SK288007B6 - Multivalent vaccine composition, process for its producing, and its use - Google Patents

Multivalent vaccine composition, process for its producing, and its use Download PDF

Info

Publication number
SK288007B6
SK288007B6 SK1843-2002A SK18432002A SK288007B6 SK 288007 B6 SK288007 B6 SK 288007B6 SK 18432002 A SK18432002 A SK 18432002A SK 288007 B6 SK288007 B6 SK 288007B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
polysaccharide
envelope
group
pneumoniae serotype
immunogenic composition
Prior art date
Application number
SK1843-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK18432002A3 (sk
Inventor
Dominique Boutriau
Carine Capiau
Pierre Michel Desmons
Dominique Lemoine
Jan Poolman
Original Assignee
Glaxosmithkline Biologicals S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27255788&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK288007(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0015999.6A external-priority patent/GB0015999D0/en
Priority claimed from GBGB0108364.1A external-priority patent/GB0108364D0/en
Priority claimed from GB0108363A external-priority patent/GB0108363D0/en
Application filed by Glaxosmithkline Biologicals S. A. filed Critical Glaxosmithkline Biologicals S. A.
Publication of SK18432002A3 publication Critical patent/SK18432002A3/sk
Publication of SK288007B6 publication Critical patent/SK288007B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
    • A61K39/13—Poliovirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55583—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

The multi-valent immunogenic composition comprising a conjugate of a carrier protein and the capsular polysaccharide or oligosaccharide of H. influenza type B in an amount of 1 to 5 ug, wherein said composition additionally comprises 2 or more further bacterial polysaccharides or oligosaccharides capable of conferring protection to a host against infection by the bacteria from which they are derived, and wherein nor the H. influenza type B capsular polysaccharide conjugate nor any of 2 or morefurther bacterial polysaccharides or oligosaccharides is not adjuvanted. There is described also a method for preparation and use of the composition.

Description

Predložený vynález sa týka nových kombinačných vakcínových prostriedkov. Kombinačné vakcíny (ktoré poskytujú ochranu proti viacerým patogénom) sú veľmi želateľné na minimalizáciu počtu imunizácií potrebných na udelenie ochrany proti viacerým patogénom, na zníženie nákladov súvisiacich s podávaním a na zvýšenie akceptácie a pokrývacích rýchlostí. Dobre dokumentovaný fenomén antigénovej kompetície (alebo interferencie) komplikuje vývoj viaczložkových vakcín. Antigénová interferencia označuje pozorovanie, že podanie viacerých antigénov často vedie k zrušeniu reakcie na určité antigény v porovnaní s imunitnou odpoveďou pozorovanou, keď sa takéto antigény podávajú jednotlivo.
Doterajší stav techniky
Známe sú kombinačné vakcíny, ktoré predchádzajú Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae a voliteľne vírusu hepatitídy B a/alebo Haemophilus influenzae typu b (pozri napríklad WO 93/24148 a WO 97/00697).
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka výroby doteraz najviac ambicióznych multi-valentných vakcín, ktorých podaním je možné predchádzať alebo liečiť infekciu Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírusom hepatitídy B, Haemophilus influenzae a N. meningitidis, a výhodne aj vírusom hepatitídy A a/alebo Polio vírusom, pričom zložky vakcíny významne neinterferujú s imunologickým správaním sa žiadnej zložky vakcíny.
Podstatou vynálezu je multivalentný imunogénny prostriedok, ktorý obsahuje konjugát nosičového proteínu a obalového polysacharidu alebo oligosacharidu H. influenza typu B v dávke 1 až 5 pg polysacharidu alebo oligosacharidu, pričom ďalej obsahuje 2 alebo viac ďalších bakteriálnych polysacharidov alebo oligosacharidov, ktoré sú schopné poskytnúť hostiteľovi ochranu pred infekciou baktériami, z ktorých sú odvodené, a tým, pričom žiadny z týchto H. influenzae typu B polysacharidov alebo oligosacharidov a 2 alebo viacerých ďalších bakteriálnych polysacharidov alebo oligosacharidov nieje adjuvovaný.
Opísaný je multivalentný imunogénny prostriedok na ochranu hostiteľa pred ochorením spôsobeným Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírusom hepatitídy B, Haemophilus influenzae a A. meningitidis, ktorý obsahuje:
(a) buď usmrtené celobunkové Bordetella pertussis (Pw), alebo dva, alebo viac bez-bunkových pertusis komponentov (Pa) (výhodne to prvé), (b) tetanus toxoid (TT), (c) diphtheria toxoid (DT), (d) povrchový antigén vírusu hepatitídy B (HepB), (e) konjugát nosičového proteínu a obalového polysacharidu vírusu H. influenzae typu B (Hĺb), a (f) jeden alebo viacero konjugátov nosičového proteínu a obalového polysacharidu baktérie vybranej zo skupiny obsahujúcej N. meningitidis typu A (MenA) a N. meningitidis typu C (MenC).
Spôsoby prípravy tetanus toxoidu (TT) sú v oblasti dobre známe. TT sa napríklad výhodne produkuje prostredníctvom purifikácie toxínu z kultúry Clostridium tetani, po ktorej nasleduje chemická detoxifikácia, ale alternatívne sa vyrába purifikáciou rekombinantného alebo geneticky detoxifikovaného analógu toxínu (ako je opísané napríklad v EP 209281). Výraz „tetanus toxoid“ zahŕňa aj imunogénne fragmenty kompletného proteínu (napríklad fragment C - pozri EP 478602).
V oblasti sú dobre známe aj spôsoby prípravy diphtheria toxoidu (DT). DT sa napríklad výhodne vyrába purifikáciou toxínu z kultúry Corynebacterium diphtheriae, po ktorej nasleduje chemická detoxifikácia, ale alternatívne sa vyrába purifikáciou rekombinantného alebo geneticky detoxifikovaného analógu toxínu (napríklad CRM197 alebo iné mutanty, ako sú opísané v US 4709017, US 5843711, US 5601827 a US 5917017).
Bezbunkové pertussis komponenty (Pa) sú v oblasti dobre známe. Príklady zahŕňajú pertussis toxoid (PT), filamentózny hemaglutinín (FHA), pertaktín (PRN) a aglutinogény 2 a 3. Tieto antigény sú čiastočne alebo vysoko purifikované. Vo vakcíne sa výhodne používa 2 alebo viac bezbunkových pertussis komponentov. Výhodnejšie sú do vakcíny začlenené 2, 3, 4 alebo všetkých 5 z uvedených príkladov bezbunkových pertussis komponentov. Najvýhodnejšie sú zahrnuté PT, FHA a PRN. PT sa môže produkovať rôznymi spôsobmi, napríklad purifikáciou toxínu z kultúry B. pertussis, po ktorej nasleduje chemická detoxifikácia, alebo alternatívne, purifikáciou geneticky detoxifikovaného PT analógu (ako je opísané napríklad v US 5085862).
Spôsoby prípravy usmrtených, celobunkových Bordetella pertussis (Pw), vhodné pre tento vynález, sú opísané vo WO 93/24148 ako vhodné formulačné spôsoby na produkciu DT-TT-Pw-HepB a DT-TT-Pa-HepB vakcín.
Bakteriálne obalové polysacharidové konjugáty môžu obsahovať akýkoľvek nosičový peptid, polypeptid alebo proteín, ktorý obsahuje aspoň jeden T-pomocný epitop. Výhodne sa použitý nosičový proteín (proteíny) vyberá zo skupiny, ktorá obsahuje: tetanus toxoid, diphtheria toxoid, CRM197, rekombinantný diphtheria toxín (ako je opísaný v ktoromkoľvek z US 4709017, WO 93/25210, WO 95/33481 alebo WO 00/48638), pneumolyzín (výhodne chemicky detoxifikovaný alebo detoxifikovaný mutant) zo 5. pneumoniae, OMPC z N. meningitidis a proteín D (PD) z H. Influenzae (EP 594610). Kvôli známemu efektu nosičovej supresie je výhodné, ak sú v každom z prostriedkov podľa vynálezu polysacharidové antigény („n“ antigénov) konjugované s jedným alebo viacerými nosičmi. Takže (n-1) polysacharidov by malo byť nesených (oddelene) na jednom type nosiča a 1 na odlišnom nosiči, alebo (n-2) antigénov na jednom nosiči a 2 antigény na dvoch rozličných nosičoch atď. Napríklad vo vakcíne obsahujúcej 4 bakteriálne poly-sacharidové konjugáty, 1, 2 alebo všetky štyri by mali byť konjugované s rozličnými nosičmi. Ale v prostriedkoch podľa vynálezu sa výhodne ako nosič používa proteín D, keďže môže byť použitý pre rôzne (2, 3, 4 alebo viaceré) polysacharidy v prostriedku bez významného nosičového supresívneho efektu. Najvýhodnejšie je Hib prítomný ako TT konjugát a MenA, MenC, menY a Men W sú buď TT, alebo PD konjugáty. Proteín D je aj užitočným nosičom, keďže poskytuje ďalší antigén, ktorý môže poskytnúť ochranu pred H. influenzae.
Polysacharidy sa môžu spájať s nosičovým proteínom akýmkoľvek známym spôsobom (napríklad podľa Likhita, US patent 4372945 a podľa Armora a ďalších, US patent 4474757). Výhodne sa uskutočňuje CDAP konjugácia (WO 95/08348).
Pri CDAP sa pri syntéze konjugátov polysacharidu a proteínu používa kyanylačné reakčné činidlo 1-kyano-dimetylaminopyridíniumtetrafluórborát (CDAP). Kyanylačná reakcia sa môže uskutočňovať v relatívne miernych podmienkach, ktoré vylučujú hydrolýzu polysacharidov citlivých na alkalické činidlá. Táto syntéza umožňuje priame pripájanie na nosičový proteín.
Uvedený imunogénny prostriedok môže ďalej obsahovať jeden, dva, tri, štyri, päť, šesť alebo sedem zložiek vybraných z nasledujúceho zoznamu: polysacharid N. meningitidis typu Y (MenY) (výhodne konjugovaný), polysacharid N. meningitidis typu W (MenW) (výhodne konjugovaný), Vi polysacharid z vonkajších membránových vezikúl Salmonella typhi, N. meningitidys (výhodne serotypu B), jeden alebo viac proteínov vonkajšej membrány (exponovaných na povrchu) N. meningitidis (výhodne serotypu B), usmrtený, oslabený vírus hepatitídy A (HebA - výhodne produkt známy ako „Havrix™“ (SmithKline Beecham Biologicals)) a inaktivovaný polio vírus (IPV - výhodne obsahujúci typy 1, 2 a 3, ako je štandardné v oblasti vakcín, najvýhodnejšie Salk polio vakcína) bez podstatných interferenčných problémov s ktorýmkoľvek antigénom prostriedku.
Imunogénne prostriedky podľa vynálezu sú výhodne formulované ako vakcína na in vivo podanie hostiteľovi takým spôsobom, aby jednotlivé zložky prostriedku neboli podstatne oslabené inými zložkami prostriedku. Výrazom „neboli podstatne oslabené“ sa myslí, že po imunizácii sa získa protilátkový titer proti každej zložke vyšší ako 60 %, výhodne vyšší ako 70 %, výhodnejšie vyšší ako 80 %, ešte výhodnejšie vyšší ako 90 % a najvýhodnejšie vyšší ako 95 % až rovnajúci sa 100 % titru získaného, keď sa antigén podáva izolovane.
Imunogénne prostriedky podľa vynálezu sú výhodne formulované ako vakcína na in vivo podávanie hostiteľovi, tak, aby poskytli lepší protilátkový titer v porovnaní s kritériom sérovej ochrany pre každú antigénovú zložku pre prijateľné percento ľudských jedincov. To je dôležitý test pri hodnotení efektívnosti vakcíny v rámci populácie. Antigény spojené s protilátkovým titrom, nad ktorým sa hostiteľ považuje za serokonvertovaného proti antigénu, sú dobre známe, a takéto titre sú publikované organizáciami, ako napríklad WHO.
Výhodne viac ako 80 % štatisticky významnej vzorky subjektov je sero-konvertovaných, výhodnejšie viac ako 90 %, ešte výhodnejšie viac ako 93 % a najvýhodnejšie 96 až 100 %.
Imunogénny prostriedok podľa vynálezu obsahuje výhodne adjuvans. Vhodné adjuvans zahŕňajú soli hliníka, ako napríklad gél hydroxidu hlinitého (kamenec) alebo fosforečnan hlinitý, ale môžu to byť aj soli vápnika, železa alebo zinku, alebo to môže byť nerozpustná suspenzia acylovaného tyrozínu alebo acylovaných sacharidov, katiónové alebo aniónové polysacharidy alebo poly-fosfazény.
Adjuvans môže byť vybrané tak, aby bolo preferenčným induktorom TH1 typu odpovede, aby napomáhalo bunkami sprostredkovanému typu imunitnej odpovede.
Vysoké hladiny Thl-typu cytokínov majú tendenciu uprednostňovať indukciu bunkami sprostredkovaných imunitných odpovedí na daný antigén, zatiaľ čo vysoké hladiny Th2-typu cytokínov majú tendenciu uprednostňovať indukciu humorálnych imunitných odpovedí na antigén.
Vhodné adjuvans systémy, ktoré podporujú predominantne Thl odpoveď, zahŕňajú monofosforyl lipid A alebo jeho derivát, najmä 3-de-O-acylovaný mono-fosforyl lipid A, a kombinácie monofosforyl lipidu A, výhodne 3-de-O-acylovaného monofosforyl lipidu A (3D-MPL) so soľou hliníka. Zosilnený systém zahŕňa kombináciu monofosforyl lipidu A a saponínového derivátu, najmä kombináciu QS21 a 3D-MPL, ako je opí3 sane vo WO 94/00153, alebo menej reaktívnu zmes, v ktorej je QS21 oslabené cholesterolom, ako je opísané vo WO 96/33739. Výnimočne účinná adjuvans formulácia zahŕňa QS21, 3D-MPL a tokoferol v emulzii oleja vo vode, ako je opísané vo WO 95/1720. Vakcína môže okrem toho obsahovať saponín, výhodnejšie QS21. Formulácia môže obsahovať aj emulziu oleja vo vode a tokoferol (WO 95/17210). Preferenčnými induktormi TH1 odpovede sú aj oligonukleotidy obsahujúce nemetylované CpG (WO 96/02555) a sú vhodné na použitie v predloženom vynáleze.
V uvedených imunogénnych prostriedkoch sú výhodnými adjuvans soli hliníka. Najmä HepB by mal byť výhodne adsorbovaný na fosforečnane hlinitom predtým, ako sa primieša k iným zložkám. Aby sa minimalizovali množstvá adjuvans (najmä solí hliníka) v prostriedkoch podľa vynálezu, môžu byť polysacharidové konjugáty bez adjuvans.
Predložený vynález poskytuje aj spôsob výroby vakcínového prostriedku, ktorý zahŕňa krok miešania zložiek vakcíny spolu s farmaceutický prijateľným excipientom.
Výnimočne výhodný DTPw prostriedok podľa vynálezu obsahuje: TT, DT, Pw, HepB (výhodne adsorbovaný na fosforečnane hlinitom), Hib (výhodne konjugovaný s TT a/alebo neadsorbovaný), MenA (výhodne konjugovaný s proteínom D) a MenC (výhodne konjugovaný s proteínom D). Výhodne sa vakcína môže dodávať v dvoch nádobách, pričom prvá obsahuje DTPw-HepB v kvapalnej forme, a druhá obsahuje Hib-MenA-MenC v lyofilizovanej forme. Obsahy nádob sa môžu zmiešať tesne pred podaním hostiteľovi v jedinej injekcii.
Ďalej predkladaný vynález poskytuje imunogénny prostriedok alebo vakcínu, ako sa tu opisujú na použitie ako liek.
Ďalej vynález poskytuje použitie imunogénnych prostriedkov podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu ochorení spôsobených infekciou s Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírusom hepatitídy B, Haemophilus influenzae a N. meningitidis.
Okrem toho je poskytnutý spôsob očkovania človeka proti ochoreniu spôsobenému infekciou s Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírusom hepatitídy B, Haemophilus influenzae a N. meningitidis, ktorý zahŕňa podávanie imunoochrannej dávky imunogénneho prostriedku podľa vynálezu hostiteľovi.
Vakcínové prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na ochranu alebo liečenie cicavca náchylného na infekciu prostredníctvom podania uvedenej vakcíny systémovým spôsobom alebo cez sliznicu. Tieto podávania môžu zahŕňať intramuskulárnu, intraperitoneálnu, intradermálnu alebo podkožnú injekciu; alebo podanie cez sliznicu do tráviaceho, respiračného alebo genitourinárneho traktu.
Množstvo antigénu v každej vakcínovej dávke je vybrané ako množstvo, ktoré indukuje imunoprotektívnu odpoveď bez významných nežiaducich vedľajších účinkov v typických vakcínach. Takéto množstvo sa bude meniť v závislosti od toho ktorý špecifický imunogén sa použije, a ako je prezentovaný. Vo všeobecnosti sa očakáva, že každá dávka bude obsahovať 0,1 až 100 pg polysacharidu, výhodne 0,1 až 50 pg, výhodne 0,1 až 10 pg, pričom 1 až 5 pg je najvýhodnejší rozsah.
Obsah proteínových antigénov vo vakcíne bude typicky v rozsahu 1 až 100 pg, výhodne 5 až 50 pg, najtypickejšie v rozsahu 5 až 25 pg.
Po prvom očkovaní sa subjekty môžu podrobiť jednej alebo viacerým boosterovým imunizáciám, ktoré sú adekvátne rozdelené.
Vakcínové prípravky sú všeobecne opísané vo Vaccine Design („The subunit and adjuvant approach“ (vyd. Powell M. F. & Newman M. J.) (1995) Plénum Press New York). Enkapsulácia vnútri lipozómov je opísaná Fullertonom v US patente 4235877.
Je zaujímané, že pôvodcovia tiež zistili, že vo vakcínach obsahujúcich TT, DT, Pw a Hĺb je prekvapujúco možné použiť v kombinačnej vakcíne podstatne nižšiu dávku Hib (v porovnaní so štandardnou dávkou 10 pg na 0,5 ml dávku) na získanie aspoň ekvivalentných protilátkových titrov proti obalovému poly-sacharidovému antigénu H. influenzae typu b. To je v protiklade s tým, čo by sa dalo očakávať.
Z toho vyplýva, že v ďalšom uskutočnení vynálezu je poskytnutý multi-valentný imunogénny prostriedok, ktorý obsahuje usmrtené celobunkové Bordetella pertussis (Pw), tetanus toxoid (TT), diphtheria toxoid (DT) a konjugát nosičového proteínu s obalovým polysacharidom H. influenzae typu B (Hib je výhodne konjugovaný s TT, DT alebo CRM197), pričom množstvo konjugátu na 0,5mi dávku celkovej vakcíny je 1 až 8 pg a imunogénnosť konjugátu je rovnaká alebo lepšia ako imunogénnosť prostriedkov obsahujúcich vyššie množstvá konjugátu. Voliteľne môže byť zahrnutý povrchový antigén vírusu hepatitídy B.
Výhodne je množstvo konjugátu na 0,5ml dávku celkovej vakcíny nižšie ako 10 pg (polysacharidu v konjugáte), výhodnejšie je 1 až 7 alebo 2 až 6 pg a najvýhodnejšie približne 2,5, 3,4 alebo 5 pg. Najvýhodnejšie sa Hib konjugát neadsorbuje na hliníkovú adjuvantnú soľ pred primiešaním do DTPw vakcíny.
Ďalším pozorovaním pôvodcov je skutočnosť, že kombinačné vakcíny obsahujúce Hib konjugát vyvolávajú významne vyššie anti-Hib protilátkové titre v hostiteľovi (v porovnaní s monovalentnou, neadsorbovanou Hib konjugátovou vakcínou), ak sa Hib konjugát podáva vo vakcíne, ktorá okrem toho obsahuje 1, ale najmä 2 alebo viac ďalších bakteriálnych polysacharidov, a Hib polysacharid (a výhodne všetky polysacharidy) vakcíny nie je adsorbovaný na adjuvans (konkrétne soliach hliníka).
Ďalším nezávislým predmetom vynálezu je preto poskytnutie multivalentného imunogénneho prostriedku obsahujúceho konjugát nosičového proteínu a obalového polysacharidu H. influenzae typu B (Hĺb), ktorý obsahuje 1, ale najmä 2 alebo viac ďalších bakteriálnych polysacharidov (výhodnej viac ako 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 alebo 13), ktoré sú schopné poskytnúť hostiteľovi ochranu pred infekciou baktériami, z ktorých sú odvodené, a zároveň Hib polysacharid (a výhodne žiadny z uvedených polysacharidov) v prostriedku nie je adsorbovaný na adjuvans z hlinitej soli. Najvýhodnejšie sa v prostriedku nenachádza žiadne adjuvans z hlinitej soli.
Tým, že antigén nie je „adsorbovaný na adjuvans zo solí hliníka“ sa myslí to, že v procese formulácie prostriedku nie je zahrnutý špeciálny ani jednoúčelový krok adsorpcie antigénu na čerstvé adjuvans z hlinitej soli.
Hib môže byť konjugovaný s akýmkoľvek nosičom, ktorý môže poskytnúť aspoň jeden T-pomocný epitop (príklady ktorých sú opísané), a výhodne s tetanus toxoidom.
Výhodne sú s nosičovým proteínom (príklady ktorého sú opísané) konjugované ďalšie bakteriálne polysacharidy. V konkrétnych uskutočneniach nie sú obalový polysacharid H. influenza typu B a ďalšie polysacharidy konjugované s rovnakým nosičom (Hib nemá rovnaký nosič so žiadnym z ďalších poly-sacharidov), najmä ak nosičom je CRM197. Vo výhodných uskutočneniach príkladov je aspoň jeden z polysacharidov prostriedku konjugovaný s proteínom D, ale nie je to nevyhnutné na uskutočňovanie vynálezu. V skutočnosti ani Hib, ani žiadny z ďalších polysacharidov nemusí byť konjugovaný s proteínom D.
V konkrétnom uskutočnení uvedeného vynálezu sú jedinými antigénmi nachádzajúcimi sa v prostriedku len Hib a ďalšie bakteriálne polysacharidy (a ich konjugáty).
Priemerný odborník v oblasti je schopný jednoducho stanoviť množstvo polysacharidu, ktoré je schopné chrániť hostiteľa (účinné množstvo). Vo všeobecnosti sa očakáva, že každá dávka bude obsahovať 0,1 až 100 pg polysacharidu, výhodne 0,1 až 50 pg, výhodne 0,1 až 10 pg, z ktorých je najvýhodnejším rozsahom 1 až 5 pg. Hib konjugát je výhodne prítomný v množstve 3 až 15 pg (polysacharidu v konjugáte), výhodnejšie 4 až 12 pg a najvýhodnejšie až 10 pg. Vo výhodnom uskutočnení sa v prostriedku nachádzajú aspoň 2 pg ďalšieho polysacharidu (najmä ak je konjugovaný) na 0,5ml dávku, a výhodne sa v ňom nachádzajú aspoň 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40, 45 alebo 50 pg. Výhodne sa v 0,5ml dávke nenachádza viac ako 100 pg ďalšieho polysacharidu.
Výhodne sú ďalšie bakteriálne polysacharidy vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje: obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny A (MenA), obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny C (MenC), obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny Y (MenY), obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny W (MenW), obalový polysacharid skupiny I Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny II Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny III Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny IV Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny V Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid Staphylococcus aureus typu 5, obalový polysacharid Staphylococcus aureus typu 8, Vi polysacharid zo Salmonella typhi, N. meningitidis LPS, M. catarrhalis LPS a H. influenzae LPS. LPS označuje buď natívny lipopolysacharid (alebo lipooligosacharid), alebo lipopolysacharid, v ktorom je lipidová A časť detoxifikovaná jednou z množstva známych metód (pozri napríklad WO 97/18837 alebo WO 98/33923) alebo akúkoľvek molekulu obsahujúcu ť?-polysacharid odvodený z uvedeného LPS. N. meningitidis LPS označuje jeden alebo viacero z 12 známych imunotypov (Ll, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, Ll 1 alebo L12).
Výnimočne výhodnými kombináciami sú prostriedky obsahujúce alebo pozostávajúce z: (1) konjugovaného Hib, konjugovaného MenA a konjugovaného MenC; (2) konjugovaného Hib, konjugovaného MenY a konjugovaného MenC; a (3) konjugovaného Hib a konjugovaného MenC. Množstvo PS v každom z uvedených konjugátov môže byť 5 alebo 10 pg na 0,5 ml ľudskú dávku. Voliteľne môžu uvedené prostriedky obsahovať aj vezikuly vonkajšej membrány N. meningitidis serotypu B alebo jeden, alebo viac proteínov vonkajšej membrány (exponovaných na povrchu) N. meningitidis serotypu B, alebo jeden, alebo viacero N. meningitidis LPS (ako sú definované), na vytvorenie globálnej meningitídovej vakcíny. Výhodne sú MenA, MenC a MenY buď TT, alebo PD konjugáty.
Ďalšie bakteriálne polysacharidy môžu byť vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje obalové pneumokokálne polysacharidy (výhodne viac ako 7, výhodnejšie 11 alebo viac a najvýhodnejšie 13 alebo viac), ako napríklad serotypu: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F alebo 33F. Pneumokokálne polysacharidy sú výhodne konjugované (najvýhodnejšie PD konjugáty).
Z uvedeného zoznamu môžu byť vybrané napríklad pneumokokálne polysacharidy odvodené od aspoň štyroch serotypov (zahŕňajúc napríklad 6B, 14, 19F a 23F) alebo od aspoň 7 serotypov (zahŕňajúc napríklad 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F a 23F). Výhodnejšie sú v prostriedku zahrnuté polysacharidy z viac ako 7 serotypov, napríklad aspoň 11 serotypov. V jednom uskutočnení prostriedok napríklad obsahuje 11 obalových polysacharidov odvodených od serotypov 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F a 23F (výhodne konjugovaných). Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je zahrnutých aspoň 13 polysacharidových antigénov (výhodne konjugovaných), hoci vynález zahŕňa aj ďalšie polysacharidové antigény, napríklad 23 valentné (ako napríklad serotypy 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11 A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20,22F, 23F a 33F).
Na očkovanie starších ľudí (napríklad na prevenciu zápalu pľúc) je výhodné zahrnúť serotypy 8 a 12G (a najvýhodnejšie aj serotypy 15 a 22) do výhodného 11 valentného antigénneho prostriedku opísaného skôr, aby sa vytvorila 13/15 valentná vakcína, pričom pre deti a batoľatá (kde do úvahy viac prichádza zápal stredného ucha) sú výhodne zahrnuté serotypy 6A a 19A na vytvorenie 13 valetnej vakcíny.
Pneumokokálne polysacharidy môžu alebo nemusia byť adsorbované na adjuvans zo solí hliníka.
Hib (výhodne lyofilizovaný) a pneumokokálne polysacharidy (výhodne v kvapalnej forme) sa môžu zmiešať tesne pred podaním hostiteľovi v jednom podaní/injekcii. S takouto formuláciou je možné, po očkovaní, získať protilátkové titre proti Hib obalovému polysacharidu prevyšujúce 100 % titer získaný, keď sa Hib obalový polysacharid podáva izolovane. Vo výhodných uskutočneniach sa nevyskytujú žiadne (významné) nežiaduce účinky na pneumokokálne polysacharidové konjugáty (čo sa týka ochrannej účinnosti) v kombinácii, v porovnaní s ich izolovaným podaním. To je možné hodnotiť meraním post-primárnych geometrických priemerných koncentrácií (GMC) antipolysacharidovej protilátky mesiac po poslednej primárnej dávke (primárne dávky sú spúšťacie podávania, zvyčajne 3, v prvom roku života). GMC (v pg/ml) pre vakcínu podľa vynálezu by malo byť výhodne vyššie ako 55 % (výhodnejšie vyššie ako 60, 70, 80 alebo 90 %) GMC, keď sa pneumokokové polysacharidy podávajú bez Hib konjugátu. Inou indikáciou, že sa nevyskytol žiadny škodlivý účinok je, keď % subjektov s protilátkovými koncentráciami, ktoré nie sú nižšie ako 0,5 pg/ml, sa líši nie viac ako 10 % (výhodne menej ako 9, 7, 5, 3 alebo 1 %), keď sa porovnávajú mesačné postprimárne podávania vakcíny podľa vynálezu s vakcínou bez Hib konjugátu.
Hoci uvedený text sa odvoláva na Hib a ďalšie bakteriálne „polysacharidy“ (výhodné uskutočnenie), ráta sa s tým, že vynález sa môže rozšíriť na Hib a ďalšie bakteriálne „oligosacharidy“ (ktoré majú prirodzene malý počet opakovaných jednotiek, alebo sú polysacharidmi s redukovanou veľkosťou z dôvodu lepšej zvládnuteľnosti, ale stále sú schopné indukovať ochrannú imunologickú odpoveď v hostiteľovi), ktoré sú dobre známe vo vakcínovej oblasti.
Výhodne je multivalentný imunogénny prostriedok podľa tohto predmetu vynálezu formulovaný ako vakcína na in vivo podanie hostiteľovi, pričom jednotlivé komponenty prostriedku sú formulované tak, aby nebola imunogénnosť jednotlivých komponentov poškodzovaná inými komponentmi prostriedku (pozri uvedenú definíciu). Takže, vo výhodných uskutočneniach, nenastávajú žiadne (významné) škodlivé vplyvy na ďalšie bakteriálne polysacharidy (čo sa týka ochrannej účinnosti) v kombinácii, v porovnaní s ich izolovaným podávaním.
Výhodne, multivalentný imunogénny prostriedok podľa tohto predmetu vynálezu je formulovaný ako vakcína na in vivo podávanie hostiteľovi, ktorá poskytuje vynikajúci protilátkový titer v porovnaní s kritériom serologickej ochrany pre každý antigénny komponent pre prijateľné percento ľudských subjektov (pozri uvedenú definíciu).
Prostriedky podľa tohto predmetu vynálezu sú výhodne formulované vo vakcíne. Zahrnuté je aj použitie multivalentného imunogénneho prostriedku podľa tohto predmetu vynálezu na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu ochorení spôsobených infekciou Haemophilus influenzae (a výhodne aj tými organizmami, z ktorých sú odvodené ďalšie bakteriálne polysacharidy), ako aj spôsob očkovania humánneho hostiteľa proti chorobe spôsobenej vírusom Haemophilus influenzae (a výhodne aj tými organizmami, z ktorých sú odvodené ďalšie bakteriálne polysacharidy), ktorý zahŕňa podávanie imunoprotektívnej dávky multivalentného imunogénneho prostriedku podľa tohto predmetu vynálezu hostiteľovi.
Poskytnutý je spôsob výroby multivalentného imunogénneho prostriedku podľa tohto predmetu vynálezu, ktorý zahŕňa krok miešania jednotlivých komponentov. Ak majú byť ďalšie bakteriálne polysacharidy adsorbované na adjuvans zo solí hliníka, malo by sa to uskutočňovať pred pridaním Hib do formulácie. Výhodne by sa nemal použiť nadbytok adjuvans zo solí hliníka. Najvýhodnejšie by sa mal Hib pridávať ku ďalším polysacharidom s hlinitým adjuvans tesne predtým, ako sa prostriedok podá hostiteľovi.
Všetky referencie a publikácie sú tu zahrnuté prostredníctvom ich citácie.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje reverznú kumulatívnu krivku (RCC) údajov pre anti-PRP. Obrázok 2 znázorňuje príslušné RCC pre anti-PD IgG.
Obrázok 3 znázorňuje RCC grafy údajov pre anti-PSA.
Obrázok 4 znázorňuje RCC graf údajov pre anti-PSC.
Obrázok 5 znázorňuje RCC graf údajov pre MenC-SBA.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady sú poskytnuté len na účely ilustrácie a nie sú určené na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklad 1
Príprava DT-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB) vakcíny
Táto príprava sa uskutočňovala podľa opisu vo WO 93/24148. Vakcína je komerčne dostupná pod označením Tritanrix-HepB™ (SmithKline Beecham Biologicals).
Príklad 2
Príprava MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib) vakcín
i) MenC-Hib alebo MenA-MenC-Hib bez adjuvans
MenAC-Hib: obalový polysacharid N. meningitidis typu A konjugovaný s proteínom D (použitím CDAP techniky), obalový polysacharid N. meningitidis typu C konjugovaný s proteínom D a obalový polysacharid H. influenza typu b konjugovaný s TT sa spolu zmiešali v množstve 5 pg každého polysacharidu v každom konjugáte na 0,5ml humánnu dávku. PH sa nastavilo na 6,1 a zmes sa lyofilizovala v prítomnosti sacharózy.
MenC-Hib: obalový polysacharid N. meningitidis typu C konjugovaný s proteínom D (použitím CDAP techniky) a obalový polysacharid H. influenza typu b konjugovaný s TT sa zmiešali v množstve 5 pg polysacharidu v každom konjugáte na 0,5ml humánnu dávku. PH sa nastavilo na 6,1 a zmes sa lyofilizovala v prítomnosti sacharózy.
ii) MenA-MenC-Hib s adjuvans
Obalový polysacharid N. meningitidis typu A konjugovaný s proteínom D (použitím CDAP techník), obalový polysacharid N. meningitidis typu C konjugovaný s proteínom D a obalový polysacharid H. influenza typu b konjugovaný s TT sa oddelene adsorbovali na fosforečnant hlinitý vo fyziologickom roztoku (5 pg každého konjugátu na 100 pg, 100 pg, respektíve 60 pg Al3+, na dávku). Adsorbované vakcíny sa spolu zmiešali pri pH 6,1 a lyofilizovali sa v prítomnosti sacharózy.
Príklad 3
Klinický test
Štúdia MenAC-Hib 001 hodnotila imunogénnosť, reaktogénnosť a bezpečnosť indukovanú prostredníctvom MenC-Hib a MenAC-Hib (adsorbovaný a neadsorbovaných), ktoré boli vyrobené podľa uvedeného príkladu a podávali sa deťom ako trojdávkové primárne očkovanie.
Štúdia bola randomizovanou štúdiou s dvoma fázami a zahŕňala päť študijných skupín. Formuláciami, ktoré sa hodnotili, boli lyofilizovaná jednoduchá a adsorbovaná formulácia MenAC-Hib a jednoduchá formulácia MenC-Hib. Tieto tri formulácie sa podávali trom prvým študijným skupinám detí vo veku 3, 4 a 5 mesiacov; Tritanrix-HepBTM sa podávala týmto trom skupinám sprievodne (v samostatnej injekcii). Jednoduchá formulácia MenAC-Hib bola rekonštituovaná aj v kombinovanej vakcíne obsahujúcej kvapalný diphtheria, tetanus, celobunkové pertussis a hepatitis B (Tritanrix-HepBTM), a podávala sa ako jediná injekcia štvrtej študijnej skupine detí vo veku 3, 4 a 5 mesiacov. Piatej skupine (kontrole) sa podávala Tritanrix-HepB-Hib vakcína vo veku 3, 4 a 5 mesiacov. Štúdia bola otvorená, ale dve prvé skupiny, ktoré obdržali dve rozdielne formulácie MenAC-Hib, boli dvojito slepé, ako aj posledné dve skupiny, ktoré obdržali Tritanrix-HepBTM-MenAC-Hib a Tritanrix-HepBTM-Hib vakcíny. Sumárne boli skupiny rozdelené nasledovne:
Skupina A MenA5MgC5Mg-Hib5Mg + DTPw-HepB N = 80
Skupina B MenAspgCspg-Hibspg adsorbovaný + DTPw-HepB N = 80
Skupina C MenC5Mg-Hib5(lg + DTPw-HepB N = 80
Skupina D DTPw-HepB/MenA5tlgC5(,g-Hib5Mg N = 80
Skupina E DTPw-HepB/MenA5tlgC5gg-Hiberix N = 80
Z výsledkov vyplýva, že každá formulácia, ktorá bola hodnotená, indukovala dobrú imunitnú odpoveď proti každému antigénu (merané boli protilátky proti meningokokálnym skupinám A a C, poly-ribozylfosfátu (obalový polysacharid H. influenzae typu b), diphtheria toxoidu, tetanus toxoidu, Bordetella pertussis a vírusu hepatitídy B). Každá vakcínová formulácia bola dobre tolerovaná.
Post 111 anti-poly-ribozyl-fosfát (PRP)
Skupina >0,15 pg/ml % [L.L.-U.L.] >1,0 pg/ml % [L.L.-U.L.] GMC (pg/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 98,5 98,5 19,0
N=67 [92,00-100,01 [92,0-100,01 ľ 13,7-26,31
MenAC-Hib ads 100,0 90,1 7,6
N=71 [94,9-100,0] [80,7-95,9] [5,6-10,7]
MenC-Hib 100,0 95,5 12,6
N=66 [94,6-100,0] [87,3-99,11 [9,2-17,2]
DTPw-hepB/MenAC-Hib 98,5 94,0 8,7
N=67 [92,0-100,0] [85,4-98,3] [6,2-12,2]
DTPw-HepB/Hiberix 98,6 92,8 7,5
N=69 [92,2-100,01 [83,9-97,6] [5,5-11,3]
0,15 a 1,0 pg/ml sú typické titrové prahy, ktoré sú pozorované pri hodnotení serologickej ochrany. Neexistuje žiadna Hib interferencia v DTPw-HepB/MenAC-Hib vakcíne. To je možné vidieť aj na obrázku 1, ktorý znázorňuje reverznú kumulatívnu krivku (RCC) údajov. Okrem toho je prekvapujúce, že neadsorbovaná MenAC-Hib vakcína vykazovala významne vyšší antiPRP titer ako adsorbovaná formulácia.
Post III anti protein D IgG
Skupina >100 ELU/ml % [L.L.-U.L.] GMC (ELU/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 96,9 842
N=64 [89,2-99,6] [662-1072]
MenAC-Hib ads 100,0 1480
N=66 [94,6-100,0] [1195-1831]
MenC-Hib 95,2 550
N=63 [86,7-99,01 [426-7091
DTPw-hepB/MenAC-Hib 100 1815
N=63 [94,3-100,0] [1411-2335]
DTPw-HepB/Hiberix 14,1 62,1
N=69 [6,6-25,0] [54-72]
Pozri aj obrázok 2, ktorý znázorňuje príslušné RCC anti-PD IgG krivky. Ako je možné vidieť, všetky formulácie indukovali imunitnú odpoveď na nosičový protein (protein D).
Post III anti PSA (obalový polysacharid z meningococcus A) IgG
Skupina >0,3 pg/ml % [L.L.-U.L.] GMC (pg/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 100,0 7,4
N=52 [93,2-100,0] [6,0-9,11
MenAC-Hib ads 100,0 9,8
N=66 [93,5-100,0] [7,9-12,2]
MenC-Hib 17,9 0,22
N=63 [7,5-33,5] [0,16-0,29]
DTPw-hepB/MenAC-Hib 98,4 15,1
N=63 [91,2-100,0] [11,5-19,9]
DTPw-HepB/Hiberix 3,5 0,16
N=69 [0,4-12,1] [0,14-0,181
Týmto testom je ELISA test, ktorý meria obsah IgG proti meningokokálnemu polysacharidu A. Obrázok znázorňuje RCC grafy údajov. Neexistuje žiadna interferencia MenA polysacharidového antigénu, ktorý indukuje aspoň rovnaké množstvo protilátok aj keď sa nachádza v DTPw-HepB/MenAC-Hib vakcíne.
Post III anti SBA proti meningococcus serologickej skupine A
Skupina >1:8 % [L.L.-U.L.] GMT [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 92,5 40,1
N=52 [79,6-98,41 [26,2-61,41
MenAC-Hib ads 90,9 40,6
N=44 [78,3-97,5] [24,5-67,0]
MenC-Hib N=0 neuskutočnené neuskutočnené
DTPw-hepB/MenAC-Hib 92,5 67,7
N=50 [79,6-98,4] [45,3-101,1]
DTPw-HepB/Hiberix 0,0 0,16
N=57 [0,0-8,0] [0,14-0,181
Tento test je baktericídnym testom, ktorý meria baktericídne protilátky proti meningokokálnej serologickej skupine A. Neexistuje žiadna interferencia MenA polysacharidového antigénu, ktorý indukuje aspoň rov5 naké množstvo protilátok, aj keď je prítomný v DTPw-HepB/MenAC-Hib vakcíne
Post III anti PSC (meningokokálny C obalový polysacharid) IgG a SBA-MenC
Anti-PSC IgG SBA-MenC
Skupina % >0,3 pg/ml [L.L.-U.L.] GMC [L.L.-U.L.] %>1:8 [L.L.-U.L.] GMT [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 100,0 6,9 96,1 322,5
N=64 [93,2-100,0] [5,7-8,2] [86,5-99,5] [208,7-498,5]
MenAC-Hib ads 100,0 10,4 86,0 144,6
N=66 [93,5-100,01 Γ8,6-12,71 [74,2-93,71 [87,1-239,8]
MenC-Hib 100,0 6,4 97,3 270,8
N=63 [91,2-100,0] [5,2-7,9] [85,8-99,9] [167,7-437,3]
DTPw-hepB/MenAC-Hib 100,0 12,1 91,8 394,2
N=63 [94,1-100,0] [10,2-14,4] [81,9-97,3] [244,8-634,9]
DTPw-HepB/Hiberix 3,5 0,16 U 4,4
N=69 [0,4-12,1] [0,14-0,18] [0,0-9,1] [3,6-5,3]
Tento test je ELISA test, ktorý meria obsah IgG proti meningokokálnemu polysacharidu C. Obrázok 4 10 znázorňuje RCC graf údajov. SBA-MenC je bakteriálny test, ktorý meria baktericídnu aktivitu séra proti meningococcus C. Je mierou funkčných protilátok. Obrázok 5 znázorňuje RCC graf údajov. Neexistuje žiadna interferencia pri MenC polysacharidovom antigéne, ktorý indukuje rovnaké množstvo fúnkčných protilátok, aj keď je prítomný v DTPw-HepB/MenAC-Hib vakcíne.
Post III SBA-MenC proti meningokokálnej serologickej skupine C_
SBA-MenC
Skupina %>1:8 [L.L.-U.L.] GMT [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 95,1 293,4
N=61 [86,3-99,0] [195,6-440,3]
MenAC-Hib ads 85,1 151,4
N=67 [74,3-92,61 [94,2-242,41
MenC-Hib 96,4 297,8
N=55 [87,5-99,6] [201,4-440,4]
DTPw-hepB/MenAC-Hib 93,4 426,9
N=61 [84,1-98,2] [271,2-671,9]
DTPw-HepB/Hiberix L6 4,4
N=62 [0,0-8,7] [3,7-5,2]
Tento test je baktericídnym testom, ktorý meria baktericídne protilátky proti meningokokálnej serologickej skupine A. Je mierou funkčných protilátok. Neexistuje žiadna interferencia pri MenC polysacharidovom antigéne, ktorý indukuje rovnaké množstvo funkčných protilátok, aj keď je prítomný v DTPw-HepB/Men20 AC-Hib vakcíne.
Rýchlosti serokonverzie protilátok proti diphtheria, tetanus, B. pertussis bunkám a HepB
Rozpis (3-4-5 mesiacov) D T BP HepB
MenAC-Hib 98,5 [92,0-100] 98,5 [92,0-100] 95,5 [87,3-99,1] 92,5 [83,4-97,5]
DTPw-HepB/MenAC-Hib 98,5 [92,0-100,0] 100 [94,6-100] 97,0 [89,5-99,6] 97,0 [89,6-99,6]
DTPw-HepB/Hiberix 100 [94,8-100,01 100 [94,7-1001 97,1 [89,8-99,6] 97,1 [89,9-99,6]
BP označuje B. pertussis. ELISA test sa uskutočňoval meraním IgG proti celobunkovým baktériám.
Geometrický priemerný titer (GMT) protilátok proti diphtheria, tetanus, B. pertussis bunkám a HepB
Rozpis (3-4-5 mesiacov) D T BP HepB
MenAC-Hib 2,02 [1,62-2,51] 2,18 [1,69-2,82] 74,9 [61,9-90,8] 357,5 [236,2-541,2]
DTPw-HepB/MenAC-Hib 1,69 [1,36-2,091 2,42 [1,96-3,00] 71,6 [59,7-85,9] 380,2 [265,1-545,2]
DTPw-HepB/Hiberix 1,26 [1,03-1,53] 2,08 [1,67-2,59] 69,0 [58,2-81,8] 379,1 [265,0-542,2]
Na základe predchádzajúcich dvoch tabuliek sa pozorovalo, že imunitná odpoveď proti DT, TT, Pw a HepB je podobná ako odpoveď získaná s registrovanou Tritanrix-HepB vakcínou, tak z hľadiska serokonverzie, ako aj GMT.
Príklad 4
Príprava Hib-11 valentnej pneumokokálnej konjugátovej (Hib/Strepl IV) vakcíny
Obalový polysacharid H. influenzae typu B konjugovaný s TT (10 pg polysacharidu v konjugáte na dávku), ktorý bol lyofilizovaný pri pH 6,1 v prítomnosti laktózy [Hiberix™ (SmithKline Beecham Biologicals)], sa aktuálne (v rovnaký deň ako sa použil) rozpustil v kvapalnom roztoku jedenásťvalentného pneumokokálneho obalového polysacharidu (serotypy 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F a 23F) konjugovaného s PD (1 pg polysacharidu v každom konjugáte na dávku). Pneumokokálna vakcína bola predtým adsorbovaná na 0,5 mg Al3+ (ako napríklad A1PO4).
Príklad 5
Klinické testy s vakcínou podľa príkladu 4
Vakcína podľa príkladu 4 a kontrolná vakcína sa podávali v trojdávkovom (vo veku 3, 4, 5 mesiacov) režime nemeckým deťom.
Výsledky imunitnej odpovede (merané 1 mesiac po poslednom primárnom podaní) boli nasledovné.
Anti-pneumokokálne IgG protilátky: GMC (pg/ml) (ELISA)
PS Skupina A Skupina D
Protilátka Timín (g) N S+[ %] GMC N S+[ %] GMC
Anti-1 Pili 30 100 1,23 33 100 0,99
Anti-3 Pili 30 100 2,04 33 97,0 1,20
Anti-4 Pili 30 100 0,98 33 100 1,03
Anti-5 Pili 30 100 1,33 33 100 1,34
Anti-6B Pili 30 100 0,54 33 100 0,62
Anti-7F Pili 30 100 1,60 33 100 1,33
Anti-9V Pili 30 100 1,61 33 100 1,21
Anti-14 Pili 30 100 2,27 33 100 2,32
Anti-18C Pili 30 100 1,06 33 100 1,04
Anti-19G Pili 30 100 2,05 33 100 1,92
Anti-23F Pili 30 96,7 0,75 33 100 0,76
Skupina A = 11 Pn-PD+Infanrix-HeXa (Hib konjugát pridaný k Infanrix-Penta) Skupina D = 1 lPn-PD/Hib + Infanrix-PeNTa™ + označuje súčasné (do rôznych končatín) a nie kombinované podanie
Percento subjektov s protilátkovými koncentráciami, ktoré nie sú nižšie ako 0,5 pg/ml
Skupina PSI 3 4 5 6B 7F 7V 14 18C 19F 23F
D 84,8 87,9 87,9 90,9 51,5 90,9 93,9 97,0 81,8 97,0 72,7
A 86,7 96,7 76,7 90,0 50,0 93,3 90,0 90,0 80,0 96,7 66,7
Anti PRP protilátky: GMC (pg/ml) (ELISA)
Skupina D (N = 34)
n >1 (pg/ml) % GMC [pg/ml]
Anti-PRP | Pili 33 100 10,75
100 % subjektov malo anti-PRP (Hib polysacharid) protilátkové koncentrácie, ktoré neboli nižšie ako 1,0 pg/ml.
Hiberix (neadsorbovaný Hib-TT konjugát) má GMC po podobnom režime podávania približne 6 pg/ml. Imunitná odpoveď, vyjadrená ako ELISA protilátky, detí, ktoré obdržali llPn-PD/Hib vakcínu, bola podobná ako u detí, ktoré obdržali 11 Pn-PD vakcínu, pre všetky serotypy s výnimkou serotypov 1,3a 9V, pri ktorých bol pozorovaný trend znižovania geometrických priemerných koncentrácií pri 11 Pn-PD/Hib vakcíne. Ale tieto rozdiely nie sú významné, čo dokazuje prekrývanie sa 95 % intervalov spoľahlivosti.
Pn-PD/Hib vakcína indukovala funkčné (opsonofagocytové) protilátky proti všetkým 11 serotypom. Kombinácia Hib vakcíny s pneumokokálnou konjugátovou vakcínou významne neinterferovala s pneumokokálnou imunitnou odpoveďou a prekvapujúco posilnila anti PRP odpoveď v porovnaní tak s registrovanou vakcínou Infanrix-HeXa, ako aj s registrovanou vakcínou Hiberix.
Príklad 6
Klinický test účinku nižších množstiev Hib v DTPwHepB vakcíne
Randomizovaný test na zhodnotenie imunogénnosti Hib-TT konjugátovej vakcíny v rôznych dávkach v SB Biologicals DTPwHepB (Tritanrix™-HB) vakcíne sa uskutočňoval ako primárne očkovanie u zdravých detí vo veku 6, 10 a 14 týždňov.
544 subjektom v štyroch skupinách (v každej 136) sa podávali nasledujúce vakcíny: skupina 1: DTPwHepB aktuálne zmiešaná s kompletnou dávkou Hib-TT (PRP 10 pg; TT 10 až 20 pg; laktóza 12,6 pg; hliník [ako soli] 0,15 mg); skupina 2: DTPw-HepB aktuálne zmiešaná s polovičnou dávkou Hib-TT (PRP 5 pg; TT 10 až 20 pg; laktóza 10 pg; hliník [ako soli] 0,0755 mg); skupina 3: DTPw-HepB aktuálne zmiešaná so štvrtinovou dávkou Hib-TT (PRP 2,5 pg; TT 5 až 10 pg; laktóza 10 pg; hliník [ako soli] 0,036 mg); skupina 4: DTPw-HepB súčasne podávaná (do rôznych končatín) s kompletnou dávkou Hib-TT.
Geometrické priemerné titre (GMT) anti-PRP protilátok mesiac po tretej dávke boli nasledujúce:
Skupina N GMT 95 % interval spoľahlivosti
1 130 14,766 11,835 18,423
2 124 17,304 14,209 21,074
3 124 21,010 16,950 26,044
4 126 22,954 18,463 28,538
Formulácie s nízkou dávkou majú prekvapujúco najvyššie GMT hodnoty. Tento efekt by mal byť ešte vyšší, ak by bola Hib-TT vakcína neadsorbovaná.

Claims (15)

1. Multivalentný imunogénny prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje konjugát nosičového proteínu a obalového polysacharidu alebo oligosacharidu H. influenza typu B v dávke 1 až 5 pg polysacharidu alebo oligosacharidu, pričom ďalej obsahuje 2 alebo viac ďalších bakteriálnych polysacharidov alebo oligosacharidov, ktoré sú schopné poskytnúť hostiteľovi ochranu pred infekciou baktériami, z ktorých sú odvodené, a tým, že ani H. influenzae typu B polysacharid alebo oligosacharid, ani žiadny z uvedených 2 alebo viacerých ďalších bakteriálnych polysacharidov alebo oligosacharidov nie je adjuvovaný.
2. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalšie bakteriálne polysacharidy alebo oligosacharidy sú konjugované s nosičovým proteínom.
3. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že 2 alebo viac ďalších bakteriálnych polysacharidov alebo oligosacharidov zahrnuje obalový polysacharid alebo oligosacharid N. meningitidis serologickej skupiny A konjugovaný s nosičovým proteínom a obalový polysacharid alebo oligosacharid N. meningitidis serologickej skupiny C konjugovaný s nosičovým proteínom.
4. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že 2 alebo viac ďalších bakteriálnych polysacharidov alebo oligosacharidov zahrnuje obalový polysacharid alebo oligosacharid N. meningitidis serologickej skupiny C konjugovaný s nosičovým proteínom a obalový polysacharid alebo oligosacharid N. meningitidis serologickej skupiny Y konjugovaný s nosičovým proteínom.
5. Multivalentný imunogénny prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje konjugát nosičového proteínu a obalového polysacharidu alebo oligosacharidu H. influenza typu B v dávke 1 až 5 pg polysacharidu alebo oligosacharidu, pričom ďalej obsahuje 1 alebo viac ďalších bakteriálnych polysacharidov, ktoré sú schopné poskytnúť hostiteľovi ochranu pred infekciou baktériami, z ktorých sú odvodené, pričom 1 alebo viac ďalších bakteriálnych polysacharidov zahrnuje obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny C konjugovaný s nosičovým proteínom, a tým že ani oligosacharid H. influenzae typu B, ani žiadny z týchto 1 alebo viac ďalších bakteriálnych polysacharidov alebo oligosacharidov nie je adjuvovaný.
6. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje viac ako 7 ďalších bakteriálnych polysacharidov alebo oligosacharidov.
7. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že ďalšími bakteriálnymi polysacharidmi alebo oligosacharidmi sú pneumokokálne obalové polysacharidy alebo oligosacharidy.
8. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že ďalšie bakteriálne polysacharidy alebo oligosacharidy sú vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje: obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny A, obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny C, obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny Y, obalový polysacharid N. meningitidis serologickej skupiny W, obalový polysacharid Streptococcus pneumoniae serotypu 1, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 2, obalový polysacharid 5. pneumoniae serotypu 3, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 4, obalový polysacharid 5. pneumoniae serotypu 5, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 6A, obalový polysacharid 5. pneumonie serotypu 6B, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 7F, obalový polysacharid 5. pneumoniae serotypu 8, obalový polysacharid 5. pneumoniae serotypu 9N, obalový polysacharid 5. pneumoniae serotypu 9V, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 10A, obalový polysacharid 5. pneumoniae serotypu 1 IA, obalový polysacharid 5. pneumoniae serotypu 12F, obalový polysacharid 5. pneumoniae serotypu 14, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 15B, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 17F, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 18C, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 19A, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 19F, obalový polysacharid serotypu 5. pneumoniae serotypu 20, obalový polysacharid S. pneumoniae serotypu 22F, obalový polysacharid 5. pneumoniae serotypu 23F, obalový polysacharid 5. pneumoniae serotypu 33F, obalový polysacharid skupiny I Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny II Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny III Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny IV Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid skupiny V Streptococcus skupiny B, obalový polysacharid Staphylococcus aureus typu 5, obalový polysacharid Staphylococcus aureus typu 8, Vi polysacharid zo Salmonella typhi, N. meningitidis LPS, M. catarrhalis LPS a H. influenzae LPS.
9. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že použitý nosičový proteín, prípadne viacero proteínov, je vybraný alebo sú vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje tetanus toxoid, diphtheria toxoid, CRM197, rekombinantný diphtheria toxín, OMPC z N. meningitidis, pneumolyzín zo 5. pneumoniae a proteín D z H. influenzae.
10. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že použitým nosičovým proteínom je tetanus toxoid.
11. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obalový polysacharid alebo oligosacharid H. influenzae typu B a ďalšie polysacharidy alebo oligosacharidy nie sú konjugované s rovnakým nosičom.
12. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obalový polysacharid alebo oligosacharid H. influenza typu B a ďalšie polysacharidy alebo oligosacharidy nie sú všetky konjugované s CRM197.
13. Použitie multivalentného imunogénneho prostriedku podľa nárokov 1 až 12 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu ochorení spôsobených infekciou prostredníctvom Haemophilus influenzae.
14. Multivalentný imunogénny prostriedok podľa nárokov 1 až 12 na použitie ako liek.
15. Spôsob výroby multivalentného imunogénneho prostriedku podľa nárokov lažl2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok zmiešavania jednotlivých komponentov.
SK1843-2002A 2000-06-29 2001-06-27 Multivalent vaccine composition, process for its producing, and its use SK288007B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015999.6A GB0015999D0 (en) 2000-06-29 2000-06-29 Novel compounds
GBGB0108364.1A GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Vaccine composition
GB0108363A GB0108363D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Vaccine composition
PCT/EP2001/007288 WO2002000249A2 (en) 2000-06-29 2001-06-27 Multivalent vaccine composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK18432002A3 SK18432002A3 (sk) 2003-08-05
SK288007B6 true SK288007B6 (sk) 2012-10-02

Family

ID=27255788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1843-2002A SK288007B6 (sk) 2000-06-29 2001-06-27 Multivalent vaccine composition, process for its producing, and its use

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20030180316A1 (sk)
EP (4) EP2279748A1 (sk)
JP (2) JP4870895B2 (sk)
KR (3) KR20070091698A (sk)
CN (2) CN101708333B (sk)
AP (1) AP1695A (sk)
AT (1) ATE534402T1 (sk)
AU (2) AU2001281895C1 (sk)
BG (2) BG66238B1 (sk)
BR (2) BRPI0112057B8 (sk)
CA (2) CA2783274C (sk)
CY (2) CY1112280T1 (sk)
CZ (1) CZ20024224A3 (sk)
DK (2) DK1296715T4 (sk)
DZ (1) DZ3399A1 (sk)
EA (2) EA011480B1 (sk)
EG (1) EG24742A (sk)
ES (2) ES2375704T5 (sk)
HK (1) HK1055244A1 (sk)
HU (3) HU228384B1 (sk)
IL (2) IL153506A0 (sk)
MA (1) MA25824A1 (sk)
MX (1) MXPA03000198A (sk)
MY (1) MY133981A (sk)
NO (1) NO332495B1 (sk)
NZ (1) NZ523319A (sk)
OA (1) OA12302A (sk)
PE (1) PE20020126A1 (sk)
PL (2) PL210015B1 (sk)
PT (2) PT1946769E (sk)
SI (2) SI1946769T1 (sk)
SK (1) SK288007B6 (sk)
UA (2) UA76952C2 (sk)
UY (1) UY26801A1 (sk)
WO (1) WO2002000249A2 (sk)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4540795B2 (ja) * 2000-03-10 2010-09-08 一般財団法人阪大微生物病研究会 生ワクチンの細胞性免疫活性を不活化ワクチンにも起こさせる方法、及びこれより得られる混合ワクチン
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
SK288007B6 (sk) 2000-06-29 2012-10-02 Glaxosmithkline Biologicals S. A. Multivalent vaccine composition, process for its producing, and its use
MXPA03006561A (es) 2001-01-23 2004-10-15 Aventis Pasteur Vacuna del conjugado proteina-polisacarido meningococico, multivalente.
AU2007200116A1 (en) * 2001-04-03 2007-02-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine composition
ES2345876T3 (es) 2001-05-31 2010-10-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Particulas de replicones de alfavirus quimericos.
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
DE60328481D1 (de) 2002-05-14 2009-09-03 Novartis Vaccines & Diagnostic Schleimhautapplizierter impfstoff, der das adjuvanz chitosan und menigokokkenantigene enthält
GB0302218D0 (en) * 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
EP1506007B1 (en) * 2002-05-14 2011-06-22 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Mucosal combination vaccines for bacterial meningitis
JP4697706B2 (ja) 2002-10-11 2011-06-08 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル 高毒性髄膜炎菌系統に対する広範な防御のためのポリペプチド−ワクチン
ES2280809T3 (es) * 2002-11-01 2007-09-16 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Composicion inmunogenica.
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
EP2191844B1 (en) * 2003-01-30 2014-03-05 Novartis AG Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
JP2006516609A (ja) * 2003-01-30 2006-07-06 カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ 粘膜髄膜炎菌性ワクチン
JP2007516219A (ja) 2003-05-07 2007-06-21 アヴェンティス パストゥール インコーポレイテッド 髄膜炎菌ワクチン接種に対する免疫原性の増強の方法
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
CA2530434A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Aventis Pasteur, Inc. Immunization method against neisseria meningitidis serogroups a and c
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
CN103405761A (zh) * 2003-10-02 2013-11-27 诺华疫苗和诊断有限公司 多种脑膜炎球菌血清群的液体疫苗
CU23404A1 (es) * 2003-11-19 2009-08-04 Ct Ingenieria Genetica Biotech Polisacáridos capsulares de neisseria meningitidis como inmunopotenciadores mucosales y formulaciones resultantes
GB0405787D0 (en) 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
EP2272531A3 (en) 2004-04-30 2011-04-13 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0502096D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Purification of streptococcal capsular polysaccharide
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US7709001B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-04 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US7955605B2 (en) * 2005-04-08 2011-06-07 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
CN102716480B (zh) * 2005-04-08 2023-03-21 惠氏有限责任公司 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物
US20070184072A1 (en) 2005-04-08 2007-08-09 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
BRPI0610297A2 (pt) 2005-04-18 2010-06-08 Novartis Vaccines & Diagnostic expressão de antìgeno de superfìcie de vìrus da hepatite b para a preparação de vacina
GB0513069D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
US9931397B2 (en) * 2005-06-27 2018-04-03 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
CN1709505B (zh) * 2005-07-13 2010-06-16 北京绿竹生物制药有限公司 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗
JP5135220B2 (ja) * 2005-09-01 2013-02-06 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 血清群ｃ髄膜炎菌を含む複数ワクチン接種
JP2009511636A (ja) 2005-10-18 2009-03-19 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド アルファウイルスレプリコン粒子による粘膜免疫および全身免疫
GB0522765D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
CN101378778B (zh) 2005-12-22 2013-02-06 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 肺炎球菌多糖缀合物疫苗
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2633789A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugate vaccines
JP5275814B2 (ja) * 2006-01-17 2013-08-28 フオルスレン，アルネ 新規表面露出ヘモフィルス・インフルエンザ（ＨＡＥＭＯＰＨＩＬＵＳＩＮＦＬＵＥＮＺＡＥ）タンパク質（タンパク質Ｅ；ｐＥ）
PT2004225E (pt) 2006-03-22 2012-05-30 Novartis Ag Regimes para imunização com conjugados meningocócicos
TW200806315A (en) * 2006-04-26 2008-02-01 Wyeth Corp Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
US8808707B1 (en) 2006-05-08 2014-08-19 Wyeth Llc Pneumococcal dosing regimen
EP1872791A1 (en) 2006-06-30 2008-01-02 Institut Pasteur Use of bacterial polysaccharides for biofilm inhibition
PT2097102E (pt) 2006-09-07 2012-08-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacina de combinação tendo quantidades reduzidas de antigénio de poliovírus
US20100074918A1 (en) 2007-05-02 2010-03-25 Jan Poolman Vaccine
RU2009149359A (ru) 2007-06-04 2011-07-20 Новартис АГ (CH) Состав вакцин против менингита
AU2008267208B2 (en) 2007-06-26 2012-01-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
RU2477145C2 (ru) * 2008-05-30 2013-03-10 ДЗЕ Ю.Эс.Эй., ЭС РЕПРЕЗЕНТЕД БАЙ ДЗЕ СЕКРЕТАРИ ОФ ДЗЕ АРМИ, ОН БЕХАФ ОФ УОЛТЕР РИД АРМИ Мультивалентная вакцина из нативных везикул наружной мембраны менингококков, способы ее получения и применения
PE20100365A1 (es) 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
TW201136603A (en) * 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
SI3170508T1 (sl) * 2010-06-04 2020-01-31 Wyeth Llc Formulacije cepiva
US9352030B2 (en) 2010-12-14 2016-05-31 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Mycobacterium antigenic composition
EP2661277A2 (en) 2011-01-05 2013-11-13 Bharat Biotech International Limited A combination heptavalent vaccine
GB201105981D0 (en) 2011-04-08 2011-05-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
GB2495341B (en) 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
DE102011118371B4 (de) 2011-11-11 2014-02-13 Novartis Ag Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP2592137A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Novartis AG Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use
DE102011122891B4 (de) 2011-11-11 2014-12-24 Novartis Ag Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen
MX354103B (es) * 2012-01-30 2018-02-13 Serum Inst India Ltd Composicion inmunogenica.
EP2822584A1 (en) * 2012-03-08 2015-01-14 Novartis AG Combination vaccines with tlr4 agonists
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
JP2015525794A (ja) 2012-08-06 2015-09-07 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 乳児においてｒｓｖ及び百日咳菌に対する免疫応答を惹起するための方法
CA2886938A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines
KR20150058571A (ko) * 2012-10-17 2015-05-28 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 면역원성 조성물
KR20140075201A (ko) * 2012-12-11 2014-06-19 에스케이케미칼주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
MX362793B (es) 2013-03-08 2019-02-13 Janssen Vaccines & Prevention Bv Vacuna acelular contra pertussis.
BR112016000210A2 (pt) * 2013-07-07 2017-08-22 Max Planck Gesellschaft Vacinas sintéticas contra streptococcus pneumoniae tipo 1
BE1022008B1 (fr) 2013-08-05 2016-02-03 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Compositions immunogenes combinees
US11160855B2 (en) * 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US9107906B1 (en) 2014-10-28 2015-08-18 Adma Biologics, Inc. Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency
RU2626532C2 (ru) * 2015-01-16 2017-07-28 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации Комбинированная вакцина для профилактики коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита в и инфекции, вызываемой haemophilus influenzae тип в
AU2016221318B2 (en) * 2015-02-19 2020-06-25 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
IL264553B2 (en) 2016-08-05 2023-04-01 Sanofi Pasteur Inc A multivalent pneumococcal protein-polysaccharide conjugate preparation
TWI789357B (zh) 2016-08-05 2023-01-11 南韓商Ｓｋ生物科技股份有限公司 多價肺炎球菌多醣-蛋白質共軛物組成物(二)
MX2019002489A (es) 2016-09-02 2019-10-21 Sanofi Pasteur Inc Vacuna contra neisseria meningitidis.
US10259865B2 (en) 2017-03-15 2019-04-16 Adma Biologics, Inc. Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection
JP7369123B2 (ja) 2017-12-06 2023-10-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 肺炎球菌多糖類－タンパク質コンジュゲートを含む組成物およびその使用方法
US11123417B2 (en) 2018-02-05 2021-09-21 Sanofi Pasteur Inc. Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
CA3087572A1 (en) 2018-02-05 2019-08-08 Sanofi Pasteur Inc. Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
AU2019256218A1 (en) 2018-04-18 2020-12-03 Sk Bioscience Co., Ltd. Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides and immunogenic conjugate thereof
KR20210002641A (ko) * 2018-04-30 2021-01-08 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 디메틸술폭시드 중의 동결건조된 돌연변이체 디프테리아 독소의 균질 용액을 제공하는 방법
KR20200005458A (ko) 2018-07-06 2020-01-15 주식회사 유바이오로직스 다가 폐렴구균 다당체-단백질 접합체를 포함하는 면역원성 조성물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20210092224A (ko) * 2018-11-10 2021-07-23 브하라트 바이오테크 인터내셔날 리미티드 다가 당접합체 면역원성 조성물
MA54533A (fr) 2018-12-19 2022-03-30 Merck Sharp & Dohme Compositions comprenant des conjugués polysaccharide-protéine de streptococcus pneumoniae et leurs méthodes d'utilisation
WO2020236973A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Soligenix, Inc. Compositions and methods of manufacturing trivalent filovirus vaccines
CN111821432B (zh) * 2020-08-05 2022-10-18 北京智飞绿竹生物制药有限公司 一种多价肺炎球菌结合疫苗

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057685A (en) * 1972-02-02 1977-11-08 Abbott Laboratories Chemically modified endotoxin immunizing agent
US4235877A (en) 1979-06-27 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit
EP0027888B1 (en) * 1979-09-21 1986-04-16 Hitachi, Ltd. Semiconductor switch
US4372945A (en) 1979-11-13 1983-02-08 Likhite Vilas V Antigen compounds
IL61904A (en) 1981-01-13 1985-07-31 Yeda Res & Dev Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same
US4673574A (en) * 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4459286A (en) * 1983-01-31 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Coupled H. influenzae type B vaccine
JPS6061288A (ja) * 1983-09-13 1985-04-09 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
US4808700A (en) * 1984-07-09 1989-02-28 Praxis Biologics, Inc. Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers
US4709017A (en) 1985-06-07 1987-11-24 President And Fellows Of Harvard College Modified toxic vaccines
GB8516442D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Wellcome Found Cloned antigen
GB8727489D0 (en) 1987-11-24 1987-12-23 Connaught Lab Detoxification of pertussis toxin
GB8914122D0 (en) 1989-06-20 1989-08-09 Wellcome Found Polypeptide expression
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
CA2059692C (en) * 1991-01-28 2004-11-16 Peter J. Kniskern Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine
DE69324487T2 (de) * 1992-05-06 1999-08-12 Harvard College Rezeptorbindende region des diphtherietoxius
DE69319728T2 (de) * 1992-05-23 1999-02-04 Smithkline Beecham Biolog Kombinierte Impfstoffe, die Hepatitis B oberfläche Antigen und andere Antigenen enthalten
DK0652758T3 (da) 1992-06-18 2000-05-08 Harvard College Diferitoxin-vacciner
JP3755890B2 (ja) 1992-06-25 2006-03-15 スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルス（ソシエテ・アノニム） アジュバント含有ワクチン組成物
DE69323264D1 (de) * 1992-10-27 1999-03-11 American Cyanamid Co Pädiatrische Kombinationsvakzine mit verbesserter Immunogenizität jeder Vakzine komponente
US5849301A (en) * 1993-09-22 1998-12-15 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents
ATE254475T1 (de) * 1993-09-22 2003-12-15 Jackson H M Found Military Med Verfahren zur aktivierung von löslichem kohlenhydraten durch verwendung von neuen cyanylierungsreagenzien, zur herstellung von immunogenischen konstrukten
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5869058A (en) * 1994-05-25 1999-02-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines
US6455673B1 (en) * 1994-06-08 2002-09-24 President And Fellows Of Harvard College Multi-mutant diphtheria toxin vaccines
US5917017A (en) 1994-06-08 1999-06-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain
EP1167379A3 (en) 1994-07-15 2004-09-08 University Of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
GB9422096D0 (en) * 1994-11-02 1994-12-21 Biocine Spa Combined meningitis vaccine
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
PL184872B1 (pl) * 1995-06-23 2003-01-31 Smithkline Beecham Biolog Kombinowana szczepionkaĆ zestaw do przygotowania kombinowanej szczepionkiĆ sposób wytwarzania kombinowanej szczepionki i jej zastosowanie
US5997881A (en) 1995-11-22 1999-12-07 University Of Maryland, Baltimore Method of making non-pyrogenic lipopolysaccharide or A
WO1998033923A1 (en) 1997-01-30 1998-08-06 Imperial College Of Science, Technology & Medicine MUTANT msbB or htrB GENES
BR9714980A (pt) * 1997-09-15 2001-11-06 Pasteur Merieux Msd Vacinas multivalentes
US5965714A (en) * 1997-10-02 1999-10-12 Connaught Laboratories, Inc. Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules
US7018637B2 (en) 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
GB9806456D0 (en) * 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
US6146902A (en) * 1998-12-29 2000-11-14 Aventis Pasteur, Inc. Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions
GB9925559D0 (en) 1999-10-28 1999-12-29 Smithkline Beecham Biolog Novel method
FR2806304B1 (fr) * 2000-03-17 2002-05-10 Aventis Pasteur Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
SK288007B6 (sk) 2000-06-29 2012-10-02 Glaxosmithkline Biologicals S. A. Multivalent vaccine composition, process for its producing, and its use
US20040096461A1 (en) * 2002-07-30 2004-05-20 Baxter Healthcare Corporation Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines
GB0405787D0 (en) * 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
GB0500787D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0428394D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Chiron Srl Saccharide conjugate vaccines
GB0502095D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
US9931397B2 (en) * 2005-06-27 2018-04-03 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CN101378778B (zh) * 2005-12-22 2013-02-06 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 肺炎球菌多糖缀合物疫苗
CA2633789A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugate vaccines
GB0700135D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB0700136D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
WO2008111374A1 (ja) * 2007-03-14 2008-09-18 Konica Minolta Business Technologies, Inc. 情報埋め込み方法、そのプログラムおよび情報埋め込み装置
US20100074918A1 (en) * 2007-05-02 2010-03-25 Jan Poolman Vaccine
RU2009149359A (ru) * 2007-06-04 2011-07-20 Новартис АГ (CH) Состав вакцин против менингита
AU2008267208B2 (en) * 2007-06-26 2012-01-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
SI1946769T1 (sl) 2012-07-31
EA200201240A1 (ru) 2003-06-26
DK1296715T3 (da) 2012-02-13
HU228384B1 (en) 2013-03-28
BG107422A (bg) 2003-09-30
ES2385100T3 (es) 2012-07-18
CN1449293A (zh) 2003-10-15
KR100898845B1 (ko) 2009-05-21
NO332495B1 (no) 2012-10-01
BG66249B1 (en) 2012-09-28
KR100837917B1 (ko) 2008-06-13
WO2002000249A2 (en) 2002-01-03
HU227613B1 (en) 2011-09-28
EP2277541A1 (en) 2011-01-26
AU2001281895C1 (en) 2005-10-27
CA2412497A1 (en) 2002-01-03
KR20080052700A (ko) 2008-06-11
UA76952C2 (uk) 2006-10-16
US20030180316A1 (en) 2003-09-25
BR0112057A (pt) 2003-06-17
JP4870895B2 (ja) 2012-02-08
NZ523319A (en) 2006-01-27
BRPI0112057B8 (pt) 2021-05-25
PL210015B1 (pl) 2011-11-30
PT1946769E (pt) 2012-06-27
ES2375704T5 (es) 2016-03-03
HU1000594D0 (en) 2010-12-28
JP2004501873A (ja) 2004-01-22
HU227893B1 (en) 2012-05-29
KR20030024714A (ko) 2003-03-26
US9233151B2 (en) 2016-01-12
AU2001281895B2 (en) 2005-04-28
BRPI0112057B1 (pt) 2016-10-04
EP1946769B1 (en) 2012-05-30
SK18432002A3 (sk) 2003-08-05
SI1296715T1 (sl) 2012-03-30
EP1296715B2 (en) 2015-12-23
HU1000593D0 (en) 2010-12-28
BG66238B1 (bg) 2012-08-31
BR122012003821B1 (pt) 2020-09-01
CA2783274C (en) 2018-08-07
US20120207780A1 (en) 2012-08-16
EA011480B1 (ru) 2009-04-28
NO20026175L (no) 2003-02-26
NO20026175D0 (no) 2002-12-20
EG24742A (en) 2010-07-14
CA2412497C (en) 2012-10-02
CN101708333B (zh) 2014-03-26
OA12302A (en) 2003-10-24
CZ20024224A3 (cs) 2003-05-14
JP2010163453A (ja) 2010-07-29
IL153506A (en) 2009-06-15
CN101708333A (zh) 2010-05-19
HUP0301413A1 (hu) 2003-08-28
UA85853C2 (uk) 2009-03-10
BG110518A (bg) 2010-04-30
PE20020126A1 (es) 2002-04-27
BR122012003821B8 (pt) 2021-05-25
CA2783274A1 (en) 2002-01-03
PT1296715E (pt) 2012-01-19
DK1946769T3 (da) 2012-07-16
IL153506A0 (en) 2003-07-06
EP1946769A2 (en) 2008-07-23
AP2002002700A0 (en) 2002-12-31
DK1296715T4 (en) 2016-03-07
DZ3399A1 (fr) 2002-01-03
SI1296715T2 (sl) 2016-03-31
KR20070091698A (ko) 2007-09-11
CY1112915T1 (el) 2016-04-13
HUP0301413A3 (en) 2010-01-28
ES2375704T3 (es) 2012-03-05
CY1112280T1 (el) 2015-12-09
EA200501070A1 (ru) 2006-02-24
PL360265A1 (en) 2004-09-06
UY26801A1 (es) 2002-01-31
MXPA03000198A (es) 2004-09-13
ATE534402T1 (de) 2011-12-15
CN1449293B (zh) 2012-08-22
JP5346308B2 (ja) 2013-11-20
EA006313B1 (ru) 2005-10-27
WO2002000249A3 (en) 2002-06-13
EP1296715A2 (en) 2003-04-02
MA25824A1 (fr) 2003-07-01
EP2279748A1 (en) 2011-02-02
HK1055244A1 (en) 2004-01-02
MY133981A (en) 2007-11-30
PL393584A1 (pl) 2011-05-23
EP1946769A3 (en) 2008-07-30
AU8189501A (en) 2002-01-08
EP1296715B1 (en) 2011-11-23
AP1695A (en) 2006-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9233151B2 (en) Vaccine composition
CA2727715C (en) Vaccine composition
AU2007200116A1 (en) Vaccine composition
ZA200300755B (en) Multivalent vaccine composition.
AU2005203302A1 (en) Vaccine composition

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20210627