PL210015B1 - Wieloważna kompozycja immunogenna, jej zastosowanie i sposób wytwarzania tej kompozycji - Google Patents

Wieloważna kompozycja immunogenna, jej zastosowanie i sposób wytwarzania tej kompozycji

Info

Publication number
PL210015B1
PL210015B1 PL360265A PL36026501A PL210015B1 PL 210015 B1 PL210015 B1 PL 210015B1 PL 360265 A PL360265 A PL 360265A PL 36026501 A PL36026501 A PL 36026501A PL 210015 B1 PL210015 B1 PL 210015B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
capsular polysaccharide
polysaccharide
immunogenic composition
oligosaccharide
pneumoniae serotype
Prior art date
Application number
PL360265A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360265A1 (pl
Inventor
Dominique Boutriau
Carine Capiau
Pierre Michel Desmons
Dominique Lemoine
Jan Poolman
Original Assignee
Glaxosmithkline Biologicals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27255788&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL210015(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0015999.6A external-priority patent/GB0015999D0/en
Priority claimed from GBGB0108364.1A external-priority patent/GB0108364D0/en
Priority claimed from GB0108363A external-priority patent/GB0108363D0/en
Application filed by Glaxosmithkline Biologicals Sa filed Critical Glaxosmithkline Biologicals Sa
Publication of PL360265A1 publication Critical patent/PL360265A1/pl
Publication of PL210015B1 publication Critical patent/PL210015B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
    • A61K39/13—Poliovirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55583—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest wieloważna kompozycja immunogenna, jej zastosowanie do wytwarzania leku oraz sposób wytwarzania tej kompozycji.
Wynalazek dotyczy nowych złożonych preparatów szczepionkowych. Złożone szczepionki (które zapewniają ochronę przeciwko wielu patogenom) są bardzo pożądane w celu zminimalizowania liczby szczepień wymaganych do wywołania ochrony przeciw wielu patogenom, aby obniżyć koszty podawania oraz zwiększyć stopień akceptowania i zabezpieczania. Dobrze udokumentowane zjawisko współzawodnictwa (lub zakłócania) antygenowego komplikuje opracowywanie wieloskładnikowych szczepionek. Zakłócanie antygenowe odnosi się do obserwacji, że podawanie wielu antygenów często wywołuje obniżenie odpowiedzi na pewne antygeny w porównaniu z odpowiedzią immunologiczną obserwowaną w przypadku, gdy takie antygeny podaje się pojedynczo.
Znane są złożone szczepionki, które mogą zapobiegać Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, oraz dodatkowo wirusowi zapalenia wątroby typu B i/lub Haemophihis influenzae typu B (patrz np., WO 93/24148 i WO 97/00697).
Wynalazek dotyczy wytwarzania najbardziej dotychczas nowatorskich wieloważnych szczepionek, których podawanie może zapobiegać lub leczyć zakażenia przez Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirusa zapalenia wątroby typu B, Haemophilus influenzae oraz N. meningitidis, oraz korzystnie wirusa zapalenia wątroby typu A i/lub wirusa polio, przy czym składniki szczepionki nie zakłócają znacząco działania immunologicznego któregokolwiek ze składników szczepionki.
Wynalazek dotyczy zatem wieloważnej kompozycji immunogennej zawierającej koniugat białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego H. influenzae typu B w dawce 1-5 μg polisacharydu lub oligosacharydu, przy czym wspomniana kompozycja dodatkowo zawiera 2 lub większą liczbę kolejnych polisacharydów lub oligosacharydów bakteryjnych obejmujących polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy C sprzężony z białkiem nośnikowym oraz polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy A lub Y sprzężony z białkiem nośnikowym zdolnych do wywoływania u gospodarza ochrony przed zakażeniem przez bakterie, z których pochodzą, w której to kompozycji polisacharydy lub oligosacharydy są nieadiuwantowane.
Wynalazek dotyczy również wieloważnej kompozycji immunogennej zawierającej koniugat białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego H. influenzae typu B w dawce 1-5 μg polisacharydu lub oligosacharydu, przy czym wspomniana kompozycja dodatkowo zawiera 1 lub większą liczbę kolejnych polisacharydów bakteryjnych zdolnych do wywoływania u gospodarza ochrony przed zakażeniem przez bakterie, z których pochodzą, gdzie ten 1 lub większa liczba kolejnych polisacharydów bakteryjnych obejmuje polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy C sprzężony z białkiem nośnikowym, w której to kompozycji polisacharyd(-y) lub oligosacharyd(-y) są nieadiuwantowane.
Korzystnie kompozycja immunogenna według wynalazku zawiera ponad 7 kolejnych polisacharydów lub oligosacharydów bakteryjnych.
Korzystnie kompozycja immunogenna według wynalazku zawiera kolejne polisacharydy lub oligosacharydy bakteryjne stanowiące pneumokokowe polisacharydy lub oligosacharydy otoczkowe.
Korzystnie kompozycja immunogenna według wynalazku zawiera kolejne polisacharydy lub oligosacharydy bakteryjne wybrane z grupy obejmującej: polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy A, polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy C, polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy Y, polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy W, polisacharyd otoczkowy Streptococcus pneumoniae serotypu 1, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 2, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 3, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 4, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 5, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 6A, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 6B, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 7F, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 8, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 9N, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 9V, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 10A, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 11A, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 12F, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 14, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 15B, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 17F, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 18C, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 19A, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 19F, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 20, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 22F, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae
PL 210 015 B1 serotypu 23F, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 33F, polisacharyd otoczkowy Grupy B Streptococcus grupy I, polisacharyd otoczkowy Grupy B Streptococcus grupy II, polisacharyd otoczkowy Grupy B Streptococcus grupy III, polisacharyd otoczkowy Grupy B Streptococcus grupy IV, polisacharyd otoczkowy Grupy B Streptococcus grupy V, polisacharyd otoczkowy Staphylococcus aureus typu 5, polisacharyd otoczkowy Staphylococcus aureus typu 8, polisacharyd Vi z Salmonella typhi, LPS N. meningitidis, LPS M. catarrhalis oraz LPS H. influenzae lub ich oligosacharydy.
Korzystna jest kompozycja immunogenna według wynalazku, w której stosowane białko (białka) nośnikowe jest (są) wybrane z grupy obejmującej: anatoksynę tężcową, anatoksynę błoniczą, CRM197, zrekombinowaną toksynę błoniczą, OMPC z N. meningitidis, pneumolizynę z S. pneumoniae oraz białko D z H. influenzae.
Korzystna jest kompozycja immunogenna według wynalazku, w której białkiem nośnikowym jest anatoksyna tężcowa.
Korzystna jest kompozycja immunogenna według wynalazku, w której polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy H. influenzae typu B oraz kolejne polisacharydy lub oligosacharydy nie są sprzężone z tym samym nośnikiem.
Korzystna jest kompozycja immunogenna według wynalazku, w której polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy H. influenzae typu B i kolejne polisacharydy lub oligosacharydy nie są sprzężone z CRM197.
Korzystna jest kompozycja immunogenna według wynalazku, która zawiera koniugaty polisacharyd- lub oligosacharyd-nośnik wytwarzane z użyciem CDAP.
Korzystnie kompozycja immunogenna według wynalazku zawiera 0,1-10 μg każdego polisacharydu lub oligosacharydu.
Wynalazek dotyczy także zastosowania wieloważnej kompozycji immunogennej określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom wywołanym przez zakażenie
Haemophilus influenzae.
Wynalazek dotyczy również wieloważnej kompozycji immunogennej do wywoływania ochrony w gospodarzu przeciw chorobie wywołanej przez Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, Haemophilus influenzae oraz N. meningitidis, która zawiera:
(a) uśmiercone całe komórki Bordetella pertussis, lub dwa albo większą liczbę bezkomórkowych składników krztuścowych, (b) anatoksynę tężcową, (c) anatoksynę błoniczą, (d) antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, (e) koniugat białka nośnikowego oraz polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego H. influenzae typu B, oraz (f) jeden lub większą liczbę koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego bakterii wybranej spośród N. meningitidis typ A oraz N. meningitidis typ C.
Korzystnie kompozycja immunogenna według wynalazku zawiera ponadto jeden lub większą liczbę koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego bakterii wybranej spośród N. meningitidis typ Y i N. meningitidis typ W.
Korzystnie kompozycja immunogenna według wynalazku zawiera ponadto uśmiercony, atenuowany wirus zapalenia wątroby typu A.
Korzystnie kompozycja immunogenna według wynalazku zawiera ponadto inaktywowany wirus polio.
Korzystna jest kompozycja immunogenna według wynalazku, w której stosowane białko (białka) nośnikowe jest (są) wybrane z grupy obejmującej: anatoksynę tężcową, anatoksynę błoniczą, CRM197, zrekombinowaną toksynę błoniczą, OMPC z N. meningitidis oraz białko D z H. influenzae.
Korzystnie kompozycja immunogenna według wynalazku jest formułowana w postaci szczepionki do podawania gospodarzowi in vivo, przy czym poszczególne składniki kompozycji są formułowane tak, że immunogenność poszczególnych składników nie jest zaburzona przez inne poszczególne składniki kompozycji.
Korzystnie kompozycja immunogenna według wynalazku jest formułowana w postaci szczepionki do podawania gospodarzowi in vivo, która wywołuje powstanie miana przeciwciał wyższego niż kryterium seroprotekcji dla każdego składnika antygenowego w akceptowalnym procencie pacjentów będących ludźmi.
Korzystnie kompozycja immunogenna według wynalazku zawiera ponadto adiuwant.
PL 210 015 B1
Korzystnie kompozycja immunogenna według wynalazku jako adiuwant zawiera sole glinu.
Wynalazek dotyczy również wieloważnej kompozycji immunogennej określonej powyżej do stosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy także zastosowania wieloważnej kompozycji immunogennej określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom wywołanym przez zakażenie Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, Haemophilus influenzae oraz N. meningitidis.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania wieloważnej kompozycji immunogennej określonej powyżej, który obejmuje etap mieszania ze sobą poszczególnych składników.
Wynalazek dotyczy także wieloważnej kompozycji immunogennej zawierającej uśmiercone całe komórki Bordetella pertussis, anatoksynę tężcową, anatoksynę błoniczą oraz koniugat białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego H. influenzae typu B, przy czym ilość polisacharydu lub oligosacharydu w koniugacie na 0,5 ml dawkę całej szczepionki wynosi 1-7 μg, a immunogenność koniugatu jest równa lub zwiększona w porównaniu z takimi kompozycjami zawierającymi większe ilości polisacharydu lub oligosacharydu w koniugacie.
Korzystnie kompozycja immunogenna według wynalazku zawiera antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B.
Korzystna jest kompozycja immunogenna według wynalazku, w której stosowane białko nośnikowe jest wybrane z grupy obejmującej: anatoksynę tężcową, anatoksynę błoniczą, CRM197, OMPC z N. meningitidis oraz białko D z H. influenzae.
Korzystna jest kompozycja immunogenna według wynalazku, w której ilość polisacharydu lub oligosacharydu w koniugacie na 0,5 ml dawkę całej szczepionki wynosi 2-6 μg.
Korzystna jest kompozycja immunogenna według wynalazku, w której ilość polisacharydu lub oligosacharydu w koniugacie na 0,5 ml dawkę całej szczepionki wynosi 5 μg.
Korzystna jest również kompozycja immunogenna według wynalazku, w której ilość polisacharydu lub oligosacharydu w koniugacie na 0,5 ml dawkę całej szczepionki wynosi 2,5 μg.
Sposoby wytwarzania anatoksyny tężcowej (TT) są dobrze znane. Przykładowo, TT korzystnie wytwarza się przez oczyszczanie toksyny z hodowli Clostridium tetani, a następnie detoksykację chemiczną, ale alternatywnie wytwarza się przez oczyszczanie zrekombinowanego lub genetycznie detoksyfikowanego analogu toksyny (np. jak opisano w EP 209281). Określenie „anatoksyna tężcowa obejmuje także immunogenne fragmenty białka pełnej długości (np. Fragment C - patrz EP 478602).
Sposoby wytwarzania anatoksyny błoniczej (DT) są także dobrze znane. Przykładowo, DT korzystnie wytwarza się przez oczyszczanie toksyny z hodowli Corynebacterium diphtheriae, a następnie detoksykację chemiczną, ale alternatywnie wytwarza się przez oczyszczanie zrekombinowanego lub genetycznie detoksyfikowanego analogu toksyny (np. CRM197 lub inne mutanty opisane w US 4709017, US 5843711, US 5601827 i US 5917017).
Bezkomórkowe składniki krztuścowe (Pa) są dobrze znane. Przykłady obejmują anatoksynę krztuścową (PT), hemaglutyninę włókienkową (FHA), pertaktynę (PRN) oraz aglutynogeny 2 i 3. Antygeny te są częściowo lub w wysokim stopniu oczyszczone. Korzystnie w szczepionce stosuje się 2 lub większą liczbę bezkomórkowych składników krztuścowych. Korzystniej, do szczepionki wprowadza się 2, 3, 4 lub wszystkie 5 powyższych przykładowych bezkomórkowych składników krztuścowych. Najkorzystniej wprowadza się PT, FHA oraz PRN. PT można wytwarzać na wiele różnych sposobów, np. przez oczyszczanie toksyny z hodowli B. pertussis, a następnie chemiczną detoksykację, albo inaczej przez oczyszczanie genetycznie detoksyfikowanego analogu PT (np. jak opisano w US 5085862).
Sposoby wytwarzania uśmierconych całych komórek Bordetella pertussis (Pw) odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem ujawniono w WO 93/24148, podobnie jak odpowiednie sposoby wytwarzania szczepionek DT-TT-Pw-HepB oraz DT-TT-Pa-HepB.
Koniugaty bakteryjnego polisacharydu otoczkowego mogą zawierać dowolny nośnikowy peptyd, polipeptyd lub białko zawierające co najmniej jeden epitop dla limfocytów T pomocniczych. Korzystnie stosuje się nośnikowe białko (białka) wybrane z grupy obejmującej: anatoksynę tężcową, anatoksynę błoniczą, CRM197, zrekombinowaną toksynę błoniczą (jak opisano w dowolnej z publikacji: US 4709017, WO 93/25210, WO 95/33481 lub WO 00/48638), pneumolizynę (korzystnie chemicznie detoksyfikowaną lub detoksyfikowany mutant) z S. pneumoniae, OMPC z N. meningitidis, oraz białko D (PD) z H. influenzae (EP 594610). Ze względu na znane działanie hamujące nośników korzystne jest, aby w każdej kompozycji według wynalazku antygeny polisacharydowe w niej zawarte („n antygenów) były sprzężone z więcej niż jednym nośnikiem. Zatem (n-1) polisacharydów może być przenoszonych
PL 210 015 B1 (osobno) na jednym typie nośnika, a 1 na innym nośniku, lub (n-2) na jednym, 2 na dwóch różnych nośnikach itd. Przykładowo, w szczepionce zawierającej 4 koniugaty polisacharydów bakteryjnych, 1, 2 lub wszystkie 4 mogą być sprzężone z różnymi nośnikami. Jednakże korzystnie stosuje się jako nośnik w kompozycjach według wynalazku białko D, ze względu na to, że może być ono zastosowane do różnych (2, 3, 4 lub większej liczby) polisacharydów w kompozycji bez zaznaczonego hamującego działania nośników. Najkorzystniej polisacharyd otoczkowy H. influenzae typu B (Hib) jest obecny w postaci koniugatu TT, a polisacharydy otoczkowe N. meningitidis serogrupy A, C, Y i W (odpowiednio MenA, MenC, MenY i MenW) są koniugatami TT lub PD. Białko D jest także użytecznym nośnikiem, gdyż dostarcza ono kolejnego antygenu, który może zapewnić ochronę przeciwko H. influenzae.
Polisacharyd może być sprzężony z białkiem nośnikowym w dowolny znany sposób (np. Likhite, opis patentowy US 4372945 oraz Armor i in., US 4474757). Korzystnie przeprowadza się sprzęganie z uż yciem CDAP (WO 95/08348).
W tym sprzę ganiu do syntezy koniugatów polisacharyd-biał ko korzystnie stosuje się odczynnik cyjanylujący tetrafluoroboran 1-cyjanodimetyloaminopirydyniowy (CDAP). Reakcję cyjanylowania można przeprowadzić w stosunkowo łagodnych warunkach, co zapobiega hydrolizie polisacharydów wrażliwych na zasady. Synteza ta umożliwia bezpośrednie sprzęganie z białkiem nośnikowym.
Powyższa kompozycja immunogenna może ponadto zawierać jeden, dwa, trzy, cztery, pięć, sześć lub siedem składników wybranych z poniższej listy: polisacharyd N. meningitidis typu Y [MenY] (korzystnie sprzężony), polisacharyd N. meningitidis typu W [MenW] (korzystnie sprzężony), polisacharyd Vi Salmonella typhi, pęcherzyki błony zewnętrznej N. meningitidis (korzystnie serotypu B), jedno lub większą liczbę białek błony zewnętrznej (eksponowanych na powierzchni) N. meningitidis (korzystnie serotypu B), uśmiercony, atenuowany wirus zapalenia wątroby typu A (HepA - korzystnie produkt znany jako „Havrix™ [SmithKline Beecham Biologicals]), inaktywowany wirus polio (IPV korzystnie zawierający typy 1, 2 i 3, jak stosuje się standardowo w dziedzinie szczepionek, najkorzystniej szczepionkę polio Salka) bez zasadniczych problemów z zakłócaniem któregokolwiek z antygenów kompozycji.
Kompozycje immunogenne według wynalazku korzystnie formułuje się jako szczepionki do podawania in vivo gospodarzowi w taki sposób, że poszczególne składniki kompozycji formułuje się tak, że immunogenność poszczególnych składników nie zostaje zasadniczo osłabiona przez inne poszczególne składniki kompozycji. Określenie „nie jest zasadniczo osłabiona oznacza, że po zaszczepieniu osiągane miano przeciwciał przeciw każdemu składnikowi wynosi ponad 60%, korzystnie ponad 70%, korzystniej wyższe niż 80%, korzystniej ponad 90%, a najkorzystniej 95-100% miana osiąganego w przypadku gdy antygen podaje się osobno.
Kompozycje immunogenne według wynalazku korzystnie formułuje się jako szczepionki do podawania in vivo gospodarzowi w taki sposób, że wywołują one miano przeciwciał przewyższające kryterium seroprotekcji dla każdego składnika antygenowego w akceptowalnym procencie pacjentów będących ludźmi. Jest to ważny test w ocenie skuteczności szczepionki w populacji. Antygeny z odpowiadającym im mianem przeciwciał, powyżej którego uważa się, że gospodarz przeszedł serokonwersję przeciw antygenowi, są dobrze znane i takie miana są opublikowane przez organizacje, takie jak WHO. Korzystnie ponad 80% istotnej statystycznie próby osobników przechodzi serokonwersję, korzystniej ponad 90%, jeszcze korzystniej ponad 93% i najkorzystniej 96-100%.
Kompozycja immunogenna według wynalazku korzystnie zawiera adiuwant. Do korzystnych adiuwantów należy sól glinu, taka jak żel wodorotlenku glinu (ałun) lub fosforan glinu, ale mogą to być także sól wapnia, żelaza lub cynku, albo może to być nierozpuszczalna zawiesina acylowanej tyrozyny lub acylowane cukry, kationowe lub anionowe pochodne polisacharydów albo polifosfazeny.
Adiuwant może być również wybrany tak, aby był preferencyjnym induktorem odpowiedzi typu TH1 aby ułatwić pośredniczoną komórkowo gałąź odpowiedzi immunologicznej.
Wysoki poziom cytokin typu Th1 sprzyja indukcji pośredniczonej komórkowo odpowiedzi immunologicznej na dany antygen, podczas gdy wysoki poziom cytokin typu Th2 sprzyja indukcji humoralnej odpowiedzi immunologicznej na antygen.
Odpowiednie układy adiuwantów, które wywołują głównie odpowiedź Th1, obejmują monofosforylolipid A lub jego pochodną, w szczególności 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A, oraz połączenia monofosforylolipidu A, korzystnie 3-de-O-acylowanego monofosforylolipidu A (3D-MPL) razem z solą glinu. Wzmocniony układ zawiera połączenie monofosforylolipidu A z pochodną saponiny, w szczególnoś ci połączenie QS21 i 3D-MPL, jak ujawniono w WO 94/00153, lub mniej reaktogenną kompozycję, w której działanie QS21 jest tłumione przez cholesterol, jak ujawniono w WO 96/33739.
PL 210 015 B1
Szczególnie silny preparat adiuwantowy zawierający QS21, 3D-MPL i tokoferol w emulsji olej w wodzie, opisano w WO 95/17210. Szczepionka może dodatkowo zawierać saponinę, korzystniej QS21. Preparat może także zawierać emulsję typu olej w wodzie i tokoferol (WO 95/17210). Oligonukleotydy zawierające niemetylowane CpG (WO 96/02555) są także preferencyjnymi induktorami odpowiedzi TH1 i są odpowiednie do zastosowania w wynalazku.
Sole glinu są korzystnymi adiuwantami w powyższych kompozycjach immunogennych. W szczególności HepB powinien korzystnie być zaadsorbowany na fosforanie glinu przed zmieszaniem z innymi składnikami. W celu zminimalizowania poziomu adiuwanta (w szczególności soli glinu) w kompozycji według wynalazku, koniugaty polisacharydowe mogą nie zawierać adiuwanta.
Szczególnie korzystna kompozycja DTPw według wynalazku zawiera: TT, DT, Pw, HepB (korzystnie zaadsorbowany na fosforanie glinu), Hib (korzystnie sprzężony na TT i/lub niezaadsorbowany), MenA (korzystnie sprzężony na białku D), oraz MenC (korzystnie sprzężony na białku D). Korzystnie szczepionkę można dostarczać w 2 pojemnikach, z których pierwszy zawiera DTPw-HepB w postaci pł ynnej, drugi zawiera Hib-MenA-MenC w postaci liofilizowanej. Zawartość pojemników można zmieszać bezpośrednio przed podaniem gospodarzowi pojedynczego zastrzyku.
Kompozycje immunogenne według wynalazku stosuje się do szczepienia gospodarza będącego człowiekiem przeciw chorobie wywołanej przez Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirusa zapalenia wątroby typu B, Haemophilus influenzae i N. meningitidis, przez podawanie gospodarzowi immunoochronnej dawki kompozycji immunogennej według wynalazku.
Preparaty szczepionek według wynalazku można stosować do ochrony lub leczenia ssaka podatnego na zakażenie przez podawanie wspomnianej szczepionki drogą ogólnoustrojową lub dośluzówkową. Podawanie takie może obejmować wstrzykiwanie domięśniowe, śródotrzewnowe, śródskórne lub podskórne lub podawanie śluzówkowe doustne/do przewodu pokarmowego, oddechowego, moczowo-płciowego.
Ilość antygenu w każdej dawce szczepionki dobiera się jako ilość, która wywołuje odpowiedź immunoochronną bez znaczącego szkodliwego działania ubocznego w typowych szczepionkach. Taka ilość będzie różnić się zależnie od tego który konkretny immunogen jest stosowany i jak jest on prezentowany. Ogólnie oczekuje się, że każda dawka będzie zawierać 0,1-100 μg polisacharydu, korzystnie 0,1-50 μg, korzystnie 0,1-10 μg, a najkorzystniej 1-5 μg.
Zawartość białkowych antygenów w szczepionce zazwyczaj będzie wynosić 1-100 μg, korzystnie 5-50 μg, najkorzystniej 5-25 μg.
Po początkowym zaszczepieniu pacjenci mogą otrzymać jedno lub większą liczbę szczepień przypominających odpowiednio rozdzielonych w czasie.
Wytwarzanie szczepionek ogólnie opisano w Vaccine Design („The subunit and adjuvant approach (red. Powell M.F. i Newman M.J.) (1995) Plenum Press New York). Kapsułkowanie w liposomach opisano w US 423 5877, Fullerton.
Nieoczekiwanie stwierdzono także, że w odniesieniu do szczepionek zawierających TT, DT, Pw i Hib, zaskakująco zasadniczo niższa dawka Hib może być zastosowana w złożonej szczepionce (w porównaniu ze standardową dawką wynoszącą 10 μg na 0,5 ml dawki) w celu osiągnięcia przynajmniej równego miana przeciwciał w stosunku do otoczkowego antygenu polisacharydowego H. influenzae typu b. Jest to efekt przeciwny do oczekiwanego.
Zatem w kolejnej postaci wynalazek dostarcza wieloważną kompozycję immunogenną, zawierającą uśmiercone całe komórki Bordetella pertussis (Pw), anatoksynę tężcową (TT), anatoksynę błoniczą (DT) oraz koniugat białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego H. influenzae typu B (Hib korzystnie sprzężonego z TT, DT lub CRM197), przy czym ilość koniugatu na 0,5 ml dawki całej szczepionki wynosi 1-7 μg, a immunogenność koniugatu jest równa lub zwiększona w porównaniu z takimi kompozycjami zawierającymi większą ilość koniugatu. Dodatkowo można również włączyć antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B.
Korzystnie ilość koniugatu na 0,5 ml dawki całej szczepionki wynosi 1-7 (polisacharydu w koniugacie) lub 2-6 μg, a najkorzystniej około 2, 5, 3, 4 lub 5 μg. Najkorzystniej koniugat Hib nie jest zaadsorbowany na adiuwantowej soli glinu przed zmieszaniem ze szczepionką DTPw.
Stwierdzono również, że połączenie szczepionek zawierających koniugat Hib wywołuje znacząco wyższe miana przeciwciał przeciw Hib u gospodarza (w porównaniu z monoważną szczepionką z niezaadsorbowanym koniugatem Hib) gdy koniugat Hib podaje się w szczepionce dodatkowo zawierającej 1, a zwłaszcza 2 lub większą liczbę dodatkowych polisacharydów bakteryjnych i polisacharyd
PL 210 015 B1
Hib (oraz korzystnie wszystkie polisacharydy) szczepionki nie jest zaadsorbowany na adiuwancie (w szczególności solach glinu).
Wieloważna immunogenna kompozycja, zawierająca koniugat białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego H. influenzae typu B (Hib), dodatkowo zawiera 1, ale zwłaszcza 2 lub większą liczbę dodatkowych polisacharydów bakteryjnych (korzystnie więcej niż 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 lub 13) zdolnych do wywoływania u gospodarza ochrony przed zakażeniem przez bakterie, z których one pochodzą, a polisacharyd Hib (oraz korzystnie żaden ze wspomnianych polisacharydów) w kompozycji nie jest zaadsorbowany na adiuwantowej soli glinu. Najkorzystniej kompozycja nie zawiera wcale adiuwantowej soli glinu.
Określenie antygen „niezaadsorbowany na adiuwantowej soli glinu oznacza, że wyraźny lub wydzielony etap adsorbcji antygenu na świeżej adiuwantowej soli glinu nie ma miejsca w procesie formułowania kompozycji.
Hib może być sprzężony z jakimkolwiek nośnikiem, który może dostarczyć przynajmniej jeden epitop dla limfocytów T-pomocniczych (których przykłady opisano powyżej), a korzystnie z anatoksyną tężcową.
Korzystnie, kolejne polisacharydy bakteryjne są także sprzężone z białkiem nośnikowym (których przykłady opisano powyżej). W konkretnych postaciach polisacharyd otoczkowy H. influenzae typu B i kolejne polisacharydy nie są sprzężone z tym samym nośnikiem (Hib i żaden z kolejnych polisacharydów nie dzielą tego samego nośnika), w szczególności gdy nośnikiem jest CRM197. W korzystnych postaciach przykładów co najmniej jeden z polisacharydów kompozycji jest sprzężony na białku D, jednakże nie ma to decydującego znaczenia dla realizacji wynalazku - w rzeczywistości ani Hib ani żaden z kolejnych polisacharydów nie musi być sprzężony na białku D.
W szczególnej postaci wynalazku, tylko Hib i dodatkowe polisacharydy bakteryjne (oraz ich koniugaty) są jedynymi antygenami obecnymi w kompozycji.
Ilość polisacharydu, która jest zdolna do wywoływania ochrony w gospodarzu (skuteczna ilość) może zostać łatwo wyznaczona przez fachowca. Ogólnie oczekuje się, że każda dawka może zawierać 0,1-100 μg polisacharydu, korzystnie 0,1-50 μg, korzystnie 0,1-10 μg, a najkorzystniej 1-5 μg. Koniugat Hib może być obecny w ilości 3-15 μg (polisacharydu w koniugacie), korzystniej 4-12 μg, a najkorzystniej 5-10 μg. W korzystnej postaci całkowita ilość nie mniejsza niż 2 μg kolejnych polisacharydów (szczególnie gdy są sprzężone) jest obecna w kompozycji w dawce 0,5 ml, korzystnie zawarte jest nie mniej niż 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 20, 25, 30, 35, 40, 45 lub 50 μg. Korzystnie nie więcej niż 100 μg kolejnych polisacharydów jest obecne w dawce 0,5 ml.
Korzystnie kolejne polisacharydy bakteryjne są wybrane z grupy obejmującej: polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy A (MenA), polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy C (MenC), polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy Y (MenY), polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy W (MenW), polisacharyd otoczkowy grupy B Streptococcus grupy I, polisacharyd otoczkowy grupy B Streptococcus grupy II, polisacharyd otoczkowy grupy B Streptococcus grupy III, polisacharyd otoczkowy grupy B Streptococcus grupy IV, polisacharyd otoczkowy grupy B Streptococcus grupy V, polisacharyd otoczkowy Staphylococcus aureus typu 5, polisacharyd otoczkowy Staphylococcus aureus typu 8, polisacharyd Vi z Salmonella typhi, LPS N. meningitidis, LPS M. catarrhalis oraz LPS H. influenzae. Określenie LPS oznacza albo natywny lipopolisacharyd (lub lipooligosacharyd) lub lipopolisacharyd, w którym część lipidu A została zdetoksyfikowana dowolną ze znanych metod (patrz np. WO 97/18837 lub WO 98/33923), lub dowolną cząsteczkę O-polisacharydu pochodzącą z tego LPS. Określenie LPS N. meningitidis oznacza jeden lub większą liczbę z 12 immunotypów (L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, L11 lub L12).
Szczególnie korzystnymi kompozycjami są połączenia zawierające lub obejmujące: 1) sprzężony Hib, sprzężony MenA i sprzężony MenC; 2) sprzężony Hib, sprzężony MenY i sprzężony MenC; oraz 3) sprzężony Hib i sprzężony MenC. Ilość PS w każdym z powyższych koniugatów może wynosić 5 lub 10 μg każdego na 0,5 ml dawki dla człowieka. Ewentualnie, powyższe kompozycje mogą także zawierać pęcherzyki błony zewnętrznej N. meningitidis serotypu B albo jedno lub większą liczbę białek błony zewnętrznej (eksponowanych na powierzchni) N. meningitidis serotypu B albo jeden lub większą liczbę LPS (jak zdefiniowano powyżej) N. meningitidis, aby wytworzyć całościową szczepionkę przeciw zapaleniu opon mózgowych. Korzystnie MenA, MenC i MenY są koniugatami TT lub PD.
Kolejne polisacharydy bakteryjne mogą także być wybrane spośród dowolnych pneumokokowych polisacharydów otoczkowych (korzystnie więcej niż 7, korzystniej 11 lub większej liczby, najkorzystniej 13 lub większej liczby) takich jak z serotypu: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A,
PL 210 015 B1
12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F lub 33F. Korzystnie polisacharydy pneumokokowe są sprzężone (najkorzystniej są koniugatami PD).
Przykładowo, polisacharydy pneumokokowe pochodzące z co najmniej czterech serotypów (w tym przykładowo z 6B, 14, 19F i 23F), lub co najmniej siedmiu serotypów (w tym przykładowo z 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F oraz 23F) można wybrać z powyższej listy. Korzystniej polisacharydy z ponad siedmiu serotypów są zawarte w kompozycji, np. z co najmniej jedenastu serotypów. Przykładowo, kompozycja w jednej postaci zawiera 11 polisacharydów otoczkowych pochodzących z serotypów 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23F (korzystnie sprzężonych). W korzystnej postaci wynalazku włączonych jest co najmniej 13 antygenów polisacharydowych (korzystnie sprzężonych), choć kolejne antygeny polisacharydowe, np. 23-ważne (takie jak serotypy 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F) są także brane pod uwagę w wynalazku.
Do szczepienia osób starszych (np. w celu zapobiegania zapaleniu płuc) korzystne jest włączenie serotypów 8 i 12F (a najkorzystniej także 15 i 22) do korzystnej 11-ważnej kompozycji antygenowej opisanej powyżej z wytworzeniem postaci 13/15-ważnej szczepionki, podczas gdy w przypadku niemowląt lub dzieci uczących się chodzić (gdy zapalenie ucha środkowego stanowi ważniejszy problem) korzystnie włącza się serotypy 6A i 19A z wytworzeniem 13-ważnej szczepionki.
Polisacharydy pneumokokowe mogą być lub mogą nie być zaadsorbowane na adiuwantowych solach glinu.
Hib (korzystnie liofilizowany) oraz polisacharydy pneumokokowe (korzystnie w postaci ciekłej) można zmieszać bezpośrednio przed podaniem gospodarzowi w pojedynczym podaniu/wstrzyknięciu. Przy takim formułowaniu możliwe jest, po zaszczepieniu, osiągnięcie miana przeciwciał przeciw polisacharydowi otoczkowemu Hib wynoszącego ponad 100% miana osiąganego w przypadku, gdy koniugat Hib podaje się osobno. W korzystnych postaciach, brak jest (istotnego) szkodliwego działania wywieranego na koniugaty polisacharydu pneumokokowego (w odniesieniu do skuteczności ochronnej) w połączeniu, w porównaniu z podawaniem ich osobno. Można to ocenić mierząc średnie geometryczne stężeń (GMC) przeciwciał przeciw-polisacharydowych po pierwotnym szczepieniu, po jednym miesiącu od podania ostatniej pierwotnej dawki (przy czym dawki pierwotne stanowią pierwsze podania - zazwyczaj 3 - w pierwszym roku życia). GMC (w μg/ml) dla szczepionki według wynalazku powinna korzystnie wynosić ponad 55% (korzystniej ponad 60, 70, 80 lub 90%) wartości GMC w przypadku, gdy polisacharydy pneumokokowe podaje się bez koniugatu Hib. Innym wskazaniem, że nie wystąpił żaden efekt szkodliwy jest fakt, że procent osobników ze stężeniami przeciwciał nie mniejszymi niż 0,5 μg/ml różni się nie więcej niż o 10% (korzystnie mniej niż o 9, 7, 5, 3 lub 1%) przy porównaniu danych otrzymanych w miesiąc po początkowych podaniach szczepionki według wynalazku względem szczepionki bez koniugatu Hib.
Pomimo tego, że powyższe stwierdzenia dotyczą Hib i kolejnych bakteryjnych „polisacharydów (w korzystnej postaci) przewiduje się, że wynalazek można rozszerzyć na Hib i kolejne bakteryjne „oligosacharydy (które naturalnie posiadają niską liczbę merów lub które są polisacharydami o zmniejszonej wielkości w celu ułatwienia posługiwania się nimi, ale nadal są zdolne do wywoływania ochronnej odpowiedzi immunologicznej w gospodarzu) które są dobrze znane w dziedzinie szczepionek.
Korzystnie, wieloważną kompozycję immunogenną według tej postaci wynalazku formułuje się jako szczepionkę do podawania gospodarzowi in vivo, przy czym poszczególne składniki kompozycji formułuje się tak, że immunogenność poszczególnych składników nie jest osłabiona przez inne poszczególne składniki kompozycji (definicja - patrz powyżej). Zatem, w korzystnych postaciach, brak jest (istotnego) szkodliwego efektu wywieranego na kolejne polisacharydy bakteryjne (w odniesieniu do skuteczności ochronnej) w połączeniu, w porównaniu z podawaniem ich osobno.
Wynalazek dotyczy także zastosowania wieloważnej kompozycji immunogennej według tej postaci wynalazku do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom wywołanym przez zakażenie Haemophilus influenzae (oraz korzystnie także tymi organizmami z których pochodzą kolejne polisacharydy bakteryjne). Kompozycję stosuje się do szczepienia gospodarza będącego człowiekiem przeciw chorobie wywołanej przez Haemophilus influenzae (oraz korzystnie także przez te organizmy z których pochodzą kolejne polisacharydy bakteryjne), przez podawanie gospodarzowi immunoochronnej dawki wieloważnej kompozycji immunogennej według tej postaci wynalazku.
Sposób wytwarzania wieloważnej kompozycji immunogennej według tej postaci wynalazku obejmuje etap mieszania ze sobą poszczególnych składników. Gdy kolejne polisacharydy bakteryjne mają być zaadsorbowane na adiuwantowej soli glinu, powinno się to wykonać przed dodaniem Hib do preparatu. Korzystnie nie powinno się stosować nadmiaru adiuwantowej soli glinu. Najkorzystniej Hib
PL 210 015 B1 powinno się dodać do kolejnego polisacharydu z dodatkiem adiuwantu glinowego bezpośrednio przed podaniem kompozycji gospodarzowi.
Przykłady podano głównie w celu zilustrowania wynalazku.
Przykład 1. Wytwarzanie szczepionki DT-TT-Pw-HepB (DTPw-HepB)
Szczepionkę wytworzono w sposób opisany w WO 93/24148. Szczepionka jest dostępna w handlu pod nazwą Tritanrix-HepB™ (SmithKline Beecham Biologicals).
Przykład 2. Wytwarzanie szczepionek MenA-MenC-Hib (MenAC-Hib)
i) MenC-Hib lub MenA-MenC-Hib bez adiuwanta MenAC-Hib: Polisacharyd otoczkowy N. meningitidis typu A sprzężony na białku D (z użyciem techniki CDAP), polisacharyd otoczkowy N. meningitidis typu C sprzężony na białku D oraz polisacharyd otoczkowy H. influenzae typu b sprzężony na TT zmieszano ze sobą w ilości po 5 μg każdego polisacharydu w każdym koniugacie na 0,5 ml dawki dla człowieka. Wartość pH doprowadzono do 6,1 i mieszaninę liofilizowano w obecności sacharozy.
MenC-Hib: Polisacharyd otoczkowy N. meningitidis typu C sprzężony na białku D (z użyciem techniki CDAP) oraz polisacharyd otoczkowy H. influenzae typu b sprzężony na TT zmieszano ze sobą w ilości po 5 μg każdego polisacharydu w każdym koniugacie na 0,5 ml dawki dla człowieka. Wartość pH doprowadzono do 6,1 i mieszaninę zliofilizowano w obecności sacharozy.
ii) MenA-MenC-Hib z dodatkiem adiuwanta
Polisacharyd otoczkowy N. meningitidis typu A sprzężony na białku D (z użyciem techniki CDAP), polisacharyd otoczkowy N. meningitidis typu C sprzężony na białku D oraz polisacharyd otoczkowy H. influenzae typu b sprzężony na TT każdy oddzielnie zaadsorbowano w roztworze soli na fosforanie glinu (5 μg każdego koniugatu na 100 μg, odpowiednio 100 μg i 60 μg Al3+ na dawkę). Zaadsorbowane szczepionki zmieszano ze sobą i po doprowadzeniu wartości pH do 6,1 liofilizowano w obecności sacharozy.
Przykład 3. Próby kliniczne
W badaniu MenAC-Hib 001 oceniano immunogenność, reaktogenność oraz bezpieczeństwo MenC-Hib i MenAC-Hib (zaadsorbowanych i niezaadsorbowanych), wykonanych w powyższym przykładzie i podawanych w postaci trójdawkowej pierwotnej szczepionki u niemowląt.
Badanie było losowym badaniem fazy II i obejmowało pięć grup badawczych. Oceniano zwykłe preparaty liofilizowane i adsorbowany preparat MenAC-Hib oraz zwykły preparat MenC-Hib. Te trzy preparaty podawano trzem pierwszym grupom badawczym niemowląt w wieku 3, 4 oraz 5 miesięcy; równocześnie tym trzem grupom podawano Tritanrix-HepB™ (w oddzielnym zastrzyku). Zwykły preparat MenAC-Hib również roztworzono w ciekłej złożonej szczepionce błonica-tężec-całe komórki krztuśca-wirus zapalenia wątroby typu B (Tritanrix-HepB™) i podawano w pojedynczym zastrzyku czwartej grupie badawczej niemowląt w wieku 3, 4 i 5 miesięcy. Piąta grupa (kontrolna) otrzymywała szczepionkę Tritanrix-HepB™-Hib w wieku 3, 4 i 5 miesięcy. Badanie było otwarte, ale dwie pierwsze grupy otrzymujące dwa różne preparaty MenAC-Hib były podwójnie ślepymi próbami, tak jak dwie ostatnie grupy otrzymujące szczepionki Tritanrix-HepB™-MenAC-Hib i Tritanrix-HepB™-Hib. W skrócie grupy badawcze były następujące:
Grupa A MenA5μgC5μg-Hib5μg + DTPw-HepB N=80
Grupa B MenAsggCsgg-Hibsgg zaadsorbowana + DTPw-HepB N=80
Grupa C MenC5|ig-Hib5|Ig + DTPw-HepB N=80
Grupa D DTPw-HepB/MenA5μgC5μg-Hib5μg N=80
Grupa E DTPw-HepB/MenA5|IgC5|ig-Hiberix N=80
Wyniki wykazały, że każdy oceniany preparat wywoływał dobrą odpowiedź immunologiczną przeciw każdemu antygenowi (zmierzono przeciwciała przeciw meningokokom grupy A i C, poli-rybozylo-fosforanowi (polisacharydowi otoczkowemu H. influenzae typu b), anatoksynie błoniczej, anatoksynie tężcowej, Bordetella pertussis oraz wirusowi zapalenia wątroby typu B). Każdy preparat szczepionki był dobrze tolerowany.
Przeciwciała przeciw Poli-Rybozylo-Fosforanowi (PRP) po III dawce
PL 210 015 B1
Grupa > 0,15 pg/ml % [L.L.-U.L.] > 1,0 μ g/ml % [L.L.-U.L.] GMC (pg/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 98,5 98,5 19,0
N=67 [92,0-100,0] [92,0-100,0] [13,7-26,3]
MenAC-Hib ads 100,0 90,1 7,6
N=71 [94,9-100,0] [80,7-95,9] [5,6-10,7]
MenC-Hib 100,0 95,5 12,6
N=66 [94,6-100,0] [87,3-99,1] [9,2-17,2]
DTPw-HepB/MenAC-Hib 98,5 94,0 8,7
N=67 [92,0-100,0] [85,4-98,3] [6,2-12,2]
DTPw-HepB/Hiberix 98,6 92,8 7,5
N=69 [92,2-100,0] [83,9-97,6] [5,5-11,3]
Wartości 0,15 i 1,0 μg/ml są typowymi wartościami progowymi mian przeciwciał, które stwierdza się przy ustalaniu seroprotekcji. Brak jest zakłóceń ze strony Hib w szczepionce DTPw-HepB/MenAC-Hib. Można to także stwierdzić na fig. 1 przedstawiającej krzywą kumulacyjną (RCC) danych. Ponadto nieoczekiwanie niezaadsorbowana szczepionka MenAC-Hib wykazywała istotnie wyższe miano przeciw PRP w porównaniu z preparatem zaadsorbowanym.
IgG przeciw białku D po III dawce
Grupa > 100 ELU/ml % [L.L.-U.L.] GMC (ELU/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 96,9 842
N=64 [89,2-99,6] [662-1072]
MenAC-Hib ads 100,0 1480
N=66 [94,6-100,0] [1195-1831]
MenC-Hib 95,2 550
N=63 [86,7-99,0] [426-709]
DTPw-HepB/MenAC-Hib 100 1815
N=63 [94,3-100,0] [1411-2335]
DTPw-HepB/Hiberix 14,1 62,1
N=64 [6,6-25,0] [54-72]
Patrz także fig. 2 - odpowiednie krzywe RCC IgG przeciw-PD. Jak można stwierdzić, wszystkie preparaty wywoływały odpowiedź immunologiczną na białko nośnikowe (białko D).
IgG przeciw PSA (polisacharydowi otoczkowemu meningokoka A) po III dawce
Grupa > 0,3 pg/ml % [L.L.-U.L.] GMC (pg/ml) [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 100,0 7,4
N=52 [93,2-100,0] [6,0-9,1]
MenAC-Hib ads 100,0 9,8
N=55 [93,5-100,0] [7,9-12,2]
MenC-Hib 17,9 0,22
N=39 [7,5-33,5] [0,16-0,29]
DTPw-HepB /MenAC-Hib 98,4 15,1
N=61 [91,2-100,0] [11,5-19,9]
DTPw-HepB/Hiberix 3,5 0,16
N=57 [0,4-12,1] [0,14-0,18]
PL 210 015 B1
Test ten jest testem ELISA służącym do pomiaru zawartości IgG przeciw meningokokowemu polisacharydowi A. Fig. 3 przedstawia wykresy RCC danych. Brak jest wpływu antygenu polisacharydu MenA na indukowanie co najmniej takiej samej ilości przeciwciał gdy obecny jest on w szczepionce DTPw-HepB/MenAC-Hib.
Przeciw-SBA przeciw meningokokowi serogrupy A po III dawce
Grupa >1:8 % [L.L.-U.L.] GMT [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 92,5 40,1
N=52 [79,6-98,4] [26,2-61,4]
MenAC-Hib ads 90,9 40,6
N=44 [78,3-97,5] [24,5-67,0]
MenC-Hib N=0 Nie wykonywano Nie wykonywano
DTPw-HepB/MenAC-Hib 92,5 67,7
N=50 [79,6-98,4] [45,3-101,1]
DTPw-HepB/Hiberix 0,0 0,16
N=57 [0,0-8,0] [0,14-0,18]
Test ten jest bakteriobójczym testem służącym do pomiaru przeciwciał bakteriobójczych przeciw meningokokowi serogrupy A. Brak jest wpływu antygenu polisacharydu MenA na indukowanie co najmniej takiej samej ilości przeciwciał gdy obecny jest on w szczepionce DTPw-HepB/MenAC-Hib.
IgG przeciw PSC (polisacharydowi otoczkowemu meningokoka C) oraz SBA-MenC po III dawce
IgG przeciw-PSC SBA-MenC
Grupa % > 0,3 pg/ml [L.L.-U.L.] GMC [L.L.-U.L.] % > 1:8 [L.L.-U.L.] GMT [L.L.-U.L.]
MenAC-Hib 100,0 6,9 96,1 322,5
N=52/51 [93,2-100,0] [5,7-8,2] [86,5-99,5] [208,7-498,5]
MenAC-Hib ads 100,0 10,4 86,0 144,6
N=55/57 [93,5-100,0] [8,6-12,7] [74,2-93,7] [87,1-239,8]
MenC-Hib 100,0 6,4 97,3 270,8
N=40/37 [91,2-100,0] [5,2-7,9] [85,8-99,9] [167,7-437,3]
DTPw-HepB/MenAC-Hib 100,0 12,1 91,8 394,2
N=61/61 [94,1-100,0] [10,2-14,4] [81,9-97,3] [244,8-634,9]
DTPw-HepB/Hiberix 3,5 0,16 1,7 4,4
N= 57/59 [0,4-12,1] [0,14-0,18] [0,0-9,1] [3,6-5,3]
Test ten jest testem ELISA służącym do pomiaru zawartości IgG przeciw meningokokowemu polisacharydowi C. Fig 4 przedstawia wykres RCC danych. SBA-MenC jest testem bakteriobójczym, w którym mierzy się bakteriobójczą aktywność surowicy względem meningokoka C. Jest to miara funkcjonalnych przeciwciał. Fig 5 przedstawia wykres RCC danych. Brak jest wpływu antygenu polisacharydu MenC na indukowanie co najmniej takiej samej ilości funkcjonalnych przeciwciał gdy obecny jest on w szczepionce DTPw-HepB/MenAC-Hib.
SBA-MenC przeciw meningokokowi serogrupy C po III dawce
SBA-MenC
1 2 3
Grupa % > 1:8 [L.L.-U.L.] GMT [L.L.-U.L. ]
MenAC-Hib N=61 95,1 [86,3-99,0] 293,4 [195,6-440,3]
PL 210 015 B1 cd. tabeli
MenAC-Hib ads 85,1 151,4
N=67 [74,3-92,6] [94,2-242,4]
MenC-Hib 96,4 297,8
N=55 [87,5-99,6] [201,4-440,4]
DTPw-HepB/MenAC-Hib 93,4 426,9
N=61 [84,1-98,2] [271,2-671,9]
DTPw-HepB/Hiberix 1,6 4,4
N=62 [0,0-8,7] [3,7-5,2]
Test ten jest testem bakteriobójczym służącym do pomiaru przeciwciał bakteriobójczych przeciw meningokokowi serogrupy A. Jest to miara funkcjonalnych przeciwciał. Brak jest wpływu antygenu polisacharydu MenC na indukowanie co najmniej takiej samej ilości funkcjonalnych przeciwciał gdy obecny jest on w szczepionce DTPw-HepB/MenAC-Hib.
Szybkość serokonwersji przeciwciał przeciw błonicy, tężcowi, komórkom B. pertussis oraz HepB
Harmonogram (3-4-5 miesięcy) D T BP HepB
MenAC-Hib 98,5 98,5 95,5 92,5
[92,0-100] [92,0-100] [87,3-99,1] [83,4-97,5]
DTPw-HepB/MenAC-Hib 98 5 100 97 0 97 0
[92,0-100,0] [94,6-100] [89,5-99,6] [89,6-99,6]
DTPw-HepB/Hiberix 100 100 97,1 97 1
[94,8-100,0] [94,7-100] [89,8-99,6] [89,9-99,6]
BP oznacza B. pertussis. Wykonano test ELISA służący do pomiaru przeciwciał przeciw całym komórkom bakterii.
Średnia geometryczna miana (GMT) przeciwciał przeciw błonicy, tężcowi, komórkom B. pertussis oraz HepB
Harmonogram (3-4-5 miesięcy) D T BP HepB
MenAC-Hib 2,02 2 18 74,9 357,5
[1,62-2,51] [1,69-2,82] [61,9-90,8] [236,2-541,2]
DTPw-HepB/MenAC-Hib 1,69 [1,36-2,09] 2,42 [1,96-3,00] 71,6 [59,7-85,9] 380,2 [265,1-545,2]
DTPw-HepB/Hiberix 1 26 2 08 69 0 379 1
[1,03-1,53] [1,67-2,59] [58,2-81,8] [265,0-542,2]
Z powyższych dwóch tabel wynika, że odpowiedzi immunologiczne na DT, TT, Pw oraz HepB są podobne do osiąganych przy zastosowaniu zarejestrowanej szczepionki Tritanrix-HepB, zarówno pod względem serokonwersji jak i GMT.
Przykład 4. Wytwarzanie szczepionki z Hib-11-wieloważnym koniugatem pneumokokowym (Hib/Strep11V)
Polisacharyd otoczkowy H. influenzae typu b sprzężony na TT (10 μg polisacharydu w koniugacie na dawkę) liofilizowany w pH 6,1 w obecności laktozy [Hiberix™ (SmithKline Beecham Biologicals)] rozpuszczono bezpośrednio (w dniu stosowania) w ciekłym roztworze jedenasto-ważnego pneumokokowego polisacharydu otoczkowego (serotypy 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23F), sprzężonego na PD (1 μg polisacharydu w każdym koniugacie na dawkę). Szczepionkę pneumokokową wcześniej zaadsorbowano na 0,5 mg Al3+ (w postaci AIPO4).
Przykład 5. Próby kliniczne ze szczepionką z przykładu 4
Szczepionkę z przykładu 4 oraz szczepionkę kontrolną podano w harmonogramie trójdawkowym (w 3, 4, 5 miesiącu życia) niemieckim niemowlętom.
Wyniki odpowiedzi immunologicznej (zmierzonej po miesiącu po ostatnim pierwotnym podaniu) były następujące.
PL 210 015 B1
Przeciwciała IgG przeciw pneumokokowe: GMC (pg/ml) (według Elisa)
PS Grupa A Grupa D
Przeciwciało Czas N S+[%] GMC N S+[%] GMC
Przeciw-1 PIII 30 100 1,23 33 100 0,99
Przeciw-3 PIII 30 100 2,04 33 97,0 1,20
Przeciw-4 PIII 30 100 0,98 33 100 1,03
Przeciw-5 PIII 30 100 1,33 33 100 1,34
Przeciw-6B PIII 30 100 0,54 33 100 0,62
Przeciw-7F PIII 30 100 1,60 33 100 1,33
Przeciw-9V PIII 30 100 1,61 33 100 1,21
Przeciw-14 PIII 30 100 2,27 33 100 2,32
Przeciw-18C PIII 30 100 1,06 33 100 1,04
Przeciw-19F PIII 30 100 2,05 33 100 1,92
Przeciw-23F PIII 30 96,7 0,75 33 100 0,76
Grupa A = 11Pn-PD + Infanrix-HeXa™ (Infanrix-Penta plus dodany koniugat Hib) Grupa D = 11Pn-PD/Hib + Infanrix-PeNTa™ + wskazuje raczej równoczesne (w różne kończyny) niż połączone podawanie. Procent osobników ze stężeniem przeciwciał nie niższym niż 0,5 μg/ml
Grupa PSI 3 4 5 6B 7F 7V 14 18C 19F 23F
D 84,8 87,9 87,9 90,9 51,5 90,9 93,9 97,0 81,8 97,0 72,7
A 86,7 96,7 76,7 90,0 50,0 93,3 90,0 90,0 80,0 96,7 66,7
Przeciwciała przeciw PRP: GMC (pg/ml) (według Elisa)
Grupa D (N = 34)
n > 1 pg/ml [%] GMC [pg/ml]
Przeciw- PRP PIII 33 100 10,75
100% osobników miało stężenie przeciwciał przeciw-PRP (polisacharyd Hib) nie niższe niż 1,0 μg/ml.
Hiberix (niezaadsorbowany koniugat Hib-TT) wykazywał GMC po podobnym harmonogramie podania około 6 μg/ml.
Odpowiedź immunologiczna, w odniesieniu do przeciwciał ELISA, u niemowląt które otrzymywały szczepionkę 11Pn-PD/Hib była podobna do obserwowanej u niemowląt otrzymujących szczepionkę 11Pn-PD dla wszystkich serotypów, z wyjątkiem serotypów 1, 3 oraz 9V, dla których tendencję do obniżenia średnich geometrycznych stężeń obserwowano dla szczepionki 11Pn-PD/Hib. Jednakże różnice te nie były istotne, jak pokazały zachodzące na siebie przedziały 95% ufności.
Szczepionka 11Pn-PD/Hib indukowała funkcjonalne (opsonofagocytowe) przeciwciała dla wszystkich 11 serotypów.
Połączenie szczepionki Hib ze szczepionką z koniugatem pneumokokowym nie wpływało istotnie na pneumokokową odpowiedź immunologiczną oraz zaskakująco wzmacniało odpowiedź przeciw PRP w porównaniu z obydwiema zarejestrowanymi szczepionkami Infanrix-HeXa oraz Hiberix.
Przykład 6. Próby kliniczne wpływu niższej zawartości Hib w szczepionce DTPw-HepB
Przeprowadzono losową próbę w celu oceny immunogenności szczepionki z koniugatem Hib-TT przy różnych dawkach w szczepionce SB Biologicals DTPw-HepB (Tritanrix™-HB) do pierwotnego szczepienia zdrowych niemowląt w wieku 6, 10 oraz 14 tygodni.
544 niemowlętom w czterech grupach (po 136 w każdej) podawano następujące szczepionki: Grupa 1: DTPw-HepB zmieszana bezpośrednio przed użyciem z pełną dawką Hib-TT (PRP 10 μg;
PL 210 015 B1
TT 10-20 μg; laktoza 12,6 μg; glin [w postaci soli] 0,15 mg); Grupa 2: DTPw-HepB zmieszana bezpośrednio przed użyciem z połową dawki Hib-TT (PRP 5 μg; TT 10-20 μg; laktoza 10 μg; glin [w postaci soli] 0,0755 mg); Grupa 3: DTPw-HepB zmieszana bezpośrednio przed użyciem z czwartą częścią dawki Hib-TT (PRP 2,5 μg; TT 5-10 μg; laktoza 10 μg; glin [w postaci soli] 0,036 mg); Grupa 4: DTPw-HepB równocześnie podawana (do różnych kończyn) z pełną dawką Hib-TT.
Średnie geometryczne mian (GMT) przeciwciał przeciw-PRP po miesiącu od podania trzeciej dawki były następujące:
Grupa N GMT 95% przedział ufności
1 130 14,766 11,835 18,423
2 124 17,304 14,209 21,074
3 124 21,010 16,950 26,044
4 126 22,954 18,463 28,538
Preparat z najniższą dawką wykazywał zaskakująco najwyższe wartości GMT. Efekt ten mógłby być nawet wyższy dla niezaadsorbowanej szczepionki Hib-TT.

Claims (29)

1. Wieloważna kompozycja immunogenna zawierająca koniugat białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego H. influenzae typu B w dawce 1-5 μg polisacharydu lub oligosacharydu, przy czym wspomniana kompozycja dodatkowo zawiera 2 lub większą liczbę kolejnych polisacharydów lub oligosacharydów bakteryjnych obejmujących polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy C sprzężony z białkiem nośnikowym oraz polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy A lub Y sprzężony z białkiem nośnikowym zdolnych do wywoływania u gospodarza ochrony przed zakażeniem przez bakterie, z których pochodzą, znamienna tym, że polisacharydy lub oligosacharydy są nieadiuwantowane.
2. Wieloważna kompozycja immunogenna zawierająca koniugat białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego H. influenzae typu B w dawce 1-5 μg polisacharydu lub oligosacharydu, przy czym wspomniana kompozycja dodatkowo zawiera 1 lub większą liczbę kolejnych polisacharydów bakteryjnych zdolnych do wywoływania u gospodarza ochrony przed zakażeniem przez bakterie, z których pochodzą, gdzie ten 1 lub większa liczba kolejnych polisacharydów bakteryjnych obejmuje polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy C sprzężony z białkiem nośnikowym, znamienna tym, że polisacharyd(-y) lub oligosacharyd(-y) są nieadiuwantowane.
3. Wieloważna kompozycja immunogenna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera ponad 7 kolejnych polisacharydów lub oligosacharydów bakteryjnych.
4. Wieloważna kompozycja immunogenna według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera kolejne polisacharydy lub oligosacharydy bakteryjne stanowiące pneumokokowe polisacharydy lub oligosacharydy otoczkowe.
5. Wieloważna kompozycja immunogenna według zastrz. 1-4, znamienna tym, że zawiera kolejne polisacharydy lub oligosacharydy bakteryjne wybrane z grupy obejmującej: polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy A, polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy C, polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy Y, polisacharyd otoczkowy N. meningitidis serogrupy W, polisacharyd otoczkowy Streptococcus pneumoniae serotypu 1, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 2, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 3, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 4, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 5, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 6A, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 6B, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 7F, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 8, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 9N, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 9V, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 10A, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 11A, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 12F, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 14, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 15B, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 17F, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 18C, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 19A, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 19F, poliPL 210 015 B1 sacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 20, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 22F, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 23F, polisacharyd otoczkowy S. pneumoniae serotypu 33F, polisacharyd otoczkowy Grupy B Streptococcus grupy I, polisacharyd otoczkowy Grupy B Streptococcus grupy II, polisacharyd otoczkowy Grupy B Streptococcus grupy III, polisacharyd otoczkowy Grupy B Streptococcus grupy IV, polisacharyd otoczkowy Grupy B Streptococcus grupy V, polisacharyd otoczkowy Staphylococcus aureus typu 5, polisacharyd otoczkowy Staphylococcus aureus typu 8, polisacharyd Vi z Salmonella typhi, LPS N. meningitidis, LPS M. catarrhalis oraz LPS H. influenzae lub ich oligosacharydy.
6. Wieloważna kompozycja immunogenna według zastrz. 1-5, znamienna tym, że stosowane białko (białka) nośnikowe jest (są) wybrane z grupy obejmującej: anatoksynę tężcową, anatoksynę błoniczą, CRM197, zrekombinowaną toksynę błoniczą, OMPC z N. meningitidis, pneumolizynę z S. pneumoniae oraz białko D z H. influenzae.
7. Wieloważna kompozycja immunogenna według zastrz. 1-6, znamienna tym, że białkiem nośnikowym jest anatoksyna tężcowa.
8. Wieloważna kompozycja immunogenna według zastrz. 6, znamienna tym, że polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy H. influenzae typu B oraz kolejne polisacharydy lub oligosacharydy nie są sprzężone z tym samym nośnikiem.
9. Wieloważna kompozycja immunogenna według zastrz. 8, znamienna tym, że polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy H. influenzae typu B i kolejne polisacharydy lub oligosacharydy nie są sprzężone z CRM197.
10. Wieloważna kompozycja immunogenna według zastrz. 1-9, znamienna tym, że zawiera koniugaty polisacharyd- lub oligosacharyd-nośnik wytwarzane z użyciem CDAP.
11. Wieloważna kompozycja immunogenna według zastrz. 1-10, znamienna tym, że zawiera 0,1-10 μg każdego polisacharydu lub oligosacharydu.
12. Zastosowanie wieloważnej kompozycji immunogennej określonej w zastrz. 1-11 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom wywołanym przez zakażenie Haemophilus influenzae.
13. Wieloważna kompozycja immunogenna do wywoływania ochrony w gospodarzu przeciw chorobie wywołanej przez Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, Haemophilus influenzae oraz N. meningitidis, znamienna tym, że ta wieloważna kompozycja immunogenna zawiera:
(a) uśmiercone całe komórki Bordetella pertussis, lub dwa albo większą liczbę bezkomórkowych składników krztuścowych, (b) anatoksynę tężcową, (c) anatoksynę błoniczą, (d) antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, (e) koniugat białka nośnikowego oraz polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego H. influenzae typu B, oraz (f) jeden lub większą liczbę koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego bakterii wybranej spośród N. meningitidis typ A oraz N. meningitidis typ C.
14. Kompozycja immunogenna według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera ponadto jeden lub większą liczbę koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego bakterii wybranej spośród N. meningitidis typ Y i N. meningitidis typ W.
15. Kompozycja immunogenna według zastrz. 13 albo 14, znamienna tym, że zawiera ponadto uśmiercony, atenuowany wirus zapalenia wątroby typu A.
16. Kompozycja immunogenna według zastrz. 13-15, znamienna tym, że zawiera ponadto inaktywowany wirus polio.
17. Kompozycja immunogenna według zastrz. 13-16, znamienna tym, że stosowane białko (białka) nośnikowe jest (są) wybrane z grupy obejmującej: anatoksynę tężcową, anatoksynę błoniczą, CRM197, zrekombinowaną toksynę błoniczą, OMPC z N. meningitidis oraz białko D z H. influenzae.
18. Kompozycja immunogenna według zastrz. 13-17, znamienna tym, że jest formułowana w postaci szczepionki do podawania gospodarzowi in vivo, przy czym poszczególne składniki kompozycji są formułowane tak, że immunogenność poszczególnych składników nie jest zaburzona przez inne poszczególne składniki kompozycji.
19. Kompozycja immunogenna według zastrz. 13-17, znamienna tym, że jest formułowana w postaci szczepionki do podawania gospodarzowi in vivo, która wywołuje powstanie miana przeciw16
PL 210 015 B1 ciał wyższego niż kryterium seroprotekcji dla każdego składnika antygenowego w akceptowalnym procencie pacjentów będących ludźmi.
20. Kompozycja immunogenna według zastrz. 13-19, znamienna tym, że zawiera ponadto adiuwant.
21. Kompozycja immunogenna według zastrz. 20, znamienna tym, że jako adiuwant zawiera sole glinu.
22. Wieloważna kompozycja immunogenna określona w zastrz. 1-11 oraz 13-21 do stosowania jako lek.
23. Zastosowanie kompozycji immunogennej określonej w zastrz. 13-21 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom wywołanym przez zakażenie Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, Haemophilus influenzae oraz N. meningitidis.
24. Sposób wytwarzania wieloważnej kompozycji immunogennej określonej w zastrz. 1-11 oraz 13-21, znamienny tym, że obejmuje etap mieszania ze sobą poszczególnych składników.
25. Wieloważna kompozycja immunogenna zawierająca uśmiercone całe komórki Bordetella pertussis, anatoksynę tężcową, anatoksynę błoniczą oraz koniugat białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego H. influenzae typu B, znamienna tym, że ilość polisacharydu lub oligosacharydu w koniugacie na 0,5 ml dawkę całej szczepionki wynosi 1-7 μg, a immunogenność koniugatu jest równa lub zwiększona w porównaniu z takimi kompozycjami zawierającymi większe ilości polisacharydu lub oligosacharydu w koniugacie.
27. Kompozycja immunogenna według zastrz. 25 albo 26, znamienna tym, że stosowane białko nośnikowe jest wybrane z grupy obejmującej: anatoksynę tężcową, anatoksynę błoniczą, CRM197, OMPC z N. meningitidis oraz białko D z H. influenzae.
28. Kompozycja immunogenna według zastrz. 25 albo 26, albo 27, znamienna tym, że ilość polisacharydu lub oligosacharydu w koniugacie na 0,5 ml dawkę całej szczepionki wynosi 2-6 μg.
29. Kompozycja immunogenna według zastrz. 25 albo 26, albo 27, znamienna tym, że ilość polisacharydu lub oligosacharydu w koniugacie na 0,5 ml dawkę całej szczepionki wynosi 5 μg.
30. Kompozycja immunogenna według zastrz. 25 albo 26, albo 27, znamienna tym, że ilość polisacharydu lub oligosacharydu w koniugacie na 0,5 ml dawkę całej szczepionki wynosi 2,5 μg.
PL360265A 2000-06-29 2001-06-27 Wieloważna kompozycja immunogenna, jej zastosowanie i sposób wytwarzania tej kompozycji PL210015B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015999.6A GB0015999D0 (en) 2000-06-29 2000-06-29 Novel compounds
GBGB0108364.1A GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Vaccine composition
GB0108363A GB0108363D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Vaccine composition
PCT/EP2001/007288 WO2002000249A2 (en) 2000-06-29 2001-06-27 Multivalent vaccine composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360265A1 PL360265A1 (pl) 2004-09-06
PL210015B1 true PL210015B1 (pl) 2011-11-30

Family

ID=27255788

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL393584A PL393584A1 (pl) 2000-06-29 2001-06-27 Szczepionka
PL360265A PL210015B1 (pl) 2000-06-29 2001-06-27 Wieloważna kompozycja immunogenna, jej zastosowanie i sposób wytwarzania tej kompozycji

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL393584A PL393584A1 (pl) 2000-06-29 2001-06-27 Szczepionka

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20030180316A1 (pl)
EP (4) EP2277541A1 (pl)
JP (2) JP4870895B2 (pl)
KR (3) KR100837917B1 (pl)
CN (2) CN1449293B (pl)
AP (1) AP1695A (pl)
AT (1) ATE534402T1 (pl)
AU (2) AU8189501A (pl)
BG (2) BG66238B1 (pl)
BR (2) BR122012003821B8 (pl)
CA (2) CA2412497C (pl)
CY (2) CY1112280T1 (pl)
CZ (1) CZ20024224A3 (pl)
DK (2) DK1946769T3 (pl)
DZ (1) DZ3399A1 (pl)
EA (2) EA011480B1 (pl)
EG (1) EG24742A (pl)
ES (2) ES2385100T3 (pl)
HK (1) HK1055244A1 (pl)
HU (3) HU227893B1 (pl)
IL (2) IL153506A0 (pl)
MA (1) MA25824A1 (pl)
MX (1) MXPA03000198A (pl)
MY (1) MY133981A (pl)
NO (1) NO332495B1 (pl)
NZ (1) NZ523319A (pl)
OA (1) OA12302A (pl)
PE (1) PE20020126A1 (pl)
PL (2) PL393584A1 (pl)
PT (2) PT1296715E (pl)
SI (2) SI1296715T2 (pl)
SK (1) SK288007B6 (pl)
UA (2) UA85853C2 (pl)
UY (1) UY26801A1 (pl)
WO (1) WO2002000249A2 (pl)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4540795B2 (ja) * 2000-03-10 2010-09-08 一般財団法人阪大微生物病研究会 生ワクチンの細胞性免疫活性を不活化ワクチンにも起こさせる方法、及びこれより得られる混合ワクチン
PT1296715E (pt) 2000-06-29 2012-01-19 Smithkline Beecham Biolog Composição vacinal multivalente
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
EA006947B1 (ru) 2001-01-23 2006-06-30 Авентис Пастер Поливалентная менингококковая полисахаридно-белковая конъюгированная вакцина
AU2007200116A1 (en) * 2001-04-03 2007-02-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine composition
EP1399183B1 (en) 2001-05-31 2010-06-30 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Chimeric alphavirus replicon particles
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
NZ536859A (en) * 2002-05-14 2007-11-30 Chiron Srl Mucosal combination vaccines for bacterial meningitis
GB0302218D0 (en) * 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
MXPA04011249A (es) 2002-05-14 2005-06-06 Chiron Srl Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos.
WO2004032958A1 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Chiron Srl Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages
ES2649048T3 (es) * 2002-11-01 2018-01-09 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Procedimiento de secado
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
WO2004067030A2 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Chiron Srl Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
JP2006516609A (ja) * 2003-01-30 2006-07-06 カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ 粘膜髄膜炎菌性ワクチン
CA2524853A1 (en) 2003-05-07 2005-01-20 Aventis Pasteur, Inc. Method of enhanced immunogenicity to meningococcal vaccination
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
CA2530434A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Aventis Pasteur, Inc. Immunization method against neisseria meningitidis serogroups a and c
ATE506963T1 (de) * 2003-10-02 2011-05-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
CU23404A1 (es) * 2003-11-19 2009-08-04 Ct Ingenieria Genetica Biotech Polisacáridos capsulares de neisseria meningitidis como inmunopotenciadores mucosales y formulaciones resultantes
GB0405787D0 (en) * 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
BRPI0510315A (pt) 2004-04-30 2007-10-16 Chiron Srl integração de vacinação com conjugado meningocócico
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0409745D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
GB0502096D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Purification of streptococcal capsular polysaccharide
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US7955605B2 (en) 2005-04-08 2011-06-07 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
CN102716480B (zh) 2005-04-08 2023-03-21 惠氏有限责任公司 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物
US7709001B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-04 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US20070184072A1 (en) * 2005-04-08 2007-08-09 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
WO2006113528A2 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation
GB0513069D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
KR101408113B1 (ko) * 2005-06-27 2014-06-16 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신 제조 방법
CN1709505B (zh) * 2005-07-13 2010-06-16 北京绿竹生物制药有限公司 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗
BRPI0615420A2 (pt) * 2005-09-01 2011-05-17 Novartis Vaccines & Diagnostic vacinação múltipla que inclui meningococo do sorogrupo c
EP2357000A1 (en) 2005-10-18 2011-08-17 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles
GB0522765D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2808919C (en) * 2005-12-22 2016-04-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine
WO2007071786A2 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugate vaccines
BRPI0707154B8 (pt) * 2006-01-17 2022-12-20 Forsgren Arne composição de vacina
NZ572054A (en) 2006-03-22 2011-12-22 Novartis Ag Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
TW200806315A (en) * 2006-04-26 2008-02-01 Wyeth Corp Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
US8808707B1 (en) 2006-05-08 2014-08-19 Wyeth Llc Pneumococcal dosing regimen
EP1872791A1 (en) 2006-06-30 2008-01-02 Institut Pasteur Use of bacterial polysaccharides for biofilm inhibition
AU2007293673B2 (en) * 2006-09-07 2013-06-27 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
EP2142211A1 (en) 2007-05-02 2010-01-13 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine
JP5637848B2 (ja) 2007-06-04 2014-12-10 ノバルティス アーゲー 髄膜炎ワクチンの製剤化
EP2687228B1 (en) 2007-06-26 2017-07-19 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
BRPI0913268A2 (pt) * 2008-05-30 2016-03-15 U S A As Represented By The Secretary Of The Army On Behalf Of Walter Reed Army vacina de vesícula de membrana externa nativa multivalente meningocócica, métodos de fabricação e uso da mesma
PE20100365A1 (es) 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
TW201136603A (en) * 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
PL3170508T3 (pl) * 2010-06-04 2020-04-30 Wyeth Llc Preparaty szczepionek
CN106822882A (zh) 2010-12-14 2017-06-13 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 分枝杆菌抗原组合物
CN103442730B (zh) 2011-01-05 2016-08-17 巴拉特生物技术国际有限公司 组合七价疫苗
GB201105981D0 (en) 2011-04-08 2011-05-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
DE102011122891B4 (de) 2011-11-11 2014-12-24 Novartis Ag Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen
DE102011118371B4 (de) 2011-11-11 2014-02-13 Novartis Ag Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung
GB2495341B (en) 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
EP2592137A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Novartis AG Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use
DK2809349T3 (da) * 2012-01-30 2019-02-18 Serum Institute Of India Pvt Ltd Immunogen sammensætning
CN104159603A (zh) * 2012-03-08 2014-11-19 诺华股份有限公司 带有tlr4激动剂的联合疫苗
CA2879939A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Novel method
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
BR112015008040A2 (pt) 2012-10-12 2017-07-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa composição de vacina, vacina de combinação, e, processos para preparar um componente ap e para a fabricação de uma composição de vacina
KR20150072444A (ko) * 2012-10-17 2015-06-29 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 하나 이상의 스트렙토코커스 뉴모니애 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트 및 해모필루스 인플루엔자로부터의 단백질 Ｅ 및／또는 ＰｉｌＡ를 포함하는 단백질 성분을 포함하는 면역원성 조성물
KR20140075201A (ko) * 2012-12-11 2014-06-19 에스케이케미칼주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
DK2863943T3 (en) 2013-03-08 2016-11-07 Janssen Vaccines & Prevention Bv acellular pertussis vaccines
AU2014289342B2 (en) * 2013-07-07 2018-05-31 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Synthetic vaccines against Streptococcus pneumoniae type 1
KR20160040290A (ko) 2013-08-05 2016-04-12 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 조합 면역원성 조성물
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US9815886B2 (en) 2014-10-28 2017-11-14 Adma Biologics, Inc. Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency
RU2626532C2 (ru) * 2015-01-16 2017-07-28 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации Комбинированная вакцина для профилактики коклюша, дифтерии, столбняка, гепатита в и инфекции, вызываемой haemophilus influenzae тип в
BR112017017460A2 (pt) * 2015-02-19 2018-04-10 Pfizer Inc. composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas
SG11201900794PA (en) 2016-08-05 2019-02-27 Sanofi Pasteur Inc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
AU2017306708B2 (en) 2016-08-05 2021-08-26 Sk Bioscience Co., Ltd. Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
MX2019002489A (es) 2016-09-02 2019-10-21 Sanofi Pasteur Inc Vacuna contra neisseria meningitidis.
US10259865B2 (en) 2017-03-15 2019-04-16 Adma Biologics, Inc. Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection
GEP20227420B (en) 2017-12-06 2022-10-10 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof
MX2020007939A (es) 2018-02-05 2020-09-03 Sanofi Pasteur Inc Composicion del conjugado proteina-polisacarido multivalente nuemococica.
AU2019215216A1 (en) 2018-02-05 2020-07-23 Sk Bioscience Co., Ltd. Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
BR112020021296A2 (pt) 2018-04-18 2021-01-26 Sk Bioscience Co., Ltd. polissacarídeo capsular de streptococcus pneumoniae e conjugado imunogênico do mesmo
US11896656B2 (en) * 2018-04-30 2024-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Methods for providing a homogenous solution of lyophilized mutant diptheria toxin in dimethylsulfoxide
KR20200005458A (ko) 2018-07-06 2020-01-15 주식회사 유바이오로직스 다가 폐렴구균 다당체-단백질 접합체를 포함하는 면역원성 조성물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20210092224A (ko) * 2018-11-10 2021-07-23 브하라트 바이오테크 인터내셔날 리미티드 다가 당접합체 면역원성 조성물
JOP20210148A1 (ar) 2018-12-19 2023-01-30 Merck Sharp & Dohme تركيبات تشتمل على متقارنات بولي سكاريد-بروتين للمكورات العقدية الرئوية وطرق استخدامها
WO2020236973A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Soligenix, Inc. Compositions and methods of manufacturing trivalent filovirus vaccines
CN111821432B (zh) * 2020-08-05 2022-10-18 北京智飞绿竹生物制药有限公司 一种多价肺炎球菌结合疫苗

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057685A (en) * 1972-02-02 1977-11-08 Abbott Laboratories Chemically modified endotoxin immunizing agent
US4235877A (en) * 1979-06-27 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit
DE3071552D1 (en) * 1979-09-21 1986-05-22 Hitachi Ltd Semiconductor switch
US4372945A (en) 1979-11-13 1983-02-08 Likhite Vilas V Antigen compounds
IL61904A (en) 1981-01-13 1985-07-31 Yeda Res & Dev Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same
US4673574A (en) * 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4459286A (en) * 1983-01-31 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Coupled H. influenzae type B vaccine
JPS6061288A (ja) * 1983-09-13 1985-04-09 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
US4808700A (en) * 1984-07-09 1989-02-28 Praxis Biologics, Inc. Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers
US4709017A (en) 1985-06-07 1987-11-24 President And Fellows Of Harvard College Modified toxic vaccines
GB8516442D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Wellcome Found Cloned antigen
GB8727489D0 (en) 1987-11-24 1987-12-23 Connaught Lab Detoxification of pertussis toxin
GB8914122D0 (en) 1989-06-20 1989-08-09 Wellcome Found Polypeptide expression
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
CA2059692C (en) * 1991-01-28 2004-11-16 Peter J. Kniskern Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine
AU4230493A (en) 1992-05-06 1993-11-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin receptor-binding region
EP0835663B1 (en) 1992-05-23 2009-09-30 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Combined vaccines comprising Hepatitis B surface antigen and other antigens
JP3428646B2 (ja) 1992-06-18 2003-07-22 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバードカレッジ ジフテリア毒素ワクチン
ATE188613T1 (de) 1992-06-25 2000-01-15 Smithkline Beecham Biolog Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung
DE69323264D1 (de) * 1992-10-27 1999-03-11 American Cyanamid Co Pädiatrische Kombinationsvakzine mit verbesserter Immunogenizität jeder Vakzine komponente
JP3828145B2 (ja) * 1993-09-22 2006-10-04 ヘンリー エム．ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン 免疫原性構成物の製造のための新規シアン化試薬を使った可溶性炭水化物の活性化方法
US5849301A (en) * 1993-09-22 1998-12-15 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5869058A (en) * 1994-05-25 1999-02-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines
US6455673B1 (en) 1994-06-08 2002-09-24 President And Fellows Of Harvard College Multi-mutant diphtheria toxin vaccines
US5917017A (en) 1994-06-08 1999-06-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain
ATE420171T1 (de) 1994-07-15 2009-01-15 Univ Iowa Res Found Immunomodulatorische oligonukleotide
GB9422096D0 (en) * 1994-11-02 1994-12-21 Biocine Spa Combined meningitis vaccine
CA2222455C (en) * 1995-03-22 2013-05-28 Smithkline Beecham Biologicals S.A. A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
US5997881A (en) 1995-11-22 1999-12-07 University Of Maryland, Baltimore Method of making non-pyrogenic lipopolysaccharide or A
EP0973911A1 (en) 1997-01-30 2000-01-26 Imperial College Of Science, Technology & Medicine MUTANT $i(msbB) or $i(htrB) GENES
CA2303105A1 (en) * 1997-09-15 1999-03-25 Pasteur Merieux Msd Multivalent vaccines
US5965714A (en) * 1997-10-02 1999-10-12 Connaught Laboratories, Inc. Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules
US7018637B2 (en) * 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
GB9806456D0 (en) * 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
US6146902A (en) * 1998-12-29 2000-11-14 Aventis Pasteur, Inc. Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions
GB9925559D0 (en) 1999-10-28 1999-12-29 Smithkline Beecham Biolog Novel method
FR2806304B1 (fr) * 2000-03-17 2002-05-10 Aventis Pasteur Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
PT1296715E (pt) 2000-06-29 2012-01-19 Smithkline Beecham Biolog Composição vacinal multivalente
WO2004011027A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-05 Baxter International Inc. Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines
GB0405787D0 (en) * 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
GB0500787D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0428394D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Chiron Srl Saccharide conjugate vaccines
GB0502095D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
KR101408113B1 (ko) * 2005-06-27 2014-06-16 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신 제조 방법
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2808919C (en) * 2005-12-22 2016-04-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine
WO2007071786A2 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugate vaccines
GB0700136D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
GB0700135D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
WO2008111374A1 (ja) * 2007-03-14 2008-09-18 Konica Minolta Business Technologies, Inc. 情報埋め込み方法、そのプログラムおよび情報埋め込み装置
EP2142211A1 (en) * 2007-05-02 2010-01-13 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine
JP5637848B2 (ja) * 2007-06-04 2014-12-10 ノバルティス アーゲー 髄膜炎ワクチンの製剤化
EP2687228B1 (en) * 2007-06-26 2017-07-19 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
HU227613B1 (en) 2011-09-28
DK1296715T4 (en) 2016-03-07
PL393584A1 (pl) 2011-05-23
ES2385100T3 (es) 2012-07-18
EP1946769A3 (en) 2008-07-30
MY133981A (en) 2007-11-30
US20030180316A1 (en) 2003-09-25
SI1946769T1 (sl) 2012-07-31
KR20080052700A (ko) 2008-06-11
DZ3399A1 (fr) 2002-01-03
CZ20024224A3 (cs) 2003-05-14
UA76952C2 (uk) 2006-10-16
CY1112280T1 (el) 2015-12-09
KR20030024714A (ko) 2003-03-26
EP1296715B2 (en) 2015-12-23
BR122012003821B1 (pt) 2020-09-01
HUP0301413A3 (en) 2010-01-28
CN1449293A (zh) 2003-10-15
AU8189501A (en) 2002-01-08
BRPI0112057B1 (pt) 2016-10-04
UY26801A1 (es) 2002-01-31
HU1000594D0 (en) 2010-12-28
KR100837917B1 (ko) 2008-06-13
KR20070091698A (ko) 2007-09-11
BRPI0112057B8 (pt) 2021-05-25
ATE534402T1 (de) 2011-12-15
CN101708333A (zh) 2010-05-19
ES2375704T5 (es) 2016-03-03
BR0112057A (pt) 2003-06-17
BG66238B1 (bg) 2012-08-31
EP1946769A2 (en) 2008-07-23
JP2010163453A (ja) 2010-07-29
JP5346308B2 (ja) 2013-11-20
SI1296715T1 (sl) 2012-03-30
PE20020126A1 (es) 2002-04-27
WO2002000249A2 (en) 2002-01-03
US20120207780A1 (en) 2012-08-16
UA85853C2 (uk) 2009-03-10
EA006313B1 (ru) 2005-10-27
SK288007B6 (sk) 2012-10-02
EA200201240A1 (ru) 2003-06-26
BR122012003821B8 (pt) 2021-05-25
EP1296715A2 (en) 2003-04-02
AU2001281895B2 (en) 2005-04-28
MXPA03000198A (es) 2004-09-13
HU227893B1 (en) 2012-05-29
NZ523319A (en) 2006-01-27
HU228384B1 (en) 2013-03-28
HK1055244A1 (en) 2004-01-02
EP1946769B1 (en) 2012-05-30
US9233151B2 (en) 2016-01-12
EP2277541A1 (en) 2011-01-26
SK18432002A3 (sk) 2003-08-05
CA2412497C (en) 2012-10-02
EP1296715B1 (en) 2011-11-23
BG110518A (bg) 2010-04-30
MA25824A1 (fr) 2003-07-01
EA200501070A1 (ru) 2006-02-24
BG107422A (bg) 2003-09-30
CN101708333B (zh) 2014-03-26
PT1296715E (pt) 2012-01-19
CA2783274A1 (en) 2002-01-03
NO332495B1 (no) 2012-10-01
PT1946769E (pt) 2012-06-27
AP2002002700A0 (en) 2002-12-31
BG66249B1 (en) 2012-09-28
DK1296715T3 (da) 2012-02-13
JP4870895B2 (ja) 2012-02-08
WO2002000249A3 (en) 2002-06-13
AP1695A (en) 2006-12-17
JP2004501873A (ja) 2004-01-22
CA2412497A1 (en) 2002-01-03
CN1449293B (zh) 2012-08-22
HU1000593D0 (en) 2010-12-28
NO20026175D0 (no) 2002-12-20
DK1946769T3 (da) 2012-07-16
SI1296715T2 (sl) 2016-03-31
OA12302A (en) 2003-10-24
EG24742A (en) 2010-07-14
IL153506A0 (en) 2003-07-06
EA011480B1 (ru) 2009-04-28
KR100898845B1 (ko) 2009-05-21
HUP0301413A1 (hu) 2003-08-28
ES2375704T3 (es) 2012-03-05
EP2279748A1 (en) 2011-02-02
CY1112915T1 (el) 2016-04-13
IL153506A (en) 2009-06-15
PL360265A1 (pl) 2004-09-06
AU2001281895C1 (en) 2005-10-27
CA2783274C (en) 2018-08-07
NO20026175L (no) 2003-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2783274C (en) Multivalent vaccine composition with reduced dose of haemophilus influenza type b
KR101045412B1 (ko) 백신 조성물
AU2001281895A1 (en) Vaccine Composition
ZA200300755B (en) Multivalent vaccine composition.
AU2005203302A1 (en) Vaccine composition

Legal Events

Date Code Title Description
DISD Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model

Ref document number: 393584