BG66238B1 - Състав на поливалентна ваксина - Google Patents
Състав на поливалентна ваксина Download PDFInfo
- Publication number
- BG66238B1 BG66238B1 BG107422A BG10742202A BG66238B1 BG 66238 B1 BG66238 B1 BG 66238B1 BG 107422 A BG107422 A BG 107422A BG 10742202 A BG10742202 A BG 10742202A BG 66238 B1 BG66238 B1 BG 66238B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- capsular polysaccharide
- pneumoniae serotype
- polysaccharide
- immunogenic composition
- hib
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 title abstract description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 151
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 151
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 148
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims abstract description 25
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 22
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims abstract description 21
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 35
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 25
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 23
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 19
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 claims description 19
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 claims description 19
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 17
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- -1 14S polysaccharide Chemical class 0.000 claims description 6
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 241000921898 Neisseria meningitidis serogroup A Species 0.000 claims description 3
- 241000947238 Neisseria meningitidis serogroup C Species 0.000 claims description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 claims description 2
- 206010061190 Haemophilus infection Diseases 0.000 claims 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 28
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 28
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 27
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 abstract 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 65
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 12
- 108700020122 Hiberix Proteins 0.000 description 11
- 229940124885 Hiberix Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 6
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 6
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229960004443 hemophilus influenzae b vaccines Drugs 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 5
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 3
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 2
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 101710154643 Filamentous hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 101000597577 Gluconacetobacter diazotrophicus (strain ATCC 49037 / DSM 5601 / CCUG 37298 / CIP 103539 / LMG 7603 / PAl5) Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 229940124915 Infanrix Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241001573069 Neisseria meningitidis serogroup Y Species 0.000 description 1
- 101100521383 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) prp-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940014135 meningitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000625 opsonophagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940031999 pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
- A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
- A61K39/13—Poliovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55583—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32611—Poliovirus
- C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до поливалентен състав на ваксина, включващ конюгат на капсуларен полизахарид от H. influenzae b, неадсорбиран върху алуминиева адювантна сол и два или повече други бактериални полизахариди. Описан е също поливалентен състав на ваксина, включващ коклюшен компонент от цели клетки, тетаничен токсоид, дифтериен токсоид, Хепатит В повърхностен антиген, конюгат на капсуларен полизахарид от H. influenzae b и конюгат на капсуларен полизахарид от N. meningitidis тип А или С /или и двата/. Описан е поливалентен състав на ваксина, който включва коклюшен компонент от цели клетки, тетаничен токсоид, дифтериен токсоид и ниска доза конюгат на капсуларен полизахарид от H. influenzae b.
Description
(54) СЪСТАВ HA ПОЛИВАЛЕНТНА ВАКСИНА Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови комбинирани форми на ваксина.
Предшестващо състояние на техниката
Комбинираните ваксини /които осигуряват зашита срещу множество патогени/ са желателни с оглед намаляване броя на ваксинациите, необходими за предоставяне на зашита срещу много патогени, по-ниски цени и за повишаване на приема и нивата на покритие. Добре описаният феномен на антигенна конкурентност /или намеса/ усложнява разработването на многокомпонентните ваксини. Антигенната намеса се отнася до наблюдението, че прилагането на много антигени често води до намаляване на отговора към съответния антиген, в сравнение с имунния отговор, получен, когато тези антигени се прилагат индивидуално.
Известни са комбинирани ваксини, които могат да предотвратят заболявания, причинени от Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae и понякога Hepatitis B virus и/или Haemophilus influenzae тип b (виж например, WO 1993/024148 и WO 1997/000697).
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до производството на най-съвременните поливалентни ваксини до сега, прилагането на които може да предотврати или лекува инфекции с Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Hepatitis B virus, Haemophilus influenzae и N. meningitidis, и за предпочитане също Hepatitis A virus и/или Polio virus, при които компонентите на ваксината не възпрепятстват значително имунологичното действие на всеки един от компонентите на ваксината.
В съответствие с това, в един аспект настоящото изобретение осигурява поливалентен имуногенен състав за защита в гостоприемния срещу заболявания, причинени от Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Hepatitis B virus, Haemophilus influenzae hN. meningitidis, включващ:
(а) или убити цели клетки Bordetella pertussis (Pw) или две или повече коклюшни ацелуларни компонента (Ра) [за предпочитане първият], (b) тетаничен токсоид (ТТ), (c) дифтериен токсоид (DT), (d) Хепатит В повърхностен антиген (НерВ), (e) конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид на Haemophilus influenzae тип В (Hib) и (f) един или повече конюгата от носещ протеин и капсуларен полизахарид на бактерии, избрани от N. meningitidis тип А (МепА) и N. meningitidis тип С (МепС).
Методите за получаване на тетаничен токсоид (ТТ) са добре известни от състоянието на техниката. Например, ТТ предпочитано се получава чрез пречистване на токсина от култура Clostridium tetani, последваща химическа детоксикация, но алтернативно се получава чрез пречистване на рекомбинантен или генетично детоксикиран аналог на токсина (например, както е описано в ЕР 209281). “Тетаничният токсоид” също обхваща имуногенни фрагменти на протеин с цяла дължина (например, фрагмент С - виж ЕР 478602).
Методите за получаване на дифтериен токсоид (DT) са също добре известни от състоянието на техниката. Например, DT предпочитано се получава чрез пречистване на токсина от култура Corynebacterium diphtheriae, последваща химическа детоксикация, но алтернативно се получава чрез пречистване на рекомбинантен или генетично детоксикиран аналог на токсина (например, CRM197 или други мутанти, както са описани в US 4,709,017, US 5,843,711, US 5,601,827 и US 5,917,017).
Ацелуларните коклюшни компоненти (Ра) са добре известни от състоянието на техниката. Примерите включват коклюшен токсоид (РТ), филаментозен хемаглутинин (FELA), пертацин (PRN) и аглутиногени 2 и 3. Тези антигени са частично или високо пречистени. За предпочитане във ваксината се използват два или повече апелуларни коклюшни компонента. Още повече за предпочитане два, три, четири или всичките пет от горните примери ацелуларни коклюшни компонента са включени във ваксината. Найпредпочитано са включени PT, FHA и PRN. РТ може да бъде получен по различни начини,
66238 Bl например, чрез пречистване на токсина от култура Bordetella Pertussis, последваща химическа детоксикация, или алтернативно чрез пречистване на генетично детоксикиран аналог на РТ (например, както е описано в US 5,085,862).
Методите за получаване на убити цели клетки Bordetella Pertussis (Pw), които могат да се използват в това изобретение, са разкрити в WO 1993/024148 и са подходящо формулирани методи за получаване на DT-TT-Pw-HepB и DTТТ-Ра-НерВ ваксини.
Бактериалните капсуларни полизахаридни конюгати могат да обхващат всеки носещ пептид, полипептид или протеин, включващ поне един Т-хелперен епитоп. За предпочитане използваният носещ протеин(и) е избран от групата на: тетаничен токсоид, дифтериен токсоид, CRM 197, рекомбинантен дифтериен токсин (както е описано във всеки от US 4.709,017, WO 1993/025210, WO 1995/033481, или WO 2000/ 048638), пневмолизин (за предпочитане химически детоксикиран, или детоксикиран мутант) от S. pneumoniae, ОМРС otN. meningitidis и протеин D (PD) от Н. influenzae (ЕР 594610). Поради известният ефект на носещата суспензия, е преимущество, ако във всеки от съставите на изобретението, съдържащите се в тях. полизахаридни антигени (‘п’ антигени) са свързани към повече от един носител. По този начин (п-1) от полизахаридите би могъл да бъде носен (отделно) върху един тип носител, и 1 върху различен носител, или (п-2) върху един и 2 върху два различни носителя и т.н. Например, при ваксина, съдържаща 4 бактериални полизахаридпп конюгата, 1,2 или всичките четири могат да бъдат свързани към различни носители. Протеин D обаче, е преимуществено включен като носител в съставите на изобретението, тъй като мож:е да се използва за различни (2, 3, 4 или повече) полизахариди в състав, без отбелязан носещ суспензионен ефект. Най-предпочитано, Hib е представен като ТТ конюгатиМепА, МепС, MenY и MenW са или ТТ или PD конюгати. Протеин D е също подходящ носител, тъй като осигурява един допълнителен антиген, който може да осигури защита срещу Н. influenzae.
Полизахаридът може да бъде свързан към носещ протеин чрез всеки известен метод (например, чрез Likhite, US 4,372,945 и чрез Armor et al., US 4,474,757). За предпочитане е осъществена CDAP конюгация (WO 1995/ 008348). В CDAP, цианилиращият реагент 1-циано-диметиламинопиридин тетрафлуороборат (CDAP) е предпочитано използван за синтезата на полизахарид-протеинни конюгати. Цианилиращата реакция може да бъде извършена при относително умерени условия, които избягват хидролиза на алкални чувствителните полизахариди. Тази синтеза позволява директно куплиране към носещ протеин.
Горните имуногенни състави могат допълнително да съдържат един, два, три, четири, пет, шест или седем компонента, избрани от: N. meningitidis тип Y полизахарид [MenY] (за предпочитане свързан), N. meningitidis тип W полизахарид [MenW] (за предпочитане свързан), Vi полизахарид на Salmonella typhi, N. meningitidis (за предпочитане серотип В) външни мембранни везикули, един или повече N. meningitidis (за предпочитане серотип В) външни мембранни (повърхностно експозирани) протеини, убит, атенюиран Хепатит А вирус (НерА - за предпочитане продукт, известен като ‘Havrix™’ [SmithKline Beecham Biologicals]), и инактивиран полиовирус (IPV за предпочитане включващ типовете 1,2 и 3, тъй като е стандарт в областта на ваксините, оше повече за предпочитане Salk полиоваксина) без съществени проблеми от намеса във всеки един от антигените на състава.
Имуногенниге състави на изобретението за предпочитане са формулирани като ваксина за in vivo прилагане на гостоприемник по такъв начин, че отделните компоненти на състава са формулирани така, че имуногенността им не е съществено намалена от присъствието на отделните компоненти на състава. Това означава, че при имунизирането полученият тигър на едно антитяло срещу даден компонент е повече от 60%, за предпочитане повече от 70%, още повече за предпочитане повече от 80%, още повече за предпочитане повече от 90% и най-предпочитано, повече от 95-100% от тигрите, получени, когато антигенът е приложен самостоятелно.
Имуногенните състави на изобретението за предпочитане са формулирани като ваксина за in vivo приложение на гостоприемник, като те предоставят тигър на антитяло, надминаващ критериите за серопротекция за всеки антигенен компонент за приемлив процент чойешки обекти. Това е един важен тест за оценка ефективността
66238 SI на ваксината в цялата популация. Добре известни са антигени с по-нисък тигър на антитяло, над които се счита, че гостоприемникьт е серологично променен, спрямо антигена и такива титри са публикувани от различни организации, като например СЗО. За предпочитане, повече от 80% от статистически значима проба от обекти е серологично променена, още повече за предпочитане повече от 90%, и още по-предпочитано повече от 93% и най-предпочитано 96-100%.
Имуногенният състав на изобретението за предпочитане включва адюванти. Подходящи адюванти са алуминиева сол, като например алуминиев хидроксилен гел (алум) или алуминиев фосфат, но могат също да бъдат сол на калций, желязо или цинк, или могат да бъдат неразтворима суспензия на ацилиран тирозин, или ацилирани захари, катионни или анионни дериватни полизахариди или полифосфазени.
Адювантът може също да бъде избран да е индуцер на ΊΉ1 тип отговор, за да подпомогне клетъчно медиирания тип имунен отговор.
Високите нива на Th 1-тип цитокини имат склонност да подпомагат индуцирането на клетъчно медиирани имунни отговори, спрямо даден антиген, докато високите нива на ТЬ2-тип цитокини, имат склонност да подпомагат индуцирането нахуморални имунни отговори спрямо антигена.
Подходящи адювантни системи, които повишават преимуществено Till отговора, включват Монофосфорил липид А или негов дериват, по-специално 3-де-0-ацилиран монофосфорил липид А и една комбинация от монофосфорил липид А, за предпочитане 3-дс-0-ацилиран монофосфорил липид A (3D-MPL), заедно с алуминиева сол. Една подобрена система включва комбинацията от монофосфорил липид А и сапонинови деривати, по-специално комбинацията от QS21 и 3D-MPL, както е разкрито в WO 1994/ 000153, или един по-малко реактивен състав, където QS21 взаимодейства с холестерол, както е разкрито в WO 1996/033739. Една особено силна адювантна форма, включваща QS21,3D-MPL и токофорол в маслено-водна емулсия, е описанав WO 1995/017210. Ваксината може допълнително да включва сапонин, за предпочитане QS21. Формата може също да включва маслено-водна емулсия и токоферол (WO 1995/017210). Неметилирани CpG, съдържащи олигонуклеоти ди (WO 1996/002555) също са предпочитани индуцери на ТН1 отговора и са подходящи за използване в настоящото изобретение.
Алуминиевите соли са предпочитани адюванти в горните имуногенни състави. По-специално НерВ трябва да бъде абсорбиран върху алуминиев фосфат преди смесването с другите компоненти. За да се минимизират нивата на адюванта (по-специално алуминиевите соли) в съставите на изобретението, полизахаридните конюгати могат да не бъдат обработени с адювант.
Настоящото изобретение също осигурява метод за получаване на ваксина, включващ смесване на компонентите на ваксината заедно с фармацевтично приемлив ексципиент.
Един особено предпочитан DTPw състав на изобретението включва: ТТ, DT, Pw, НерВ (за предпочитане абсорбиран върху алуминиев фосфат), Hib (за предпочитане конюгиран върху ТТ и/или неадсорбиран), МепА (за предпочитане конюгиран върху протеин D), и МепС (за предпочитане конюгиран върху протеин D). За предпочитане ваксината може да бъде доставена в два контейнера, като първият съдържа DTPw-НерВ в течна форма, а вторият съдържа Hib-MenA-MenC в лиофилизирана форма. Съдържанието на контейнерите може да бъде смесено екстемпоре в една инжекция преди прилагане на гостоприемника.
В един друг аспект на настоящото изобретение, е осигурен имуногенен състав или ваксина, както тук е описана за използване като медикамент.
В друг аспект на настоящото изобретение, е осигурено използването на имуногенните състави на изобретението за производството на медикамент за лечение или предпазване на заболявания, причинени от инфектиране с Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Hepatitis B virus, Haemophilus influenzae и N. meningitidis.
Допълнително е предоставен метод за имунизиране на човешки гостоприемник срещу заболявания, причинени от Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Hepatitis B virus, Haemophilus influenzae и N. meningitidis, който метод включва прилагането на гостоприемник на имунопротективна доза от имуногенния състав на
66238 Bl изобретението.
Ваксинните препарати на настоящото изобретение могат да бъдат използвани за предпазване или лечение на бозайници, които са възприемчиви към инфекции, чрез прилагането на споменатите ваксини по системен или мукозен път. Тези прилагания могат да включват инжектиране - интрамускулно, интраперитонеално, интрадермално и субкутанно или чрез мукозно прилагане на храносмилателния, респираторния и гениталноуринарния тракт.
Количеството антиген във всяка доза на ваксината е подбрано като количество, което индуцираимунопротективен отговор, без значителни неблагоприятни странични ефекти, характерни за ваксините. Това количество ще варира в зависимост от това, какъв специфичен имуноген е избран и как той е представен. Обикновено се предполага, че всяка доза ще включва 0.1100 microg от полизахарида, за предпочитане 0.150 microg, за предпочитане 0.1-10 microg, от които 1 до 5 microg е най-предпочитаният диапазон.
Съдържанието на белтъчни антигени във ваксината, обикновено ще бъде в диапазона 1100 microg, за предпочитане 5-50 microg и найпредпочитано в диапазона от 5-25 microg.
След първоначалната ваксинация, обектите могат да получат една или няколко допълнителни имунизации, които са разпределени на интервали.
Ваксинни препарати са описани в Vaccine Design (“The subunit and adjuvant approach” (eds Powell M. F. & Newman M. J.) (1995) Plenum Press New York). Инкапсулирането в липозоми е описано от Fullerton, US 4,235,877.
Изобретателите са установили също така, че за ваксините, включващи ТТ, DT, Pw и Hib, изненадващо, една значително по-ниска доза от Hib, може да бъде използвана в комбинираната ваксина (в сравнение със стандартната доза от 10 microg за 0.5 ml доза) за получаване поне на еквивалентни титри на антитела срещу Н. influenzae тип b капсуларен полизахариден антиген. Това е противоположно на това, което би могло да се очаква.
Съобразно едно друго изпълнение на изобретението, е осигурен един поливалентен имуногенен състав, включващ убити цели клетки Bordetella pertussis (Pw), тетаничен токсоид (ТТ), дифтериен токсоид (DT) и един конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид на Н. ifluenzae тип В (Hib - предпочитано конюгиран към ТТ, DT или CRM197), където количеството на конюгат за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 1-8 microg и имуногенността на конюгата е еквивалентна или подобрена, спрямо такива състави, включващи по-големи количества от конюгата. Незадължително, може да бъде включен Хепатит В повърхностен антиген.
За предпочитане, количеството на конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е помалко от 10 microg (от полизахарида в конюгата), повече за предпочитане 1 -7 или 2-6 microg и найпредпочитано около 2.5,3,4 или 5 microg. Найпредпочитано, Hib конюгата не е абсорбиран върху алуминиевата адювантна сол, преди да бъде смесен с DTPw ваксината.
Едно друго наблюдение, което са направили изобретателите, е факта, че комбинираната ваксина, включваща Hib конюгат, предизвиква значително по-високи титри на анти-Hib антитяло в гостоприемник (в сравнение с моновалентна, неадсорбирана Hib конюгирана ваксина), ако Hib конюгата е приложен във ваксина, допълнително включваща 1, но по-специално 2 или повече допълнителни бактериални полизахариди и Hib полизахаридите (и за предпочитане всичките полизахариди) на ваксината не са адсорбирани върху адювант (по-специално алуминиеви соли).
Един друг, независим аспект на изобретението, е осигуряването на поливалентен имуногенен състав, включващ конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид на Н. influenzae тип В (Hib), където споменатият състав допълнително включва 1, по-специално 2 или повече други бактериални полизахариди (за предпочитане повече от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13) и е способен да осигури защита на гостоприемник срещу инфекции, предизвикани от бактерии, от които те са получени и където Hib полизахарида (и за предпочитане никой от споменатите полизахариди) в състава, не е адсорбиран върху алуминиева адювантна сол. Найпредпочитано, алуминиева адювантна сол не присъства в състава.
Под антиген, който не е адсорбиран върху алуминиева адювантна сол се има предвид това, че експресен адсорбционен етап за нанасяне на антигена върху свежа алуминиева адювантна сол
66238 Bl не е включен в процеса на получаване на състава.
Hib може да бъде конюгиран към всеки носител, който е в състояние да осигури поне един Т-хелперен епитоп (примери са описани по-горе) и за предпочитане тетаничен токсоид.
За предпочитане, други бактериални полизахариди също са конюгирани с носещ протеин (примери са описани по-горе). В едно специфично изпълнение, капсуларният полизахарид от Н. influenzae тип В и другите полизахариди не са конюгирани със същия носител (Hib и никой от другите полизахариди не са върху същия носител), по-специално, когато носителят е CRM197. В предпочитаните изпълнения от примерите, поне един от полизахаридите на състава е конюгиран върху протеин D, обаче това не е съществено за представяне на изобретението. В действителност, нито Hib, нито който и да е от другите полизахариди е необходимо да бъде конюгиран върху протеин D.
В едно специфично изпълнение на изобретението, само Hib и други бактериални полизахариди (и техни конюгати) са единствените антигени, представени в състава.
Количеството на полизахарида, което е в състояние да осигури защита на гостоприемник (едно ефективно количество) може лесно да бъде определено от специалист в областта. Найобщо, се очаква, че всяка доза ще включва 0.1100 microg полизахарид, за предпочитане 0.1-50 microg, за предпочитане 0.1-10 microg, от които до 5 microg е най-предпочитания диапазон. Hib конюгата за предпочитане е представен в количество от 3-15 microg (от полизахарида в конюгата) и по-предпочитано 4-12 microg и найпредпочитано 5-10 microg. В едно предпочитано изпълнение, общо количество от не по-малко от microg от другите полизахариди (по-специално, когато са конюгирани) е представено в състава за 0.5 тв доза и за предпочитане не по-малко от 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30,35,40,45 или 50 microg са включени. За предпочитане не повече от 100 microg от другите полизахариди са включени за 0.5 ml доза.
За предпочитане другите бактериални полизахариди са избрани от групата, състояща се от: N. meningitidis серогрупа А капсуларен полизахарид (МепА), N. meningitidis серогрупа С капсуларен полизахарид (МепС), N. meningitidis серогрупа Y капсуларен полизахарид (MenY) N.
meningitidis серогрупа W капсуларен (MenW), Група В Streptococcus група I капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група II капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група Ш капсуларен, Група В Streptococcus група IV капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група V капсуларен полизахарид, Staphylococcus aureus тип 5 капсуларен полизахарид, Staphylococcus aureus тип 8 капсуларен, Vi полизахарид от Salmonella typhi, N. meningitidis LPS, M. catarrhalis LPS и Η. influenzae LPS. Под LPS се разбира или естествен липополизахарид (или липоолигозахарид), или липополизахарид, където липид А протеин е бил детоксикиран по всеки от известните методи (виж например WO 1997/018837 или WO 1998/033923), или всяка молекула, включваща О-полизахарид, получен от споменатите LPS. Под N. meningitidis LPS се разбира един или повече от дванадесетте известни имунотипа (LI, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, L11 или L12).
Особено предпочитани комбинации са състави, съдържащи или включващи: 1) конюгиран Hib, конюгиран МепА и конюгиран МепС; 2) конюгиран Hib, конюгиран MenY и конюгиран МепС; и 3) конюгиран Hib и конюгиран МепС. Количеството PS във всеки от горните конюгати може да бъде 5 или 10 microg за 0.5 ml човешка доза. Горните състави могат също да включват N. meningitidis серотип В външни мембранни везикули или един или повече N. meningitidis серотип В външни мембранни (повърхностно експозирани) протеини или един или повече N. meningitidis LPS (както'са определени по-горе) за получаването на пълна менингитна ваксина. За предпочитане МепА, МепС и MenY са или ТТ или PD конюгати.
Другите бактериални полизахариди могат също да бъдат избрани от всеки от капсуларните пневмококови полизахариди (за предпочитане повече от 7, по-предпочитано 11 или повече и най-предпочитано 13 или повече), както от серотипове: 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F или ЗЗЕ За предпочитане пневмококовите полизахариди са конюгирани (най-предпочитано PD конюгати).
Например, пневмококови полизахариди, получени поне от четири серотипа (включващи
66238 Bl например 6B, 14, 19F и 23F), или поне от седем серотипа (включващи например 4 6Б, 9V, 14, 18С, 19F и 23F) могат да бъдат избрани от горния списък. По-предпочитано, полизахариди от повече от 7 серотипа са включени в състав, например, поне 11 серотипа. Например, в едно от изпълненията, съставът включва 11 капсуларни полизахариди, получени от серотипове 1,3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F (за предпочитане конюгирани). В едно предпочитано изпълнение на изобретението, са включени поне 13 полизахаридни агента (за предпочитане конюгирани), въпреки че другите полизахаридни агенти, например 23 валентни (като серотипове 1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V. 10А, 11 A, 12F, 14, 15В, J7F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F и 33F). също са в замисъла на изобретението.
За имунизиране на възрастни (например за предпазване от пневмония) е подходящо включването на серотипове 8 и 12F 1.и най-предпочитано 15 и 22) към предпочитания 11 валентен антигенен състав, описан по-горе за получаването на 13/15 валентна ваксина, докато при бебета и малки деца (където средният отит представлява по-голям проблем), серотииовете 6А и 19А са предпочитано включени за получаването на 13 валентна ваксина.
Пневмококовите полизахариди могат да бъдат или да не бъдат адсорбирани върху алуминиевите адювавтни соли.
Hib (за предпочитане лиофилизиран) и пневмококови полизахариди (за предпочитане в течна форма) могат да се смесят в една инжекция екстемпоре преди прилагането на гостзприсьжика. С такава форма при имунизирането е възможно да се получат тигри на антитела срещу Hib капсуларни полизахариди повече от 100% в сравнение с титрите, получени, когато Hib конюгатьт е приложен отделно. В предпочитани изпълнения, не се проявява (значителен) нежелан ефект към пневмококовите полизахаридни конюгати (от гледна точка на защитната ефикасност) при комбинациите, в сравнение с прилагането им поотделно. Това може да бъде преценено чрез измерване на първоначалната геометрична средна концентрация (GMC) на антиполизахар идните антитела 1 месец след последната първоначална доза (първоначалните дози са първи приложения - обикновено 3 през първата година от живота). GMC (в microg/ml) за вак сина от изобретението трябва да бъде за предпочитане над 55% (повече за предпочитане над 60, 70, 80 или 90%) от GMC, когато пневмококовите полизахариди се прилагат без Hib конюгат. Друг показател, че не се проявява нежелан ефект, е ако процентът на обектите с концентрации на антитела не по-малко от 0.5 microg/ml, се различава с не повече от 10% (за предпочитане помалкс от 9, 7, 5, 3 или 1%), когато се сравнява 1 месец след първоначалните приложения на ваксината на изобретението, в сравнение с ваксина без Hib конюгат.
Въпреки че гореизложеното се отнася до Hib и други бактериални “полизахариди” (предпочитаното изпълнение), е предвидено, че изобретението може да се отнася и до Hib и други бактериални “олигозахариди” (които естествено притежават малък брой повтарящи се единици или които са полизахариди с намален размер заради податливост, но все още са способни да индуцират протективен имунен отговор в гостоприемник) и са известни в областта на ваксините.
За предпочитане, поливалегггняят имуногенен състав в този аспект на изобретението, е формулиран като ваксина за in vivo прилагане на гостоприемник, където отделните компоненти на състава са формулирани така, че имуногенността им не е намалена от другите компоненти на състава (виж горното определение). По този начин, в предпочитани изпълнения, не се наблюдава (съществен) нежелан ефект към другите бактериални полизахариди (от гледна точка на защитната ефективност) в комбинацията, в сравнение с тяхното прилагане поотделно.
За предпочитане, поливалснтният имуногенен състав, в този аспект на изобретението, е формулиран като ваксина за in vivo прилагане на гостоприемник, като осигурява титри на антитела над критериите за серопротекция за всеки антигенен компонент за приемлив процент за човешките обекти (виж горното определение).
Съставите в този аспект- на изобретението са предпочитано формулирани като ваксина. Използването на поливалентния имуногенен състав в този аспект на изобретението, за производство на медикамент за лечение или предпазване на заболявалия, причинени от инфекции с Haemophilus influenzae (и за предпочитане също тези организми, от които други бактериални полизахариди са получени), метод за имунизиране
66238 Bl на човешки гостоприемник срещу' заболявалия, причинени от Haemophilus influenzae (и за предпочитане също тези организми, от които друтите бактериални полизахариди са получени), който метод включва прилагането на гостоприемник на 5 имунопротективна доза от поливапентен имуногенен състав на изобретението.
Осигурен е метод за получаване на поливалентен имуногенен състав, включващ етап на смесване на отделните компоненти. Ако други 10 бактериални полизахариди трябва да бъдат адсорбирани върху алуминиева адювантна сол, това трябва да бъде направено преди да се добави Hib към формата. За предпочитане, не трябва да бъдат използвани по-големи количества алумини- 15 ева адювантна сол. Най-предпочитано, Hib трябва да се добави към алуминиеви, обработени с адювант полизахариди екстемпоре към състава, който ще бъде приложен на гостоприемник.
Всички цитирани публикации са включе- 20 ни тук чрез направените отпратки.
Примери за изпълнение на изобретението
Представените примери имат за цел да илюстрират изооретението, без да ограничават не- - J говия обхват.
Пример I. Получаване на DT-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB) ваксина
Зова беше направено, както е описано в WO 1993/024148. Ваксината е търговски достъп- 30 на под името Tritanrix-HepB™ (SmithKline Beecham Biologicals).
Пример 2. Получаване на MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib) ваксини •5 1ΐ) Необработен с адювант MenC-Hib или MenA-MenC-Hib
MenAC-Hib: N. meningitidis тип А капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D (при използване на CDAP техника), N. meningitidis тип С капсуларен полизахарид, конюгиран върху 40 протеин D и Н. influenzae тип b капсуларен полизахарид, конюгиран върху ТТ бяха смесени в количество 5 microg от всеки полизахарид във всеки конюгат за 0.5 ml човешка доза. pH бе коригирано до 6.1 и беше извършено лиофилизи- 45 ране в присъствието на сукроза.
MenC-Hib: N. meningitidis тип С капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D (при използване на CD АР техника) и Н. influenzae тип b капсуларен полизахарид, конюгиран върху ТТ бяха смесени в количество 5 microg полизахарид във всеки конюгат за 0.5 ml човешка доза. pH бе коригирано до 6.1 и беше извършено лиофилизиране в присъствие на сукроза.
ii) Обработен с адювант MenA-MenC-Hib
N. meningitidis тип А капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D (при използване на CD АР техники), N meningitidis тип С капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D и Н. influenzae тип b капсуларен полизахарид, конюгиран върху ТТ бяха адсорбирани поотделно в солеви разтвор върху' алуминиев фосфат (5 microg от всеки конюгат върху 100 microg, 100 microg и 60 microg АР+, съответно за доза). Адсорбираните ваксини бяха смесени при pH 6.1 и бяха лиофилизирани в присъствието на сукроза.
Пример 3. Клинични изпитания
Изследването на MenAC-Hib 001 оценява имуногенностга, реактогенносгга и безопасността, индуцирана от MenC-Hib и MenAC-Hib (адсорбиран и неацсорбиран), получени чрез горните примери и е представено като три дози първоначална ваксинация при бебета.
Изследвана беше фаза II, произволно изследване и включваше пет групи. Оценяваните форми бяха лиофилизирана обикновена и адсорбирана форма на MenAC-Hib и обикновен състав на MenC-Hib. Тези три форми бяха приложени на трите първи изследвани групи от бебета на 3-, 4- и 5-месечна възраст; Tritanrix-HepB™ беше приложена едновременно (като отделна инжекция) на тези три групи. Обикновената форма на MenAC-Hib беше съшо реконституирана в течна дифтерийна, тетанична. целоклетьчна коклюшна, хепатит В комбинирана ваксина (Tritanrix-HepB™) и приложена като единична инжекция на четвърта изследвана група бебета на 3-, 4- и 5-месечна възраст. На петата група (контрола) беше приложена Tritanrix-HepB-Hib ваксина при 3-, 4-, 5-месечна възраст. Изследването беше отворено, но двете първи групи, получиш! двете различни форми от MenAC-Hib бяха двойно-слепи, а също така и двете последни групи, получили Tritanrix-HepB-MenACHib и Tritanrix-HepB-Hib ваксини. В резюме, изследваните групи бяха:
66238 Bl
| ГРУПА А | MenA5uPC5Ue-Hib5uH DTPw.HepB | N=80 |
| ГРУПА В | MenA5LU,C5ui!-Hib5UH adsorbed+ DTPw.HepB | №80 |
| ГРУПА С | MenC5uE-Hib5uF + DTPw.HepB | N=80 |
| ГРУПА D | DTPw-HepB/ МепА5цйС5це-Н1Ь5цЕ | N=80 |
| ГРУПА Е | DTPw-HepB/ МепА5цЕС5ик-Н1Ьепх | N=80 |
Резултатите показват, че всяка от оценяваните форми индуцира добър имунен отговор срещу всеки антиген (антителата срещу менингококи група А и С, Поли-Рибозил Фосфат (капсуларен полизахарид на Н. influenzae тип Ь) Дифтериен токсоид, Тетаничен токсоид, Bordetella pertussis и Хепатит В бяха измерени). Всяка ваксинна форма беше добре поносима.
Post III анти Poiy-Ribosyl-Phosphate (PRP)
| ГРУПА | >0.15mcg/ml % [L.L.-U.L.] | >.1.0mcg/ml % [L.L.-U.L.] | GMC (mcg/ml) [L.L.-U.L.] |
| MenAC-Hib | 98.5 | 98.5 | 19.0 |
| N=67 | [92.0-100.0] | [92.0-100.0] | [13.7-26.3] |
| MenAC-Hib-ads | 100.0 | 90.1 | 7.6 |
| №71 | [94.9-100.0] | [80.7-95.9] | [5.6-10.7] |
| MenC-Hib | 100.0 | 95.5 | 12.6 |
| N=66 | [94.6-100.0] | [87.3-99.1] | [9.2-17.2] |
| DTPw-HepB /MenAC-Hib | 98.5 | 94.0 | 8.7 |
| N=67 | [92.0-100.0] | [85.4-98.3] | [6.2-12.2] |
| DTPw-HepB/Hiberix | 98.6 | 92.8 | 7.5 |
| №69 | [92.2-100.0] | [83.9-97.6] | l J5.5-11.3J, |
0.15 и 1.0 meg/ml са типични титри на прагове, които се наблюдават за преценка на серопротекцията. Няма Hib намеса в DTPwHepB/MenAC-Hib ваксината. Това може да се види на Фигура 1, която показва обратната кумулативна крива (RCC) на данните. В допълнение, изненадващо е, че неадсорбираната MenAC-Hib ваксина показва значително по-високи анти PRP титри в сравнение с адсорбираната форма.
Post III анти ПротеинО IgG
| ГРУПА | >100 ELU/ml % [L.L.-U.L.] | GMC (ELU/ml) [L.L.-U.L] |
| MenAC-Hib | 96.9 | 842 |
| №64 | [89.2-99.6] | [662-1072] |
| MenAC-Hib ads | 100.0 | 1480 |
| N=66 | [94.6-100.0] | [1195-1831] |
| MenC-Hib | 95.2 | 550 |
| N=63 | [86.7-99.0] | [426-709] |
| DTPw-HepB /MenAC-Hib | 100 | 1815 |
| №63 | [94.3-100.0] | [1411-2335] |
| DTPw-HepB/Hiberix ! 14.1 | 62.1 | |
| N=64 | [6.6-25.0] | [54-72] |
66238 Ш
Виж също Фигура 2 за съответните RCC ми индуцират имунен отговор към носещия проанти-PD IgG криви. Както се вижда, всички фор- теин (протеин D).
Post III анти PSA (капсуларен полизахарид на Meningococcus A) IgG
| ГРУПА | >0.3mcg/m! % [L.L.-U.L.1 | GMC (mcg/ml) [L.L.-U.L] |
| MenAC Hib | 100.0 | 7.4 |
| N=52 | [93.2-100.0] | [6.0-9.1] |
| MenAC-Hib_ads | 100.0 | 9.8 |
| N=55 | [93.5-100.0] | [7.9-12.2] |
| MenC-Hib | 17.9 | 0.22 |
| N=39 | [7.5-33.5] | [0.16-0.29] |
| DTPw-HepB /МепАС-Hib | 100 | 15.1 |
| N=61 | [91.2-100.0] | [11.5-19.9] |
| DTPw-HepB/Hiberix | 3.5 | 0.16 ! |
|~N=57_____i [0.4-12.1]__j [0.14-0.18]
Този тест е ELISA тест; който определя IgG срещу менингококов полизахарид А. Фигура 3 показва RCC графики на данните. Няма намеса на МепА полизахариден антиген при индуциране на поне същото количество антитела, когато присъстват в DTPw-HepB/MenAC-Hib ваксина.
Post III анти SBA срещу Meningococcus серогрупа А
| ГРУПА i | >1:8 % [L.L.-U.L.1 | GMT [L.L.-U.L] |
| ' MenAC-Hib | 92.5 | 40.1 |
| I N=52 | [79.6-98.4] | [26.2-61.4] |
| i MenAC-Hib ads | 90.9 | 40.6 |
| i N=44 | [78.3-97.51 | [24.5-67.0] |
| ΐ MenC-Hib ! N=0 | He е направено | He е направено |
| i DTPw-HepB /MenAC-Hib | 92.5 | 67.7 |
| i N=50 | [79.6-98.4] | [45.3-101.1] |
| i DTPw-HepB/Hiberix | 0.0 | 0.16 |
| 1 N=57 | [0.0-8.0] | [0.14-0.18] |
Този тест е един бакгериален тест, който измерва бактериалните антитела срещу менимгскок серогрупа А. Няма намеса на МепА полизахариден антиген в индуциране на поне същото количссгво антитела, котата присъстват в DTPwHepB/MenAC-Hib ваксина
66238 Bl
Post Ш анти PSC (Meningococcus C капсуларен полизахарид) IgG и SBA
MenC
| Anti-PSC igG | SBA-MenC | |||
| ГРУПА | %>0.3mcg/ml [L.L.-U.L.] | GMC [L.L.-U.L] | %>1:8 [L.L.-U.L.] | GMT [L.L.-U.L1 |
| MenAC-Hib N=52/51 | 100.0 [93.2-100.OJ | 6.9 [5.7-8.21 | 96.1 [86.5-99.5 J | 322.5 [208.7-498.5j |
| MenAC -Hib ads N=55/57 | 100.0 [93.5-100.0] | 10.4 [8.6-12.7] | 86.0 [74.2-93.7] | 144.6 [87.1-239.8] |
| MenC-Hib N=40/37 | 100.0 [91.2-100.0] | z; a О.Ч [5.2-7.91 | 97.3 [85.8-99.9] | 270.8 [167.7-437.3] |
| DTPw-HepB /MenAC-Hib N=61/61 | 100 [94.1-100.01 | 12.1 [10.2-14.4] | 91.8 [81.9-97.3] | 394.2 [244.8-634.9] |
| DTPw-HepB/Hiberix N=57/59 | 3.5 [0.4-12.1] | 0.16 [0.14-0.18] | 1 *7 A. / [0.0-9.11 | 4.4 [3.5-5.3] |
Този тест e ELISA тест, който определя IgG срещу менингококов полизахарид С. Фигура 4 показва RCC графики на данните. SBA-MenC е 20 бактериален тест, който измерва бактериалната активност на серума срещу Meningococcus С. Той е показател за функционалните антитела.
Post III SBA-MenC срещу ?
Фигура 5 показва RCC графика на данните. Няма намеса върху МелС полизахариден антиген при индуцирането на същото количество функционални антитела, когато той присъства в DTPwHepB/MenAC-Hib ваксина.
eningococcus серогрупа С ,
,L_ i ГРУПА I!
ίI
I--------;-i MenAC-Hibj ί__N=61__i__
MenAC-Hib_ads |j ___________N=67__Ii
MenC-Hib
N=55I _ i
I !
i
ГРУПА
MenAC-Hib N=61
DTPw-HepB/Hiberix
N=62 '
SBA-MenC____
I GMT ’ I [L.L.-U.L]
293.4 [195.6-440.3]
Този тест е бактериален тест и определя бактериалните антитела срещу менингокок серогрупа А. Той определя функционалните антитела.
Няма намеса върху МепС полизахариден антиген при индуциране на същото количество функционални антитела, когато той присъства в DTPw-HepB/MenAC-lIib ваксина.
Сероконверсионни нива на антитела към diphtheria, tetanus, В.
pertussis клетки и НерВ
| ; СХЕМА Ϊ 1' 3-4-5 месеца) | D | 1 T | BP | 1 HspB |
| MenAC-Hib i | 98.5 [92.0-100] | I 98.5 i [92.0-100] | 95. 5 [87.3-99.1] | ! 92.5 ΐ .[S3. 4-97.5] |
6623« Bl
| DTPw-HepB/MenAC-Hib | 98. 5 [92.0-100.0] | 100 [94 6-100] | 97.0 [89. 5-99.6] | 97.0 [89.6-99.6] |
| DTPw-HepB/Hiberix | 100 [94.8-100.0] | 100 [94.7-100] | 97.1 [89.8-99.6] | 97.1 [89. 9-99.6] |
BP се отнася то В. pertussis. Беше направен ЕТ тя А тест, определящ IgG срещу пели бактериални клетки.
Геометрични средни титри (GMT) на антитела към diphtheria, tetanus, В. pertussis клетки и НерВ
| 1 СХЕМА 1 ( 3-4-5 месеца) | D | T | BP | HepB |
| 1 MenAC-Hib i i | 2.02 [1.62-2.51] | 2.18 [1.69-2.82] | 74.9 [61.9-90.8] | 357.5 [236.2-541.2] |
| fDTPw-HepB/MenAC-Hib 1 | 1.69 [1.36-2.09] | 2.42 [1.96-3.00] | 71.6 [59.7-85.9] | 380.2 [26 5.1-545.2] |
| ί DTPw-HepB/Hiberix 1 i i I | 1.26 [1.03-1.53] __ | .2.08 2.59] | 69.0 [58.2-81.8] | 379.1 [265.0-542.2] . |
От предишните две таблици се вижда, че 30 имунните отговори към DT, ТТ, Pw и НерВ са подобни на тези, получени с регистрираната Tritanrix-HepB ваксина, но отношение на сероконверсията и GMT.
Пример 4. Получаване на Hib-11 валентна 3 5 пневмококова конюгирана (Hib/Strcpl 1V) ваксияз
Н. influenzae тип b капсуларен полизахарид, конюгиран върху ТТ (10 microg полизахарид в конюгат за доза), който е бил лиофилизиран при 40 pH 6.1 в присъствието на лактоза [Hiberix™ (SmithKline Beecham Biologicals)] беше екстемпоре (в същия ден) разтворен в течен разтвор на 11 валентен пневмококов капсуларен полизаха рид (серотипове 1, 3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F), конюгиран върху PD (1 microg от всеки полизахарид за доза). Пневмококовага ваксина предварително е адсорбирана върху 0.5 mg АР+ (като AlPOj.
Пример 5. Клинични изследвания на ваксината от Пример 4
Ваксината о?’ пример 4 и контролна ваксина бяха приложени в една тройна доза (3-, 4, 5-месечна възраст) схема на бебета.
Резултатите от имунния отговор (отчетени I месец след първоначалното прилагане) бяха както следва:
Анти пневмскокови IgG антитела: GMC (microg/'ml) (Чрез Elisa)
66238 Bl
| PS Измерване | bi . | Група А | N | Група D S+[%] GMC | |||
| Антитяло | на времето | $-*·[%] | GMC | ||||
| Анти-1 | РШ | 30 | 100 | 1.23 | 33 | 100 | 0.99 |
| Анти-3 | РШ | ./Ь | 100 | 2.04 | 33 | 97.0 | 1.20 |
| Анти-4 | РШ | 30 | 100 | 0.98 | 33 | 100 | 1.03 |
| Анти-5 | РШ | 30 | 100 | 1.33 | 33 | 100 | 1.34 |
| Анти-бВ | РШ | 30 | 100 | 0.54 | 33 | 100 | 0.62 |
| Анти-7Р | РШ | 30 | 100 | 1.60 | 33 | 100 | 1.33 |
| Анти-9У | РШ | 30 | 100 | 1.61 | 33 | 100 | 1.21 |
| Анти-14 | РШ | 30 | 100 | 2.27 | 33 | 100 | 2.32 |
| Анти-18С | РШ | 30 | 100 | 1.06 | 33 | 100 | 1.04 |
| Анти-19Р 1 | РШ | 30 | 100 | 2.05 | 33 | 100 | 1.92 |
| Анти-23г | ΡΙΠ | 30 | 96.7 | 0.75 | 33 | 100 | 0 76 |
Group A = i IPn-PD + Infanrix-HeXa™ (Lnfanrix-Penta плюс добавен Hib конюгат)
Group D - 11 Pn-PD/Hib + InfanrixPeN’ft™ J показва едновре;/енно (в различни лимби), комбинирано прилагане. Процент на обектите с концентрация на антитела не по-малко от 0.5 microg/m]
| Група | j ps ί | 3 | 4 | !5 | 6В | 7F | 7V | 14 | 18С | 1ST | 23F |
| D | ! 84.8 i | 87.9 | 87.9 | j 90.9 | 51.5 | 90.9 | 93.9 | 97.0 | 81.8 | 97.0 | 72.7 |
| А | ' 86.7 i | 96.7 | 76.7 | * 90.0 | 50.0 | 93.3 | 90.0 | 90.0 | 80.0 _ | 96.7 _ | 66.7 |
Анти PRP антитела: GMC (pg/ml) (Чрез Elisa)
| 1 1 ί ( | Група D (N = ' 34) | |
| л >1 ug/ml [%] | GMC [pg/ml] | |
| Анти- PRP ГРШ --------------------------------------------------------------i | 33 100 | 10.75 1 |
| 13 |
у( ;238 31
100% от обектите имаха анти-PRP (Hib полизахарид) концентрации на антитела не помалко от 1.0 microg/ml.
Hiberix (Ееадсорбиран Hib-TT конюгат) има GMC след подобна схема на прилагане на 5 около 6 microg/ml.
Имунният отговор по отношение на ELISA антитела, при бебета, които са получили 11РпPD/Hib ваксина, беше подобен на този, наблюдаван при тези, които са получили 11 Pn-PD вак- 10 сина за всички серотипове, с изключение на серотипове 1,3 и 9V, за които има тенденция към по-ниски геометрични средни концентрации. наблюдавани при llPn-PD/Hib ваксина. Тези различия обаче, не бяха значителни, както е показа- 15 но чрез застъпването на 95% от дискретни интервали.
lPn-PD/Hib ваксината индуцира функционални (опсонофагоцитни) антитела към всички 11 серотипа. 2.0
Комбинирането на Hib ваксината с пневмококова конюгирана ваксина, не се намесва съществено в пневмококовите имунни отговори и изненадващо повишава анти PRP отговор в сравнение с двете регистрирани ваксини Infanrix 25 НеХа и Hiberix.
Пример 6. Клинични изпитания на ефекта от по-малки количества Hib в DTPwHepB ваксина
Беше проведено случайно клинично изпитване за оценка на имуногенността на Hib-TT конюгирана ваксина при различни дози в SB Bioiogicals DTPwHepB (Trit nrix-HB) ваксина, като първоначална ваксинация при здрави бебета на 6-, 10- и 14-седмична възраст.
На 544 обекта в четири групи (от по 136) бяха приложени следните ваксини: Група 1: DTPw-HepB екстемпоре беше смесена с пълна доза Hib-TT (PRP 10 microg; ТТ 10-20, microg; лактоза 12.6 microg; алуминий [като соли] 0.15 mg); Група 2: DTPw-HepB екстемпоре беше смесен с половин доза Hib-TT (PRP 5 microg; ТТ 1020 microg; лактоза 10 microg; алуминий [като соли] 0.0755 mg); Група 3: DTPw-HepB екстемпоре беше смесен с четвърт доза Hib - ТТ (PRP 2.5 microg; ТТ 5-10 microg; лактоза 10 microg; алуминий [като соли] 0.036 mg); Група-l: DTPwHepB едновременно приложен (в различни лимби) с цяла доза Hib-TT.
Геометричните средни тигри (GMTs) на анти-PRP антитела един месен след третата доза са както следва:
| Група | N | GMT | 95% | Интервал |
| 1 | 130 | 14.766 | 11.835 | 18.423 |
| 2 | 124 | 17.304 | 14.209 | 21.074 |
| 3 | 124 | 21.010 | 16.950 | 26.044 |
| 4 | 126 | 22.954 | 18.463 | 28.538 |
Ниската доза на формата, изненадващо притежава най-високи GMT стойности. Този ефект трябва да бъде дори по-голям ако Hib-TT ваксината е неадсорбирана.
Claims (17)
1. Поливалентен имуногенен състав, включваш конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид или олигозахарид на Н. influenzae тип В в доза 1 -5 microg полизахарид или олигозахарид, характеризиращ се с това, че споменатият състав допълнително съдържа два. или повече други бактериални полизахариди или олигозахариди, способни да предизвикат зашита на гостоприемник срещу инфекция от бактерията, от която са получени, и където никой ст полизахаридите или олигозахаридите не е с адювант.
2. Поливалентен имуногенен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че другите бактериални полизахариди или олигозахариди са конюгирани с носещ протеин.
3. Поливалентен имуногенен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че два или повече други бактериални полизахариди или олигозахариди включват N. meningitidis серогрупа А кзпсуларен полизахарид или олигозахарид, конюгирани с носещ протеин и N. meningitidis серогрупа С капсуларен полизахарид или олигозахарид, колюгирани с носещ протеин.
4. Поливалентен имуногенен състав съг14
Bl
S капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 9N капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 9V капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 10А капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 11А капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 12F капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 14 капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 15В капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 17F капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 18С капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 19А капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 19F капсуларен полизахарид, S.
5. Поливалентен имуногенен състав, включващ конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид или олигозахарид на Н. 10 influenzae тип В в доза 1-5 microg полизахарид или олигозахарид, характеризиращ се с това, че съставът допълнително съдържа един или повече други бактериални полизахариди или одигозахариди, способни да предизвикат защита на гостоприемник срещу инфекция от бактерията, от която са получени и където 1-ият или повече други бактериални полизахариди или одигозахариди включват N. meningitidis серогрупа С капсуларен полизахарид или олигозаха- 20 рид конюгиран с носещ протеин и където всички полизахарид(и) или олигозахарид(и) са без адювант.
6. Поливалентен имуногенен състав съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с 25 това , че съдържа повече ог 7 други бактериални полизахариди или одигозахариди.
7. Поливалентен имуногенен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че другите бактериални полизахариди или олигоза- 30 хариди са пневмококови капсуларни полизахариди или олигозахариди.
8. Поливалентен имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, чс другите бактериални полизахариди или 35 олигозахариди са избрани от групата, състояща се от: N. meningitidis серогрупа А капсуларен полизахарид, N. meningitidis серогрупа С капсуларен полизахарид, N. meningitidis серогрупа Y капсуларен полизахарид, N. meningitidis серог- 40 руна W капсуларен полизахарид, Streptococcus pneumoniae серотип 1 капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 2 капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 3 капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 4 капсуларен полизахарид,. 45 S. pneumoniae серотип 5 капсуларен полизахарид. S pneumoniae серотип 6А капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 6В капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 7F капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип
6623S Bl
9. Полизалентен имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 8, характеризиращ се с това, че използваният носещ протеин(и) е избран от групата, включваща: тетаничен токсоид, дифтериен токсоид, CRM197, рекомбиниран дифтериен токсин, ОМРС от N. meningitidis, пневмолизин от S. pneumoniae и протеин D от Н. influenzae.
10. Поливалентен имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че използваният носещ протеин е тетаничен токсоид.
11. Поливалентен имуногенен състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че капсуларният полизахарид или олигозахарид от Н. influenzae тип В и другите полизахариди или олигозахариди, не са конюгирани към същия носител.
ласно претенция 1, характеризираш се стола, че два или повече други бактериални полизахариди или олигозахариди включват N. meningitidis серогрупа С капсуларен полизахарид или олигозахарид, конюгирани с носеш протеин и N. 5 meningitidis серогрупа Y капсуларен полизахарид или олигозахарид конюгирани с носещ протеин.
12. Поливалентен имуногенен състав съгласно претенция 11, характеризираш, се с това, че капсуларният полизахарид или олигозахарщз от Н. influenzae тип В и другите полизахариди или олигозахариди, не са всички конюгирани към 6 CRM197.
13. Поливалентен имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 12, характеризираш се с това, че CDAP е използван за синтеза на полизахарид- или олигозахарид-носител конюгати. 10
14. Поливалентен имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 13, съдържащ 0.1-10 microg от всеки полизахарид или олигозахарид.
15. Използване на поливалентен имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 14 за производство на медикамент за лечение или предпазване от заболявания, причинени от инфекции с Haemophilus influenzae.
15 pneumoniae серотип 20 капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 22F капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 23F капсуларен полизахарид, S. pneumoniae серотип 33F капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група I капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група II капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група III капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група IV капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група λ7 капсуларен полизахарид, Staphylococcus aureus тип 5 капсуларен полизахарид, Staphylococcus aureus тип 8 капсуларен полизахарид, Vi полизахарид от Salmonella typhi, N. meningitidis LPS, Μ. catarrhalis LPS и H. influenzae LPS или олигозахариди от тях.
16. Поливалентен имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 14, за използване е меликамент.
17. Метод за получаване на поливалентен имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 14, включващ етапа на смесване на отделните компоненти.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0015999.6A GB0015999D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-06-29 | Novel compounds |
| GBGB0108364.1A GB0108364D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-04-03 | Vaccine composition |
| GB0108363A GB0108363D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-04-03 | Vaccine composition |
| PCT/EP2001/007288 WO2002000249A2 (en) | 2000-06-29 | 2001-06-27 | Multivalent vaccine composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107422A BG107422A (bg) | 2003-09-30 |
| BG66238B1 true BG66238B1 (bg) | 2012-08-31 |
Family
ID=27255788
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107422A Active BG66238B1 (bg) | 2000-06-29 | 2002-12-28 | Състав на поливалентна ваксина |
| BG10110518A Active BG66249B1 (en) | 2000-06-29 | 2009-11-06 | Polyvalent vaccine composition |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG10110518A Active BG66249B1 (en) | 2000-06-29 | 2009-11-06 | Polyvalent vaccine composition |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030180316A1 (bg) |
| EP (4) | EP2277541A1 (bg) |
| JP (2) | JP4870895B2 (bg) |
| KR (3) | KR100837917B1 (bg) |
| CN (2) | CN1449293B (bg) |
| AP (1) | AP1695A (bg) |
| AT (1) | ATE534402T1 (bg) |
| AU (2) | AU8189501A (bg) |
| BG (2) | BG66238B1 (bg) |
| BR (2) | BR122012003821B8 (bg) |
| CA (2) | CA2412497C (bg) |
| CY (2) | CY1112280T1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20024224A3 (bg) |
| DK (2) | DK1946769T3 (bg) |
| DZ (1) | DZ3399A1 (bg) |
| EA (2) | EA011480B1 (bg) |
| EG (1) | EG24742A (bg) |
| ES (2) | ES2385100T3 (bg) |
| HK (1) | HK1055244A1 (bg) |
| HU (3) | HU227893B1 (bg) |
| IL (2) | IL153506A0 (bg) |
| MA (1) | MA25824A1 (bg) |
| MX (1) | MXPA03000198A (bg) |
| MY (1) | MY133981A (bg) |
| NO (1) | NO332495B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ523319A (bg) |
| OA (1) | OA12302A (bg) |
| PE (1) | PE20020126A1 (bg) |
| PL (2) | PL393584A1 (bg) |
| PT (2) | PT1296715E (bg) |
| SI (2) | SI1296715T2 (bg) |
| SK (1) | SK288007B6 (bg) |
| UA (2) | UA85853C2 (bg) |
| UY (1) | UY26801A1 (bg) |
| WO (1) | WO2002000249A2 (bg) |
Families Citing this family (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4540795B2 (ja) * | 2000-03-10 | 2010-09-08 | 一般財団法人阪大微生物病研究会 | 生ワクチンの細胞性免疫活性を不活化ワクチンにも起こさせる方法、及びこれより得られる混合ワクチン |
| PT1296715E (pt) | 2000-06-29 | 2012-01-19 | Smithkline Beecham Biolog | Composição vacinal multivalente |
| GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| EA006947B1 (ru) | 2001-01-23 | 2006-06-30 | Авентис Пастер | Поливалентная менингококковая полисахаридно-белковая конъюгированная вакцина |
| AU2007200116A1 (en) * | 2001-04-03 | 2007-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine composition |
| EP1399183B1 (en) | 2001-05-31 | 2010-06-30 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Chimeric alphavirus replicon particles |
| GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| NZ536859A (en) * | 2002-05-14 | 2007-11-30 | Chiron Srl | Mucosal combination vaccines for bacterial meningitis |
| GB0302218D0 (en) * | 2003-01-30 | 2003-03-05 | Chiron Sri | Vaccine formulation & Mucosal delivery |
| MXPA04011249A (es) | 2002-05-14 | 2005-06-06 | Chiron Srl | Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos. |
| WO2004032958A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Chiron Srl | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| ES2649048T3 (es) * | 2002-11-01 | 2018-01-09 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Procedimiento de secado |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| WO2004067030A2 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Chiron Srl | Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups |
| JP2006516609A (ja) * | 2003-01-30 | 2006-07-06 | カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | 粘膜髄膜炎菌性ワクチン |
| CA2524853A1 (en) | 2003-05-07 | 2005-01-20 | Aventis Pasteur, Inc. | Method of enhanced immunogenicity to meningococcal vaccination |
| GB0313916D0 (en) | 2003-06-16 | 2003-07-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| CA2530434A1 (en) * | 2003-06-23 | 2005-01-06 | Aventis Pasteur, Inc. | Immunization method against neisseria meningitidis serogroups a and c |
| ATE506963T1 (de) * | 2003-10-02 | 2011-05-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| CU23404A1 (es) * | 2003-11-19 | 2009-08-04 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Polisacáridos capsulares de neisseria meningitidis como inmunopotenciadores mucosales y formulaciones resultantes |
| GB0405787D0 (en) * | 2004-03-15 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Low dose vaccines |
| BRPI0510315A (pt) | 2004-04-30 | 2007-10-16 | Chiron Srl | integração de vacinação com conjugado meningocócico |
| GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0409745D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| GB0502096D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Purification of streptococcal capsular polysaccharide |
| GB0505518D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
| US7955605B2 (en) | 2005-04-08 | 2011-06-07 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| CN102716480B (zh) | 2005-04-08 | 2023-03-21 | 惠氏有限责任公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 |
| US7709001B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-04 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| US20070184072A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-08-09 | Wyeth | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| WO2006113528A2 (en) | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation |
| GB0513069D0 (en) * | 2005-06-27 | 2005-08-03 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| KR101408113B1 (ko) * | 2005-06-27 | 2014-06-16 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신 제조 방법 |
| CN1709505B (zh) * | 2005-07-13 | 2010-06-16 | 北京绿竹生物制药有限公司 | 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗 |
| BRPI0615420A2 (pt) * | 2005-09-01 | 2011-05-17 | Novartis Vaccines & Diagnostic | vacinação múltipla que inclui meningococo do sorogrupo c |
| EP2357000A1 (en) | 2005-10-18 | 2011-08-17 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles |
| GB0522765D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| GB0607088D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| CA2808919C (en) * | 2005-12-22 | 2016-04-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine |
| WO2007071786A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugate vaccines |
| BRPI0707154B8 (pt) * | 2006-01-17 | 2022-12-20 | Forsgren Arne | composição de vacina |
| NZ572054A (en) | 2006-03-22 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Regimens for immunisation with meningococcal conjugates |
| TW200806315A (en) * | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
| US8808707B1 (en) | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
| EP1872791A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Institut Pasteur | Use of bacterial polysaccharides for biofilm inhibition |
| AU2007293673B2 (en) * | 2006-09-07 | 2013-06-27 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine |
| EP2142211A1 (en) | 2007-05-02 | 2010-01-13 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine |
| JP5637848B2 (ja) | 2007-06-04 | 2014-12-10 | ノバルティス アーゲー | 髄膜炎ワクチンの製剤化 |
| EP2687228B1 (en) | 2007-06-26 | 2017-07-19 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| BRPI0913268A2 (pt) * | 2008-05-30 | 2016-03-15 | U S A As Represented By The Secretary Of The Army On Behalf Of Walter Reed Army | vacina de vesícula de membrana externa nativa multivalente meningocócica, métodos de fabricação e uso da mesma |
| PE20100365A1 (es) | 2008-10-24 | 2010-05-21 | Panacea Biotec Ltd | Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion |
| GB0822633D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Formulation |
| GB0822634D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Meningitis vaccines |
| TW201136603A (en) * | 2010-02-09 | 2011-11-01 | Merck Sharp & Amp Dohme Corp | 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition |
| PL3170508T3 (pl) * | 2010-06-04 | 2020-04-30 | Wyeth Llc | Preparaty szczepionek |
| CN106822882A (zh) | 2010-12-14 | 2017-06-13 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 分枝杆菌抗原组合物 |
| CN103442730B (zh) | 2011-01-05 | 2016-08-17 | 巴拉特生物技术国际有限公司 | 组合七价疫苗 |
| GB201105981D0 (en) | 2011-04-08 | 2011-05-18 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel process |
| DE102011122891B4 (de) | 2011-11-11 | 2014-12-24 | Novartis Ag | Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen |
| DE102011118371B4 (de) | 2011-11-11 | 2014-02-13 | Novartis Ag | Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| GB2495341B (en) | 2011-11-11 | 2013-09-18 | Novartis Ag | Fermentation methods and their products |
| EP2592137A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Novartis AG | Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use |
| DK2809349T3 (da) * | 2012-01-30 | 2019-02-18 | Serum Institute Of India Pvt Ltd | Immunogen sammensætning |
| CN104159603A (zh) * | 2012-03-08 | 2014-11-19 | 诺华股份有限公司 | 带有tlr4激动剂的联合疫苗 |
| CA2879939A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Novel method |
| US20140037680A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel method |
| BR112015008040A2 (pt) | 2012-10-12 | 2017-07-04 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | composição de vacina, vacina de combinação, e, processos para preparar um componente ap e para a fabricação de uma composição de vacina |
| KR20150072444A (ko) * | 2012-10-17 | 2015-06-29 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 하나 이상의 스트렙토코커스 뉴모니애 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트 및 해모필루스 인플루엔자로부터의 단백질 Ｅ 및／또는 ＰｉｌＡ를 포함하는 단백질 성분을 포함하는 면역원성 조성물 |
| KR20140075201A (ko) * | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
| DK2863943T3 (en) | 2013-03-08 | 2016-11-07 | Janssen Vaccines & Prevention Bv | acellular pertussis vaccines |
| AU2014289342B2 (en) * | 2013-07-07 | 2018-05-31 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Synthetic vaccines against Streptococcus pneumoniae type 1 |
| KR20160040290A (ko) | 2013-08-05 | 2016-04-12 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 조합 면역원성 조성물 |
| US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| US9815886B2 (en) | 2014-10-28 | 2017-11-14 | Adma Biologics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency |
| RU2626532C2 (ru) * | 2015-01-16 | 2017-07-28 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Комбинированная вакцина для профилактики коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита в и инфекции, вызываемой haemophilus influenzae тип в |
| BR112017017460A2 (pt) * | 2015-02-19 | 2018-04-10 | Pfizer Inc. | composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas |
| SG11201900794PA (en) | 2016-08-05 | 2019-02-27 | Sanofi Pasteur Inc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| AU2017306708B2 (en) | 2016-08-05 | 2021-08-26 | Sk Bioscience Co., Ltd. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| MX2019002489A (es) | 2016-09-02 | 2019-10-21 | Sanofi Pasteur Inc | Vacuna contra neisseria meningitidis. |
| US10259865B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-04-16 | Adma Biologics, Inc. | Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection |
| GEP20227420B (en) | 2017-12-06 | 2022-10-10 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof |
| MX2020007939A (es) | 2018-02-05 | 2020-09-03 | Sanofi Pasteur Inc | Composicion del conjugado proteina-polisacarido multivalente nuemococica. |
| AU2019215216A1 (en) | 2018-02-05 | 2020-07-23 | Sk Bioscience Co., Ltd. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| BR112020021296A2 (pt) | 2018-04-18 | 2021-01-26 | Sk Bioscience Co., Ltd. | polissacarídeo capsular de streptococcus pneumoniae e conjugado imunogênico do mesmo |
| US11896656B2 (en) * | 2018-04-30 | 2024-02-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Methods for providing a homogenous solution of lyophilized mutant diptheria toxin in dimethylsulfoxide |
| KR20200005458A (ko) | 2018-07-06 | 2020-01-15 | 주식회사 유바이오로직스 | 다가 폐렴구균 다당체-단백질 접합체를 포함하는 면역원성 조성물, 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| KR20210092224A (ko) * | 2018-11-10 | 2021-07-23 | 브하라트 바이오테크 인터내셔날 리미티드 | 다가 당접합체 면역원성 조성물 |
| JOP20210148A1 (ar) | 2018-12-19 | 2023-01-30 | Merck Sharp & Dohme | تركيبات تشتمل على متقارنات بولي سكاريد-بروتين للمكورات العقدية الرئوية وطرق استخدامها |
| WO2020236973A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Soligenix, Inc. | Compositions and methods of manufacturing trivalent filovirus vaccines |
| CN111821432B (zh) * | 2020-08-05 | 2022-10-18 | 北京智飞绿竹生物制药有限公司 | 一种多价肺炎球菌结合疫苗 |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4057685A (en) * | 1972-02-02 | 1977-11-08 | Abbott Laboratories | Chemically modified endotoxin immunizing agent |
| US4235877A (en) * | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
| DE3071552D1 (en) * | 1979-09-21 | 1986-05-22 | Hitachi Ltd | Semiconductor switch |
| US4372945A (en) | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
| IL61904A (en) | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
| US4673574A (en) * | 1981-08-31 | 1987-06-16 | Anderson Porter W | Immunogenic conjugates |
| US4459286A (en) * | 1983-01-31 | 1984-07-10 | Merck & Co., Inc. | Coupled H. influenzae type B vaccine |
| JPS6061288A (ja) * | 1983-09-13 | 1985-04-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感熱記録材料 |
| US4808700A (en) * | 1984-07-09 | 1989-02-28 | Praxis Biologics, Inc. | Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers |
| US4709017A (en) | 1985-06-07 | 1987-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Modified toxic vaccines |
| GB8516442D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Wellcome Found | Cloned antigen |
| GB8727489D0 (en) | 1987-11-24 | 1987-12-23 | Connaught Lab | Detoxification of pertussis toxin |
| GB8914122D0 (en) | 1989-06-20 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Polypeptide expression |
| SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
| CA2059692C (en) * | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
| AU4230493A (en) | 1992-05-06 | 1993-11-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin receptor-binding region |
| EP0835663B1 (en) | 1992-05-23 | 2009-09-30 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Combined vaccines comprising Hepatitis B surface antigen and other antigens |
| JP3428646B2 (ja) | 1992-06-18 | 2003-07-22 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバードカレッジ | ジフテリア毒素ワクチン |
| ATE188613T1 (de) | 1992-06-25 | 2000-01-15 | Smithkline Beecham Biolog | Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung |
| DE69323264D1 (de) * | 1992-10-27 | 1999-03-11 | American Cyanamid Co | Pädiatrische Kombinationsvakzine mit verbesserter Immunogenizität jeder Vakzine komponente |
| JP3828145B2 (ja) * | 1993-09-22 | 2006-10-04 | ヘンリー エム．ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン | 免疫原性構成物の製造のための新規シアン化試薬を使った可溶性炭水化物の活性化方法 |
| US5849301A (en) * | 1993-09-22 | 1998-12-15 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents |
| GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| US5869058A (en) * | 1994-05-25 | 1999-02-09 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines |
| US6455673B1 (en) | 1994-06-08 | 2002-09-24 | President And Fellows Of Harvard College | Multi-mutant diphtheria toxin vaccines |
| US5917017A (en) | 1994-06-08 | 1999-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain |
| ATE420171T1 (de) | 1994-07-15 | 2009-01-15 | Univ Iowa Res Found | Immunomodulatorische oligonukleotide |
| GB9422096D0 (en) * | 1994-11-02 | 1994-12-21 | Biocine Spa | Combined meningitis vaccine |
| CA2222455C (en) * | 1995-03-22 | 2013-05-28 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate |
| UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
| US5997881A (en) | 1995-11-22 | 1999-12-07 | University Of Maryland, Baltimore | Method of making non-pyrogenic lipopolysaccharide or A |
| EP0973911A1 (en) | 1997-01-30 | 2000-01-26 | Imperial College Of Science, Technology & Medicine | MUTANT $i(msbB) or $i(htrB) GENES |
| CA2303105A1 (en) * | 1997-09-15 | 1999-03-25 | Pasteur Merieux Msd | Multivalent vaccines |
| US5965714A (en) * | 1997-10-02 | 1999-10-12 | Connaught Laboratories, Inc. | Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules |
| US7018637B2 (en) * | 1998-02-23 | 2006-03-28 | Aventis Pasteur, Inc | Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines |
| GB9806456D0 (en) * | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| US6146902A (en) * | 1998-12-29 | 2000-11-14 | Aventis Pasteur, Inc. | Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions |
| GB9925559D0 (en) | 1999-10-28 | 1999-12-29 | Smithkline Beecham Biolog | Novel method |
| FR2806304B1 (fr) * | 2000-03-17 | 2002-05-10 | Aventis Pasteur | Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie |
| GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| PT1296715E (pt) | 2000-06-29 | 2012-01-19 | Smithkline Beecham Biolog | Composição vacinal multivalente |
| WO2004011027A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-05 | Baxter International Inc. | Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines |
| GB0405787D0 (en) * | 2004-03-15 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Low dose vaccines |
| GB0500787D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0428394D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Chiron Srl | Saccharide conjugate vaccines |
| GB0502095D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
| KR101408113B1 (ko) * | 2005-06-27 | 2014-06-16 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신 제조 방법 |
| GB0607088D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| CA2808919C (en) * | 2005-12-22 | 2016-04-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine |
| WO2007071786A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugate vaccines |
| GB0700136D0 (en) * | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Process for manufacturing vaccines |
| GB0700135D0 (en) * | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| WO2008111374A1 (ja) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Konica Minolta Business Technologies, Inc. | 情報埋め込み方法、そのプログラムおよび情報埋め込み装置 |
| EP2142211A1 (en) * | 2007-05-02 | 2010-01-13 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine |
| JP5637848B2 (ja) * | 2007-06-04 | 2014-12-10 | ノバルティス アーゲー | 髄膜炎ワクチンの製剤化 |
| EP2687228B1 (en) * | 2007-06-26 | 2017-07-19 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates |
-
2001
- 2001-06-27 PT PT01960390T patent/PT1296715E/pt unknown
- 2001-06-27 BR BR122012003821A patent/BR122012003821B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 SI SI200131007T patent/SI1296715T2/sl unknown
- 2001-06-27 KR KR1020027017928A patent/KR100837917B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-27 EP EP10178451A patent/EP2277541A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-27 DZ DZ013399A patent/DZ3399A1/xx active
- 2001-06-27 CN CN018146198A patent/CN1449293B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 DK DK07116669.8T patent/DK1946769T3/da active
- 2001-06-27 PL PL393584A patent/PL393584A1/pl unknown
- 2001-06-27 UA UAA200604994A patent/UA85853C2/uk unknown
- 2001-06-27 NZ NZ523319A patent/NZ523319A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 ES ES07116669T patent/ES2385100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 HU HU1000593A patent/HU227893B1/hu unknown
- 2001-06-27 KR KR1020077019832A patent/KR20070091698A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 MY MYPI20013027 patent/MY133981A/en unknown
- 2001-06-27 CZ CZ20024224A patent/CZ20024224A3/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 PE PE2001000629A patent/PE20020126A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 ES ES01960390.1T patent/ES2375704T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 EA EA200501070A patent/EA011480B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 US US10/312,090 patent/US20030180316A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-27 EG EG20010701A patent/EG24742A/xx active
- 2001-06-27 CA CA2412497A patent/CA2412497C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 AP APAP/P/2002/002700A patent/AP1695A/en active
- 2001-06-27 IL IL15350601A patent/IL153506A0/xx unknown
- 2001-06-27 OA OA1200200395A patent/OA12302A/en unknown
- 2001-06-27 JP JP2002505030A patent/JP4870895B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 HU HU0301413A patent/HU228384B1/hu unknown
- 2001-06-27 EP EP10178449A patent/EP2279748A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-27 PL PL360265A patent/PL210015B1/pl unknown
- 2001-06-27 PT PT07116669T patent/PT1946769E/pt unknown
- 2001-06-27 SK SK1843-2002A patent/SK288007B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 WO PCT/EP2001/007288 patent/WO2002000249A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-27 EP EP01960390.1A patent/EP1296715B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 EP EP07116669A patent/EP1946769B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 UY UY26801A patent/UY26801A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 HU HU1000594A patent/HU227613B1/hu unknown
- 2001-06-27 AT AT01960390T patent/ATE534402T1/de active
- 2001-06-27 MX MXPA03000198A patent/MXPA03000198A/es active IP Right Grant
- 2001-06-27 DK DK01960390.1T patent/DK1296715T4/en active
- 2001-06-27 AU AU8189501A patent/AU8189501A/xx active Pending
- 2001-06-27 SI SI200131012T patent/SI1946769T1/sl unknown
- 2001-06-27 UA UA20021210397A patent/UA76952C2/uk unknown
- 2001-06-27 AU AU2001281895A patent/AU2001281895C1/en active Active
- 2001-06-27 KR KR1020087013186A patent/KR100898845B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-27 EA EA200201240A patent/EA006313B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 CA CA2783274A patent/CA2783274C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 BR BRPI0112057A patent/BRPI0112057B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 CN CN200910174266.7A patent/CN101708333B/zh not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-12-17 IL IL153506A patent/IL153506A/en active IP Right Grant
- 2002-12-20 NO NO20026175A patent/NO332495B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 MA MA26980A patent/MA25824A1/fr unknown
- 2002-12-28 BG BG107422A patent/BG66238B1/bg active Active
-
2003
- 2003-08-27 HK HK03106153.7A patent/HK1055244A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-06 BG BG10110518A patent/BG66249B1/bg active Active
-
2010
- 2010-03-15 JP JP2010057779A patent/JP5346308B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-01-30 CY CY20121100103T patent/CY1112280T1/el unknown
- 2012-04-04 US US13/439,829 patent/US9233151B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-15 CY CY20121100549T patent/CY1112915T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG66238B1 (bg) | Състав на поливалентна ваксина | |
| ES2388690T3 (es) | Composición de vacuna multivalente | |
| TW201008577A (en) | Vaccine composition | |
| ZA200300755B (en) | Multivalent vaccine composition. | |
| AU2005203302A1 (en) | Vaccine composition | |
| TW201008578A (en) | Vaccine composition |