 3Н, радиоизотоп и радиоизотоп углерод-14, т.е. 14С, являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и обнаружения. Меченые радиоизотопами соединения формулы I по настоящему изобретению и их пролекарства обычно могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Такие меченые соединения могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми далее в схемах и/или примерах и получениях, путем замены немеченого реагента легкодоступным меченым реагентом.
ΌΤΤ (ДТТ) означает дигиотреиг, ΌΜ80 (ДМСО) означает диметилсульфоксид. ΕΌΤΑ (ЭДТА) означает этилендиамингетрауксусная кислота.
Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения настоящей заявки.
Подробное описание изобретения
Как правило, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, аналогичными известным в области химии способами, особенно в свете данного здесь описания. Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению даны в качестве дополнительных признаков изобретения и проиллюстрированы следующими схемами реакций. Другие способы могут быть описаны в экспериментальной части.
- 13 005761
Схема II
νί
- 14 005761
Схема III
- 15 005761
- 16 005761
Схема V
- 17 005761
Схема VI
υαν
- 18 005761
- 19 005761
Сначала нужно отметить, что при получении соединений формулы I некоторые из способов получения, подходящих для получения описанных здесь соединений, может быть необходимым защитить отдельные функциональные группы (например, первичный амин, вторичный амин, карбоксил, в предшественниках формулы I). Потребность в такой защите зависит от характера отдельных функциональных групп и условий осуществления способа получения. Необходимость в такой защите легко определяется специалистом в области химии. Применение методов защиты и снятия защиты также зависит от специалиста. Относительно общего описания защитных групп и их применения смотри Т.^. Сгеепе, Рго1есШге Сгоирк ίη Огдашс ЗупШеык, Поп \УПеу & 8оп§, №\ν Уогк, 1991.
Например, в схемах I и II некоторые соединения формулы I содержат первичные амины или функциональные группы карбоновых кислот, которые, если их оставить незащищенными, могут препятствовать реакциям в других положениях. Поэтому такие функциональные группы могут быть защищены подходящей защитной группой, которая может быть удалена на последующей стадии. Подходящие защитные группы для защиты аминов и функциональных групп карбоновых кислот включают защитные группы, обычно используемые в синтезе пептидов (такие, как Ν-трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметиленоксикарбонил для аминов и сложные низшие алкиловые или бензиловые эфиры для карбоновых кислот), которые обычно не являются химически реакционноспособными при описанных условиях реакций и могут быть обычным образом удалены без химического изменения другой функциональной группы в соединении формулы I.
Согласно схеме I соединения формулы III, в которых К2, К5, К6, К7 и К8 - такие, как описанные выше, и Р2 представляет подходящую защитную группу, могут быть получены из соответствующего ароматического амина формулы II, где К5, К6, К7 и К8 -такие, как описанные выше.
Тетрагидрохинолин формулы III получают путем обработки подходящего ароматического амина формулы II требуемым карбоксальдегидом в инертном растворителе, таком как углеводород (например, гексаны, пентаны или циклогексан), ароматический углеводород (например, бензол, толуол или ксилол),
- 20 005761 галогенуглеводород (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода или дихлорэтан), простой эфир (например, диетиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диоксан, диметоксиэтан, метил-трет-бутиловый эфир и т. д.), нитрил (например, ацетонитрил или пропионитрил), нитроалкан (например, нитрометан или нитробензол), предпочтительно в дихлорметане с дегидратирующим агентом (например, сульфатом натрия или сульфатом магния) при температуре от примерно 0 до 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 1 ч). Полученный раствор обрабатывают подходящим образом замещенным (например, бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, метоксикарбонилом, формилом, ацетилом, диаллилом или дибензилом, предпочтительно карбоксибензилоксигруппой) Ν-виниловым соединением и кислотой Льюиса (например, трифторидом бора, эфиратом трифторида бора, хлоридом цинка, тетрахлоридом титана, трихлоридом железа, трихлоридом алюминия, диалкилалюминийхлоридом или трифлатом иттербия (III), предпочтительно эфиратом трифторида бора) или протонной кислотой, такой как галогеноводородная кислота (например, фтороводородная, хлористо-водородная, бромисто-водородная или иодисто-водородная), алкилсульфоновая кислота (например, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая или трифторметан-сульфоновая) или карбоновая кислота (например, муравьиная, уксусная, трифторуксусная или бензойная), при температуре от примерно -78 до примерно 50°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч).
В соответствии с другим вариантом амин формулы II и подходящий карбоксальдегид могут быть конденсированы путем обработки раствора амина и алкиламинового основания (предпочтительно триэтиламина) в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) тетрахлоридом титана в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 40°С (предпочтительно при 0°С) с последующей обработкой карбоксальдегидом при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 40°С (предпочтительно при 0°С). Реакцию продолжают в течение примерно 0,1-10 ч (предпочтительно 1 ч) при температуре от примерно 0 до примерно 40°С (предпочтительно при комнатной температуре) с получением имина, который подвергают взаимодействию с указанным выше Ν-виниловым соединением.
Соединения формулы IV, где Я1, Я2, Я5, Я6, Я7 и Я8 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют защитные группы, могут быть получены из соответствующего амина формулы III с использованием различных маршрутов реакций с амином, известных специалистам в данной области техники.
Так, соединения формулы IV, где Я , Я , Я , Я , Я и Я -такие, как описанные выше, и Р и Р представляют соответственно дифференцированные защитные группы для аминовых фрагментов, получают из соответствующего тетрагидрохинолина формулы III, используя стандартные методы преобразования аминов в функциональные группы, описанные выше для Я1, см. Якйагб Ьагоск, Сотргекепмуе Огдашс Тгап81огта1юп8, VСΗ РиЫккега Шс., №\ν Уогк, 1989 и 1епу Магск, Абуапсеб Огдашс СкетШгу, Итон А Неу & 8оп§, №\ν Уо^к. 1985. Например, соединение формулы III обрабатывают подходящим карбонилхлоридом, сульфонилхлоридом (или сульфинилхлоридом), изоцианатом или тиоизоцианатом в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) в присутствии основания (предпочтительно пиридина) при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 100°С (предпочтительно от 0°С и до достижения комнатной температуры) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч).
Карбамат и карбамиды формулы IV (где Я1 представляет ЭД=С(О), Χ=Ο-Υ, 8-Υ, Ν(Η)-Υ или ΝΥ2) могут быть получены из аминов формулы III через соответствующие карбамоилхлориды путем обработки амина формулы III раствором фосгена в углеводородном растворителе (предпочтительно толуоле) при температуре от примерно 0 до примерно 200°С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 2 ч).
Соответствующие карбамиды могут быть получены путем обработки раствора карбамоилхлоридов (полученных так, как описано выше) подходящим амином в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно -78 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч).
Соответствующий карбамат может быть получен путем обработки раствора карбамоилхлоридов (полученных так, как описано выше) подходящим спиртом и подходящим основанием (предпочтительно гидридом натрия) в полярном растворителе (предпочтительно диоксане) при температуре от примерно 78 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч).
По другому варианту соответствующий карбамат может быть получен путем обработки раствора карбамоилхлоридов при температуре от примерно 0 до примерно 200°С в подходящем спирте в течение 1-240 ч (предпочтительно 24 ч).
Соединение формулы IV, где Я1 представляет Υ, может быть получено с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, для введения заместителей Υ, таких как алкил или связанный с алкилом заместитель. Способы включают, например, образование амида из амина формулы III и активированной карбоновой кислоты с последующим восстановлением амида бораном в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран. В соответствии с другим вариантом алкильный или связанный с алкилом заместитель может быть введен путем восстановления после конденсирования амина формулы
- 21 005761
III с требуемым карбонилсодержащим реагентом. Кроме того, амин формулы III может быть подвергнут взаимодействию с подходящим алкил- или арилгалогенидом согласно способам, известным специалистам в данной области техники.
Так, амин формулы III и кислоту (например, галогенводородную, серную, сульфоновую или карбоновую, предпочтительно уксусную) обрабатывают подходящим карбонилсодержащим реагентом в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение примерно 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч) с последующей обработкой источником гидрида (например, борогидридом натрия, цианборогидридом натрия, предпочтительно триацетоксиборогидридом натрия) при температуре от примерно 0 до 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,1-100 ч (предпочтительно 5 ч).
Амин формулы V, где В, В, В, В, В и В - такие, как описанные выше, и Р представляет защитную группу, может быть получен из соответствующего соединения формулы IV путем удаления защитной группы (Р2) методами, известными специалистам в данной области техники, включающими гидрогенолиз, обработку кислотой (например, трифторуксусной, бромисто-водородной), основанием (например, гидроксидом натрия) или взаимодействие с нуклеофилом (например, метилтиолатом натрия, цианидом натрия и т. д.), а для триалкилсилилэтоксикарбонильной группы используют фторид (например, тетрабутиламмонийфторид). Для удаления бензилоксикарбонильной группы осуществляют гидрогенолиз путем обработки соединения формулы IV источником гидрида (например, газообразным водородом при давлении 1-10 атмосфер, циклогексаном или формиатом аммония) в присутствии подходящего катализатора (например, 5-20%-ного палладия на углероде, гидроксида палладия, предпочтительно 10%-ного палладия на углероде) в полярном растворителе (например, метаноле, этаноле или этилацетате, предпочтительно этаноле) при температуре от примерно -78 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч).
Соединения формулы VI, где В1, В2, В3, В5, В6, В7 и В8 - такие, как описанные выше, и Р1 представляет защитную группу, описанную выше, могут быть получены из соответствующего амина формулы V путем осуществления различных маршрутов реакций, известных специалистам.
Соединения формулы VI, где В3 - такой, как описанный выше, могут быть получены с использованием известных специалистам способов введения заместителей В3, включающих, например, способы, описанные для введения заместителя В1 при преобразовании соединений формулы III в соединения формулы IV. Способы включают, например, образование амида из амина формулы V и активированной карбоновой кислоты с последующим восстановлением амида бораном в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран. В соответствии с другим вариантом алкильный или связанный с алкилом заместитель может быть введен путем восстановления подходящего имина, образованного путем конденсирования амина формулы V с требуемым карбонилсодержащим реагентом. Кроме того, амин формулы V может быть подвергнут взаимодействию с подходящим алкилгалогенидом согласно способам, известным специалистам в данной области техники.
Так, амин формулы V и кислоту (например, галогенводородную, серную, сульфоновую или карбоновую, предпочтительно хлористо-водородную) обрабатывают подходящим карбонилсодержащим реагентом в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение примерно 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч) с последующей обработкой источником гидрида (например, борогидридом натрия или цианборогидридом натрия, предпочтительно триацетоксиборогидридом натрия) при температуре от примерно 0 до 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,1-100 ч (предпочтительно 5 ч).
Соединение формулы VII, где В, В, В, В, В, В и В - такие, как описанные выше, и Р и Р представляют защитные группы, может быть получено из соответствующего соединения формулы IV способами, известными специалистам в данной области техники, например, способами, описанными для введения заместителя В3 при преобразовании соединения формулы V в соединение формулы VI. При этом соответствующее соединение формулы VI может быть получено из соединения формулы VII путем подходящего снятия защиты, такого как способы, описанные выше для преобразования соединения формулы IV в соединение формулы V.
Когда В3 представляет Н и В4 - такой, как описанный выше, В4 может быть представлен радикалом В3 в формулах VI и VII в схеме I, в результате чего получится схема синтеза таких соединений.
Согласно схеме II дигидрохинолоны формулы XI, где В2, В5, В6, В7, В8 и Υ - такие, как описанные выше, и Р1 представляет защитную группу, могут быть получены из соответствующих хинолинов формулы X путем обработки металлоорганическим соединением и хлорформиатом с последующим гидроли зом.
Так, смесь хинолина формулы X и избытка (предпочтительно 1,5 эквивалента) магнийорганического соединения (реактива Гриньяра) в полярном апротонном растворителе (например, диетиловом эфире или дихлорметане, предпочтительно тетрагидрофуране) обрабатывают избытком (предпочтительно 1,5 эквивалента) Υ- или Р1-хлорформиатом при температуре от примерно -100 до примерно 70°С (предпочтительно -78°С) с последующим подогревом до температуры от примерно 0 до примерно 70°С (предпоч
- 22 005761 тительно до температуры окружающей среды) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч). Полученную смесь смешивают с избытком (предпочтительно 2 эквивалента) водного раствора кислоты (предпочтительно 1 молярной хлористо-водородной кислоты) и интенсивно перемешивают в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч или пока не будет определено, что гидролиз промежуточного соединения закончился).
Разумеется, что соединения формулы XI без дополнительного преобразования представляют собой соединения формулы XVI, где К1 представляет -С(О)ОУ или Р1 представляет -С(О)ОР'.
Соединения формулы XV, где К2, К5, К6, К7 и К8 - такие, как описанные выше, могут быть получены из соответствующего дигидрохинолона формулы XI (причем соединение формулы XI содержит Р1) путем подходящего снятия защиты (включая самопроизвольное декарбоксилирование), как описано для преобразования соединения формулы IV в соединение формулы V.
Соединения формулы XVI, где К1, К2, К5, К6, К7 и К8 - такие, как описанные выше, и Р1 представляет защитную группу, могут быть получены из соответствующего дигидрохинолона формулы XV, как описано для преобразования соединения формулы III в соединение формулы IV. В некоторых случаях, когда реагент воздействовал также на кислород карбонила в положении 4, может быть целесообразным удалять заместитель путем обработки кислотой (например, водной НС1) или основанием (например, водным раствором гидроксида натрия).
И опять, для указанных соединений формулы XVI, где К1 или Р1 - такие же, как для соединения формулы XI, такое преобразование, как описанное выше не требуется.
1235678 1
Амины формулы VI, где К, К, К, К, К, К и К - такие, как описанные выше, и Р представляет защитную группу, могут быть получены из соответствующего дигидрохинолона формулы XVI путем последовательности реакций гидроаминирования. Дигидрохинолон формулы XVI, избыток (предпочтительно 1,1 эквивалента) К3-амина и избыток (предпочтительно 7 эквивалентов) аминового основания (предпочтительно триэтиламина) в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) обрабатывают 0,5-1,0 эквивалентом (предпочтительно 0,55 эквивалента) тетрахлорида титана в виде раствора в подходящем полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно 0°С до примерно 40°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч). Полученный имин формулы XII восстанавливают путем обработки восстановителем (предпочтительно борогидридом натрия) в подходящем полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 80°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч) с получением смеси диастереомерных аминов формулы VI, обычно с преимуществом транс-изомера. В соответствии с другим вариантом восстановление можно осуществлять путем обработки имина формулы XII непосредственно избытком (предпочтительно 5 эквивалентами) борогидрида цинка в виде раствора в эфире (предпочтительно 0,2 молярного) при температуре от примерно 0 до примерно 40°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч) с получением смеси диастереомерных аминов формулы VI, обычно с преимуществом цис-изомера.
В соответствии с другим вариантом амин формулы VI, где К1, К2, К3, К5, К6, К7 и К8 - такие, как описанные выше, и Р1 представляет защитную группу, может быть получен из соответствующих дигидрохинолонов формулы XVI путем образования оксима, восстановления и замещения амина. В этом случае дигидрохинолон формулы XVI, избыток (предпочтительно 3 эквивалента) гидроксиламин-гидрохлорида и избыток (предпочтительно 2,5 эквивалента) основания (предпочтительно ацетата натрия) подвергают взаимодействию друг с другом при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 1-24 ч (предпочтительно 2 ч) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле). Полученный оксим формулы XIII обрабатывают избытком (предпочтительно 6 эквивалентов) водного раствора основания (предпочтительно 2 н. гидроксида калия) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) и избытком (предпочтительно 4 эквивалента) никельалюминиевого сплава (предпочтительно 1: 1 по массе) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,25-24 ч (предпочтительно 1 ч). В результате получают амин формулы V в виде диастереомерной смеси (обычно с преимуществом цис-изомера).
Вторичный амин формулы VI, где К1, К2, К3, К5, К6, К7 и К8 - такие, как описанные выше, и Р1 представляет защитную группу, может быть получен из подходящего амина формулы V так, как описано в схеме I относительно преобразования соединения формулы V в соединение формулы VI.
Согласно схеме III описанные выше соединения формулы I могут быть получены из подходящих соединений формулы VI известными специалистам способами, включающими, например, способы, описанные в отношении введения заместителя К1 при преобразовании соединений формулы III в соединения формулы IV.
В соответствии с другим вариантом, согласно схеме III, когда это уместно, если функциональная группа при К1 несовместима с реакцией образования соединения формулы I, то соединение формулы VI, защищенное группой Р1, может быть преобразовано в соединение формулы I осуществлением последовательных стадий защиты и снятия защиты и введением требуемых заместителей. Так, амин формулы VI обрабатывают подходящим реагентом (например, предшественником защитной группы, активированным
- 23 005761 карбонатом (например, хлорформиатом, дикарбонатом или карбонилимидазолом)) в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) в присутствии избытка аминового основания (предпочтительно пиридина) при температуре от примерно -20 до примерно 40°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч) с получением соединения формулы XX.
Соединения формулы XX, где присутствует Р2, могут быть также получены так, как показано в схеме I для соединений формулы VII (имеющих Р1).
Амины формулы XXI, где Я, Я, Я, Я, Я, Я и Я - такие, как описанные выше, и Р представляет защитную группу, могут быть получены из соединения формулы XX путем избирательного удаления защитной группы Р1.
Когда Р1 представляет, например, трет-бутоксикарбонил, соединение формулы XXI обычно получают путем обработки кислотой (предпочтительно трифторуксусной кислотой) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч).
Соединения формулы I или соединения формулы XXII (где Я1 -такой, как описанный выше) могут быть получены из соответствующего амина формулы XXI (где соответственно присутствует Я4 или Р2) путем осуществления различных маршрутов реакций с амином, известных специалистам в данной области техники, например тех, что показаны в схеме I в отношении преобразования соединения формулы III в соединение формулы IV.
Амины формулы XXIII могут быть получены из соединений формулы XXII путем подходящего снятия защиты. Когда Р2 представляет, например, бензилоксикарбонил, соединение формулы XXIII получают путем обработки избытком источника гидрида (например, циклогексана, газообразного водорода или предпочтительно формиата аммония) в присутствии 0,01-2 эквивалентов (предпочтительно 0,1 эквивалента) подходящего катализатора (предпочтительно 10%-ного палладия на углероде) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч).
Соединение формулы I, где Я4 - такой, как описанный выше, может быть получено способами, описанными относительно преобразования соединения формулы VI в соединение формулы I в приведенной выше схеме III.
В соответствии со схемой IV соединения формулы V, где Я1, Я2, Я5, Я7 и Я8 - такие, как описанные выше, и Я6 представляет фрагмент с простой эфирной связью, могут быть получены из хинолонов формулы XXX, имеющих фрагмент ОР3, где Р3 представляет защитную группу, на месте Я6, следующими способами. Кроме того, аналогичные способы можно использовать для получения соответствующих соединений, в которых Я5, Я7 или Я8 представляет фрагмент с простой эфирной связью, из соответствующего соединения формулы XXX, имеющего фрагмент ОР3 на месте Я5, Я7 или Я8.
В этом случае хинолин формулы XXX смешивают с гидроксиламингидрохлоридом и неорганическим основанием (предпочтительно ацетатом натрия) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 1-24 ч (предпочтительно 2 ч) с получением оксима формулы XXXI.
Оксим формулы XXXI обрабатывают избытком (предпочтительно шестью эквивалентами) водного раствора основания (предпочтительно 2 н. гидроксида калия) и избытком (предпочтительно четырьмя эквивалентами) никельалюминиевого сплава (предпочтительно 1:1 по массе) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,25-24 ч (предпочтительно 2 ч) с получением соответствующего амина формулы XXXII. При необходимости защитная группа Р3 может быть удалена стандартными методами, если такое удаление не происходит в результате преобразования оксима.
По другому варианту соединение формулы XXX может быть освобождено от защиты (удаление Р3) известными специалистам способами с образованием оксима формулы XXXI, где Р3 представляет Н, который затем может быть восстановлен до амина формулы XXXII.
Соединение формулы V, где Я6 представляет оксисвязанный фрагмент, может быть получено путем обработки спирта формулы XXXII при, например, условиях Мицунобу (МШипоЬи). Так, фенол формулы XXXII обрабатывают фосфином (предпочтительно трифенилфосфином) и азодикарбоксилатом (предпочтительно бис-(№метилпиперазинил)азодикарбоксамидом) и требуемым спиртом в полярном растворителе (предпочтительно бензоле).
Разумеется, полученное соединение формулы V может быть преобразовано в соответствии со схемами I и II в предшественники формулы VI или формулы VIII соединений формулы I по настоящему изобретению.
В соответствии с другим вариантом соединение формулы XX, где Я6 представляет фрагмент с простой эфирной связью и где Я1, Я2, Я3 и Я4 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют защитные группы, может быть получено из спиртов формулы XXXII, таких, как описанные ниже. Кроме того, аналогичным образом такой способ может быть использован для получения соответствующих соединений, в которых Я5, Я7 или Я8 представляет фрагмент с простой эфирной связью, из соответствующего соедине
- 24 005761 ния формулы XXXII и, следовательно, в конечном счете соединения формулы XXX, т.е. соединения формулы XXX, имеющего фрагмент Р3О - на месте К5, К7 или К8.
Вторичный амин формулы XXXIII, где К3 - такой, как описанный выше, может быть получен из соответствующего соединения формулы XXXII способами в схеме I, описанным выше в отношении преобразования соединения формулы V в соединение формулы VI.
Соединения формулы XXXIV, где К4 - такой, как описанный выше, могут быть получены из аминов формулы XXXIII способами, аналогичными тем, что описаны в схеме III относительно преобразования соединения формулы VI в соединение формулы XX или соединения формулы I.
Фенол формулы XXXV может быть избирательно освобожден от защиты, например, когда присутствуют некоторые карбонилсвязанные группы К4, путем обработки карбоната формулы XXXIV карбонатом калия в полярном растворителе (предпочтительно метаноле) при температуре от примерно 0°С до примерно 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч).
Соответствующие простые эфиры XX могут быть получены из фенола формулы XXXV с использованием, например, описанных выше условий Мицунобу для преобразования соединений формулы XXXII в соединения формулы V.
Разумеется, специалисту будет понятно, что фенол может быть преобразован в самые разные функциональные группы стандартными способами, например такими, как описанные у Марча (Магсй) или Ларока (Ьагоск), или путем преобразования в соответствующий трифлат для применения в различных реакциях, включающих катализ переходными металлами.
Хотя следующее далее описание схемы V касается модификаций положения К6 (положения К6 в приведенной выше формуле I), специалистам будет понятно, что аналогичные способы могут быть применены к положениям К5, К7 и К8.
Согласно схеме V спирт формулы Ы, где К1, К2, К3, К4, К5, К7 и К8 - такие, как описанные выше, Р1 и Р2 представляют защитные группы, и X1 представляет связывающую группу, в которой углерод (например, метилен) непосредственно связан с карбонильным фрагментом, может быть получен из соответствующего сложного эфира (в котором К12 представляет подходящий алкильный фрагмент) путем вос становления.
В этом случае эфир формулы Ь обрабатывают комплексом борогидрид-метанол или борандиметилсульфид в полярном растворителе (предпочтительно тетрагидрофуране) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 1-24 ч (предпочтительно 3 ч).
Соединения формулы ЬП, где К, К, К, К, К, К и К - такие, как описанные выше, и Р и Р представляют защитные группы и где положение К6 содержит галогеналкильную функциональную группу, могут быть получены из соответствующего спирта формулы Ы путем обработки триалкилфосфином (предпочтительно трифенилфосфином) и дигалогеном (например, бромом) в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно 0°С) в течение 0,1-10 ч (предпочтительно 0,5 ч) с последующим подогревом до комнатной температуры в течение 0,1-10 ч (предпочтительно 3 ч).
Соединения формулы ЬШ, где К1, К2, К3, К4, К5, К7 и К8 -такие, как описанные выше, Р1 и Р2 представляют защитные группы, положение К6 содержит фрагменты простого эфира и простого тиоэфира (т.е. Υ1 представляет 8 или О) и К13 представляет связанный углеродом заместитель, могут быть получены путем обработки алкилгалогенида формулы ЬП в полярном растворителе (предпочтительно Ν,Νдиметилформамиде) требуемым алкоксидом или тиоалкоксидом при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-24 ч (предпочтительно 6 ч).
В соответствии с другим вариантом простые эфиры и тиоэфиры формулы ЬШ могут быть получены путем обработки соответствующих спиртов и тиолов формулы ЬЩ (т.е. Υ1 представляет 8 или О), где X1 представляет заместитель, связанный непосредственно через углерод с метиленовым фрагментом, основанием (предпочтительно гидридом натрия) и требуемым алкилирующим агентом в полярном растворителе (предпочтительно Ν,Ν-диметилформамиде) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-50 ч (предпочтительно 18 ч).
Соединения формулы БА, где К, К, К, К, К, К и К - такие, как описанные выше, Р и Р представляют защитные группы, положение К6 содержит алкилгалогениды (например, фториды) и X1 представляет заместитель, связанный через углерод непосредственно с метиленовым фрагментом, могут быть получены путем обработки соответствующего спирта формулы Ы галогенирующим агентом. Например, спирт обрабатывают фторирующим агентом (предпочтительно трифторидом диэтиламиносеры) в полярном растворителе (предпочтительно 1,2-дихлорэтане) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно 80°С) в течение 0,1-10 ч (предпочтительно 0,75 ч).
Амиды формулы ΤΎΠ, где К1, К2, К3, К4, К5, К7 и К8 - такие, как описанные выше, Р1 и Р2 представляют защитные группы и К6 содержит амидную функциональную группу (т.е. X представляет заместитель, связанный через углерод непосредственно с карбонильным фрагментом и К10 и К11 представляют заместители, выбранные для получения требуемого заместителя К6, определенного выше), могут быть
- 25 005761 получены из соответствующей карбоновой кислоты формулы ЬУГ, которая в свою очередь может быть получена из соответствующего эфира карбоновой кислоты, имеющего формулу Ь.
В этом случае эфир формулы Ь обрабатывают водным раствором гидроксида (предпочтительно лития, натрия или калия) в полярном растворителе (предпочтительно тетрагидрофуране и/или метаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-100 ч (предпочтительно 1 ч).
Амид формулы ЬУП может быть получен из соответствующей кислоты формулы ЬУГ стандартными способами. Предпочтительным является преобразование карбоновой кислоты в хлорангидрид кисло ты путем растворения кислоты в тионилхлориде и выдерживания раствора при температуре от примерно 0 до примерно 80°С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч) перед выпариванием избытка тионилхлорида. За этой стадией следует обработка полученного остатка хлорангидрида кислоты в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) подходящим амином, выбранным для получения амидной функциональной группы, и аминовым основанием (предпочтительно триэтиламином) при температуре от примерно -78 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-100 ч (предпочтительно 1 ч).
Хотя следующее далее описание схемы У1 касается модификаций положения Я8, специалистам будет понятно, что аналогичные способы могут быть применены к положениям Я5, Я6 и Я7.
Согласно схеме У1 соединение формулы ЬХ1, где Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют защитные группы, может быть получено из соответствующего соединения формулы ЬХ путем нитрования. Соединение формулы ЬХ обрабатывают нитросилтрифлатом в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от примерно -78 до примерно 0°С в течение примерно 0,5-3 ч с последующим подогревом до температуры окружающей среды.
Амин формулы ЬХП, где Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют защитные группы, может быть получен из соответствующего соединения формулы ЬХ1 путем восстановления. Соединение формулы ЬХ1 гидрируют путем обработки газообразным водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла (например, палладия на углероде) в полярном растворителе, таком как этанол, при температуре от примерно 0 до примерно 100°С в течение примерно 124 ч при повышенном давлении (например, 1-3 атмосферы).
Соединение формулы ЬХШ, где Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 - такие, как описанные выше, Р1 и Р2 представляют защитные группы и Я8 представляет связанную через амин функциональную группу, может быть получено из соответствующего соединения формулы ЬХП. Амин формулы ЬХП подвергают последующим процедурам, аналогичным тем, что описаны в схеме I для преобразования соединения формулы III в соединение формулы ГУ.
Соединение формулы ЬХРУ, где Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют защитные группы, может быть получено из соответствующего соединения формулы ЬХП. Амин формулы ЬХП обрабатывают трет-бутилнитратом и безводным галогенидом меди(П) в полярном растворителе при температуре от примерно 30 до примерно 100°С в течение примерно 1-24 ч.
Разумеется, специалисту будет понятно, что галогенид может быть преобразован в самые разные функциональные группы с использованием стандартных способов, например таких, как способы, описанные у Ларока или Марча.
Согласно схеме УП гетероциклы формулы ЬХХф где Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Я8 - такие, как описанные выше, Р1 и Р2 представляют защитные группы, и Я20 представляет азотсодержащий гетероцикл, конденсированный с хинолиновой кольцевой структурой, могут быть получены из соединения формулы ЬХХ, где Р3 представляет защитную группу, путем избирательного снятия защиты.
Когда Р3 представляет, например, бензилоксикарбонил, соединение формулы ЬХХ подходящим образом расщепляют с получением соединения формулы ЬХХ1 путем обработки источником водорода (предпочтительно газообразным водородом при давлении 3 атмосферы) в присутствии подходящего катализатора (предпочтительно 10%-ного палладия на углероде) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч).
Соединения формулы ЬХХП, где Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Я8 - такие, как описанные выше, Р1 и Р2 представляют защитные группы, Я20 представляет азотсодержащий гетероцикл, конденсированный с хинолиновой кольцевой структурой, и Заместитель выбран так, чтобы получить целевые соединения, описанные выше, могут быть получены из соответствующего амина формулы ЬХХ1 путем осуществления различных известных специалистам маршрутов реакций с амином, например тех, что описаны в схеме I в отношении преобразования соединений формулы III в соединения формулы РУ.
Соединения формулы ЬХХ могут быть получены способами, описанными в схемах I, II и III. Например, в схеме II хинолины формулы Х получают способами, известными специалистам в данной области техники, из ариламинов формулы II, где Я5 и Я6, Я6 и Я7 или Я7 и Я8 содержат кольцо, описанное выше. Эти бициклические ариламины также синтезируют самыми разнообразными способами, известными специалистам в данной области техники. Такие бициклические ариламины используют в ряде преобразований, как показано в схемах I и III, с получением целевых соединений.
- 26 005761
Соединения формулы ЬХХ могут быть также получены из соединений формулы I, где К5 и К6, К6 и К7 или К7 и К8 содержат функциональную группу, поддающуюся циклизации (например, схема VIII), благодаря чему может быть образовано требуемое кольцо известными специалистам способами циклизации таких заместителей.
Например, соединение формулы ЬХХХП в схеме VIII подвергают взаимодействию с Ρ3ΝΗ2 с получением изоиндолина, защищенного группой Р3.
Согласно схеме VIII сложные диэфиры формулы ЬХХХ восстанавливают с получением двухатомных спиртов формулы ЬХХХ! способами, аналогичными тем, что описаны в схеме V относительно преобразования соединений формулы Ь в соединения формулы Ы. Активация этих спиртов для электрофильной атаки может быть обеспечена рядом стандартных методов, таких, как преобразование в галогенид или сульфонат (предпочтительно преобразование в бис-бромид формулы ЬХХХП путем обработки двумя эквивалентами дибромтрифенилфосфорана). Тиацикл формулы ЬХХХШ может быть получен путем обработки бис-бромида сульфидом (предпочтительно сульфидом натрия) в водно-органической несмешивающейся системе растворителей (предпочтительно смесь воды и толуола), содержащей подходящий межфазный катализатор (предпочтительно триэтилгексиламмонийбромид) при температуре от примерно 0°С до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-100 ч (предпочтительно 12 ч).
Кислородсодержащие гетероциклы формулы ЬХХХШ могут быть получены стандартными способами этерификации, включающими реакцию нуклеофильного замещения с подходящим бис-электрофилом, из соответствующего соединения формулы ЬХХХП. Например, оксацикл может быть получен путем обработки бис-бромида в водном несмешивающимся растворителе (предпочтительно бензоле) водным раствором гидроксида (предпочтительно 30%-ного гидроксида натрия), содержащим подходящий межфазный катализатор (предпочтительно бензилтри-н-бутиламмонийхлорид) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно 80°С) в течение 1-100 ч (предпочтительно 4 ч).
Лактоны формул ^XXXV и ^XXXV!. где К1, К2, К3, К4, К5 и К8 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют защитные группы, могут быть получены с использованием стандартных способов лактонизации, включающих окислительную циклизацию соответствующего двухатомного спирта формулы ЬХХХЬ В этом случае подходящий двухатомный спирт обрабатывают окислителем (предпочтительно пиридинийхлорхроматом) в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-100 ч (предпочтительно 24 ч) с получением смеси лактонов формулы ^XXXV и формулы ЬХХХ VI, которые могут быть разделены стандартными методами.
Пролекарства соединений формулы I могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Примеры способов описаны ниже.
Пролекарства по настоящему изобретению, в которых карбоксильная группа в карбоновой кислоте формулы I замещена сложным эфиром, могут быть получены путем смешивания карбоновой кислоты с подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого, как карбонат калия, в инертном растворителе, таком, как диметилформамид, при температуре от примерно 0-100°С в течение примерно 1-24 ч. В соответствии с другим вариантом кислоту смешивают с подходящим спиртом в качестве растворителя в присутствии каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, при температуре примерно 20-100°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, в течение примерно 1-24 ч. Другой способ состоит в осуществлении взаимодействия кислоты со стехиометрическим количеством спирта в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран, с одновременным удалением выделившейся воды физическими (например, ловушка Дина-Старка) или химическими (например, молекулярные сита) средствами.
Пролекарства по настоящему изобретению, в которых спиртовая функциональная группа была получена в виде простой эфирной группы, могут быть получены путем смешивания спирта с подходящим алкилбромидом или -иодидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре примерно 0-100°С в течение примерно 1-24 ч. Простые алканоиламинометиловые эфиры могут быть получены путем осуществления взаимодействия спирта с бис-(алканоиламин)метаном в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, способом, описанным в патенте США № 4997984. Альтернативно эти соединения могут быть получены способами, описанными Гоффманом и др. (Нойшап с1 а1.) в 1. Огд. Сйет. 1994, 59, 3530.
Гликозиды получают путем осуществления взаимодействия спирта и карбогидрата в инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии кислоты. Воду, образовавшуюся в ходе реакции, обычно удаляют так, как описано выше. Альтернативным способом является осуществление взаимодействия спирта с подходящим защищенным гликозилгалогенидом в присутствии основания с последующим снятием защиты.
№(1-гидроксиалкил)амиды и №(1-гидрокси-1-(алкоксикарбонил)метил)амиды могут быть получены путем осуществления взаимодействия исходного амида с подходящим альдегидом при нейтральных
- 27 005761 или основных условиях (например, этоксид натрия в этаноле) при температуре 25-70°С. Νалкоксиметильные или №1-(алкокси)алкильные производные могут быть получены путем осуществления взаимодействия Ν-незамещенного соединения с необходимым алкилгалогенидом в присутствии основания в инертном растворителе.
Соединения по настоящему изобретению можно также применять в сочетании с другими фармацевтическими средствами (например, средствами снижения уровня ЛПНП-холестерина, средствами снижения уровня триглицеридов) для лечения заболеваний и/или состояний, указанных в данном описании. Например, их можно применять в комбинации с ингибиторами синтеза холестерина, ингибиторами абсорбции холестерина, ингибиторами секреции МТР/Аро В и другими средствами снижения уровня холестерина, такими как фибраты, ниацин, ионообменные смолы, антиоксиданты, ингибиторы АХАТ и вещества, усиливающие экскрецию желчи. При лечении методом комбинированной терапии млекопитающим (например, людям, мужчинам или женщинам) вводят обычными способами и соединения по настоящему изобретению, и другие лекарственные средства.
В комбинациях по настоящему изобретению в качестве второго соединения можно использовать любой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Термин ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биопревращение гидроксиметил-глутарил-кофермента А в мевалоновую кислоту, катализируемое ферментом ГМГ-КоА-редуктаза. Такое ингибирование легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (например, Ме!й. Εηζνιηοΐ. 1981; 71:455509 и ссылочные материалы, цитируемые там). Много таких соединений описано и упомянуто ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. В патенте США № 4231938 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые соединения, выделенные после культивирования микроорганизма, относящегося к роду АкрегдШик, такие как ловастатин. В патенте США № 4444784 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты синтетические производные указанных выше соединений, такие, как симвастатин. В патенте США № 4739073 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые замещенные индолы, такие как флувастатин. В патенте США № 4346227 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты МЙ-236В производные, такие как правастатин. В ЕР-491226А (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые пиридилдигидроксигептеновые кислоты, такие как ривастатин. Кроме того, в патенте США № 5273995 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые 6-[2(замещенный-пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-оны, такие как аторвастатин.
В комбинациях по настоящему изобретению в качестве второго соединения можно использовать любой ингибитор секреции МТР/Аро В (микросомальный триглицеридпереносящий белок и/или аполипопротеин В). Термин ингибитор секреции МТР/Аро В относится к соединениям, которые ингибируют секрецию триглицеридов, холестерилэфира и фосфолипидов. Такое ингибирование легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (например, ^ейегаи, 1. Я. 1992; 8с1епсе 258:999). Много таких соединений описано и упомянуто ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы секреции МТР/Аро В. Двумя примерами публикаций являются XVО 96/40640 и νθ 98/23593.
Особенно полезными являются, например, следующие ингибиторы секреции МТР/Аро В:
4'-трифторметилдифенил-2-карбоновой кислоты [2-(1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид;
4'-трифторметилдифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-ацетиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид;
метиловый эфир (2-{6-[(4'-трифторметилдифенил-2-карбонил)амино]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин2-ил}этил)карбаминовой кислоты;
4'-трифторметилдифенил-2-карбоновой кислоты [2-( 1Н-имидазол-2-илметил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид;
4'-трифторметилдифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2,2-дифенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид; и
4'-трифторметилдифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-этоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил]амид.
В комбинациях по настоящему изобретению в качестве второго соединения можно использовать любой ингибитор ГМГ-КоА-синтазы. Термин ингибитор ГМГ-КоА-синтазы относится к соединениям, которые ингибируют биосинтез гидроксиметилглутарилкофермента А из ацетилкофермента А и ацетоацетилкофермента А, катализируемый ферментом ГМГ-КоА-синтаза. Такое ингибирование легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (Ме!й. Εηζутο1. 1975, 35:155160; Ме!й. Εηζутο1. 1985, 110:19-26 и ссылочные материалы, цитируемые там). Много таких соединений описано и упомянуто ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы ГМГ-КоАсинтазы. В патенте США № 5120729 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные бета-лактама. В патенте США № 5064856 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные спиролактона, получен
- 28 005761 ные путем культивирования микроорганизма (МЕ5253). В патенте США № 4847271 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые соединения оксетана, такие как производные 11-(3-гидроксиметил-4-оксо-2-оксетаил)-3,5,7-триметил-2,4-ундекадиеновой кислоты.
В комбинациях по настоящему изобретению в качестве второго соединения можно использовать любое соединение, которое снижает экспрессию генов ГМГ-КоА-редуктазы. Эти вещества могут быть ингибиторами транскрипции ГМГ-КоА-редуктазы, которые блокируют транскрипцию ДНК, или ингибиторами трансляции, которые препятствуют трансляции мРНК кодирования для ГМГ-КоА-редуктазы в белок. Такие соединения либо могут влиять на транскрипцию и трансляцию непосредственно, либо могут быть биотрансформированы в соединения, обладающие упомянутыми выше активностями по одному или нескольким ферментам в каскаде биосинтеза холестерина, либо могут приводить к накоплению изопренового метаболита, который обладает упомянутыми выше активностями. Такая регуляция легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (Мс111. Επζνιηοΐ. 1985, 110:9-19). Некоторые соединения описаны и упомянуты ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы экспрессии генов ГМГ-КоА-редуктазы. В патенте США № 5041432 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные 15-замещенного ланостерола. Другие окисленные стеролы, которые подавляют синтез ГМГ-КоА-редуктазы раскрыты Ьу Ε.Ι. Мегсег (Ргод. Ыр. Яе§. 1993; 32:357-416).
В качестве второго соединения по настоящему изобретению можно использовать любой ингибитор сквален-синтетазы. Термин ингибитор сквален-синтетазы относится к соединениям, которые ингибируют конденсацию 2 молекул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена, катализируемую ферментом сквален-синтетаза. Такое ингибирование легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (Ме1Е. Εηζутο1. 1969, 15:393-454; Ме111. Εηζутο1. 1985, 110:359-373 и ссылочные материалы, цитируемые там). Много таких соединений описано и упомянуто ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы сквален-синтетазы. В патенте США № 5026554 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты продукты ферментации микроорганизма МР5465 (АТСС 74011), включающие зарагозовую кислоту. Уже была составлена сводка о других запатентованных ингибиторах скваленсинтетазы (Сигг. Ор. ТНег. Ра1еп18 (1993) 861-4).
В качестве второго соединения в комбинациях по настоящему изобретению можно использовать любой ингибитор скваленэпоксидазы. Термин ингибитор скваленэпоксидазы относится к соединениям, которые ингибируют биопревращение сквалена и молекулярного кислорода в сквален-2,3-эпоксид, катализируемое ферментом скваленэпоксидаза. Такое ингибирование легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (ВюсЫт. Βίορίιίδ. Ас1а 1984; 794:466-471). Много таких соединений описано и упомянуто ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы скваленэпоксидазы. В патентах США № 5011859 и 5064864 (описания к которым включены в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые фтораналоги свалена. В публикации ЕР 395768 А (описание к которой включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые замещенные производные алкиламина. В РСТ публикации XVО 9312069 А (описание к которой включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные аминоспирта. В патенте США № 5051534 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные циклопропилоксисквалена.
В качестве второго компонента в комбинациях по настоящему изобретению можно использовать любой ингибитор скваленциклазы. Термин ингибитор скваленциклазы относится к соединениям, которые ингибируют биопревращение сквален-2,3-эпоксида в ланостерол, катализируемое ферментом скваленциклаза. Такое ингибирование легко определяется специалистами в этой области посредством стандартных анализов (ΕΕΒ8 Ьей. 1989; 244:347-350). Кроме того, соединения, описанные и упомянутые ниже, являются ингибиторами скваленциклазы, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы скваленциклазы. В РСТ публикации VО 9410150 А (описание к которой включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные 1,2,3,5,6,7,8,8а-октагидро-5,5,8а(бета)-триметил-6изохинолинамина, такие как №трифторацетил-1,2,3,5,6,7,8,8а-октагидро-2-аллил-5,5,8а(бета)-триметил6(бета)-изохинолинамин. В публикации патента Франции № 2697250 (описание к которой включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные бета,бета-диметил-4пиперидинэтанола, такие как 1-(1,5,9-триметилдецил)-бета,бета-диметил-4-пиперидинэтанол.
В качестве второго компонента в комбинациях по настоящему изобретению можно использовать любой общий ингибитор скваленэпоксидазы и скваленциклазы. Термин общий ингибитор скваленэпоксидазы и скваленциклазы относится к соединениям, которые ингибируют биопревращение сквалена в ланостерол через промежуточное соединение сквален-2,3-эпоксид. При некоторых анализах невозможно найти различие между ингибиторами скваленэпоксидазы и ингибиторами скваленциклазы, но эти анализы известны специалистам в данной области. Поэтому специалисты легко определяют ингибирование общими ингибиторами скваленэпоксидазы и скваленциклазы, пользуясь указанными выше стандартными анализами для ингибиторов скваленэпоксидазы или скваленциклазы. Много таких соединений описано и упомянуто ниже, но специалистам в этой области известны и другие ингибиторы сквален
- 29 005761 эпоксидазы и скваленциклазы. В патентах США №№ 5084461 и 5278171 (описания к которым включены в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные азадекалина. В публикации ЕР 468434 (описание к которой включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные простых пиперидилэфира и тиоэфира, такие как 2-(1-пиперидил)пентилизопентилсульфоксид и 2-(1пиперидил)этилэтилсульфид. В РСТ публикации XVО 9401404 (описание к которой включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые ацилпиперидины, такие как 1-((1-оксопентил-5-фенилтио)4-(2-гидрокси-1-метил)этил)пиперидин. В патенте США № 5102 915 (описание к которому включено в данное описание путем ссылки) раскрыты некоторые производные циклопропилоксисквалена.
Исходные материалы и реагенты для получения вышеописанных соединений формулы I также легко доступны или могут быть легко синтезированы специалистами в данной области техники традиционными методами органического синтеза. Например, многие из используемых в настоящем изобретении соединений относятся к соединениям (или являются их производными), которые представляют большой научный интерес и в которых существует коммерческая потребность, и поэтому многие такие соединения коммерчески доступны или известны из литературы или могут быть легко получены из других общедоступных веществ методами, известными из литературы.
Некоторые из соединений формулы I по настоящему изобретению или промежуточные соединения, получаемые при их синтезе, имеют асимметрические углеродные атомы и потому являются энантиомерами или диастереомерами. Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий известными, как таковыми, методами, например путем хроматографии и/или дробной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены методами хиральной ВЭЖХ или путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь осуществлением взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, энантиомерная смесь соединений формулы I или промежуточных продуктов их синтеза, которые содержат кислотный или основный фрагмент, может быть разделена на соответствующие чистые энантиомеры путем образования диастереомерной соли с оптически чистым(ой) хиральным(ой) основанием или кислотой (например, 1-фенилэтиламином или винной кислотой) и разделения диастереомеров дробной кристаллизацией с последующей нейтрализацией для разложения соли, в результате чего получают соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включающие диастереомеры, энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений по настоящему изобретению являются атропизомерами (например, замещенные диарилы) и считаются частью настоящего изобретения.
Более конкретно, соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме путем разделения конечного соединения или промежуточного продукта его синтеза (предпочтительно конечного соединения) с использованием хроматографии (предпочтительно высокоэффективной жидкостной хроматографии [ВЭЖХ]) на асимметрической смоле (предпочтительно СЫга1се1™ АО или ΟΌ [производство СЫга1 ТесЬпо1од1е8, Ех1оп, РеппкуКата]) с подвижной фазой, состоящей из углеводорода (предпочтительно гептана или гексана), содержащего 0-50% изопропанола (предпочтительно 2-20%) и 0-5% алкиламина (предпочтительно 0,1% диэтиламина). Концентрирование продукта, содержащего фракции, дает целевые вещества.
Некоторые соединения формулы I по настоящему изобретению являются кислыми и образуют соль с фармацевтически приемлемым катионом. Некоторые соединения формулы I по настоящему изобретению являются основными и образуют соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли находятся в объеме настоящего изобретения и могут быть получены традиционными методами, такими как смешивание кислой и основной составляющих, обычно в стехиометрическом соотношении, в водной, неводной или частично водной среде, в зависимости от того, что подходит. Соли извлекают путем фильтрования, путем осаждения нерастворителем с последующим фильтрованием, путем выпаривания растворителя или, в случае водных растворов, путем лиофилизации, в зависимости от того, что подходит. Соединения могут быть получены в кристаллической форме путем растворения в подходящем растворителе или растворителях, таких, как этанол, гексаны или водно-этаноловые смеси.
Кроме того, когда соединения формулы I по настоящему изобретению образуют гидраты или сольваты, они также находятся в объеме настоящего изобретения.
Соединения формулы I по настоящему изобретению, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств предназначены для терапевтического применения в качестве средств, ингибирующих активность белков, переносящих эфиры холестерина, у млекопитающих, в частности людей. Таким образом, соединения по настоящему изобретению повышают уровень ЛПВП-холестерина в плазме, ассоциированных с ним компонентов и функций, выполняемых ими у млекопитающих, в частности людей. Благодаря их активности эти средства также снижают уровень в плазме триглицеридов, ЛПОНП-холестерина, ЛПНП-холестерина и ассоциированных с ними компонентов у млекопитающих, в частности людей. Следовательно, эти соединения полезны для лечения и коррекции различных типов дислипидемии, связанных, как обнаружено, с развитием и распространенностью атеросклероза и сердечно-сосудистых заболе
- 30 005761 ваний и включающих гипоальфалипопротеинемию, гипербеталипопротеинемию, гипертриглицеридемию и наследственную гиперхолестеринемию.
Далее, введение гена функционального ХЭПБ животному с недостатком ХЭПБ (мышь) приводит к понижению уровня ЛПВП (Аде11оп, Ь.В., е! а1: 1. ΒίοΙ. Сйет. (1991) 266: 10796-10801) и к повышенной склонности к атеросклерозу (МагоШ, К.В., е! а1.: №11иге (1993) 364: 73-75). Кроме того, ингибирование активности ХЭПБ ингибирующим антителом повышает уровень ЛПВП-холестерина у хомяка (Еуаик, 6.Е., е! а1.: 1. о£ Εριά Векеагсй (1994) 35: 1634-1645) и кролика (^Ыбоск, М.Е., е! а1.: 1. С1ш. 1пуекЕ (1989) 84: 129-137). Снижение повышенного уровня ХЭПБ плазмы путем внутривенной инъекции десенсибилизирующих олигодеоксинуклеотидов против ХЭПБ мРНК уменьшало атеросклероз у кроликов, которых кормили богатым холестерином кормом (8идаио, М., е! а1: 1. о£ Вю1. Сйет. (1998) 273: 5033-5036). Важно, что люди с дефицитом ХЭПБ в плазме из-за генетической мутации имели заметно повышенные уровни ЛПВП-холестерина в плазме и аполипопротеин А-1, основной апопротеиновый компонент ЛПВП. Кроме того, у большинства из них был значительно пониженный уровень ЛПНП-холестерина плазмы и аполипопротеин В, основной аполипопротеиновый компонент ИПНП (1пахи, А., Вго\уп, М.Ь., Нек1ег, СВ., е! а1.: Ν. Епд1. 1. Меб. (1990) 323: 1234-1238).
Благодаря отрицательной корреляции между уровнями ЛПВП-холестерина и ассоциированных с ЛПВП липопротеинов и положительной корреляции между триглицеридами, ЛПНП-холестерином и их ассоциированными аполипопротеинами в крови, при росте сердечно-сосудистых заболеваний, сосудистых заболеваний головного мозга и заболеваний периферийных сосудов соединения формулы I по настоящему изобретению, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств (вследствие их фармакологического действия) полезны для предупреждения, остановки и/или регрессии атеросклероза и связанных с ним болезненных состояний. Они включают сердечно-сосудистые заболевания (например, стенокардию, сердечную ишемию и инфаркт миокарда), осложнения, вызванные лечением сердечнососудистых заболеваний (например, реперфузионное повреждение и ангиопластический рестеноз), гипертензию, шок и атеросклероз, связанный с пересадкой органов.
Вследствие благоприятных эффектов, в основном связанных с повышенными уровнями ЛПВП, вещество, которое ингибирует активность ХЭПВ у людей, является также, благодаря его способности повышать уровень ЛПВП, ценным средством для лечения и в ряде областей поражения другими болезнями.
Так, благодаря способности соединений формулы I по настоящему изобретению, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств изменять липопротеиновый состав через ингибирование переноса эфиров холестерина, их можно применять для лечения сосудистых осложнений, связанных с диабетом. Гиперлипидемия есть у большинства больных сахарным диабетом (Но^агб, Β.ν. 1987. 1. Ыр1б Век. 28, 613). Даже при нормальных уровнях липидов больные диабетом подвержены большему риску сердечнососудистого заболевания (Каппе1, XV.В. апб МсСее, О.Ь. 1979. Э|аЬе1е5 Саге 2, 120). ХЭПБопосредованный перенос холестерилэфиров, как известно, анормально усиливает как инсулинзависимый (Вадбабе, ΕΌ., 8иЬЬа1ай, Ρ.ν. апб ВйЕег, М.С. 1991. Еиг. 1. С1т. 1пуек!. 21, 161), так и инсулиннезависимый диабеты (Вадбабе ΕΌ., ВйЕег, М.С, Йапе, 1. апб 8иЬЬа1ай. 1993. АЕйегокс1егок1к 104, 69). Было предположено, что анормальное увеличение переноса холестерина приводит к изменениям состава липопротеинов, в частности в отношении ЛПОНП и ЛПНП, которые более атерогенны (Вадбабе, Ю., ΧνηβίΚΓ, Ю., Вибе1, ЕЕ, апб С1агккоп, Т.В. 1995. 1. Ыр1б Век. 36, 759). Эти изменения необязательно должны быть обнаружены в ходе исследования липидного состава. Таким образом, настоящее изобретение полезно тем, что снижает риск сосудистых осложнений в результате диабетического состояния.
Описанные вещества полезны для лечения ожирения. Как у людей (Вабеаи, Т., Ьаи, Р., ВоЬЬ, М., МсОопиеП, М., Абйаиб, 6. апб МсРйегкоп, В., 1995. 1оигпа1 о£ Ыр1б Векеагсй. 36 (12):2552-61), так и у других приматов (ОшпеЕ Е., Та11, А., Ватакпкйиап, В. апб Вибе1, Ь, 1991. 1оигпа1 о£ С11шса1 1пуек!1дабоп. 87 (5): 1559-66) жировая ткань имеет высокое содержание мРНК для ХЭПБ. Жировой сигнал усиливается жирной пищей (Магйп, ЕЕ, Соппе11у, Ρ.ν., №1псоо, Ό., Vοοб, Ν., 2йапд, Ζ.Ι., Мадшге, 6., ОшпеЕ Е., Та11, А.В., Магсе1, Υ. Ь. апб МсРйегкоп, В., 1993. 1оигпа1 о£ Ыр1б Векеагсй. 34(3):437-46) и передается в функциональный переносящий белок и через секрецию способствует существенному повышению уровней ХЭПБ плазмы. ИЕЕНП и ИЕЕВП плазмы создают в адипоцитах много холестерина (Еопд, В.8., апб Апде1, А., 1989. ВюсЫтюа е! Вюрйукюа Ас!а. 1004 (1):53-60). Поглощение ЛПВП-холестерилэфира зависит в основном от ХЭПБ (ВепойЕ Е., Ьаи, Р., МсОоппей, М., Оое11е, Н., Мбпе, В. апб МсРйегкоп, В., 1997. 1оита1 о£ Вю1одюа1 СйетШгу. 272 (38):23572-7). Эта способность ХЭПБ стимулировать захват ЛПВПхолестерилэфира в сочетании с увеличенным связыванием ЛПВП с адипоцитами у тучных субъектов (Лтепе/, ЕС., Еопд, В., 1ийеп, Р., Оекргек, ЕР., Во!к!ет, Ь, апб Апде1, А., 1989. 1п!етаЕюпа1 1оита1 о£ ОЬек1Еу. 13 (5):699-709) предполагает, что ХЭПБ играет роль не только в создании фенотипа с низким уровнем ЛПВП для этих субъектов, но и в развитии самого ожирения, способствуя накоплению холестерина. Ингибиторы активности ХЭПБ, которые останавливают этот процесс, служат, таким образом, в качестве полезного добавления к диетической терапии для снижения веса.
Ингибиторы ХЭПБ полезны для лечения воспалений вследствие сепсиса, вызванного грамотрицательными бактериями, и септического шока. Например, системная токсичность грамотрицательного сепсиса обусловлена в основном эндотоксином - липополисахаридом (ЬР8, ЛПС), высвобождаемым из на
- 31 005761 ружной поверхности бактерий, который вызывает экстенсивную воспалительную реакцию. Липополисахарид может образовывать комплексы с липопротеинами (υίονίΙοΠ. ВЛ., Ιοίιΐΐδίοη. А.В., апб ΧνοίηδΙοίη. Ό.Β., 1981. 1. С11п. Шуез!. 67, 827-37). Исследования ίη νίίτο показали, что связывание ЛПС с ЛПВП значительно снижает продуцирование и высвобождение медиаторов воспаления (и1еу11сй, ВТ., Ιοίιΐΐδίοη, А.В., 1978. 1. С1ш. Шуез!. 62, 1313-24). Исследования ίη νίνο показали, что трансгенные мыши с выраженными признаками апо-АI и повышенного содержания ЛИВП защищены от септического шока (Всушс, И.М., Рагкег, Т.8., Οοηικίΐν, Т.М., νίΠΤί А.М., эпй ВиЬш, А.Ь. 1993. Ргос. Ыаб. Асаб. 8с1. 90, 12040-44). Важно, что введение реструктурированного ЛПВП людям, нагруженным эндотоксином, приводит к ослаблению воспалительной реакции (Ра|кг1, И., Οοπιη, ΙΕ., ΚοκΙόγ, Р., Ьегск Р.6., Ате!, В., νаη бег Ρο11, Т., 1сп Са!е, IV., апб νаη ^еνеиίе^, 8.ΙΗ. 1996. 1. Εχρ. Меб. 184, 1601-08). Благодаря тому, что ингибиторы ХЭПБ повышают содержание ЛПВП, они ослабляют развитие воспаления и септического шока.
Полезность соединений формулы I по настоящему изобретению, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств в качестве лекарственных средств для лечения описанных выше заболеваний и состояний у млекопитающих (например, людей, мужчин или женщин) определяется активностью соединений по настоящему изобретению при описанных ниже традиционных испытаниях и испытаниях ίη νίνο. Испытание ίη νίνο (с подходящими изменениями в пределах квалификации специалистов в данной области) может быть использовано для определения активности других средств регуляции содержания липидов или триглицеридов, а также соединений по настоящему изобретению. Описанные ниже правила, касающиеся комбинирования средств, пригодны для демонстрации полезности комбинаций средств регуляции липидов и триглицеридов (например, соединений по настоящему изобретению). Такие испытания являются также средством сравнения активностей соединений формулы I по настоящему изобретению, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств (или других веществ, описанных в данном описании) друг с другом или с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений годятся для определения доз для млекопитающих, включая людей, необходимых для лечения указанных заболеваний.
Описанные ниже процедуры могут быть, конечно, изменены специалистами в данной области.
Гиперальфахолестеринемическую активность соединений формулы I можно определить, оценив эффект этих соединений на действие холестерилэфирпереносящего белка путем измерения относительного коэффициента переноса меченых радиоизотопами липидов между липопротеиновыми фракциями, в частности так, как описано Мортоном (Μοτίοη) в 1. Βίο1. СЕет. 256, 11992, 1981 и Диасом (И1а§) в С11И. СЕет. 34, 2332, 1988.
Испытание ίη νίίτο на ХЭПБ
Ниже приводится краткое описание исследования переноса эфиров холестерина в плазме человека (ίη νίίτο) и в плазме животного (ех νίνο). Исследуют активность ХЭПБ в присутствии или в отсутствие лекарства путем определения переноса 3Н-меченого холестерилолеата (СО, ХО) от экзогенного радиоизотопного индикатора ЛПВП к не ЛПВП липопротеиновой фракции в человеческой плазме или от 3Нмеченого ЛПНП к ЛПВП фракции в плазме трансгенной мыши. Меченые человеческие липопротеиновые субстраты получают методом, аналогичным описанному Мортоном, в котором активность эндогенного ХЭПБ в плазме используют для переноса 3Н-ХО от фосфолипидных липосом ко всем липопротеиновым фракциям в плазме. Затем 3Н-меченые ЛИНП и ЛИВП выделяют путем последовательного ультрацентрифугирования на фракции по плотности 1,019-1,063 и 1,10-1,21 г/мл соответственно. Для определения активности добавляют в плазму 3Н-меченый липопротеин при 10-25 нмоль ХО/мл и образцы инкубируют при 37°С в течение 2,5-3 ч. Затем осаждают липопротеины, не являющиеся ЛПВП, путем добавления равного объема 20%-ного (масса/объем) полиэтиленгликоля 8000 (Диас). Образцы центрифугируют (750 д х 20 мин) и путем жидкостной сцинтилляции определяют радиоактивность в супернатанте, содержащем ЛПВП. Введение в человеческую плазму изменяющихся количеств соединений по настоящему изобретению в виде раствора в диметилсульфоксиде перед добавлением меченого радиоизотопом холестерилолеата и сравнение относительных количеств переносимой радиометки позволяют определить относительные ингибирующие активности переноса холестериловых эфиров.
Испытание ίη νίνο на ХЭПБ
Активность указанных соединений ίη νίνο может быть определена по количеству вещества, относительно контрольного, которое (количество) нужно ввести, чтобы ингибировать активность переноса эфиров холестерина на 50% в различные моменты времени ех νίνο или повысить уровень ЛПВПхолестерина на заданный процент у видов животных, содержащих ХЭПБ. Для оценки соединений ίη νίνο могут быть использованы трансгенные мыши с выраженными признаками содержания как человеческого ХЭПБ, так и человеческого аполипопротеина АI (СЕат1е8 ВВет, Βοκίοη, МА). Испытуемые соединения вводят в эмульсионном носителе, содержащем оливковое масло и таурохолат натрия, путем перорального кормления через желудочный зонд. Перед дозированным введением берут кровь из заглазничной (ге(ΓοοΛίΙ;·ι1) вены мышей. В различные моменты после дозированного введения (в интервале от 4 до 24 ч) животных умерщвляют, берут кровь путем прокола сердца и измеряют парметры липидов, включающие общее содержание холестерина, содержание ЛПВП- и ЛПНП-холестерина и триглицеридов. Активность
- 32 005761
ХЭПБ определяют методом, аналогичным описанному выше, за исключением того, что в качестве донорного источника, вместо ЛПВП, используют 3Н-холестерилолеат, содержащий ЛПНП. Значения, полученные для липидов и активности переноса, сравнивают со значениями, полученными перед дозированным введением испытуемых соединений, и/или со значениями, взятыми от мышей, получавших только носитель.
Испытание на липидах плазмы
Активность этих соединений можно также продемонстрировать путем определения количества вещества, потребного для изменения содержания липидов плазмы, например содержания ЛПВПхолестерина, ЛРНП-холестерина или триглицеридов, в плазме некоторых млекопитающих, например мартышек, которые обладают активностью ХЭПБ и липопротеиновым профилем плазмы, подобные таковым у людей (Сгоок е! а1., Лпегю8с1его818 10, 625, 1990). Взрослых мартышек разбивают на группы для лечения так, чтобы каждая группа имела одинаковое значение ±8Ό (стандартное отклонение) для общей концентрации холестерина, концентрации ЛПВП-холестерина и/или концентрации ЛПНП-холестерина в плазме. После разбивки на группы мартышкам дают ежедневно дозу соединения в виде пищевой добавки или через желудочный зонд в течение одного-восьми дней. Контрольные мартышки получают только носитель для дозирования. Значения общего содержания холестерина и содержания ЛПНП-, ЛПОНП- и ЛПВП-холестерина в плазме можно определять в любой момент испытания путем взятия крови из передней локтевой (ап1есиЫ1а1) вены и разделения липопротеинов плазмы на отдельные подклассы центрифугированием в градиенте плотности и путем измерения концентрации холестерина так, как описано выше (Сгоок е! а1., Лг1ег1о8с1его818 10, 625, 1990).
Испытание ΐη у1уо на атеросклерозе
Антиатеросклеротические эффекты соединений по настоящему изобретению могут быть определены количеством соединения, потребным для уменьшения отложения липидов в аорте кролика. Кроликовсамцов (новозеландские белые) кормят пищей, содержащей 0,2% холестерина и 10% кокосового масла, в течение 4 дней (кормление раз в день). Берут у кроликов кровь из краевой ушной (тагдта1 еаг) вены и определяют в этих пробах значения общего содержания холестерина в плазме. Затем кроликов разбивают на группы для лечения так, чтобы каждая группа имела одинаковое значение ±8Ό (стандартное отклонение) для общей концентрации холестерина, концентрации ЛПВП-холестерина, концентрации триглицеридов в плазме и/или активности холестерилэфирпереносящего белка. После разбивки на группы кроликам дают ежедневно дозу соединения в виде пищевой добавки или на кусочке сладости на основе желатина. Контрольные кролики получают только носитель для дозирования в виде пищи или желатиновой сладости. Содержащую холестерин и кокосовое масло пищу продолжают давать вместе с введением соединения на протяжении всего периода исследования. Концентрация холестерина в плазме и активность активности холестерилэфирпереносящего белка могут быть определены в любой момент в ходе исследования путем взятия крови из краевой ушной вены. Через 3-5 месяцев кроликов умерщвляют и извлекают аорты на участке от грудной дуги до ветви подвздошных артерий. Аорты очищают от адвентициальной оболочки, вскрывают в продольном направлении и затем окрашивают красителем 8и6ап IV, как описано у Но1тап е! а1. (ЬаЬ. Шуез!. 1958, 7, 42-47). Определяют процент окрашенной площади поверхности путем денситометрии, пользуясь системой Оптимас (ОрИтаз) для анализирования изображения (Ийаде Ргосеззтд 8уз!етз). На пониженное отложение липидов указывает уменьшение окрашенной площади поверхности в процентах в группе, получавшей соединение, по сравнению с контрольными кроликами.
Схема испытания против ожирения
Способность ингибиторов ХЭПБ вызывать снижение массы тела может быть оценена на тучных людях с индексом массы тела (ВМИ ИМТ) > 30 кг/м2. Вводят дозы ингибитора, достаточные для повышения уровня ЛПВП-холестерина на > 25%. ИМТ и распределение жира по телу, выражаемое как отношение (^НЯ) объема в груди (XV) к объему в бедрах (Н), контролируют в ходе 3-6-месячного испытания и результаты в группах, проходящих курс лечения, сравнивают с результатами в группах, принимающих плацебо.
Испытание ш у1уо на сепсисе
Исследования ш у1уо показывают, что трансгенные мыши, экспрессирующие человеческий апо-ΑI и повышенные уровни ЛПВП, защищены от септического шока. Таким образом, способность ингибиторов ХЭПБ защищать от септического шока может быть продемонстрирована на трансгенных мышах, экспрессирующих трансгены как человеческого апо-АИ так и человеческого ХЭПБ (Ъеуш, Ό.Μ., Рагкег, Т.8., Ооппе1у, Т.М., ’№а18Й, А.М. апб ЯиЫп, А.Ь., 1993. Ргос. №111. Асаб. 8ск 90, 12040-44). Животным, которым уже вводили ингибитор ХЭПБ при дозе, подходящей для повышения уровня ЛПВП, вводят путем внутрибрюшинной инъекции липополисахарид (ЛПС), полученный из Е. соИ, при дозе 30 мг/кг. Периодически вплоть до 48 ч после инъекции ЛПС определяют число выживших мышей и сравнивают с числом мышей, которым вводили только носитель (без ингибитора ХЭПБ).
Введение соединений по настоящему изобретению может быть осуществлено любым способом, обеспечивающим доставку соединения по настоящему изобретению системно и/или местно. Эти спо
- 33 005761 собы включают пероральное введение, парентеральное введение, интрадуоденальное (в полость двенадцатиперстной кишки) введение и т.д. Как правило, соединения по настоящему изобретению вводят перорально, но можно использовать парентеральное введение (например, внутривенное, внутримышечное, подкожное или интрамедуллярное), например, когда пероральное введение не годится для данной цели или когда пациент не способен проглотить лекарство.
Обычно используют такое количество соединения по настоящему изобретению, которое достаточно для достижения требуемого терапевтического эффекта (например, повышения уровня ЛПВП).
Эффективная доза для соединений формулы I по настоящему изобретению, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств находится в пределах обычно 0,01-10 мг/кг/сутки, предпочтительно 0,15 мг/кг/сутки.
Дозу комбинационных фармацевтических средств, применяемых в сочетании с ингибиторами ХЭПБ, используют такую, чтобы она была достаточной для достижения нужного лечебного эффекта.
Например, обычно эффективная доза ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы находится в диапазоне 0,01-100 мг/кг/сутки. Эффективная доза для ингибиторов секреции МТР/Аро В обычно находится в диапазоне 0,01-100 мг/кг/сутки.
Соединения по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем. При этом соединения по настоящему изобретению могут быть введены по отдельности или вместе в виде любой удобной пероральной, парентеральной, ректальной или чрескожной лекарственной формы.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может иметь форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков и тому подобного. Таблетки, содержащие различные наполнители, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, используют вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный или маниоковый крахмал, и некоторые комплексные силикаты, вместе с связывающими веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, часто очень полезными для целей таблетирования являются смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также используют в качестве заполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, при этом предпочтительные материалы также включают лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Предпочтительной лекарственной формой является раствор или суспензия в оливковом масле (М1д1уо1™ или Сарти1™) в мягкой желатиновой капсуле. Для предотвращения разложения при длительном хранении могут быть добавлены, когда нужно, антиоксиданты. Когда для перорального введения требуются водные суспензии и/или эликсиры, соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с различными подслащивающими веществами, корригентами, красящими веществами, эмульгаторами и/или суспендирующими веществами, а также с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные вероятные их комбинации.
Для целей парентерального введения можно использовать растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть при необходимости снабжены подходящим буфером, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Эти водные растворы являются особенно подходящими для внутривенных, внутримышечных, подкожных и внутрибрюшинных инъекций. В этой связи следует указать, что все используемые стерильные водные среды могут быть легко получены обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области.
Для целей чрескожного (например, местного) введения приготавливают разбавленные стерильные водные или частично водные растворы (обычно при концентрации примерно 0,1-5%), в других отношениях подобные вышеуказанным парентеральным растворам.
Способы получения различных фармацевтических композиций с некоторым количеством активного компонента известны или очевидны из данного описания специалистам в данной области. В отношении примеров способов получения фармацевтических композиций смотри ИетпщЮпУ Рйагтасеийса1 8οίепсел Маск РиЫкЫид Сотрапу, ЕаЛег. Ра., 15-ое издание (1975).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать 0,1-95% соединения(ий) по настоящему изобретению, предпочтительно 1-70%. Во всяком случае вводимая композиция или лекарственное средство должна содержать соединение(я) по настоящему изобретению в количестве, достаточном для эффективного лечения болезни или состояния (например, атеросклероза) субъекта, проходящего курс лечения.
Поскольку настоящее изобретение имеет вариант его осуществления, относящийся к лечению заболеваний и состояний, указанных в данном описании, то оно относится также к объединению отдельных фармацевтических композиций в набор. Набор содержит две отдельные фармацевтические композиции: соединение формулы I, его пролекарство или соль такого соединения или пролекарства и второе соединение, описанное выше. Набор содержит средство для вмещения отдельных композиций, такое, как кон
- 34 005761 тейнер: разделенный флакон или разделенный пакет из тонкой пленки. Обычно набор содержит указания по введению отдельных компонентов. Наборная форма особенно выгодна, когда отдельные компоненты вводят предпочтительно в виде разных лекарственных форм (например, пероральной или парентеральной) и с разными интервалами дозирования или когда врач, прописывающий лекарство, желает титрования отдельных компонентов комбинации.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной отрасли промышленности и широко применяются для упаковки дозированных лекарственных форм (таблеток, капсул и тому подобного). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого тонкой пленкой предпочтительно прозрачного пластического материала. В ходе упаковочного процесса в пластиковой пленке формуют углубления. Углубления имеют размеры и форму таблеток или капсул, подлежащих упаковке. Затем в углубления помещают таблетки или капсулы и к пластиковой пленке герметически прикрепляют лист относительно жесткого материала на стороне пленки, противоположной направлению, в котором были отформованы углубления. В результате таблетки или капсулы оказываются герметически закупоренными в углублениях между пластиковой пленкой и листом. Прочность листа предпочтительно такова, что таблетки или капсулы могут быть извлечены из блистерной упаковки путем надавливания пальцем на углубления, в результате чего в месте углубления в листе образуется отверстие. Затем таблетку или капсулу можно извлечь через это отверстие.
При желании на наборе можно предусмотреть напоминающее средство в виде чисел рядом с таблетками или капсулами, соответствующих дням приема отмеченных таким образом таблеток или капсул. Другим примером такого напоминающего средства является календарь, напечатанный на карточке, например, в следующем виде: Первая неделя: понедельник, вторник, ... и т.д. Вторая неделя: понедельник, вторник,... и т.д. Легко очевидными являются и другие варианты напоминающих средств. Суточная доза может представлять собой одну таблетку или капсулу или несколько таблеток или капсул, которые нужно принять в данный день. Кроме того, суточная доза соединения формулы I может состоять из одной таблетки или капсулы, а суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул, и наоборот. Напоминающее средство должно отражать это.
В другом конкретном варианте изобретения предусматривают дозирующее устройство, предназначенное для выдачи суточных доз по одной за раз в порядке их назначенного использования. Дозирующее устройство предпочтительно снабжают напоминающим средством, чтобы дополнительно облегчить соблюдение режима приема лекарств. Примером такого напоминающего средства является механический счетчик, показывающий число суточных доз, которые уже были выданы. Другим примером такого напоминающего средства является питаемое от батарейки запоминающее устройство на микрочипе, связанное с жидкокристаллическим устройством вывода показаний или источником звукового напоминающего сигнала, которое считывает данные о том, что последняя суточная доза уже была принята и/или напоминает, когда должна быть принята следующая доза.
Соединения по настоящему изобретению, в отдельности или в сочетании с другим или другими соединениями, обычно вводят в удобной лекарственной форме. Следующие ниже примеры лекарственных форм являются лишь иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения.
В лекарственных формах, описанных ниже, активный компонент означает соединение по настоящему изобретению. Твердые желатиновые капсулы изготавливают из следующего:
Лекарственная форма 1. Желатиновые капсулы
Компонент Количество (мг/капсулу)
Активный компонент 0,25-100
Крахмал, ΝΡ 0-650
Крахмальный текучий порошок 0-50
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 0-15
Лекарственную форму в виде таблетки изготавливают из следующих компонентов:
Лекарственная форма. 2. Таблетки
Компонент Количество (мг/таблетку)
Активный компонент 0,25-100
Целлюлоза, микрокристаллическая 200-650
Диоксид кремния, коллоидальный 10-650
Стеариновая кислота 5-15
Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток.
В соответствии с другим вариантом таблетки, каждая из которых содержит 0,25-100 мг активных компонентов, изготавливают следующим образом:
Лекарственная форма 3: Таблетки
Компонент Количество (мг/таблетку)
Активный компонент 0,25-100
Крахмал 45
- 35 005761
Целлюлоза, микрокристаллическая 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Активные компоненты, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 по стандарту США и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и смесь пропускают через сито № 14 по стандарту США. Полученные гранулы высушивают при 50-60°С и пропускают через сито № 18 по стандарту США. Натрийкарбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк предварительно пропускают через сито № 60 по стандарту США и затем добавляют к гранулам и после перемешивания смесь прессуют на таблеточной машине, получив в результате таблетки.
Суспензии, каждая из которых содержит 0,25-100 мг активного компонента на 5-мл дозу, изготавливают следующим образом:
Лекарственная форма 4. Суспензии
Компонент Количество (мг/5 мл)
Активный компонент 0,25-100 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент по желанию
Краситель по желанию
Дистиллированная вода до 5 мл
Активные компоненты пропускают через сито № 45 по стандарту США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с получением однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разводят некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании к полученной пасте. Затем добавляют воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема.
Аэрозольный раствор получают, как описано ниже, из следующих компонентов:
Лекарственная форма 5. Аэрозоль
Компонент Количество (мас.%)
Активный компонент 0,25
Этанол 25,75
Ргоре11аШ 22 (Хлордифторметан) 70,00
Активный компонент смешивают с этанолом и смесь добавляют к порции Ргоре11ап1 22, охлажденного до 30°С, и передают на заполняющее устройство. Требуемое количество помещают в сосуд из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся пропеллентом. Затем на сосуд устанавливают клапанное устройство.
Суппозитории получают следующим образом:
Лекарственная форма 6. Суппозитории
Компонент Количество (мг/суппозиторий)
Активный компонент 250
Глицериды насыщенных жирных кислот 2000
Активный компонент пропускают через сито № 60 по стандарту США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального необходимого тепла. Затем смесь выливают в форму для изготовления суппозиториев, имеющую номинальную емкость 2 г, и дают ей остыть.
Внутривенную лекарственную форму получают следующим образом:
Лекарственная форма 7. Внутривенный раствор
Компонент Количество
Активный компонент, растворенный в этаноле, 1% 20 мг
Эмульсия Тп1та11р16™ 1000 мл
Раствор указанных выше компонентов вводят пациенту внутривенно со скоростью примерно 1 мл в минуту.
Мягкие желатиновые капсулы получают следующим образом:
Лекарственная форма 8. Мягкая желатиновая капсула с лекарством в масле
Компонент Количество (мг/капсулу)
Активный компонент 10-500
Оливковое масло или масло М1д1уо1™ 500-1000
Указанный выше активный компонент может также представлять собой комбинацию веществ.
- 36 005761
Общая экспериментальная методика
ЯМР-спектры получены на νηΓίηπ ХЬ-300 ^айап Со., Ра1о А11о, Са1йогша), на спектрометре Вгикег АМ-300 (Вгикег Со., ВШепса, Маккаскикейк) или на νηΓίηπ Ипйу 400 примерно при 23°С и при 300 МГц для протона и 75,4 МГц для углеродных ядер. Химические сдвиги выражаются в миллионных долях (частях на миллион) вниз по полю от тетраметилсилана. Профили пиков означают следующее: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, шс - широкий синглет. Резонансные сигналы, обозначаемые как обменные, не появляются в отдельных ЯМР-экспериментах, когда образец был взболтан с несколькими каплями Ό2Ο в том же самом растворителе. Масс-спектры химической ионизации при атмосферном давлении (АРС.Ч) получали на спектрометре Икопк Р1аЙогш II. Масс-спектры химической ионизации получали на приборе НеМей Раскагб 5889 (НеМей Раскагб Со., Ра1о АПо, СаНйогша) (аммиачная ионизация, РВМ8). Что касается интенсивности хлор- или бромсодержащих ионов, то наблюдалось ожидаемое отношение интенсивностей (приблизительно 3:1 для 35С1/37С1-содержащих ионов и 1:1 для 79Вг/81Вг-содержащих ионов), и приводится интенсивность лишь иона с более низкой массой.
Колоночную хроматографию осуществляли с использованием либо силикагеля Вакег 8Шса Се1 (40 мкм) (!Т. Вакег, РЫШркЬигд, Ν.Ι), либо 8Шса Се1 60 (ЕМ Заепсек, С1ЬЬк1о^п, Ν.Ι) в стеклянных колонках под низким давлением азота. Радиальную хроматографию осуществляли, используя СЬготайоп (модель 7924Т, Наткоп КекеагсЬ). Если не указано иное, то реактивы использовали в том виде, в каком они были получены из коммерческих источников. Диметилфорамид, 2-пропанол, тетрагидрофуран и дихлорметан, использованные в качестве реакционных растворителей, были безводными, поставляемыми фирмой А1бпс11 СЬеш1са1 Со трапу (Мб^аикее, V^ксоηк^η). Микроанализы выполняли в лаборатории 8с11\\'агхкорГ Мюгоапа1уйса1 ЬаЬогаГогу, Vообк^бе. ΝΥ. Термины концентрировали и выпаривали относятся к удалению растворителя при давлении, создаваемом водным аспиратором, на роторном испарителе с температурой бани менее чем 45°С. Реакции, осуществляемые при 0-20°С или 0-25°С, проводили с начальным охлаждением сосуда на изолированной ледяной бане, которой давали согреться до комнатной температуры в течение нескольких часов. Сокращения мин и ч означают минуты и часы, соответственно.
Примеры
Пример 1А и пример 1В. Бензиловый эфир цис-(2-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[д]хинолин-4-ил)карбаминовой кислоты и бензиловый эфир цис-(2-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидро1Н-циклопента[Г]хинолин-4-ил)карбаминовой кислоты
Индан-5-иламин (1,5 г, 11,3 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (50 мл). Добавляли сульфат натрия (1,0 г) и смесь охлаждали до -25°С. Добавляли ацетальдегид (0,63 мл, 11,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -25°С в течение 1 ч. Затем отфильтровывали твердый сульфат натрия и к фильтрату при -25°С добавляли О-бензил-Л-винилкарбамат (2,0 г, 11,3 ммоль), а затем диэтилэфират трифторида бора (0,14 мл, 1,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -25°С в течение 1 ч и давали достичь комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан, и в результате получали 800 мг бензилового эфира цис-(2-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[д]хинолин-4-ил)карбаминовой кислоты, 1Н ЯМР (СЭСк) δ 1,1 (д, 3Н), 1,5 (кв, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 3,5 (м, 1Н), 5,1 (с, 2Н), 6,4 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,4 (м, 5Н); и 260 мг бензилового эфира цис-(2метил-2,3,4,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[Г]хинолин-4-ил)карбаминовой кислоты, 1Н ЯМР (СОС13) δ 1,1 (д, 3Н), 1,5 (кв, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 3,5 (м, 1Н), 5,1 (с, 2Н), 6,4 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,4 (м, 5Н).
Пример 1С. Этиловый эфир цис-4-бензилоксикарбониламино-2-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента[д] хинолин-1 -карбоновой кислоты
К раствору бензилового эфира цис-(2-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[д]хинолин-4ил)карбаминовой кислоты (пример 1А) (2,0 г, 4,9 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) добавляли пиридин (1,0 мл). Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли этилхлорформиат (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали два раза 25 мл 2 н. НС1. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 15% этилацетат/гексан в качестве элюента давала указанный в заголовке продукт (500 мг). Ή ЯМР (СПС13) δ 1,1 (д, 3Н), 1,2 (т, 3Н), 4,2 (м, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 7,0 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,4 (м, 5Н).
Пример 1Ό. Этиловый эфир цис-4-амино-2-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента [д]хинолин-1карбоновой кислоты
Этиловый эфир цис-4-бензилоксикарбониламино-2-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты (пример 1С) 500 мг, 10%-ный палладий на углероде (150 мг) и смесь этанол/циклогексан (1:1, 50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через СеШе® и концентрировали в вакууме. Очистка путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 5% метанол/этилацетат давала указанный в заголовке продукт (350 мг). МС т/ζ 258 (М+-16); 1Н ЯМР (СОС13) δ 1,1 (д, 3Н), 1,3 (т, 3Н), 2,1 (м, 2Н), 2,4 (м, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 4,5 (м, 1Н) 3,8 (дд, 1Н), 7,2 (с, 2Н).
- 37 005761
Пример 1Е. Этиловый эфир цис-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-2,3,4,6,7,8гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира цис-4-амино-2-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента[д]хинолин-1карбоновой кислоты (пример 1Ό) (0,35 г, 1,28 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавляли уксусную кислоту (0,073 мл, 1,28 ммоль), а затем 3,5-бис(трифторметил)бензальдегид (0,21 мл, 1,28 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,406 г, 1,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли хлороформом и промывали 1 н. ΝαΟΗ. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 10% этилацетат/гексан в качестве элюента давала указанный в заголовке продукт (приблизительно 300 мг). 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1,1 (д, 3Н), 1,3 (т, 3Н), 2,6 (м, 1Н), 3,6 (дд, 1Н), 4,5 (м, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,0 (с, 2Н).
Пример 2. Этиловый эфир 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-2,3,4,6,7,8гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты
Раствор этилового эфира цис-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-2,3,4,6,7,8гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты (пример 1Е) (50 мг, 0,1 ммоль) и пиридина (0,15 мл, 1,85 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) охлаждали на бане с ледяной водой, добавляя при этом с помощью шприца ацетилхлорид (0,2 мл, 2,8 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь промывали 2 н. НС1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 25% этилацетат/гексан, с получением 20 мг указанного в заголовке соединения. МС т/ζ 542,5 (М') ; 1Н ЯМР δ 1,1 (д, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 6,8 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н).
Пример 3А. Пропилиден-(4-трифторметилфенил)амин
К раствору 4-трифторметиланилина (3,3 г, 20,5 ммоль) и триэтиламина (8,3 г, 83 ммоль) в 100 мл дихлорметана, охлажденному на водяной бане со льдом, медленно добавляли тетрахлорид титана (11,4 мл 1,0 М раствора в дихлорметане, 11,4 ммоль). Через 25 мин медленно добавляли пропиональдегид (1,8 г, 25,6 ммоль) в виде раствора в дихлорметане. После дополнительного часа перемешивания на водяной бане со льдом, добавляли водный раствор карбоната калия (~100 мл 1М раствора). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного целевого продукта, который использовали без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1,2 (т, 3Н), 2,5 (дкв, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 7,56 (д, 2Н), 7,84 (т, 1Н, 1= 4,4 Гц).
Пример 3В. Бензиловый эфир цис-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбаминовой кислоты
Неочищенный пропилиден-(4-трифторметилфенил)амин из примера 3А и О-бензил-Νвинилкарбамат (3,1 г, 17,4 ммоль) смешивали в 200 мл дихлорметана и смесь охлаждали на бане с ледяной водой, добавляя при этом диетилэфират трифторида бора (0,25 г, 1,7 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали до ~50 мл и сразу же очищали путем хроматографии на силикагеле, использовав в качестве элюента смесь 50% дихлорметан/гексан, с получением 2,5 г указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,96 (т, 3Н), 1,42 (кв, 1Н), 1,53 (м, 2Н), 2,29 (м, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 4,05 (с, 1Н), 4,88 (д, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 6,44 (д, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,38 (м, 6Н).
Пример 3С. Этиловый эфир цис-4-бензилоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
Раствор бензилового эфира цис-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)карбаминовой кислоты (пример 3В) (37,0 г, 97,9 ммоль) и пиридина (23,2 г, 293,7 ммоль) в дихлорметане (1 л) охлаждали на бане с ледяной водой, медленно добавляя при этом этилхлорформиат (37,2 г, 342,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь охлаждали на бане с ледяной водой, добавляя при этом 1М раствор гидроксида калия для гашения реакции. Органическую фазу промывали дважды 2М раствором хлористо-водородной кислоты, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 10-15% этилацетат/гексан с получением 40 г указанного в заголовке продукта. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,83 (т, 3Н), 1,28 (т, 3Н), 1,4-1,6 (м, 3Н), 2,53 (м, 1Н), 4,23 (м, 2Н), 4,47 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 7,3-7,6 (м, 8Н).
Пример 3Ό. Этиловый эфир цис-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты
Раствор этилового эфира цис-4-бензилоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты (пример 3С) (18,0 г, 40 ммоль) в 150 мл циклогексана и 150 мл этанола обрабатывали 10%-ным палладием на углероде (10,0 г, 50% воды по массе). После нагревания с обратным холодильником в течение 1 ч охлажденную смесь фильтровали через СеШе® и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с
- 38 005761 использованием в качестве элюента смеси 25-50% этилацетат/гексан с получением 8,8 г указанного в заголовке продукта. 1Н ЯМР (СОС13) δ 0,83 (т, 3Н), 1,25 (м, 4Н), 1,45 (м, 1Н), 1,6 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 4,4 (м, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н).
Пример 3Е. Этиловый эфир цис-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
Раствор этилового эфира цис-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (пример 3Ό) (8,8 г, 27,8 ммоль) обрабатывали последовательно уксусной кислотой (5,0 г, 83,5 ммоль), 3,5-бис-трифторметилбензальдегидом (6,74 г, 27,8 ммоль) и затем триацетоксиборогидридом (29,5 г, 139,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч смесь смешивали с 500 мл 1М гидроксида калия и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 х 200 мл) . Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 5-10% этилацетат/гексан с получением 13,8 г указанного в заголовке продукта. '11 ЯМР (СОС13) δ 0,85 (т, 3Н), 1,27 (м, 4Н), 1,45 (м, 2Н), 1,67 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 4,1-4,3 (м, 4Н), 4,42 (м, 1Н), 7,49 (д, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7,52 (д, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7,76 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,91 (с, 2Н).
Пример 3Е. Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
Раствор этилового эфира цис-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (пример 3Е) (2,0 г, 3,65 ммоль) в 20 мл муравьиной кислоты обрабатывали уксусным ангидридом (11,29 г, 111 ммоль) и формиатом натрия (1,25 г, 18,5 ммоль). После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 10-15% этилацетат/гексан с получением 1,8 г указанного в заголовке продукта. МС т/ζ 571,2 (М4 + 1); 'Н ЯМР (смесь (~5:1) ротамеров формамида, СОС13) δ 0,75 (т, 3Н), 1,28 (т, 3Н), 1,42 (м, 1Н), 1,6-1,75' (м, 2Н), 2,3 (шм, 1Н), 4,15-4,3 (м, 2Н), 4,3-4,4 (м, 1Н), 4,5-4,7 (шм, 1Н), 4,8-5,8 (шм, 2Н), 7,14 и 7,08 (с, 1Н), 7,5-7,6 (м, 2Н), 7,74 (с, 2Н), 7,80 и 7,86 (с, 1Н), 8,47 и 8,62 (с, 1Н).
Соединения примеров 4-49Ό получали так, как описано в примерах 1А-2 или 3Л-3Е (что подходит), использовав подходящие исходные материалы.
Пример 4. Этиловый эфир цис-4-(бензилформиламино)-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 413 (М4 + 1), 430 (М4 + 18); '11 ЯМР (СОС13) δ 8,40 (формил-Н, с, 1Н), 1,18 (С2-Ме, д, 3Н, 1 = 6,2 Гц).
Пример 5. Этиловый эфир цис-4-(бензилтрифторметансульфониламино)-6,7-диметокси-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 518 (М4 + 2); '11 ЯМР (СОС13) δ 6,81 (С5, с, 1Н), 4,61 (м, 1Н).
Пример 6. Этиловый эфир цис-4-(1-бензил-3-метилтиоуреидо)-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 458 (М4 + 1), 475 (М4 + 18); Ή ЯМР (СОС13) δ 7,08 (С8, с, 1Н), 6,35 (С5, с, 1Н), 2,43-2,34 (м, 1Н).
Пример 7. Этиловый эфир цис-4-{бензил-[(4-хлорфенил)ацетил]амино}-6,7-диметокси-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 555 (М4 4 18); '11 ЯМР (СОС13) δ 6,33 (С5, с, 1Н), 5,32 (д, 1Н, 1 = 15,7 Гц), 3,42 (с, 2Н).
Пример 8. Этиловый эфир цис-4-{бензил-[(3-хлорфенил)ацетил]амино}-6,7-диметокси-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 555 (М4 4 18); '11 ЯМР (СОС13) δ 6,39 (С5, с, 1Н), 5,35 (д, 1Н, 1 = 15,7 Гц).
Пример 9. Этиловый эфир цис-4-{бензил-[(3-бромфенил)ацетил]амино}-6,7-диметокси-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 581 (М4 4 1); '11 ЯМР (СОС13) δ 6,32 (С5, с, 1Н), 5,35 (д, 1Н, 1 = 15,8 Гц), 3,43 (с, 2Н).
Пример 10. Этиловый эфир цис-4-{бензил-[(3-трифторметилфенил)ацетил]амино}-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 571 (М4 4 1), 588 (М4 4 18); '11 ЯМР (СОС13) δ 6,33 (С5, с, 1Н), 5,35 (д, 1Н, 1 = 15,8 Гц), 3,42 (с, 2Н).
Пример 11. Этиловый эфир цис-4-{бензил-[(3-нитрофенил)ацетил]амино}-6,7-диметокси-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 548 (М4 4 1), 565 (М4 4 18); '11 ЯМР (СОС13) δ 6,35 (С5, с, 1Н), 5,32 (д, 1Н, 1 = 15,7 Гц).
Пример 12. Этиловый эфир цис-4-{бензил-[(3,5-бис-трифторметилфенил)ацетил]амино}-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 657 (М4 4 19); '11 ЯМР (СОС13) δ 6,35 (С5, с, 1Н), 5,35 (д, 1Н, 1= 15,7 Гц), 3,42 (с, 2Н).
- 39 005761
Пример 13. Этиловый эфир цис-4-{бензил-[(2-трифторметилфенил)ацетил]амино}-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 571 (М+ + 1), 588 (М+ + 18); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 6,48 (С5, с, 1Н), 5,35 (д, 1Н, 1 = 15,7 Гц).
Пример 14. Этиловый эфир цис-4-{бензил-[(2-хлорфенил)ацетил]амино}-6,7-диметокси-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 537 (М+ + 1), 554 (М+ + 18); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 6,43 (С5, с, 1Н), 3,65 (с, 2Н).
Пример 15. Этиловый эфир цис-4-{бензил-[(4-трифторметилфенил)ацетил]амино}-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 571 (М+ + 1), 588 (М+ + 18); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 6,30 (С5, с, 1Н), 5,33 (д, 1Н, 1 = 15,6 Гц), 3,30 (с, 2Н).
Пример 16. Этиловый эфир цис-4-{бензил-[(4-нитрофенил)ацетил]амино}-6,7-диметокси-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 548 (М+ + 1), 565 (М+ + 18); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 6,34 (С5, с, 1Н), 5,34 (д, 1Н, 1 = 15,5 Гц).
Пример 17. Этиловый эфир цис-4-{[(3,5-бис-трифторметилфенил)ацетил]метиламино}-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 563 (М + 1); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 2,84 (с, 3Н), 7,0 (с, 1Н).
Пример 18. Этиловый эфир цис-4-{бензил-[(2,3,6-трихлорфенил)ацетил]амино}-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 605 (М+), 624 (М+ + 19); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,46-7,21 (м, 10Н), 5,39 (д, 1Н, 1 = 15,7 Гц).
Пример 19. Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метансульфониламино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 617 (М+ + 18); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,07 (С8, с, 1Н), 6,61 (С5, с, 1Н), 3,02 (с, 3Н).
Пример 20. Этиловый эфир цис-4-{(3,5-бис-трифторметилбензил)-[(3,5-бис-трифторметилфенил)ацетил]амино }-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 793 (М+ + 18); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 6,23 (С5, с, 1Н), 2,25-2,18 (м, 1Н).
Пример 21. Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 549 (М+ + 1), 566 (М+ + 18); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 8,42 (формил, с, 1Н), 6,38 (С5, с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н).
Пример 22. Изопропиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 610 (М*), 628 (М + 18); '11 ЯМР (СЭС13) δ 7,15 (с, 1Н), 5,52 (д, 1Н, 1 = 16,3 Гц).
Пример 23. Изопропиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)трифторацетиламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 666 (М + 2), 683 (М + 19); '11 ЯМР (СЭС13) δ 7,13 (с, 1Н), 5,36 (д, 1Н, 1 = 15,9 Гц).
Пример 24. Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбонилацетиламино]6,7-диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 620 (М1), 638 (М + 18); '11 ЯМР (СЭС13) δ 6,41 (С5, с, 1Н), 5,44 (д, 1Н, 16,5 Гц).
Пример 25. Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)трифторацетиламино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС гп/ζ 617 (М+ + 1), 634 (М+ + 18); Ή ЯМР (СЭС13) δ 7,13 (С8, с, 3Н), 6,34 (С6, д, 1Н).
Пример 26. Этиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 563 (М+ + 1), 580 (М+ + 18); '11 ЯМР (СЭС13) δ 7,12 (С8, с, 1Н), 6,38 (С6, с, 1Н), 2,30 (С4ацетил, с, 3Н).
Пример 27. Этиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-2,3,4,6,7,8гексадигидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 560 (М+ + Ν14); Ή ЯМР (СЭС13) δ 1,1 (д, 3Н), 2,2 (с, 3Н), 6,8 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,7 (с, 2Н), 7,8 (с, 1Н).
Пример 28. Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)цианамино]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 563 (М + 18); '11 ЯМР (СЭС13) δ 7,08 (С8, с, 1Н), 6,78 (С5, с, 1Н).
Пример 29. Изопропиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 597 (М + 1), 614 (М + 18); '11 ЯМР (СЭС13) δ 8,51 (с, 1Н), 2,45-2,39 (м, 1Н), 1,35-1,30 (м, 6Н).
Пример 30. Изопропиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метансульфониламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 648 (М + 2), 665 (М + 19); '11 ЯМР (СЭС13) δ 3,01 (с, 3Н), 4,43 (д, 1Н, 1 = 16,8 Гц).
- 40 005761
Пример 31. Изопропиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 610,9 (М4); '11 ЯМР (ΟΌΟ13) δ 2,24-2,32 (м, 4Н), 3,99 (д, 1Н, 1 = 16,0 Гц), 5,52 (д, 1Н, 1 = 16,0 Гц).
Пример 32. Изопропиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2метоксиметил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (СБС13) δ 2,3 (с, 3Н), 3,2 (с, 3Н), 7,7 (с, 1Н).
Пример 33. Этиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метоксиметил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (СБС13) δ 2,3 (с, 3Н), 3,2 (с, 3Н), 7,7 (с, 2Н).
Пример 34. Пропиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклобутил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 624,9 (М4); '11 ЯМР (ΟΌΟ13) δ 0,9 (т, 3Н), 2,2 (с, 3Н), 7,1 (с, 1Н).
Пример 35. Изопропиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2циклобутил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 624,9 (М4); '11 ЯМР (ΟΌΟ13) δ 1,2 (дд, 6Н) , 2,2 (с, 3Н), 4,4 (кв, 1Н), 7,1 (с, 1Н).
Пример 36. Пропиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метоксиметил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (СБС13) δ 0,9 (т, 3Н), 2,2 (с, 3Н), 3,2 (с, 3Н), 7,1 (с, 1Н), 7,7 (с, 2Н).
Пример 37. Этиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклобутил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 611,2 (М4 + 1); Ή ЯМР (ΟΌΟ13) δ 2,2 (с, 3Н), 4,2 (м, 2Н), 7,1 (с, 1Н).
Пример 38. Этиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 585,3 (М4 + 1); Ή ЯМР (ΟΌΟ13) δ 0,6 (м, 3Н), 2,2 (с, 3Н), 7,1 (с, 1Н), 7,7 (с, 2Н).
Пример 39. Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 558 (М4 4 2), 575 (М4 4 19); 'Н ЯМР (СОС13), смесь (4:1) ротамеров А и В амида. Ротамер А δ 7,14 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н). Ротамер В δ 7,08 (с, 1Н) , 8,60 (с, 1Н).
Пример 40. Пропиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 598 (М4 4 2), 615 (М4 4 19); 'Н ЯМР (СЭСЕ). смесь (5:1) ротамеров А и В амида. Ротамер А δ 8,46 (с, 1Н). Ротамер В δ 8,61 (с, 1Н) .
Пример 41. Пропиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 612 (М4 4 2), 629 (М4 4 19); '11 ЯМР (СПС13) δ 3,98 (д, 1Н, 1 = 16,1 Гц), 7,14 (с, 1Н).
Пример 42. Этиловый эфир цис-4-(бензилметансульфониламино)-6,7-диметокси-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 462 (М4), 480 (М4 4 18); '11 ЯМР (СПС13) δ 6,70 (С5, с, 1Н), 2,87 (сульфонил-Ме, с, 3Н).
Пример 43. Трет-бутиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 569,1 (М4 - ί-Ви); '11 ЯМР (СПС13) δ 1,3 (с, 9Н), 2,3 (с, 3Н), 7,1 (с, 1Н).
Пример 44. Этиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 598 (М4 4 2), 614 (М4 4 18); Ή ЯМР (СОС13) δ 4,00 (д, 1Н, 1 = 16,0 Гц), 5,52 (д, 1Н, 1 = 16,0 Гц), 7,14 (с, 1Н).
Пример 45. Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 583 (М4 4 1); 'Н ЯМР (СЭСЕ,). смесь (5:1) ротамеров А и В амида. Ротамер А δ 8,47 (с, 1Н). Ротамер В δ 8,61 (с, 1Н).
Пример 46. Изопропиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 599,1 (М4 4 1); Ή ЯМР (СПС13) δ 0,7 (т, 3Н), 1,3 (дд, 6Н), 2,3 (с, 3Н), 7,1 (с, 1Н), 7,7 (с, 2Н).
Пример 47. Изопропиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 585,1 (М4 4 1); Ή ЯМР (СПС13) δ 0,7 (т, 3Н), 1,3 (дд, 6Н), 7,1 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н).
Пример 48. Изопропиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 571,1 (М4 4 1); Ή ЯМР (СПС13) δ 1,3 (м, 9Н), 5,0 (м, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н).
- 41 005761
Пример 49А. Трет-бутиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 511 (М - СО21-Ви); 1Н ЯМР (СОС13) δ 1,5 (м, 9Н), 1,8 (м, 1Н), 2,4 (м, 1Н), 8,5 (с, 1Н).
Пример 49В.
Этиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 571 (М+ + 1); 1Н ЯМР (СИС13), смесь (примерно 1:3) ротамеров δ 2,22 и 2,26 (с, 3Н), 6,99 и 7,10 (с, 1Н).
Пример 49С. Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 557 (М+ + 1); 1Н ЯМР (СИС13), смесь (примерно 1:6) ротамеров δ 1,17 и 1,22 (д, 3Н), 7,05 и 7,14 (с, 1Н), 8,61 и 8,47 (с, 1Н).
Пример 49Ό. Изопропиловый эфир цис-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 585 (М+ + 1); 'Н ЯМР (СИС13) смесь (примерно 1:4) ротамеров δ 1,16 и 1,20 (д, 3Н), 2,24 и 2,30 (с, 3Н), 7,05 и 7,12 (с, 1Н).
Пример 50А. Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)хлоркарбониламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (полученный аналогично тому, как описано в примерах (3А-3Е)) (146 мг, 0,28 ммоль) растворяли в 2 мл 1,93 М раствора фосгена в толуоле (3,9 ммоль). После нагревания с обратным холодильником в течение 1,5 ч, образец концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 76%).
'Н ЯМР (СОС13) δ 1,2-1,6 (м, 7Н), 2,2-2,4 (м, 1Н), 4,2-4,6 (м, 4Н), 5,2-5,6 (м, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,5-7,9 (м, 5Н).
Пример 50В. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)хлоркарбониламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (пример 50А) (125 мг) растворяли в дихлорметане (4 мл) и охлаждали на бане с ледяной водой, конденсируя газообразный аммиак в раствор. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь гасили добавлением 10 мл 1 н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 10 мл рассола, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 0-50% этилацетат/гексан в качестве элюента давала указанный в заголовке продукт (0,091 г, 76%). МС т/ζ 563 (М+ + 1); '11 ЯМР (СОС13) δ 1,18 (Ме, д, 3Н, 1 = 5,9 Гц), 1,2-1,4 (м, 4Н), 2,1-2,2 (м, 1Н), 4,1-4,3 (м, 3Н) , 4,3-4,5 (м, 1Н), 4,9 (шс, 2Н), 5,0-5,3 (м, 3Н), 7,20 (С5, с, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,8 (с, 1Н).
Соединения примеров 51-76 получали из подходящих исходных материалов путем осуществления последовательности реакций, аналогичной описаной в примерах 50А и 50В.
Пример 51. Этиловый эфир цис-4-(1-бензил-3,3-диметилуреидо)-6,7-диметокси-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 456 (М+ + 1), 473 (М+ + 18); '11 ЯМР (СОС13) δ 7,05 (С8, с, 1Н), 2,81 (мочевина-Ме, с, 6Н).
Пример 52. Этиловый эфир цис-4-(бензилметилсульфанилкарбониламино)-6,7-диметокси-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 459 (М+ + 1), 476 (М+ + 18); '11 ЯМР (СОС13) δ 7,05 (С8, с, 1Н), 2,41 (Месульфонилкарбонил, с, 3Н).
Пример 53. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-6,7-диметокси-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 564 (М+ + 1), 581 (М+ + 18); '11 ЯМР (СОС13) δ 6,46 (С5, с, 1Н), 5,18 (д, 1Н, 1 = 16,9 Гц), 3,86 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н).
Пример 54. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-метил-7трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 572 (М+ + 1), 589 (М+ + 18); '11 ЯМР (СОС13) δ 7,75 (с, 2Н), 1,31-1,27 (м, 3Н).
Пример 55. Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилсульфанилкарбониламино]2-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 574 (М+); '11 ЯМР (СОС13) δ 1,2 (д, 3Н), 1,4 (т, 3Н), 2,4 (с, 3Н), 6,8 (ш, 1Н), 7,3 (С, 1Н), 7,7 (с, 2Н).
Пример 56. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-метил-2,3,4,6,7,8гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 543 (М+); '11 ЯМР (СОС13) δ 1,1 (д, 3Н), 1,4 (т, 3Н), 6,9 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н).
- 42 005761
Пример 57. Этиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(2-оксопирролидин-1карбонил)амино]-2-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента [д]хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 629 (М + ΝΗ4); 1Н ЯМР (СИС13) δ 1,3 (т, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 6,9 (ш, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,9 (ш, 2Н).
Пример 58. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-3-метилуреидо]-2-метил-
2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 557,1 (М+); 1Н ЯМР (СИС13) δ 1,1 (д, 3Н), 1,3 (т, 3Н), 6,85 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,8 (с, 3Н).
Пример 59. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-3,3-диметилуреидо]-2-метил-
2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (СИС13) δ 1,2 (д, 2Н), 1,3 (т, 3Н) , 2,4 (м, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,8 (д, 3Н).
Пример 60. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-3-(4,5-дигидротиазол-2ил)уреидо]-2-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента [д]хинолин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (СИС13) δ 1,1 (д, 3Н), 1,3 (т, 3Н), 2,7 (м, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,0 (с, 2Н).
Пример 61. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-3-тиазол-2-илуреидо]-2-метил-
2.3.4.6.7.8- гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (СИС13) δ 1,1 (д, 3Н), 1,3 (т, 3Н), 6,8 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,3 (с, 1Н)
Пример 62. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-6-хлор-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 537 (М+), 554 (М+ + 17); !Н ЯМР (СИС13) δ 6,96 (С5, с, 1Н), 1,13 (Ме, 3Н, 1 = 6,0 Гц).
Пример 63. Этиловый эфир цис-9-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-7-метил-1,2,3,7,8,9гексагидро-6-азациклопента[а]нафталин-6-карбоновой кислоты
МС т/ζ 543,2 (М+); Ί1 ЯМР (СИС13) δ 1,1 (д, 3Н), 1,3 (т, 3Н), 2,2 (м, 1Н), 7,15 (кв, 2Н), 7,7 (с, 2Н), 7,8 (с, 1Н).
Пример 64. Этиловый эфир цис-9-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-3-метилуреидо]-7-метил-
1.2.3.7.8.9- гексагидро-6-азациклопента[а]нафталин-6-карбоновой кислоты
МС т/ζ 557,3 (М+) ; !Н ЯМР (СИС13) δ 1,1 (д, 3Н), 1,3 (т, 3Н), 2,0 (м, 2Н), 7,2 (кв, 2Н), 7,7 (с, 2Н), 7,8 (с, 1Н).
Пример 65. Этиловый эфир цис-9-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилсульфанилкарбониламино]7-метил-1,2,3,7,8,9-гексагидро-6-азациклопента[а]нафталин-6-карбоновой кислоты
МС т/ζ 592 (М+ + ИН4); !Н ЯМР (СИС13) δ 1,2 (т, 3Н), 2,4 (с, 3Н), 4,2 (кв, 2Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,5 (с, 2Н).
Пример 66. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-циклопропил2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (СИС13) δ 0,4 (м, 3Н), 2,1 (м, 2Н), 2,9 (м, 4Н), 6,9 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,8 (с, 3Н).
Пример 67. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-3-метилуреидо]-2циклопропил-2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (СИС13) δ 0,4 (м, 3Н), 2,8 (д, 3Н), 6,9 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,8 (с, 3Н).
Пример 68. Этиловый эфир цис-6-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-8-метил-1,2,3,7,8,9гексагидро-9-азациклопента[а]нафталин-9-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (СИС13) δ 1,1 (д, 3Н), 2,2 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 6,8 (м, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,8 (с, 1Н).
Пример 69. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-циклопропил-6трифторметокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 614,3 (М+ + 1), !Н ЯМР (СИС13) δ 6,85 (с, 1Н).
Пример 70. Изопропиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 612 (М+ + 1), 629 (М+ + 18); !Н ЯМР (СИС13) δ 1,41-1,33 (м, 6Н), 4,18 (д, 1Н, 1 = 15,0 Гц), 4,55-4,65 (шс, 2Н, -СОК1Н2), 5,18 (д, 1Н, 1 = 15,0 Гц), 7,85 (с, 3Н).
Пример 71. Изопропиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилсульфанилкарбониламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 642 (М+), 659 (М+ + 17); !Н ЯМР (СИС13) δ 2,43 (с, 3Н), 7,12 (с, 1Н).
Пример 72. Изопропиловый эфир цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-(О-метил)гидроксамилкарбониламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 643 (М + 2), 660 (М + 19); !Н ЯМР (СИС13) δ 3,68 (с, 3Н), 7,17 (с, 1Н).
Пример 73. Изопропиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-метоксиметил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (СИС13) δ 1,1 (дд, 6Н), 3,1 (с, 3Н), 7,1 (с, 1Н).
Пример 74. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-метоксиметил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 602,2 (М4); !Н ЯМР (СИС13) δ 3,2 (с, 3Н), 3,4 (с, 2Н), 4,8 (с, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,8 (с, 3Н).
- 43 005761
Пример 75. Пропиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-метоксиметил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 616,2 (М+ + 1); Ή ЯМР (СЭС13) δ 3,2 (с, 3Н), 3,4 (с, 2Н), 4,8 (с, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,8 (с, 3Н).
Пример 76. Пропиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-циклобутил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
МС т/ζ 626,1 (М+ + 1); Ή ЯМР (СЭС13) δ 0,9 (м, 3Н), 4,1 (м, 4Н), 7,5 (с, 2Н), 7,8 (с, 3Н).
Пример 77. Этиловый эфир цис-4-[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)ацетиламино]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира цис-4-амино-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты (150 мг, 0,50 ммоль) и 3,5-бис-трифторметилфенилуксусной кислоты (138 мг, 0,51 ммоль) в 1,5 мл безводного дихлорметана добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (192 мг, 0,66 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 50 мл этилацетата и промывали 0,1 н. НС1 (2 х 10 мл), 0,1 н. ΝαΟΗ (2 х 10 мл) и рассолом (1 х 10 мл) . Органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали и остаток хроматографировали с использованием смеси гексан/этилацетат (20:1). Из объединенных фракций получали путем кристаллизации указанное в заголовке соединение (129 мг, 46%). Т.пл. 157-9°С; МС т/ζ 549 (М+ + 1); Ή ЯМР (СЭС13) δ 1,07 (д, 3Н), 7,70-7,78 (м, 3Н).
Пример 78 и 79. Этиловый эфир цис-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-3-(2-хлорэтил)уреидо]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и этиловый эфир цис-4-[(3,5-бистрифторметилбензил)-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин1-карбоновой кислоты
Раствор этилового эфира цис-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (105 мг, 0,20 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) охлаждали на бане с ледяной водой, добавляя при этом 2-хлорэтилизоцианат. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, выпаривали растворитель в токе азота. Остаток смешивали с водой (4 мл) и нагревали с обратным холодильником. Через 4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали концентрированным водным раствором гидроксида аммония, экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный материал очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя 0-30% этилацетата в гексанах, с получением 37 мг указанного в заголовке соединения примера 78. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1,2 (д, 3Н), 1,3 (т, 3Н), 1,35 (м, 1Н) , 2,2 (м, 1Н) , 3,5-3,8 (м, 5Н), 3,8 (с, 3Н), 3,9 (с, 3Н), 4,1-4,3 (м, 2Н) , 4,4 (м, 1Н), 4,8-5,2 (м, 3Н), 6,45 (С5, с, 1Н), 7,13 (С8, с, 1Н), 7,7-7,8 (м, 3Н) . Дальнейшее элюирование 30-70% этилацетата в гексанах дало 7 мг указанного в заголовке соединения примера 79. МС т/ζ 591 (М+ + 1); 'Н ЯМР (СЭС13) δ 1,2 (д, 3Н), 1,3 (т, 3Н), 1,35 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 3,8-3,9 (м, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 4,1-4,5 (м, 6Н), 4,8-5,3 (м, 2Н), 6,5 (С5, с, 1Н), 7,1 (С8, с, 1Н), 7,7-7,8 (м, 3Н).
Соединения примеров 80-95 получали в оптически обогащенной форме путем разделения соответствующего указанного рацемата или промежуточного продукта синтеза с использованием способов, описанных выше.
Пример 80. Изопропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 29.
Пример 81. Изопропиловый эфир [28,48] 4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 70.
Пример 82. Изопропиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 31.
Пример 83. Этиловый эфир [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 38.
Пример 84. Пропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 40.
Пример 85. Пропиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 41.
Пример 86. Этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 42.
Пример 87. Трет-бутиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 43.
Пример 88. Этиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 44.
Пример 89.
Этиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 45.
- 44 005761
Пример 90.
Изопропиловый эфир [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 46.
Пример 91. Изопропиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 47.
Пример 92. Изопропиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 48.
Пример 93. Этиловый эфир [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 49В.
Пример 94. Этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 49С.
Пример 95. Изопропиловый эфир [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Пример 49И.

Claims (44)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Υ, \У-Х или ν-Υ;
    где V представляет собой карбонил или сульфонил;
    X представляет собой -Ο-Υ, -8-У, -Ν(Η)-Υ или -Ν-(Υ)2;
    где Υ в каждом случае независимо представляет собой Ζ или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-десятичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, указанный углерод необязательно монозамещен оксо, указанная сера является необязательно моно- или дизамещенной оксо и указанная углеродная цепь является необязательно монозамещенной Ζ;
    где Ζ представляет собой (С3-С8) циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Ζ необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, нитро, циано или (С1-С6)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    К2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную одно-шестичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо или указанный К2 представляет собой Ζ, который может быть необязательно монозамещенным (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-№(С1-С6)алкиламино или трифторметилом, где Ζ необязательно присоединен через (С1-С4 )алкил;
    К3 представляет собой водород или О, где О представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырехчленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода и указанный углерод необязательно монозамещен оксо, серой или азотом, указанная сера необязательно дизамещена оксо и указанная углеродная цепь является необязательно монозамещенной V;
    где V представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец;
    где указанный V является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (С1С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, амино, циано, нитро, оксо, карбоксамоилом, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Н^(С|-С6)алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6 )алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    К4 представляет собой циано, формил, АО1, ^1ν1, (С1-С4 ) алкилен V1 или V2;
    где V1 представляет собой карбонил, тиокарбонил, 8Ο или 8Ο2;
    - 45 005761 θ' представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-шестичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы могут быть необязательно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанные углеродные атомы необязательно независимо моно-, ди- или тризамещены галогеном, указанные углеродные атомы необязательно монозамещены гидрокси, указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанный атом серы необязательно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота необязательно моно- или дизамещен оксо и указанная углеродная цепь необязательно монозамещенна-У1;
    где V1 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дихлортиазолил, оксазолил, дихлороксазолил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец;
    где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, циано, нитро, оксо, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-ЫЦ-(С1-С6)алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    где V2 представляет собой пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил, которые необязательно моно-, ди-, или тризамещенны независимо галогеном, (С1-С2)алкилом, (С1-С2)алкокси, гидрокси или оксо, где указанный (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
    где К3 или К4 не включают оксикарбонил, связанный непосредственно с азотом у С4;
    где либо К3 должен содержать V, либо К4 должен содержать V1;
    К5, К6, К7 и К8 независимо представляют собой водород, связь, нитро или галоген, где указанная связь замещена Т, или частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (С1-С6) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углерод может быть необязательно заменен одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из кислорода и серы, где указанные углеродные атомы являются необязательно моно-, ди- или тризамещенными независимо галогеном, указанный углерод необязательно монозамещен гидрокси, указанный углерод необязательно монозамещен оксо, указанная сера является необязательно моно- или дизамещенной оксо, и указанная углеродная цепь является необязательно монозамещенной Т;
    где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-№№(Ск-С6)алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    где К5 и К6 или К6 и К7 и/или К7 и К8 могут быть также взяты вместе и могут образовывать по крайней мере одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное че тырех-восьмичленное кольцо;
    при условии, что К1 не может быть (С1-С6)алкилом.
  2. 2. Соединение по п.1, где заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;
    азот у С4 представляет собой бета-азот;
    К1 представляет собой \У-Х;
    V представляет собой карбонил или сульфонил;
    X представляет собой -Ο-Υ, -8-Υ, -Ν(Η)-Υ или -Ν-(Υ)2;
    Υ в каждом случае независимо представляет собой (С1-С4)алкил, указанный (С1-С4)алкил необязательно имеет гидрокси или от одного до девяти атомов фтора или указанный (С1-С4)алкил необязательно монозамещен Ζ;
    где Ζ представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Ζ необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, нитро, циано или (С1-С4)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (С1-С4)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    К2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (С1-С4) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный К2 представляет собой Ζ, который может быть необязательно монозамещенным (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилоксикарбонилом, моно-Ы-(С1С4)алкиламино или трифторметилом;
    К3 представляет собой ΡΎ где О представляет собой (С1-С4)алкил и кольцо V необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилоксикарбонилом, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (С1-С6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    К4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (С1-С2)алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизаме
    - 46 005761 щена V1 или (С1-С2)алкилом, и любая из указанных (С1-С2)алкильных групп необязательно содержит один-пять атомов фтора;
    где V1 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец;
    где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2 )алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
    Я6 и Я7, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, Т, (С1-С6) алкокси или (С1С6)алкил, где указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно монозамещены Т;
    где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-№№(С/-С6)алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    где Я6 и Я7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; и
    Я5 и Я8 представляют собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, где V представляет собой карбонил;
    X представляет собой -О-Υ, где Υ представляет собой (С1-С4)алкил, где указанный заместитель (С1С4)алкил необязательно содержит гидрокси или от одного до девяти атомов фтора;
    Я2 представляет собой (С1-С4)алкил, (С1-С2)алкилоксиметилен или (С3-С5)циклоалкил;
    О представляет собой (С1 -С4)алкил и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, где указанное кольцо V является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (С1С6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора;
    Я4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанный карбонил или карбамоил необязательно монозамещен водородом или (С1-С2)алкилом; и
    Я6 и Я7, каждый независимо, представляют водород, (С1-С3)алкокси или (С1-С6)алкил, где указанный (С1-С3)алкокси необязательно имеет от одного до семи атомов фтора, указанный (С1-С6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, где О представляет собой метил и V представляет собой фенил или пиридинил; где указанное кольцо V является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2)алкилом, где указанный (С1-С2)алкил необязательно имеет от одного до пяти атомов фтора; или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой изопропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    пропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    трет-бутиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир [2Я,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир [2Я,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
  6. 6. Соединение по п.1, которое представляет собой изопропиловый эфир [28,48] 4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир [2Я,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метоксиметил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    пропиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    - 47 005761 изопропиловый эфир [2Я,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
  7. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой этиловый эфир [2Я,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир [2Я,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир [2Я,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир [2Я,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
  8. 8. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой изопропил;
    Я2 представляет собой циклопропил;
    Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    Я4 представляет собой формил;
    Я6 представляет собой трифторметил и
    Я7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой н-пропил;
    Я2 представляет собой циклопропил;
    Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    Я4 представляет собой формил;
    Я6 представляет собой трифторметил и
    Я7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой трет-бутил;
    Я2 представляет собой циклопропил;
    Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    Я4 представляет собой ацетил;
    Я6 представляет собой трифторметил и
    Я7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой изопропил;
    Я2 представляет собой этил;
    Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    Я4 представляет собой ацетил;
    Я6 представляет собой трифторметил и
    Я7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой этил;
    Я2 представляет собой метил;
    Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    Я4 представляет собой ацетил;
    Я6 представляет собой трифторметил и
    Я7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой изопропил;
    Я2 представляет собой циклопропил;
    Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    Я4 представляет собой карбамоил;
    - 48 005761
    В6 представляет собой трифторметил и
    В7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой этил;
    В2 представляет собой этил;
    В3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    В4 представляет собой ацетил;
    В6 представляет собой трифторметил и
    В7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой изопропил;
    В2 представляет собой метоксиметил;
    В3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    В4 представляет собой ацетил;
    В6 представляет собой трифторметил и
    В7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой н-пропил;
    В2 представляет собой циклопропил;
    В3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    В4 представляет собой ацетил;
    В6 представляет собой трифторметил и
    В7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой этил;
    В2 представляет собой циклопропил;
    В3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    В4 представляет собой ацетил;
    В6 представляет собой трифторметил и
    В7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой изопропил;
    В2 представляет собой этил;
    В3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    В4 представляет собой формил;
    В6 представляет собой трифторметил и
    В7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой этил;
    В2 представляет собой метил;
    В3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    В4 представляет собой формил;
    В6 представляет собой трифторметил и
    В7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой изопропил;
    В2 представляет собой циклопропил;
    В3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    В4 представляет собой ацетил;
    В6 представляет собой трифторметил и
    В7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой этил;
    В2 представляет собой этил;
    - 49 005761
    Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    Я4 представляет собой формил;
    Я6 представляет собой трифторметил и
    Я7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой этил;
    Я2 представляет собой циклопропил;
    Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    Я4 представляет собой формил;
    Я6 представляет собой трифторметил; и
    Я7 представляет собой Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой изопропил;
    Я2 представляет собой метил;
    Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    Я4 представляет собой формил;
    Я6 представляет собой трифторметил и
    Я7 представляет собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение по п.4, где
    Υ представляет собой изопропил;
    Я2 представляет собой метил;
    Я3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;
    Я4 представляет собой ацетил;
    Я6 представляет собой трифторметил и
    Я7 представляет собой Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 25. Соединение по п.1, где заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;
    азот у С4 представляет собой бета-азот;
    Я1 представляет собой А-Υ;
    А представляет собой карбонил или сульфонил;
    Υ представляет собой (С1-С6)алкил, где указанный (С1-С6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный (С1-С6)алкил необязательно монозамещен Ζ, где Ζ представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Ζ необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С,-С4)алкокси, нитро, циано или (С,-С4) алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (С1-С4)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    Я2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную одно-шестичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанный углерод необязательно монозамещен оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо; или указанный Я2 представляет собой Ζ, который может быть необязательно монозамещен (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ы-(С1С6)алкиламино или трифторметилом, где Ζ необязательно присоединен через (С1-С4)алкил;
    Я3 представляет собой Р-У, где О представляет собой (С1-С4)алкил и У представляет собой (С3С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил или пиперазинил;
    где указанное кольцо У является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (С1С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, циано, нитро или оксо, где указанный заместитель (С1-С6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора;
    Я4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанный карбонильный фрагмент необязательно замещен У1 или (С1-С2)алкилом, и указанный карбамоильный фрагмент является необязательно моно- или дизамещенным У1 или (С1-С2)алкилом, и указанный (С1-С2)алкил в обоих случаях необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора;
    где У1 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;
    где указанный заместитель У1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2)алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
    - 50 005761
    В6 и В7, каждый независимо представляют водород, галоген, Т, (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил, где указанный заместитель (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный заместитель (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно является монозамещенным Т;
    где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-Ы,№(С1-С6)алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    где В6 и В7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; и
    В5 и В8 представляют собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  26. 26. Соединение по п.1, где заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;
    азот у С4 представляет собой бета-азот;
    В1 представляет собой ν-Ζ,
    V представляет собой карбонил или сульфонил,
    Ζ представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил и указанный заместитель Ζ необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, нитро, циано или (С1С4)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (С1-С4)алкил также необязательно замещен однимдевятью атомами фтора;
    В2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (С1 -С4) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный В2 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил;
    В3 представляет собой Ρ-ν, где Р представляет собой (С1-С4)алкил и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, кольцо ν необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (С1С6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    В4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (С1-С2)алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (С1-С2)алкилом, и любая из указанных (С1-С2)алкильных групп необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора;
    где V1 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;
    где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2)алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
    В6 и В7, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, Т, (С1-С6)алкокси или (С1С6)алкил, где указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно монозамещены Т;
    где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-Ы,№(С1-С6)алкиламино, где указанный заместитель (С -С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    где В6 и В7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; и
    В5 и В8 представляют собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  27. 27. Соединение по п.1, где заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;
    азот у С4 представляет собой бета-азот;
    В1 представляет собой Υ; где Υ представляет собой (С1-С8)алкил, где указанный (С1-С8)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный (С1-С8)алкил необязательно монозамещен Ζ;
    где Ζ представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил и указанный заместитель Ζ необязательно монозамещен галогеном, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, нитро, циано или (С1С4)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (С1-С4)алкил также необязательно замещен однимдевятью атомами фтора;
    В2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (С1-С4) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отлич
    - 51 005761 ные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный К2 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил;
    К3 представляет собой Р-У, где О представляет собой (С1-С4 )алкил и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, кольцо V необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (С1С6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    К4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (С1-С2)алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (С1-С2) алкилом, и любая из указанных (С1-С2)алкильных групп необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора;
    где V1 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;
    где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2)алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
    К6 и К7, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, Т, (С1-С6)алкокси или (С1С6)алкил, где указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора или указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно монозамещены Т;
    где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-С6)алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    где К6 и К7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти или шестичленное кольцо; и
    К5 и К8 представляют собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  28. 28. Соединение по п.1, где заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;
    азот у С4 представляет собой бета-азот;
    К1 представляет собой Ζ, где Ζ представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил и указанный заместитель Ζ необязательно монозамещен галогеном, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, нитро, циано или (С1С4)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (С1-С4)алкил также необязательно замещен однимдевятью атомами фтора;
    К2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (С1 -С4)неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный К2 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил;
    К3 представляет собой ρν, где О представляет собой (С1-С4)алкил и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, кольцо V необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (С1С6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    К4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (С1-С2)алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (С1-С2)алкилом, и любая из указанных (С1-С2)алкильных групп необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора;
    где V1 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;
    где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2)алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
    К6 и К7, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, Т, (С1-С6)алкокси или (С1С6)алкил, где указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора или указанные заместители (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно монозамещены Т;
    где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-Н^(С|-С6)алкиламино. где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    - 52 005761 где К6 и К7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти или шестичленное кольцо и
    К5 и К8 представляют собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  29. 29. Соединение по п.1, где представляет собой карбонил;
    X представляет собой -О-Υ, где Υ представляет собой (С1-С5)алкил, где указанный заместитель (С1С5)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    К2 представляет собой (С1-С4)алкил или (С3-С5)циклоалкил;
    К3 представляет собой водород;
    К4 представляет собой (С1-С4)алкилен V1;
    где V1 представляет собой (С3-С6) циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец;
    где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2)алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
    К6 и К7 независимо представляют каждый водород, галоген, Т, (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил, указанный заместитель (С1-С6 )алкокси или (С1-С6)алкил необязательно содержит от одного до девяти атомов фтора или указанный заместитель (С1-С6)алкокси или (С1-С6)алкил необязательно монозамещен Т;
    где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, моно-Ν- или ди-Ы,№(С1-С6)алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;
    где К6 и К7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти или шестичленное кольцо; и
    К5 и К8 представляют собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  30. 30. Соединение по п.29, где
    X представляет собой -О-Υ, где Υ представляет собой (С1-С3 )алкил, где указанный заместитель (С1С3) алкил необязательно имеет от одного до семи атомов фтора;
    К2 представляет собой (С1-С3)алкил или (С3-С5)циклоалкил;
    К4 представляет собой метилен V1;
    где V1 представляет собой пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;
    где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (С1-С2)алкилом, где указанный заместитель (С1-С2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;
    К6 и К7 независимо представляют каждый водород, галоген, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкил, указанный заместитель (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкил необязательно содержит от одного до семи атомов фтора;
    где К6 и К7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; и
    К5 и К8 представляют собой Н;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  31. 31. Соединение по п.1, которое представляет собой этиловый эфир [2К,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    пропиловый эфир [2К,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир [2К,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир [2К,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    пропиловый эфир [2К,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир [2К,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    этиловый эфир [28,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    пропиловый эфир [28,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-циклопропил-6-трифторметил3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты или
    - 53 005761 изопропиловый эфир [28,48] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
  32. 32. Соединение, выбранное из группы, включающей этиловый эфир [2Я,48] 4-амино-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    пропиловый эфир [2Я,48] 4-амино-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир [2Я,48] 4-амино-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;
    этиловый эфир [2Я,48] 4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    пропиловый эфир [2Я,48] 4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир [2Я,48] 4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;
    этиловый эфир [28,48] 4-амино-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;
    пропиловый эфир [28,48] 4-амино-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир [28,48] 4-амино-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
  33. 33. Фармацевтическая композиция, обладающая понижающей уровень холестерина активностью при лечении атеросклероза, болезни периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, наследственной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, удара, инфаркта миокарда, реперфузионной травмы, ангиопластического рестеноза, гипертензии, сосудистых диабетических осложнений, ожирения или эндотоксемии у млекопитающих, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
  34. 34. Фармацевтическая композиция по п.33, обладающая понижающей уровень холестерина активностью при лечении атеросклероза, которая содержит необходимое для лечения атеросклероза количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
  35. 35. Фармацевтическая композиция по п.33, обладающая понижающей уровень холестерина активностью при лечении болезни периферических сосудов, которая содержит необходимое для лечения болезни периферических сосудов количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
  36. 36. Фармацевтическая композиция по п.33, обладающая понижающей уровень холестерина активностью при лечении дислипидемии, которая содержит необходимое для лечения дислипидемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
  37. 37. Фармацевтическая композиция по п.33, обладающая понижающей уровень холестерина активностью при лечении гипербеталипопротеинемии, которая содержит необходимое для лечения гипербеталипопротеинемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
  38. 38. Фармацевтическая композиция по п.33, обладающая понижающей уровень холестерина активностью при лечении гипоальфалипопротеинемии, которая содержит необходимое для лечения гипоальфалипопротеинемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
  39. 39. Фармацевтическая композиция по п.33, обладающая понижающей уровень холестерина активностью при лечении гиперхолестеринемии, которая содержит необходимое для лечения гиперхолестеринемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
  40. 40. Фармацевтическая композиция по п.33, обладающая понижающей уровень холестерина активностью при лечении гипертриглицеридемии, которая содержит необходимое для лечения гипертриглицеридемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
  41. 41. Фармацевтическая композиция по п.33, обладающая понижающей уровень холестерина активностью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, которая содержит необходимое для лечения сердечно-сосудистых заболеваний количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
  42. 42. Набор для понижения уровня холестерина, содержащий
    а) первое соединение, являющееся соединением по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или его пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель в первой лекарственной форме;
    - 54 005761
    b) второе соединение, представляющее собой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ингибитор секреции МТР/Аро В, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АХАТ или вещество, усиливающее выделение желчи, и фармацевтически приемлемый носитель во второй лекарственной форме, и
    c) средство для хранения указанных первой и второй лекарственных форм, где количества первого и второго соединений дают терапевтический эффект.
  43. 43. Набор по п.42, в котором указанным вторым соединением является ингибитор ГМГ-КоАредуктазы или ингибитор секреции МТР/Аро В.
  44. 44. Набор по п.42, в котором указанным вторым соединением является ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин или ривастатин.
EA200100249A 1998-09-17 1999-09-10 4-аминозамещенные-2-замещенные-1,2,3,4-тетрагидрохинолины в качестве ингибиторов сетр (хэпб) EA005761B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10092798P 1998-09-17 1998-09-17
PCT/IB1999/001534 WO2000017165A1 (en) 1998-09-17 1999-09-10 4-amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100249A1 EA200100249A1 (ru) 2001-08-27
EA005761B1 true EA005761B1 (ru) 2005-06-30

Family

ID=22282246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100249A EA005761B1 (ru) 1998-09-17 1999-09-10 4-аминозамещенные-2-замещенные-1,2,3,4-тетрагидрохинолины в качестве ингибиторов сетр (хэпб)

Country Status (50)

Country Link
US (2) US6140343A (ru)
EP (1) EP1114032B1 (ru)
JP (1) JP3561474B2 (ru)
KR (1) KR100422286B1 (ru)
CN (2) CN1515259A (ru)
AP (1) AP1345A (ru)
AR (1) AR030523A1 (ru)
AT (1) ATE268324T1 (ru)
AU (1) AU747715B2 (ru)
BG (1) BG65101B1 (ru)
BR (1) BR9913855A (ru)
CA (1) CA2344248C (ru)
CO (1) CO5290250A1 (ru)
CR (1) CR6306A (ru)
CU (1) CU23053A3 (ru)
CZ (1) CZ2001954A3 (ru)
DE (1) DE69917790T2 (ru)
DK (1) DK1114032T3 (ru)
DZ (1) DZ2891A1 (ru)
EA (1) EA005761B1 (ru)
EE (1) EE200100167A (ru)
ES (1) ES2221420T3 (ru)
GC (1) GC0000108A (ru)
GE (1) GEP20032973B (ru)
GT (1) GT199900147A (ru)
HK (1) HK1039938A1 (ru)
HR (1) HRP20010200B1 (ru)
HU (1) HUP0103512A3 (ru)
ID (1) ID27838A (ru)
IL (1) IL141388A0 (ru)
IS (1) IS2278B (ru)
MA (1) MA26689A1 (ru)
MY (1) MY121405A (ru)
NO (1) NO319781B1 (ru)
NZ (1) NZ509837A (ru)
OA (1) OA11651A (ru)
PA (1) PA8481201A1 (ru)
PE (1) PE20001054A1 (ru)
PL (1) PL198124B1 (ru)
PT (1) PT1114032E (ru)
SI (1) SI1114032T1 (ru)
SK (1) SK3532001A3 (ru)
SV (1) SV1999000150A (ru)
TN (1) TNSN99170A1 (ru)
TR (1) TR200100780T2 (ru)
TW (1) TW502022B (ru)
UA (1) UA70960C2 (ru)
WO (1) WO2000017165A1 (ru)
YU (1) YU18101A (ru)
ZA (1) ZA200101745B (ru)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
SE0101161D0 (sv) 2001-03-30 2001-03-30 Astrazeneca Ab New compounds
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
CN1297541C (zh) * 2001-04-30 2007-01-31 辉瑞产品公司 制备胆固醇酯转运蛋白抑制剂的方法
SK15172003A3 (en) * 2001-06-21 2004-11-03 Pfizer Prod Inc Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1404300B1 (en) 2001-06-22 2009-09-30 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
EP1404302B1 (en) 2001-06-22 2010-11-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising adsorbates of amorphous drug
MXPA04005864A (es) * 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US7202247B2 (en) 2001-12-19 2007-04-10 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
HUP0402309A3 (en) * 2001-12-21 2008-09-29 Novo Nordisk As Amide derivatives as glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing them
EP1469832B2 (en) * 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
ATE403432T1 (de) * 2002-02-01 2008-08-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische darreichungsform mit gesteuerter freigabe eines cholesterylester- transferproteininhibitors
BR0307333A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Métodos para a preparação de dispersões homogéneas de fármacos sólidos amorfos atomizados utilizando um sistema de secagem por pulverização
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
EP2471533A1 (en) * 2002-06-27 2012-07-04 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
EA011385B1 (ru) 2002-10-04 2009-02-27 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20090181966A1 (en) * 2002-10-04 2009-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
CA2500083A1 (en) * 2002-10-21 2004-04-29 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
AU2003289207A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anti-inflammatory agent
WO2004056727A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE60323536D1 (de) 2002-12-20 2008-10-23 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
EP1435356A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Quinoline derivatives as CRTH2 antagonists
WO2004072042A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivative and their use for modulation of lxr activity
US20040225018A1 (en) 2003-03-17 2004-11-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
CA2519458A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
EA200501376A1 (ru) * 2003-03-28 2006-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Производные 1,2,4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2-дигидрохинолинов и 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в качестве ингибиторов сетр для лечения атеросклероза и тучности
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
JP4901474B2 (ja) 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
WO2005011635A2 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
WO2005030185A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
MXPA06003499A (es) * 2003-09-30 2006-06-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de proteina de transferencia de esteres de colestrerilo y sus metabolitos.
US7749992B2 (en) * 2003-10-08 2010-07-06 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dislipidemia
CA2543596A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Jj Pharma, Inc. Hdl-boosting combination therapy complexes
CA2551324C (en) * 2004-01-06 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
CA2558766A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania The use of mtp inhibitors for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005097805A1 (en) 2004-03-26 2005-10-20 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
MY139887A (en) 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
WO2006009819A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 Array Biopharma Inc. Inhibitors of cholesteryl ester transfer protien
EP1761521A1 (en) * 2004-06-24 2007-03-14 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
KR100859223B1 (ko) * 2004-06-24 2008-09-18 일라이 릴리 앤드 캄파니 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
ES2539969T3 (es) * 2004-08-25 2015-07-07 Essentialis, Inc. Formulaciones farmacéuticas de activadores del canal de potasio de ATP y usos de las mismas
US20070149567A1 (en) * 2004-09-23 2007-06-28 Pfizer Inc Quinoline compounds
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
WO2006069162A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8617604B2 (en) 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
KR20070114762A (ko) 2005-02-24 2007-12-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 염증 질환 치료를 위한 ｐｇｄ2 수용체 길항제
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
CN101212966B (zh) * 2005-07-01 2012-03-14 默沙东公司 合成cetp抑制剂的方法
JP2009500377A (ja) * 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ジシクロアルキルウレア型グルコキナーゼ活性化剤
ATE547396T1 (de) * 2005-07-08 2012-03-15 Novo Nordisk As Dicycloalkylcarbamoyl-harnstoffe als glucokinase- aktivatoren
US7884210B2 (en) * 2005-07-14 2011-02-08 Novo Nordisk A/S Ureido-thiazole glucokinase activators
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
JP4681526B2 (ja) * 2005-09-29 2011-05-11 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4531027B2 (ja) * 2005-09-29 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
RU2008119687A (ru) 2005-10-21 2009-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинации органических соединений
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ATE529113T1 (de) 2006-01-05 2011-11-15 Essentialis Inc Salze von kalium-atp-kanal-öffnern und ihre verwendungen
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
GB0615670D0 (en) * 2006-08-07 2006-09-13 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
TW200831497A (en) * 2006-10-12 2008-08-01 Epix Delaware Inc Carboxamide compounds and their use
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
JP2010513534A (ja) * 2006-12-21 2010-04-30 エージェリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔｐインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターを含む組み合わせを用いて肥満症を処置する方法
EP2118083A1 (en) * 2007-01-09 2009-11-18 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
CN101220021B (zh) * 2007-01-12 2010-12-08 上海医药工业研究院 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
ES2533910T3 (es) 2007-04-13 2015-04-15 Kowa Company, Ltd. Compuesto novedoso de pirimidina que tiene estructura de dibencilamina y medicamento que comprende el compuesto
CA2692160A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Essentialis, Inc. Salts of potassium atp channel openers and uses thereof
MX2010004929A (es) 2007-11-05 2010-05-27 Novartis Ag Derivados de 4-bencil-amino-1-carboxi-acil-piperidina como inhibidores de proteina de transferencia de colesterol-ester (cetp) utiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis.
ES2425776T3 (es) 2007-12-03 2013-10-17 Novartis Ag Derivados 1,2-disustituidos de 4-bencilamino-pirrolidina como inhibidores CETP útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis
KR20100102646A (ko) 2007-12-11 2010-09-24 가부시키가이샤 사이토파스파인더 카르복스아미드 화합물 및 케모카인 수용체 길항제로서의 이의 용도
BRPI1012852A2 (pt) 2009-05-15 2018-06-19 Novartis Ag derivados de benzoxazolona como inibidores da sintase de aldoesterona
CN104892502B (zh) 2009-05-15 2017-08-04 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶
KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
CN102448928B (zh) 2009-05-28 2014-10-01 诺华股份有限公司 作为中性溶酶(neprilysin)抑制剂的取代的氨基丁酸衍生物
AR077208A1 (es) 2009-06-30 2011-08-10 Lilly Co Eli Derivados del acido trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluorometil) fenil] metil] (2-metil-2h-tetrazol-5-il) amino) -2,3,4,5-tetrahidro-7,9-dimetil-1h-1-benzazepin-1-il) metil)-ciclohexancarboxilico y sus formas cristalinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, su uso para preparar un medicam
CN102712589B (zh) 2009-11-17 2015-05-13 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP5575913B2 (ja) 2009-11-30 2014-08-20 ノバルティス アーゲー アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
EP2668507B1 (en) 2011-01-26 2017-08-23 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for assessing a subject's risk of having a cardiovascular disease.
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
MX2013014900A (es) 2011-06-17 2014-02-17 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2.
AR087451A1 (es) * 2011-08-17 2014-03-26 Lilly Co Eli Derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina util para tratamiento de diabetes
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
JP6140168B2 (ja) 2011-09-27 2017-05-31 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体
MX347400B (es) 2012-06-29 2017-04-18 Univ Nac Autónoma De México Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso.
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
DK2956464T3 (en) 2013-02-14 2018-07-16 Novartis Ag Substituted bisphenyl-butane phosphonic acid derivatives as NEP (neutral endopeptidase) inhibitors
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
EP3024492A2 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Novartis AG Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
PE20160878A1 (es) 2013-07-25 2016-09-08 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
JP6956005B2 (ja) * 2014-08-28 2021-10-27 デジマ・ファルマ・ベー・フェー コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤及びＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬組成物及び治療併用剤
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CU20170093A7 (es) 2015-01-23 2017-09-06 Novartis Ag Conjugados de ácidos grasos y apelina sintética con mayor vida media
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
CA3125765A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231102A (en) * 1989-03-08 1993-07-27 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5401848A (en) 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
JPH0676403B2 (ja) * 1991-01-18 1994-09-28 エスエス製薬株式会社 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤
US5288725A (en) * 1992-10-15 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS

Also Published As

Publication number Publication date
TR200100780T2 (tr) 2001-07-23
HRP20010200A2 (en) 2002-04-30
HRP20010200B1 (en) 2006-10-31
AP1345A (en) 2004-12-15
HUP0103512A2 (hu) 2002-02-28
PE20001054A1 (es) 2000-10-14
CR6306A (es) 2003-08-28
GC0000108A (en) 2005-06-29
IS5858A (is) 2001-02-23
PA8481201A1 (es) 2000-09-29
KR100422286B1 (ko) 2004-03-11
EE200100167A (et) 2002-06-17
SI1114032T1 (ru) 2004-12-31
PL198124B1 (pl) 2008-05-30
YU18101A (sh) 2004-05-12
SK3532001A3 (en) 2001-12-03
TNSN99170A1 (fr) 2005-11-10
US6489478B1 (en) 2002-12-03
MY121405A (en) 2006-01-28
EP1114032A1 (en) 2001-07-11
NZ509837A (en) 2002-11-26
ATE268324T1 (de) 2004-06-15
BG105429A (en) 2001-12-29
PT1114032E (pt) 2004-09-30
PL346830A1 (en) 2002-02-25
MA26689A1 (fr) 2004-12-20
IL141388A0 (en) 2002-03-10
CN1318057A (zh) 2001-10-17
BR9913855A (pt) 2001-07-24
KR20010085814A (ko) 2001-09-07
JP2002526476A (ja) 2002-08-20
DZ2891A1 (fr) 2003-12-15
DE69917790T2 (de) 2005-06-09
BG65101B1 (bg) 2007-02-28
HUP0103512A3 (en) 2002-03-28
NO20011349D0 (no) 2001-03-16
CZ2001954A3 (cs) 2001-12-12
ES2221420T3 (es) 2004-12-16
ID27838A (id) 2001-04-26
CN1515259A (zh) 2004-07-28
AU5440399A (en) 2000-04-10
CO5290250A1 (es) 2003-06-27
OA11651A (en) 2004-12-07
JP3561474B2 (ja) 2004-09-02
AP2001002100A0 (en) 2001-03-31
US6140343A (en) 2000-10-31
CA2344248C (en) 2007-01-09
UA70960C2 (ru) 2004-11-15
AU747715B2 (en) 2002-05-23
DE69917790D1 (de) 2004-07-08
NO20011349L (no) 2001-05-14
EA200100249A1 (ru) 2001-08-27
AR030523A1 (es) 2003-08-27
NO319781B1 (no) 2005-09-12
CA2344248A1 (en) 2000-03-30
SV1999000150A (es) 2000-06-06
TW502022B (en) 2002-09-11
HK1039938A1 (zh) 2002-05-17
WO2000017165A1 (en) 2000-03-30
CU23053A3 (es) 2005-06-24
IS2278B (is) 2007-09-15
DK1114032T3 (da) 2004-08-16
ZA200101745B (en) 2002-05-02
EP1114032B1 (en) 2004-06-02
GT199900147A (es) 1999-09-06
GEP20032973B (en) 2003-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005761B1 (ru) 4-аминозамещенные-2-замещенные-1,2,3,4-тетрагидрохинолины в качестве ингибиторов сетр (хэпб)
EP1114033B1 (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
US6586448B1 (en) 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
JP3469829B2 (ja) 環化４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
JP3626641B2 (ja) コレステリルエステル転移タンパク質阻害薬
MXPA01002753A (en) 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors
EP1607389A1 (en) 4-protected-amino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as intermediates for CETP inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU