BG66249B1 - Polyvalent vaccine composition - Google Patents

Polyvalent vaccine composition Download PDF

Info

Publication number
BG66249B1
BG66249B1 BG10110518A BG11051809A BG66249B1 BG 66249 B1 BG66249 B1 BG 66249B1 BG 10110518 A BG10110518 A BG 10110518A BG 11051809 A BG11051809 A BG 11051809A BG 66249 B1 BG66249 B1 BG 66249B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
vaccine
hib
immunogenic composition
polysaccharide
conjugate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
BG10110518A
Other languages
English (en)
Other versions
BG110518A (bg
Inventor
Dominique Boutriau
Carine Capiau
Pierre Desmons
Dominique Lemoine
Jan Poolman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Biologicals SA
Original Assignee
GlaxoSmithKline Biologicals SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27255788&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG66249(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0015999.6A external-priority patent/GB0015999D0/en
Priority claimed from GBGB0108364.1A external-priority patent/GB0108364D0/en
Priority claimed from GB0108363A external-priority patent/GB0108363D0/en
Application filed by GlaxoSmithKline Biologicals SA filed Critical GlaxoSmithKline Biologicals SA
Publication of BG110518A publication Critical patent/BG110518A/bg
Publication of BG66249B1 publication Critical patent/BG66249B1/bg
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
    • A61K39/13—Poliovirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55583—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови комбинирани форми на ваксина.
Предшестващо състояние на техниката
Комбинираните ваксини /които осигуряват защита срещу множество патогени/ са желателни с оглед намаляване броя на ваксинациите, необходими за предоставяне на защита срещу много патогени, по-ниски цени и за повишаване на приема и нивата на покритие. Добре описаният феномен на антигенна конкурентност /или намеса/ усложнява разработването на многокомпонентните ваксини. Антигенната намеса се отнася до наблюдението, че прилагането на много антигени често води до намаляване на отговора към съответния антиген, в сравнение с имунния отговор, получен, когато тези антигени се прилагат индивидуално.
Известни са комбинирани ваксини, които могат да предотвратят заболявания, причинени от Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae и понякога Hepatitis B virus и/или Haemophilus influenzae тип b (виж например, WO 1993/024148 и WO 1997/000697).
В публикация “The American journal of tropical medicine and hygiene”, том 62, 200-04 c автори Fernandez J et al. се разкрива комбинация от HbOC със 7 пневмококови конюгати и МепС конюгат. Същата публикация не разкрива съдържание на антиген на НерВ, което води до увеличаване на имуногенноста при по-ниски дози Hib. В същата публикация се разкрива DTPwHib-T ваксини, които съдържат 10 microg, 5 microg или 3.3 microg Hib. Ваксините са използвани при клинично изследване и е измерено нивото на анти-Hib антитела. Резултатите в Таблица 3 показват, че след 3 дози, се постига анти-Hib GMCot6.41 при наличие на 10 microg от Hib, от 5.22 при наличие на 5 microg от Hib или от 5.68 при наличие на 3.3 microg от Hib. Следователно, намаляването на дозата от Hib във ваксината води до малък спад в нивата на анти-Hib антитяло. Подобна ситуация се наблюдава и в Таблица 2, където процентът пациенти с над 1.0 microg ан ти-Hib антитела е 95% при прилагане на доза от 10 microg, 92% при прилагане на доза от 5 microg и 90%, когато е приложена доза от 3.3 microg.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до производството на най-съвременните поливалентни ваксини до сега, прилагането на които може да предотврати или лекува инфекции с Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Hepatitis B virus и Haemophilus influenzae, при които компонентите на ваксината не възпрепятстват значително имунологичното действие на всеки един от компонентите на ваксината.
В съответствие с това настоящото изобретение осигурява поливалентен имуногенен състав, включващ убити цели клетки Bordetella pertussis, тетаничен токсоид, дифтериен токсоид, повърхностен антиген на хепатит В и конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид или олигозахарид от Н. influenzae тип В, в който количеството на конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 2-6 microg.
Методите за получаване на тетаничен токсоид (ТТ) са добре известни от състоянието на техниката. Например, ТТ предпочитано се получава чрез пречистване на токсина от култура Clostridium tetani, последваща химическа детоксикация, но алтернативно се получава чрез пречистване на рекомбинантен или генетично детоксикиран аналог на токсина (например, както е описано в ЕР 209281). “Тетаничният токсоид” също обхваща имуногенни фрагменти на протеин с цяла дължина (например, фрагмент С - виж ЕР 478602).
Методите за получаване на дифтериен токсоид (DT) са също добре известни от състоянието на техниката. Например, DT предпочитано се получава чрез пречистване на токсина от култура Corynebacterium diphtheriae, последваща химическа детоксикация, но алтернативно се получава чрез пречистване на рекомбинантен или генетично детоксикиран аналог на токсина (например, CRM197 или други мутанти, както са описани в US 4,709,017, US 5,843,711, US 5,601,827 и US 5,917,017).
Методите за получаване на убити цели клетки Bordetella Pertussis (Pw), които могат да
66249 Bl се използват в това изобретение, са разкрити в WO 1993/024148 и са подходящо формулирани методи за получаване на DT-TT-Pw-HepB и DTТТ-Ра-НерВ ваксини.
Бактериалните капсуларни полизахаридни конюгати могат да обхващат всеки носещ пептид, полипептид или протеин, включващ поне един Т-хелперен епитоп. За предпочитане използваният носещ протеин(и) е избран от групата на: тетаничен токсоид, дифтериен токсоид, CRM 197, рекомбинантен дифтериен токсин (както е описано във всеки от US 4,709,017, WO 1993/025210, WO 1995/033481, или WO 2000/ 048638), пневмолизин (за предпочитане химически детоксикиран, или детоксикиран мутант) от S. pneumoniae, ОМРС otN. meningitidis и протеин D (PD) от Н. influenzae (ЕР 594610). Поради известният ефект на носещата суспензия, е преимущество, ако във всеки от съставите на изобретението, съдържащите се в тях полизахаридни антигени (‘п’ антигени) са свързани към повече от един носител. По този начин (η-l) от полизахаридите би могъл да бъде носен (отделно) върху един тип носител, и 1 върху различен носител, или (п-2) върху един и 2 върху два различни носителя и т.н. Например, при ваксина, съдържаща 4 бактериални полизахаридни конюгата, 1,2 или всичките четири могат да бъдат свързани към различни носители. Протеин D обаче, е преимуществено включен като носител в съставите на изобретението, тъй като може да се използва за различни (2, 3, 4 или повече) полизахариди в състав, без отбелязан носещ суспензионен ефект. Най-предпочитано, Hib е представен като ТТ конюгат и МепА, МепС, MenY и MenW са или ТТ или PD конюгати. Протеин D е също подходящ носител, тъй като осигурява един допълнителен антиген, който може да осигури защита срещу Н. influenzae.
Полизахаридът може да бъде свързан към носещ протеин чрез всеки известен метод (например, чрез Likhite, US 4,372,945 и чрез Armor et al., US 4,474,757). За предпочитане е осъществена CDAP конюгация (WO 1995/ 008348). В CDAP, цианилиращият реагент 1-циано-диметиламинопиридин тетрафлуороборат (CDAP) е предпочитано използван за синтезата на полизахарид-протеинни конюгати. Цианилиращата реакция може да бъде извършена при относително умерени условия, които избяг ват хидролиза на алкалин чувствителните полизахариди. Тази синтеза позволява директно куплиране към носещ протеин.
Горните имуногенни състави могат допълнително да съдържат един, два, три, четири, пет, шест или седем компонента, избрани от: N. meningitidis тип Y полизахарид [MenY] (за предпочитане свързан), N. meningitidis тип W полизахарид [MenW] (за предпочитане свързан), Vi полизахарид на Salmonella typhi, N. meningitidis (за предпочитане серотип В) външни мембранни везикули, един или повече N. meningitidis (за предпочитане серотип В) външни мембранни (повърхностно експозирани) протеини, убит, атенюиран Хепатит А вирус (НерА - за предпочитане продукт, известен като ‘Havrix™’ [SmithKline Beecham Biologicals]), и инактивиран полиовирус (IPV за предпочитане включващ типовете 1, 2 и 3, тъй като е стандарт в областта на ваксините, още повече за предпочитане Salk полиоваксина) без съществени проблеми от намеса във всеки един от антигените на състава.
Имуногенните състави на изобретението за предпочитане са формулирани като ваксина за in vivo прилагане на гостоприемник по такъв начин, че отделните компоненти на състава са формулирани така, че имуногенността им не е съществено намалена от присъствието на отделните компоненти на състава. Това означава, че при имунизирането полученият титър на едно антитяло срещу даден компонент е повече от 60%, за предпочитане повече от 70%, още повече за предпочитане повече от 80%, още повече за предпочитане повече от 90% и най-предпочитано, повече от 95-100% от титрите, получени, когато антигенът е приложен самостоятелно.
Имуногенните състави на изобретените за предпочитане са формулирани като ваксина за in vivo приложение на гостоприемник, като те предоставят титър на антитяло, надминаващ критериите за серопротекция за всеки антигенен компонент за приемлив процент човешки обекти. Това е един важен тест за оценка ефективността на ваксината в цялата популация. Добре известни са антигени с по-нисък титър на антитяло, над които се счита, че гостоприемникът е серологично променен, спрямо антигена и такива титри са публикувани от различни организации, като например СЗО. За предпочитане, повече от 80% от статистически значима проба от обекти е сероло
66249 Bl гично променена, още повече за предпочитане повече от 90%, и още по-предпочитано повече от 93% и най-предпочитано 96-100%.
Имуногенният състав на изобретението за предпочитане включва адюванти. Подходящи адюванти са алуминиева сол, като например алуминиев хидроксиден гел (алум) или алуминиев фосфат, но могат също да бъдат сол на калций, желязо или цинк, или могат да бъдат неразтворима суспензия на ацилиран тирозин, или ацилирани захари, катионни или анионни дериватни полизахариди или полифосфазени.
Адювантът може също да бъде избран да е индуцер на ТН1 тип отговор, за да подпомогне клетъчно медиирания тип имунен отговор.
Високите нива на Th 1 -тип цитокини имат склонност да подпомагат индуцирането на клетъчно медиирани имунни отговори, спрямо даден антиген, докато високите нива на Тй2-тип цитокини, имат склонност да подпомагат индуцирането на хуморални имунни отговори спрямо антигана.
Подходящи адювантни системи, които повишават преимуществено Thl отговора, включват Монофосфорил липид А или негов дериват, по-специално 3-де-0-ацилиран монофосфорил липид А и една комбинация от монофосфорил липид А, за предпочитане 3-де-0-ацилиран монофосфорил липид A (3D-MPL), заедно с алуминиева сол. Една подобрена система включва комбинацията от монофосфорил липид А и сапонинови деривати, по-специално комбинацията от QS21 и 3D-MPL, както е разкрито в WO 1994/ 000153, или един по-малко реактивен състав, където QS21 взаимодейства с холестерол, както е разкрито в WO 1996/033739. Една особено силна адювантна форма, включваща QS21,3 D-MPL и токофорол в маслено-водна емулсия, е описана в WO 1 995/017210. Ваксината може допълнително да включва сапонин, за предпочитане QS21. Формата може също да включва маслено-водна емулсия и токоферол (WO 1995/017210). Неметилирани CpG, съдържащи олигонуклеотиди (WO 1996/002555) също са предпочитани индуцери на ТН1 отговора и са подходящи за използване в настоящото изобретение.
Алуминиевите соли са предпочитани адюванти в горните имуногенни състави. По-специално НерВ трябва да бъде абсорбиран върху алуминиев фосфат преди смесването с другите компоненти. За да се минимизират нивата на адюванта (по-специално алуминиевите соли) в съставите на изобретението, полизахаридните конюгати могат да не бъдат обработени с адювант.
Настоящото изобретение също осигурява метод за получаване на ваксина, включващ смесване на компонентите на ваксината заедно с фармацевтично приемлив ексципиент.
В един друг аспект на настоящото изобретение, е осигурен имуногенен състав или ваксина, както тук е описана за използване като медикамент.
В друг аспект на настоящото изобретение, е осигурено използването на имуногенните състави на изобретението за производството на медикамент за лечение или предпазване на заболявания, причинени от инфектиране с Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Hepatitis B virus и Haemophilus influenzae.
Допълнително е предоставен метод за имунизиране на човешки гостоприемник срещу заболявания, причинени от Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Hepatitis B virus, Haemophilus influenzae и N. meningitidis, който метод включва прилагането на гостоприемник на имунопротективна доза от имуногенния състав на изобретението.
Ваксинните препарати на настоящото изобретение могат да бъдат използвани за предпазване или лечение на бозайници, които са възприемчиви към инфекции, чрез прилагането на споменатите ваксини по системен или мукозен път. Тези прилагания могат да включват инжектиране - интрамускулно, интраперитонеално, интрадермално и субкутанно или чрез мукозно прилагане на храносмилателния, респираторния и гениталноуринарния тракт.
Количеството антиген във всяка доза на ваксината е подбрано като количество, което индуцира имунопротективен отговор, без значителни неблагоприятни странични ефекти, характерни за ваксините. Това количество ще варира в зависимост от това, какъв специфичен имуноген е избран и как той е представен. Обикновено се предполага, че всяка доза ще включва 0.1-100 microg от полизахарида, за предпочитане 0.1-50 microg, за предпочитане
66249 Bl
0.1-10 microg, от които 1 до 5 microg е най-предпочитаният диапазон.
Съдържанието на белтъчни антигени във ваксината, обикновено ще бъде в диапазона 1 100 microg, за предпочитане 5-50 microg и найпредпочитано в диапазона от 5-25 microg.
След първоначалната ваксинация, обектите могат да получат една или няколко допълнителни имунизации, които са разпределени на интервали.
Ваксинни препарати са описани в Vaccine Design (“The subunit and adjuvant approach” (eds Powell M. F. & Newman M. J.) (1995) Plenum Press New York). Инкапсулирането в липозоми е описано от Fullerton, US 4,235,877.
Изобретателите са установили също така, че за ваксините, включващи ТТ, DT, Pw, НерВ и Hib, изненадващо, една значително по-ниска доза от Hib, може да бъде използвана в комбинираната ваксина (в сравнение със стандартната доза от 10 microg за 0.5 ml доза) за получаване поне на еквивалентни титри на антитела срещу Н. influenzae тип b капсуларен полизахариден антиген. Това е противоположно на това, което би могло да се очаква.
Съобразно едно друго изпълнение на изобретението, е осигурен един поливалентен имуногенен състав, включващ убити цели клетки Bordetella pertussis (Pw), тетаничен токсоид (ТТ), дифтериен токсоид (DT) и един конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид на Н. influenzae тип В (Hib - предпочитано конюгиран към ТТ, DT или CRM197), където количеството на конюгат за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 2-6 microg и имуногенността на конюгата е еквивалентна или подобрена, спрямо такива състави, включващи по-големи количества от конюгата. Хепатит В повърхностен антиген също е включен.
Количеството на конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 2-6 microg и най-предпочитано около 2.5, 3, 4 или 5 microg. Найпредпочитано, Hib конюгата не е абсорбиран върху алуминиевата адювантна сол, преди да бъде смесен с DTPw ваксината.
Едно друго наблюдение, което са направили изобретателите, е факта, че комбинираната ваксина, включваща Hib конюгат, предизвиква значително по-високи титри на анти-Hib антитяло в гостоприемник (в сравнение с моновален тна, неадсорбирана Hib конюгирана ваксина), ако Hib конюгата е приложен във ваксина, допълнително включваща 1, но по-специално 2 или повече допълнителни бактериални полизахариди и Hib полизахаридите (и за предпочитане всичките полизахариди) на ваксината не са адсорбирани върху адювант (по-специално алуминиеви соли).
Един друг, независим аспект на изобретението, е осигуряването на поливалентен имуногенен състав, включващ конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид на Н. influenzae тип В (Hib), където споменатият състав допълнително включва 1, по-специално 2 или повече други бактериални полизахариди (за предпочитане повече от 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, или 13) и е способен да осигури защита на гостоприемник срещу инфекции, предизвикани от бактерии, от които те са получени и където Hib полизахарида (и за предпочитане никой от споменатите полизахариди) в състава, не е адсорбиран върху алуминиева адювантна сол. Найпредпочитано, алуминиева адювантна сол не присъства в състава.
Под антиген, който не е адсорбиран върху алуминиева адювантна сол се има предвид това, че експресен адсорбционен етап за нанасяне на антигена върху свежа алуминиева адювантна сол не е включен в процеса на получаване на състава.
Hib може да бъде конюгиран към всеки носител, който е в състояние да осигури поне един Т-хелперен епитоп (примери са описани погоре) и за предпочитане тетаничен токсоид.
За предпочитане, други бактериални полизахариди също са конюгирани с носещ протеин (примери са описани по-горе). В едно специфично изпълнение, капсуларният полизахарид от Н. influenzae тип В и другите полизахариди не са конюгирани със същия носител (Hib и никой от другите полизахариди не са върху същия носител), по-специално, когато носителят е CRM197. В предпочитаните изпълнения от примерите, поне един от полизахаридите на състава е конюгиран върху протеин D, обаче това не е съществено за представяне на изобретението. В действителност, нито Hib, нито който и да е от другите полизахариди е необходимо да бъде конюгиран върху протеин D.
Количеството на полизахарида, което е в
66249 Bl състояние да осигури защита на гостоприемник (едно ефективно количество) може лесно да бъде определено от специалист в областта. Найобщо, се очаква, че всяка доза ще включва 0.1100 microg полизахарид, за предпочитане 0.1-50 microg, за предпочитане 0.1-10 microg, от които до 5 microg е най-предпочитания диапазон. Hib конюгатът за предпочитане е представен в количество от 3-15 microg (от полизахарида в конюгата) и по-предпочитано 4-12 microg и найпредпочитано 5-10 microg. В едно предпочитано изпълнение, общо количество от не по-малко от microg от другите полизахариди (по-специално, когато са конюгирани) е представено в състава за 0.5 ml доза и за предпочитане не по-малко от 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30,35,40,45 или 50 microg са включени. За предпочитане не повече от 100 microg от другите полизахариди са включени за 0.5 ml доза.
За предпочитане другите бактериални полизахариди са избрани от групата, състояща се от: N. meningitidis серогрупа А капсуларен полизахарид (МепА), N. meningitidis серогрупа С капсуларен полизахарид (МепС), N. meningitidis серогрупа У капсуларен полизахарид (MenY), N. meningitidis серогрупа W капсуларен (MenW), Група В Streptococcus група I капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група II капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група III капсуларен, Група В Streptococcus група IV капсуларен полизахарид, Група В Streptococcus група V капсуларен полизахарид, Staphylococcus aureus тип 5 капсуларен полизахарид, Staphylococcus aureus тип 8 капсуларен, VI полизахарид от Salmonella typhi, N. meningitidis LPS, M. catarrhalis LPS и Η. influenzae LPS. Под LPS се разбира или естествен липополизахарид (или липоолигозахарид), или липополизахарид, където липид А протеин е бил детоксикиран по всеки от известните методи (виж например WO 1997/018837 или WO 1998/ 033923), или всяка молекула, включваща Ополизахарид, получен от споменатите LPS. Под N. meningitidis LPS се разбира един или повече от дванадесетте известни имунотипа (L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, LI 1 или L12).
Особено предпочитани комбинации са състави, съдържащи или включващи: 1) конюгиран Hib, конюгиран МепА и конюгиран МепС; 2) конюгиран Hib, конюгиран MenY и конюгиран
МепС; и 3) конюгиран Hib и конюгиран МепС. Количеството PS във всеки от горните конюгати може да бъде 5 или 10 microg за 0.5 ml човешка доза. Горните състави могат също да включват N. meningitidis серотип В външни мембранни везикули или един или повече N. meningitidis серотип В външни мембранни (повърхностно експозирани) протеини или един или повече N. meningitidis LPS (както са определени по-горе) за получаването на пълна менингитна ваксина. За предпочитане МепА, МепС и MenY са или ТТ или PD конюгати.
Другите бактериални полизахариди могат също да бъдат избрани от всеки от капсуларните пневмококови полизахариди (за предпочитане повече от 7, по-предпочитано 11 или повече и най-предпочитано 13 или повече), както от серотипове: 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, ПА, 12F, 14, 15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F или 33F. За предпочитане пневмококовите полизахариди са конюгирани (най-предпочитано PD конюгати).
Например, пневмококови полизахариди, получени поне от четири серотипа (включващи например 6В, 14, 19F и 23F), или поне от седем серотипа (включващи например 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F) могат да бъдат избрани от горния списък. По-предпочитано, полизахариди от повече от 7 серотипа са включени в състав, например, поне 11 серотипа. Например, в едно от изпълненията, съставът включва 11 капсуларни полизахариди, получени от серотипове 1,3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F (за предпочитане конюгирани). В едно предпочитано изпълнение на изобретението, са включени поне 13 полизахаридни агента (за предпочитане конюгирани), въпреки че другите полизахаридни агенти, например 23 валентни (като серотипове 1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, ПА, 12F, 14,15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F и 33F), също са в замисъла на изобретението.
За имунизиране на възрастни (например за предпазване от пневмония) е подходящо включването на серотипове 8 и 12F (и най-предпочитано 15 и 22) към предпочитания 11 валентен антигенен състав, описан по-горе за получаването на 13/15 валентна ваксина, докато при бебета и малки деца (където средният отит представлява по-голям проблем), серотиповете 6А и 19А са предпочитано включени за получава
66249 Bl нето на 13 валентна ваксина.
Пневмококовите полизахариди могат да бъдат или да не бъдат адсорбирани върху алуминиевите адювантни соли.
Hib (за предпочитане лиофилизиран) и пневмококови полизахариди (за предпочитане в течна форма) могат да се смесят в една инжекция непосредствено преди прилагането на гостоприемника. С такава форма при имунизирането е възможно да се получат титри на антитела срещу Hib капсуларни полизахариди повече от 100% в сравнение с титрите, получени, когато Hib конюгатът е приложен отделно. В предпочитани изпълнения, не се проявява (значителен) нежелан ефект към пневмококовите полизахаридни конюгати (от гледна точка на защитната ефикасност) при комбинациите, в сравнение с прилагането им поотделно. Това може да бъде преценено чрез измерване на първоначалната геометрична средна концентрация (GMC) на антиполизахаридните антитела 1 месец след последната първоначална доза (първоначалните дози са първи приложения - обикновено 3 през първата година от живота). GMC (в microg/ml) за ваксина от изобретението трябва да бъде за предпочитане над 55% (повече за предпочитане над 60, 70, 80 или 90%) от GMC, когато пневмококовите полизахариди се прилагат без Hib конюгат. Друг показател, че не се проявява нежелан ефект, е ако процентът на обектите с концентрации на антитела не по-малко от 0.5 microg/ml, се различава с не повече от 10% (за предпочитане помалко от 9, 7, 5, 3 или 1%), когато се сравнява 1 месец след първоначалните приложения на ваксината на изобретението, в сравнение с ваксина без Hib конюгат.
Въпреки че гореизложеното се отнася до Hib и други бактериални “полизахариди” (предпочитаното изпълнение), е предвидено, че изобретението може да се отнася и до Hib и други бактериални “олигозахариди” (които естествено притежават малък брой повтарящи се единици или които са полизахариди с намален размер заради податливост, но все още са способни да индуцират протективен имунен отговор в гостоприемния) и са известни в областта на ваксините.
За предпочитане, поливалентният имуногенен състав в този аспект на изобретението, е формулиран като ваксина за in vivo прилагане на гостоприемник, където отделните компоненти на състава са формулирани така, че имуногенността им не е намалена от другите компоненти на състава (виж горното определение). По този начин, в предпочитани изпълнения, не се наблюдава (съществен) нежелан ефект към другите бактериални полизахариди (от гледна точка на защитната ефективност) в комбинацията, в сравнение с тяхното прилагане поотделно.
За предпочитане, поливалентният имуногенен състав, в този аспект на изобретението, е формулиран като ваксина за in vivo прилагане на гостоприемник, като осигурява титри на антитела над критериите за серопротекция за всеки антигенен компонент за приемлив процент за човешките обекти (виж горното определение).
Съставите в този аспект на изобретението са предпочитано формулирани като ваксина. Използването на поливалентния имуногенен състав в този аспект на изобретението, за производство на медикамент за лечение или предпазване на заболявания, причинени от инфекции с Haemophilus influenzae (и за предпочитане също тези организми, от които други бактериални полизахариди са получени), метод за имунизиране на човешки гостоприемник срещу заболявания, причинени от Haemophilus influenzae (и за предпочитане също тези организми, от които другите бактериални полизахариди са получени), който метод включва прилагането на гостоприемник на имунопротективна доза от поливалентен имуногенен състав на изобретението.
Осигурен е метод за получаване на поливалентен имуногенен състав, включващ етап на смесване на отделните компоненти. Ако други бактериални полизахариди трябва да бъдат адсорбирани върху алуминиева адювантна сол, това трябва да бъде направено преди да се добави Hib към формата. За предпочитане, не трябва да бъдат използвани по-големи количества алуминиева адювантна сол. Най-предпочитано, Hib трябва да се добави към алуминиеви, обработени с адювант полизахариди екстемпоре към състава, който ще бъде приложен на гостоприемник.
Примери за изпълнение на изобретението
Представените примери имат за цел да илюстрират изобретението, без да ограничават
66249 Bl неговия обхват.
Пример 1. Получаване на DT-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB) ваксина
Това беше направено, както е описано в WO 1993/024148. Ваксината е търговски достъп- 5 на под името Tritanrix-HepB™ (SmithKline Beecham Biologicals).
Пример 2. Получаване на MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib) ваксини
i) Необработен с адювант MenC-Hib или MenA-MenC-Hib MenAC-Hib: N. meningitidis тип А капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D (при използване на CDAP техника), N. meningitidis тип С капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D и Н. influenzae тип b капсуларен полизахарид, конюгиран върху ТТ бяха смесени в количество 5 microg от всеки полизахарид във всеки конюгат за 0.5 ml човешка доза. pH бе коригирано до 6.1 и беше извършено лиофилизиране в присъствието на сукроза.
MenC-Hib: N. meningitidis тип С капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D (при използване на CD АР техника) и Н. influenzae тип b капсуларен полизахарид, конюгиран върху ТТ бяха смесени в количество 5 microg полизахарид във всеки конюгат за 0.5 ml човешка доза. pH бе коригирано до 6.1 и беше извършено лиофилизиране в присъствие на сукроза.
ii) Обработен с адювант MenA-MenC-Hib
N. meningitidis тип А капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D (при използване на CD АР техники), N. meningitidis тип С капсуларен полизахарид, конюгиран върху протеин D и Н. influenzae тип b капсуларен полизахарид, конюгиран върху ТТ бяха адсорбирани поотделно в солеви разтвор върху алу10 миниев фосфат (5 microg от всеки конюгат върху 100 microg, 100 microg и 60 microg А13+, съответно за доза). Адсорбираните ваксини бяха смесени при pH 6.1 и бяха лиофилизирани в присъствието на сукроза.
Пример 3. Клинични изпитания
Изследването на MenAC-Hib 001 оценява имуногенността, реактогенността и безопасността, индуцирана от MenC-Hib и MenAC-Hib (адсорбиран и неадсорбиран), получени чрез горните примери и е представено като три дози първоначална ваксинация при бебета.
Изследвана беше фаза II, произволно изследване и включваше пет групи. Оценяваните форми бяха лиофилизирана обикновена и адсорбирана форма на Men AC-Hib и обикновен състав на MenC-Hib. Тези три форми бяха приложени на трите първи изследвани групи от бебета на 3-, 4- и 5-месечна възраст; Tritanrix-HepB™ беше приложена едновременно (като отделна инжекция) на тези три групи. Обикновената форма на Men AC-Hib беше също реконституирана в течна дифтерийна, тетанична, целоклетъчна коклюшна, хепатит В комбинирана ваксина (Tritanrix-HepB™) и приложена като единична инжекция на четвърта изследвана група бебета на 3-, 4- и 5-месечна възраст. На петата група (контрола) беше приложена Tritanrix-HepB-Hib ваксина при 3-, 4-, 5-месечна възраст. Изследването беше отворено, но двете първи групи, получили двете различни форми от MenAC-Hib бяха двойно-слепи, а също така и двете последни групи, получили Tritanrix-HepBMenAC-Hib и Tritanrix-HepB-Hib ваксини. В резюме, изследваните групи бяха:
ГРУПА А MenA5w,C5llB-Hib5tlt, + DTPw.HepB N=80
ГРУПА В МепА511(,С5ц1!-Н1Ь5Ц>, adsorbed+ DTPw.HepB N=80
ГРУПА С MenC5(1B-Hib5uB + DTPw HepB N=80
ГРУПА D DTPw-HepB/ МепА5цвС5цц-Н1Ь5ц), N=80
ГРУПА Е DTPw-HepB/ MenA5llBC5UB-Hiberix N=80
Резултатите показват, че всяка от оценяваните форми индуцира добър имунен отговор срещу всеки антиген (антителата срещу менингококи група А и С, Поли-Рибозил Фосфат (капсуларен полизахарид на Н. influenzae тип Ь) Дифтериен токсоид, Тетаничен токсоид, Bordetella pertussis и Хепатит В бяха измерени). Всяка ваксинна форма беше добре поносима.
66249 Bl
Post III анти Poly-Ribosyl-Phosphate (PRP)
ГРУПА >0.15 mcg/ml % [L.L.-U.L.] >.1.0mcg/ml % [L.L.-U.L.] GMC (mcg/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 98.5 98.5 19.0
N=67 [92.0-100.0] [92.0-100.0] [13.7-26.3]
MenAC-Hib-ads 100.0 90.1 7.6
N=71 [94.9-100.0] [80.7-95.9] [5.6-10.7]
MenC-Hib 100.0 95.5 12.6
N=66 [94.6-100.0] [87.3-99.1] [9.2-17.2]
DTPw-HepB /MenAC-Hib 98.5 94.0 8.7
N=67 [92.0-100.0] [85.4-98.3] [6.2-12.2]
DTPw-HepB/Hiberix 98.6 92.8 7.5
N=69 [92.2-100.0] [83.9-97.6] [5.5-11.3]
0.15 и 1.0 mcg/ml са типични титри на прагове, които се наблюдават за преценка на серопротекцията. Няма Hib намеса в DTPwHepB/MenAC-Hib ваксината. Това може да се види на Фигура 1, която показва обратната куму лативна крива (RCC) на данните. В допълнение, изненадващо е, че неадсорбираната MenAC-Hib ваксина показва значително по-високи анти PRP титри в сравнение с адсорбираната форма.
Post III анти ПротеинБ IgG
ГРУПА >100 ELU/ml % [L.L.-U.L.] GMC (ELU/ml) [L.L.-U.L]
MenAC-Hib 96.9 842
N=64 [89.2-99.6] [662-1072]
MenAC-Hib ads 100.0 1480
N=66 [94.6-100.0] [1195-1831]
MenC-Hib 95.2 550
N=63 [86.7-99.0] [426-709]
DTPw-HepB /MenAC-Hib 100 1815
N=63 [94.3-100.0] [1411-2335]
DTPw-HepB/Hiberix 14.1 62.1
N=64 [6.6-25.0] [54-72]
Виж също Фигура 2 за съответните RCC анти-PD IgG криви. Както се вижда, всички фор ми индуцират имунен отговор към носещия протеин (протеин D).
66249 Bl
Post III анти PSA (капсуларен полизахарид на Meningococcus A) IgG
ГРУПА >0.3mcg/ml % [L.L.-U.L.] GMC (mcg/ml) [L.L.-U.L]
MenAC-Hib 100.0 7.4
N=52 [93.2-100.0] [6.0-9.1]
MenAC-Hib ads 100.0 9.8
N=55 [93.5-100.0] [7.9-12.2]
MenC-Hib 17.9 0.22
N=39 [7.5-33.5] [0.16-0.29]
DTPw-HepB /MenAC-Hib 100 15.1
N=61 [91.2-100.0] [11.5-19.9]
DTP„-HepB/Hiberix 3.5 0.16
N=57 [0.4-12.1] [0.14-0.18]
Този тест e ELISA тест, който определя IgG срещу менингококов полизахарид А. Фигура 3 показва RCC графики на данните. Няма намеса на МепА полизахариден антиген при индуциране на поне същото количество антитела, когато присъстват в DTPw-HepB/MenAC-Hib ваксина.
Post III анти SBA срещу Meningococcus серогрупа А
ГРУПА >1:8 % [L.L.-U.L.] GMT [L.L.-U.L]
MenAC-Hib 92.5 40.1
N=52 [79.6-98.4] [26.2-61.4]
MenAC-Hib ads 90.9 40.6
N=44 [78.3-97.5] [24.5-67.0]
MenC-Hib N=0 He е направено He е направено
DTPw-HepB /MenAC-Hib 92.5 67.7
N=50 [79.6-98.4] [45.3-101.1]
DTPw-HepB/Hiberix 0.0 0.16
N=57 [0.0-8.0] [0.14-0.18]
Този тест е един бактериален тест, който измерва бактериалните антитела срещу менингокок серогрупа А. Няма намеса на МепА полиза хариден антиген в индуциране на поне същото количество антитела, когато присъстват в DTPwHepB/MenAC-Hib ваксина.
66249 Bl
Post III анти PSC (Meningococcus C капсуларен полизахарид) IgG и SBAMenC
Anti-PSC IgG SBA-MenC
ГРУПА %>0.3mcg/ml [L.L.-U.L.] GMC [L.L.-U.L] %>1:8 [L.L.-U.L.] GMT [L.L.-U.L]
MenAC-Hib 100.0 6.9 96.1 322.5
N=52/51 [93.2-100.01 [5.7-8.2] [86.5-99.5] [208.7-498.5]
MenAC-Hib ads 100.0 10.4 86.0 144.6
N=55/57 [93.5-100.01 [8.6-12.7] [74.2-93.7] [87.1-239.8J
MenC-Hib 100.0 6.4 97.3 270.8
N=40/37 [91.2-100.0] [5.2-7.9] [85.8-99.9] [167.7-437.3]
DTPw-HepB /MenAC-Hib 100 12.1 91.8 394.2
N=61/61 [94.1-100.0] [10.2-14.4] [81.9-97.3] [244.8-634.9]
DTPw-HepB/Hiberix 3.5 0.16 1.7 4.4
N=57/59 [O.4-1Z1J [0.14-0.18] [0.0-9.1] [3.6-5.3]
Този тест e ELISA тест, който определя IgG срещу менингококов полизахарид С. Фигура 4 показва RCC графики на данните. SBA-MenC е бактериален тест, който измерва бактериалната активност на серума срещу Meningococcus С. Той е показател за функционалните антитела.
Фигура 5 показва RCC графика на данните. Няма намеса върху МепС полизахариден антиген при индуцирането на същото количество функционални антитела, когато той присъства в DTPwHepB/MenAC-Hib ваксина.
Post III SBA-MenC срещу Meningococcus серогрупа C
SBA-MenC
ГРУПА %>1:8 [L.L.-U.L.] GMT [L.L.-U.L]
MenAC-Hib N=61 95.1 [86.3-99.0] 293.4 [195.6-440.3]
MenAC-Hib ads N=67 85.1 [74.3-92.6] 151.4 [94.2-242.4]
MenC-Hib N=55 96.4 [87.5-99.6] 297.8 [201.4-440.4]
DTPw-HepB /MenAC-Hib N=61 93.4 [84.1-98.2] 426.9 [271.2-671.9]
DTPw-HepB/Hiberix N=62 1.6 [0.0-8.7] 4.4 [3.7-5.2]
Този тест е бактериален тест и определя бактериалните антитела срещу менингокок серогрупа А. Той определя функционалните антитела. Няма намеса върху МепС полизахариден анти ген при индуциране на същото количество функционални антитела, когато той присъства в DTPw-HepB/MenAC-Hib ваксина.
66249 Bl
Сероконверсионни нива на антитела към diphtheria, tetanus, В.
pertussis клетки и НерВ
СХЕМА (3-4-5 месеца) D T BP НерВ
MenAC-Hib 98. 5 [92.0-100] 98. 5 [92.0-100] 95. 5 [87.3-99.1] 92. 5 [83. 4-97.5]
DTPw-HepB/MenAC-Hib 98. 5 [92.0-100.0] 100 [94.6-100] 97.0 [89. 5-99.6] 97.0 [89.6-99.6]
DTPw-HepB/Hiberix 100 [94.8-100.0] 100 [94.7-100] 97.1 [89.8-99.6] 97.1 [89. 9-99.6]
ВР се отнася до В. pertussis. Беше направен ELISA тест, определящ IgG срещу цели бактериални клетки.
Геометрични средни титри (GMT) на антитела към diphtheria, tetanus, В. pertussis клетки и НерВ
СХЕМА ( 3-4-5 месеца) D T BP HepB
MenAC-Hib 2.02 [1.62-2.51] 2.18 [1.69-2.82] 74.9 [61.9-90.8] 357. 5 [236.2-541.2]
DTPw-HepB/MenAC-Hib 1.69 [1.36-2.09] 2.42 [1.96-3.00] 71.6 [59.7-85.9] 380.2 [265.1-545.2]
DT P w-H epB/H iberix 1.26 [1.03-1.53] 2.08 [1.67-2.59] 69.0 [58.2-81.8] 379.1 [265.0-542.2]
От предишните две таблици се вижда, че имунните отговори към DT, ТТ, Pw и НерВ са подобни на тези, получени с регистрираната Tritanrix-HepB ваксина, по отношение на сероконверсията и GMT.
Пример 4. Получаване на Hib-11 валентна пневмококова конюгирана (Hib/Strep 11V) ваксина
Н. influenzae тип b капсуларен полизахарид, конюгиран върху ТТ (10 microg полизахарид в конюгат за доза), който е бил лиофилизиран при pH 6.1 в присъствието на лактоза [Hiberix™ (SmithKline Beecham Biologicals)] беше екстемпоре (в същия ден) разтворен в течен разтвор на 11 валентен пневмококов капсу35 ларен полизахарид (серотипове 1, 3, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F), конюгиран върху PD (1 microg от всеки полизахарид за доза). Пневмококовата ваксина предварително е адсорбирана върху 0.5 mg А13+ (като A1POJ.
Пример 5. Клинични изследвания на ваксината от пример 4
Ваксината от пример 4 и контролна ваксина бяха приложени в една тройна доза (3-, 4-, 5-месечна възраст) схема на бебета.
Резултатите от имунния отговор (отчетени 1 месец след първоначалното прилагане) бяха както следва:
Анти пневмококови IgG антитела: GMC (microg/ml) (Чрез Elisa)
66249 Bl
PS
Измерване
--------PD/Hib ваксина-, беш§ подобен на наблюГрупа -^аван ПрИ -J ( на ези, коит
S+[%] си^^^си 3^ серотдфрд^с ие на серотипове 1 3 и 9V, за които има тенде -щия към
Антитяло времето
Анти-1
PHI ротипове 1 по-ниски ге жетрични средни концентр: ции, наб—----—--- ^одавани-ι^ ИРт^В/Н^ в^ксжнн -Гези раз' личия обачне бяха значителни, както
Анти-3
Р1П
100 е показа2.(Wo чрез засИпвагйЪО на19Й(% от дискретни
Анти-4
Pin
Анти-5
РШ
Анти-бВ РШ
Ahth-7F Ρ11Ι
Ahth-9V P1II
Анти-14 P1II
Анти-18С РШ
Анти-19F ΡΙΪΓ
Ahth-23F РпГ
100 о.^,тервали·
LLEn
100
100
100 1.03
I PD/Hib ваксината индунир;. функци1 'Анални (оп< ;о!^фаг c/iftPr ни тела кн:
м всички
0.5Ц1 серотип: 1.33 100 0.62
К-ом/ ипирането на Hib вакснназ;
100 1.33 а с пнев30 100 1.60 _________________мококова к<>нютирана ваксина, не се намесва съ30 100 1 .бШествено в
100
100 1-0ЙеХаиН1Ь
1Й&вмой<&6ЬвитЬ.21йунни о'говори и ^ненадвап д^овиш^ ант^ отгов нение с двете регистрирани ваксинз (гг$. 100 1.04 рр в сравInfanrix ’ за ефекта
100 2.05 Пример^. Кл|^чни|и^итания
-----------------от по-малк з -количества Hib B-DTEwtiepB вак30 96.7 0.75 33 100 0.76 сина
100 0.76
Беше проведено случайно клинично изGroup А = 1 IPn-PD + Infanrix-HeXa™ (Infanrix-Penta плюс добавен Hib конюгат)
Group D = 11 Pn-PD/Hib + Infanrix-PeNTa™ + показва едновременно (в различни лимби), комбинирано прилагане. Процент на обектите с концентрация на антитела не по-малко от 0.5 microg/ml
Г рупа PS 1 3 4 5 6В 7F 7V 14 18С 19F 23F
D 84.8 87.9 87.9 90.9 51.5 90.9 93.9 97.0 81.8 97.0 72.7
А 86.7 96.7 76.7 90.0 50.0 93.3 90.0 90.0 80.0 96.7 66.7
Анти PRP антитела: GMC (microg/ml) (Чрез Elisa)
Група D (N = 34) η >1 GMC pg/ml [pg/ml] [%]
Анти- PRP РШ 33 100 10.75
100% от обектите имаха анти-PRP (Hib полизахарид) концентрации на антитела не помалко от 1.0 microg/ml.
Hiberix (неадсорбиран Hib-TT конюгат) има GMC след подобна схема на прилагане на около 6 microg/ml.
Имунният отговор по отношение на ELISA антитела, при бебета, които са получили 11 Рп13
66249 Bl питване за оценка на имуногенността на Hib-TT конюгирана ваксина при различни дози в SB Biologicals DTPwHepB (Trit nrix-HB) ваксина, като първоначална ваксинация при здрави бебета на 6-, 10- и 14-седмична възраст. 5
На 544 обекта в четири групи (от по 136) бяха приложени следните ваксини: Група 1: DTPw-HepB екстемпоре беше смесена с пълна доза Hib-TT (PRP 10 microg; ТТ 10-20, microg; лактоза 12.6 microg; алуминий [като соли] 0.15 mg); Група 2: DTPw-HepB екстемпоре беше сме сен с половин доза Hib-TT (PRP 5 microg; ТТ 1020 microg; лактоза 10 microg; алуминий [като соли] 0.0755 mg); Група 3: DTPw-HepB екстемпоре беше смесен с четвърт доза Hib-TT (PRP 2.5 microg; ТТ 5-10 microg; лактоза 10 microg; алуминий [като соли] 0.036 mg); Група 4: DTPw-HepB едновременно приложен (в различни лимби) с цяла доза Hib-TT.
Геометричните средни титри (GMTs) на анти-PRP антитела един месец след третата доза са както следва:
Група N GMT 95% Интервал
1 130 14.766 11.835 18.423
2 124 17.304 14.209 21.074
3 124 21.010 16.950 26.044
4 126 22.954 18.463 28.538
Ниската доза на формата, изненадващо 20 притежава най-високи GMT стойности. Този ефект трябва да бъде дори по-голям ако Hib-TT ваксината е неадсорбирана.

Claims (14)

  1. Патентни претенции
    1. Поливалентен имуногенен състав, включващ убити цели клетки Bordetella pertussis, тетаничен токсоид, дифтериен токсоид, повърхностен антиген на хепатит В и конюгат от носещ протеин и капсуларен полизахарид или олигозахарид от Н. influenzae тип В, характеризиращ се с това, че количеството на конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 2-6 microg.
  2. 2. Имуногенен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че използваният носещ протеин е избран от групата, включваща: тетаничен токсоид, дифтериен токсоид, CRM197, ОМРС от N. meningitidis и протеин D от Н. influenzae.
  3. 3. Имуногенен състав съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че количеството на полизахарид в конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 2.5 microg.
  4. 4. Имуногенен състав съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че количеството на полизахарид в конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 3 microg.
  5. 5. Имуногенен състав съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че количест вото на полизахарид в конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 4 microg.
  6. 6. Имуногенен състав съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че количеството на полизахарид в конюгата за 0.5 ml доза от масата на ваксината е 5 microg.
  7. 7. Имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че конюгатът от носещ протеин и капсуларният полизахарид от Н. influenzae тип В е неадсорбиран върху алуминиева адювантна сол.
  8. 8. Имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че съдържанието на протеинови антигени е 1-100 microg, 5-50 microg или 5-25 microg.
  9. 9. Ваксина, съдържаща имуногенния състав съгласно претенции от 1 до 8, и фармацевтично приемлив ексципиент.
  10. 10. Метод за получаване на ваксина съгласно претенция 9, включваща етап на смесване на имуногенните състави съгласно всяка една от претенции от 1 до 9, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент.
  11. 11. Използване на имуногенен състав съгласно претенции от 1 до 8 в медикамент.
  12. 12. Използване на ваксина съгласно претенция 9 за предпазване или лечение на бозайник, податлив на инфекция, посредством прилагане на ваксината по системен или мукозен път.
  13. 13. Използване на ваксина съгласно пре50
    66249 Bl
  14. 14. Използване на ваксината съгласно претенции 12 или 13, характеризиращо се с това, че първоначалната ваксинация е последвана от една или няколко бустер имунизации.
    Приложение: 5 фигури тенция 12, характеризиращо се с това, че ваксината се прилага чрез интрамускулна, интраперитонеална, интрадермална или подкожна инжекция; или чрез мукозно приложение през устата / храносмилателния, респираторния, урогенитал- 5 ния тракт.
BG10110518A 2000-06-29 2009-11-06 Polyvalent vaccine composition Active BG66249B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015999.6A GB0015999D0 (en) 2000-06-29 2000-06-29 Novel compounds
GBGB0108364.1A GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Vaccine composition
GB0108363A GB0108363D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Vaccine composition
PCT/EP2001/007288 WO2002000249A2 (en) 2000-06-29 2001-06-27 Multivalent vaccine composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG110518A BG110518A (bg) 2010-04-30
BG66249B1 true BG66249B1 (en) 2012-09-28

Family

ID=27255788

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107422A Active BG66238B1 (bg) 2000-06-29 2002-12-28 Състав на поливалентна ваксина
BG10110518A Active BG66249B1 (en) 2000-06-29 2009-11-06 Polyvalent vaccine composition

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107422A Active BG66238B1 (bg) 2000-06-29 2002-12-28 Състав на поливалентна ваксина

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20030180316A1 (bg)
EP (4) EP2277541A1 (bg)
JP (2) JP4870895B2 (bg)
KR (3) KR100837917B1 (bg)
CN (2) CN1449293B (bg)
AP (1) AP1695A (bg)
AT (1) ATE534402T1 (bg)
AU (2) AU8189501A (bg)
BG (2) BG66238B1 (bg)
BR (2) BR122012003821B8 (bg)
CA (2) CA2412497C (bg)
CY (2) CY1112280T1 (bg)
CZ (1) CZ20024224A3 (bg)
DK (2) DK1946769T3 (bg)
DZ (1) DZ3399A1 (bg)
EA (2) EA011480B1 (bg)
EG (1) EG24742A (bg)
ES (2) ES2385100T3 (bg)
HK (1) HK1055244A1 (bg)
HU (3) HU227893B1 (bg)
IL (2) IL153506A0 (bg)
MA (1) MA25824A1 (bg)
MX (1) MXPA03000198A (bg)
MY (1) MY133981A (bg)
NO (1) NO332495B1 (bg)
NZ (1) NZ523319A (bg)
OA (1) OA12302A (bg)
PE (1) PE20020126A1 (bg)
PL (2) PL393584A1 (bg)
PT (2) PT1296715E (bg)
SI (2) SI1296715T2 (bg)
SK (1) SK288007B6 (bg)
UA (2) UA85853C2 (bg)
UY (1) UY26801A1 (bg)
WO (1) WO2002000249A2 (bg)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4540795B2 (ja) * 2000-03-10 2010-09-08 一般財団法人阪大微生物病研究会 生ワクチンの細胞性免疫活性を不活化ワクチンにも起こさせる方法、及びこれより得られる混合ワクチン
PT1296715E (pt) 2000-06-29 2012-01-19 Smithkline Beecham Biolog Composição vacinal multivalente
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
EA006947B1 (ru) 2001-01-23 2006-06-30 Авентис Пастер Поливалентная менингококковая полисахаридно-белковая конъюгированная вакцина
AU2007200116A1 (en) * 2001-04-03 2007-02-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine composition
EP1399183B1 (en) 2001-05-31 2010-06-30 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Chimeric alphavirus replicon particles
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
NZ536859A (en) * 2002-05-14 2007-11-30 Chiron Srl Mucosal combination vaccines for bacterial meningitis
GB0302218D0 (en) * 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
MXPA04011249A (es) 2002-05-14 2005-06-06 Chiron Srl Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos.
WO2004032958A1 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Chiron Srl Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages
ES2649048T3 (es) * 2002-11-01 2018-01-09 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Procedimiento de secado
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
WO2004067030A2 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Chiron Srl Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
JP2006516609A (ja) * 2003-01-30 2006-07-06 カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ 粘膜髄膜炎菌性ワクチン
CA2524853A1 (en) 2003-05-07 2005-01-20 Aventis Pasteur, Inc. Method of enhanced immunogenicity to meningococcal vaccination
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
CA2530434A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Aventis Pasteur, Inc. Immunization method against neisseria meningitidis serogroups a and c
ATE506963T1 (de) * 2003-10-02 2011-05-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
CU23404A1 (es) * 2003-11-19 2009-08-04 Ct Ingenieria Genetica Biotech Polisacáridos capsulares de neisseria meningitidis como inmunopotenciadores mucosales y formulaciones resultantes
GB0405787D0 (en) * 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
BRPI0510315A (pt) 2004-04-30 2007-10-16 Chiron Srl integração de vacinação com conjugado meningocócico
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0409745D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
GB0502096D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Purification of streptococcal capsular polysaccharide
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US7955605B2 (en) 2005-04-08 2011-06-07 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
CN102716480B (zh) 2005-04-08 2023-03-21 惠氏有限责任公司 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物
US7709001B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-04 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US20070184072A1 (en) * 2005-04-08 2007-08-09 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
WO2006113528A2 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation
GB0513069D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
KR101408113B1 (ko) * 2005-06-27 2014-06-16 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신 제조 방법
CN1709505B (zh) * 2005-07-13 2010-06-16 北京绿竹生物制药有限公司 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗
BRPI0615420A2 (pt) * 2005-09-01 2011-05-17 Novartis Vaccines & Diagnostic vacinação múltipla que inclui meningococo do sorogrupo c
EP2357000A1 (en) 2005-10-18 2011-08-17 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles
GB0522765D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2808919C (en) * 2005-12-22 2016-04-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine
WO2007071786A2 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugate vaccines
BRPI0707154B8 (pt) * 2006-01-17 2022-12-20 Forsgren Arne composição de vacina
NZ572054A (en) 2006-03-22 2011-12-22 Novartis Ag Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
TW200806315A (en) * 2006-04-26 2008-02-01 Wyeth Corp Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
US8808707B1 (en) 2006-05-08 2014-08-19 Wyeth Llc Pneumococcal dosing regimen
EP1872791A1 (en) 2006-06-30 2008-01-02 Institut Pasteur Use of bacterial polysaccharides for biofilm inhibition
AU2007293673B2 (en) * 2006-09-07 2013-06-27 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
EP2142211A1 (en) 2007-05-02 2010-01-13 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine
JP5637848B2 (ja) 2007-06-04 2014-12-10 ノバルティス アーゲー 髄膜炎ワクチンの製剤化
EP2687228B1 (en) 2007-06-26 2017-07-19 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
BRPI0913268A2 (pt) * 2008-05-30 2016-03-15 U S A As Represented By The Secretary Of The Army On Behalf Of Walter Reed Army vacina de vesícula de membrana externa nativa multivalente meningocócica, métodos de fabricação e uso da mesma
PE20100365A1 (es) 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
TW201136603A (en) * 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
PL3170508T3 (pl) * 2010-06-04 2020-04-30 Wyeth Llc Preparaty szczepionek
CN106822882A (zh) 2010-12-14 2017-06-13 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 分枝杆菌抗原组合物
CN103442730B (zh) 2011-01-05 2016-08-17 巴拉特生物技术国际有限公司 组合七价疫苗
GB201105981D0 (en) 2011-04-08 2011-05-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
DE102011122891B4 (de) 2011-11-11 2014-12-24 Novartis Ag Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen
DE102011118371B4 (de) 2011-11-11 2014-02-13 Novartis Ag Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung
GB2495341B (en) 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
EP2592137A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Novartis AG Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use
DK2809349T3 (da) * 2012-01-30 2019-02-18 Serum Institute Of India Pvt Ltd Immunogen sammensætning
CN104159603A (zh) * 2012-03-08 2014-11-19 诺华股份有限公司 带有tlr4激动剂的联合疫苗
CA2879939A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Novel method
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
BR112015008040A2 (pt) 2012-10-12 2017-07-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa composição de vacina, vacina de combinação, e, processos para preparar um componente ap e para a fabricação de uma composição de vacina
KR20150072444A (ko) * 2012-10-17 2015-06-29 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 하나 이상의 스트렙토코커스 뉴모니애 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트 및 해모필루스 인플루엔자로부터의 단백질 Ｅ 및／또는 ＰｉｌＡ를 포함하는 단백질 성분을 포함하는 면역원성 조성물
KR20140075201A (ko) * 2012-12-11 2014-06-19 에스케이케미칼주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
DK2863943T3 (en) 2013-03-08 2016-11-07 Janssen Vaccines & Prevention Bv acellular pertussis vaccines
AU2014289342B2 (en) * 2013-07-07 2018-05-31 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Synthetic vaccines against Streptococcus pneumoniae type 1
KR20160040290A (ko) 2013-08-05 2016-04-12 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 조합 면역원성 조성물
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US9815886B2 (en) 2014-10-28 2017-11-14 Adma Biologics, Inc. Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency
RU2626532C2 (ru) * 2015-01-16 2017-07-28 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации Комбинированная вакцина для профилактики коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита в и инфекции, вызываемой haemophilus influenzae тип в
BR112017017460A2 (pt) * 2015-02-19 2018-04-10 Pfizer Inc. composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas
SG11201900794PA (en) 2016-08-05 2019-02-27 Sanofi Pasteur Inc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
AU2017306708B2 (en) 2016-08-05 2021-08-26 Sk Bioscience Co., Ltd. Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
MX2019002489A (es) 2016-09-02 2019-10-21 Sanofi Pasteur Inc Vacuna contra neisseria meningitidis.
US10259865B2 (en) 2017-03-15 2019-04-16 Adma Biologics, Inc. Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection
GEP20227420B (en) 2017-12-06 2022-10-10 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof
MX2020007939A (es) 2018-02-05 2020-09-03 Sanofi Pasteur Inc Composicion del conjugado proteina-polisacarido multivalente nuemococica.
AU2019215216A1 (en) 2018-02-05 2020-07-23 Sk Bioscience Co., Ltd. Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
BR112020021296A2 (pt) 2018-04-18 2021-01-26 Sk Bioscience Co., Ltd. polissacarídeo capsular de streptococcus pneumoniae e conjugado imunogênico do mesmo
US11896656B2 (en) * 2018-04-30 2024-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Methods for providing a homogenous solution of lyophilized mutant diptheria toxin in dimethylsulfoxide
KR20200005458A (ko) 2018-07-06 2020-01-15 주식회사 유바이오로직스 다가 폐렴구균 다당체-단백질 접합체를 포함하는 면역원성 조성물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20210092224A (ko) * 2018-11-10 2021-07-23 브하라트 바이오테크 인터내셔날 리미티드 다가 당접합체 면역원성 조성물
JOP20210148A1 (ar) 2018-12-19 2023-01-30 Merck Sharp & Dohme تركيبات تشتمل على متقارنات بولي سكاريد-بروتين للمكورات العقدية الرئوية وطرق استخدامها
WO2020236973A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Soligenix, Inc. Compositions and methods of manufacturing trivalent filovirus vaccines
CN111821432B (zh) * 2020-08-05 2022-10-18 北京智飞绿竹生物制药有限公司 一种多价肺炎球菌结合疫苗

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057685A (en) * 1972-02-02 1977-11-08 Abbott Laboratories Chemically modified endotoxin immunizing agent
US4235877A (en) * 1979-06-27 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit
DE3071552D1 (en) * 1979-09-21 1986-05-22 Hitachi Ltd Semiconductor switch
US4372945A (en) 1979-11-13 1983-02-08 Likhite Vilas V Antigen compounds
IL61904A (en) 1981-01-13 1985-07-31 Yeda Res & Dev Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same
US4673574A (en) * 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4459286A (en) * 1983-01-31 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Coupled H. influenzae type B vaccine
JPS6061288A (ja) * 1983-09-13 1985-04-09 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
US4808700A (en) * 1984-07-09 1989-02-28 Praxis Biologics, Inc. Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers
US4709017A (en) 1985-06-07 1987-11-24 President And Fellows Of Harvard College Modified toxic vaccines
GB8516442D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Wellcome Found Cloned antigen
GB8727489D0 (en) 1987-11-24 1987-12-23 Connaught Lab Detoxification of pertussis toxin
GB8914122D0 (en) 1989-06-20 1989-08-09 Wellcome Found Polypeptide expression
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
CA2059692C (en) * 1991-01-28 2004-11-16 Peter J. Kniskern Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine
AU4230493A (en) 1992-05-06 1993-11-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin receptor-binding region
EP0835663B1 (en) 1992-05-23 2009-09-30 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Combined vaccines comprising Hepatitis B surface antigen and other antigens
JP3428646B2 (ja) 1992-06-18 2003-07-22 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバードカレッジ ジフテリア毒素ワクチン
ATE188613T1 (de) 1992-06-25 2000-01-15 Smithkline Beecham Biolog Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung
DE69323264D1 (de) * 1992-10-27 1999-03-11 American Cyanamid Co Pädiatrische Kombinationsvakzine mit verbesserter Immunogenizität jeder Vakzine komponente
JP3828145B2 (ja) * 1993-09-22 2006-10-04 ヘンリー エム．ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン 免疫原性構成物の製造のための新規シアン化試薬を使った可溶性炭水化物の活性化方法
US5849301A (en) * 1993-09-22 1998-12-15 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5869058A (en) * 1994-05-25 1999-02-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines
US6455673B1 (en) 1994-06-08 2002-09-24 President And Fellows Of Harvard College Multi-mutant diphtheria toxin vaccines
US5917017A (en) 1994-06-08 1999-06-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain
ATE420171T1 (de) 1994-07-15 2009-01-15 Univ Iowa Res Found Immunomodulatorische oligonukleotide
GB9422096D0 (en) * 1994-11-02 1994-12-21 Biocine Spa Combined meningitis vaccine
CA2222455C (en) * 1995-03-22 2013-05-28 Smithkline Beecham Biologicals S.A. A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
US5997881A (en) 1995-11-22 1999-12-07 University Of Maryland, Baltimore Method of making non-pyrogenic lipopolysaccharide or A
EP0973911A1 (en) 1997-01-30 2000-01-26 Imperial College Of Science, Technology & Medicine MUTANT $i(msbB) or $i(htrB) GENES
CA2303105A1 (en) * 1997-09-15 1999-03-25 Pasteur Merieux Msd Multivalent vaccines
US5965714A (en) * 1997-10-02 1999-10-12 Connaught Laboratories, Inc. Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules
US7018637B2 (en) * 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
GB9806456D0 (en) * 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
US6146902A (en) * 1998-12-29 2000-11-14 Aventis Pasteur, Inc. Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions
GB9925559D0 (en) 1999-10-28 1999-12-29 Smithkline Beecham Biolog Novel method
FR2806304B1 (fr) * 2000-03-17 2002-05-10 Aventis Pasteur Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
PT1296715E (pt) 2000-06-29 2012-01-19 Smithkline Beecham Biolog Composição vacinal multivalente
WO2004011027A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-05 Baxter International Inc. Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines
GB0405787D0 (en) * 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
GB0500787D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0428394D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Chiron Srl Saccharide conjugate vaccines
GB0502095D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
KR101408113B1 (ko) * 2005-06-27 2014-06-16 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신 제조 방법
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2808919C (en) * 2005-12-22 2016-04-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine
WO2007071786A2 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugate vaccines
GB0700136D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
GB0700135D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
WO2008111374A1 (ja) * 2007-03-14 2008-09-18 Konica Minolta Business Technologies, Inc. 情報埋め込み方法、そのプログラムおよび情報埋め込み装置
EP2142211A1 (en) * 2007-05-02 2010-01-13 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine
JP5637848B2 (ja) * 2007-06-04 2014-12-10 ノバルティス アーゲー 髄膜炎ワクチンの製剤化
EP2687228B1 (en) * 2007-06-26 2017-07-19 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
HU227613B1 (en) 2011-09-28
DK1296715T4 (en) 2016-03-07
PL393584A1 (pl) 2011-05-23
ES2385100T3 (es) 2012-07-18
EP1946769A3 (en) 2008-07-30
MY133981A (en) 2007-11-30
US20030180316A1 (en) 2003-09-25
SI1946769T1 (sl) 2012-07-31
KR20080052700A (ko) 2008-06-11
PL210015B1 (pl) 2011-11-30
DZ3399A1 (fr) 2002-01-03
CZ20024224A3 (cs) 2003-05-14
UA76952C2 (uk) 2006-10-16
CY1112280T1 (el) 2015-12-09
KR20030024714A (ko) 2003-03-26
EP1296715B2 (en) 2015-12-23
BR122012003821B1 (pt) 2020-09-01
HUP0301413A3 (en) 2010-01-28
CN1449293A (zh) 2003-10-15
AU8189501A (en) 2002-01-08
BRPI0112057B1 (pt) 2016-10-04
UY26801A1 (es) 2002-01-31
HU1000594D0 (en) 2010-12-28
KR100837917B1 (ko) 2008-06-13
KR20070091698A (ko) 2007-09-11
BRPI0112057B8 (pt) 2021-05-25
ATE534402T1 (de) 2011-12-15
CN101708333A (zh) 2010-05-19
ES2375704T5 (es) 2016-03-03
BR0112057A (pt) 2003-06-17
BG66238B1 (bg) 2012-08-31
EP1946769A2 (en) 2008-07-23
JP2010163453A (ja) 2010-07-29
JP5346308B2 (ja) 2013-11-20
SI1296715T1 (sl) 2012-03-30
PE20020126A1 (es) 2002-04-27
WO2002000249A2 (en) 2002-01-03
US20120207780A1 (en) 2012-08-16
UA85853C2 (uk) 2009-03-10
EA006313B1 (ru) 2005-10-27
SK288007B6 (sk) 2012-10-02
EA200201240A1 (ru) 2003-06-26
BR122012003821B8 (pt) 2021-05-25
EP1296715A2 (en) 2003-04-02
AU2001281895B2 (en) 2005-04-28
MXPA03000198A (es) 2004-09-13
HU227893B1 (en) 2012-05-29
NZ523319A (en) 2006-01-27
HU228384B1 (en) 2013-03-28
HK1055244A1 (en) 2004-01-02
EP1946769B1 (en) 2012-05-30
US9233151B2 (en) 2016-01-12
EP2277541A1 (en) 2011-01-26
SK18432002A3 (sk) 2003-08-05
CA2412497C (en) 2012-10-02
EP1296715B1 (en) 2011-11-23
BG110518A (bg) 2010-04-30
MA25824A1 (fr) 2003-07-01
EA200501070A1 (ru) 2006-02-24
BG107422A (bg) 2003-09-30
CN101708333B (zh) 2014-03-26
PT1296715E (pt) 2012-01-19
CA2783274A1 (en) 2002-01-03
NO332495B1 (no) 2012-10-01
PT1946769E (pt) 2012-06-27
AP2002002700A0 (en) 2002-12-31
DK1296715T3 (da) 2012-02-13
JP4870895B2 (ja) 2012-02-08
WO2002000249A3 (en) 2002-06-13
AP1695A (en) 2006-12-17
JP2004501873A (ja) 2004-01-22
CA2412497A1 (en) 2002-01-03
CN1449293B (zh) 2012-08-22
HU1000593D0 (en) 2010-12-28
NO20026175D0 (no) 2002-12-20
DK1946769T3 (da) 2012-07-16
SI1296715T2 (sl) 2016-03-31
OA12302A (en) 2003-10-24
EG24742A (en) 2010-07-14
IL153506A0 (en) 2003-07-06
EA011480B1 (ru) 2009-04-28
KR100898845B1 (ko) 2009-05-21
HUP0301413A1 (hu) 2003-08-28
ES2375704T3 (es) 2012-03-05
EP2279748A1 (en) 2011-02-02
CY1112915T1 (el) 2016-04-13
IL153506A (en) 2009-06-15
PL360265A1 (en) 2004-09-06
AU2001281895C1 (en) 2005-10-27
CA2783274C (en) 2018-08-07
NO20026175L (no) 2003-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG66249B1 (en) Polyvalent vaccine composition
JP5410498B2 (ja) ワクチン組成物
ZA200300755B (en) Multivalent vaccine composition.
AU2005203302A1 (en) Vaccine composition