SI9520102A

SI9520102A - New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde

Info

Publication number: SI9520102A
Application number: SI9520102A
Authority: SI
Inventors: Reijo Johannes Backstroem
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1994-09-23
Filing date: 1995-09-20
Publication date: 1997-08-31
Also published as: KR100368163B1; PL319348A1; CA2200227C; EP0782559B1; US5710343A; DK0782559T3; MX9702064A; DE69507309T2; PL180016B1; GR3029815T3; GB9419274D0; LV11831B; RO119540B1; NO971325D0; NZ292187A; WO1996009274A1; CZ80097A3; ATE175660T1; IL115122A; HU224821B1

Description

NOVI POSTOPEK ZA PRIPRAVO 3,4-DIHIDROKSI-5-NITROBENZALDEHIDA

Izum se nanaša na novi postopek za pripravo 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehida, ki je pomemben intermediat pri sintezi mnogih farmacevtskih spojin, ki imajo 5-substituirano

3-nitrokateholno strukturo, na primer entakapon.

Vsi znani postopki za pripravo 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehida temeljijo na demetilaciji 4-hidroksi-3-metoksi-5-nitrobenzaldehida. Naj starejši postopek (Hayduck, F. Chem. Ber. 36 (1903), str. 2930) uporablja klorovodikovo kislino kot reagent. Postopek je neuporaben, ker se izhodni material in/ali proizvod razkrojita med procesom, kar zmanjšuje izkoristek. Proces proizvede tudi nečisti proizvod (tališče 106°C), reakcija pa mora potekati pod pritiskom.

Izboljšani postopek je opisan v EP 237929 in GB 2200109. Ta postopek uporablja bromovodikovo kislino namesto klorovodikove. Specifični problem pri tem postopku je tvorba na obroču bromirane nečistoče (verjetho 2-bromo-3,4-dihidroksi-5nitrobenzaldehid) in neke nespecificirane rjavkasto črne nečistoče. Poleg tega si ta postopek in zgoraj omenjeni postopek na bazi klorovodikove kisline delita skupni problem, da potiskanje reakcije do konca znatno poveča količino nečistoč. Če demetilacija ni izpeljana do konca, proizvedeni 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehid vsebuje nekaj 4-hidroksi-3-metoksi-5-nitrobenzaldehida. To nečistočo je zelo težko odstraniti inje zaradi tega 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehid slabo primeren za nadaljnje procesiranje.

Tretji postopek je bil opisan v PCT patentni prijavi WO 93/00323. Temelji na dealkilaciji in uporablja kombinacijo litijevega hidroksida in tiofenola ali 2merkaptobenzotiazola v polarnem aprotičnem topilu. Ta postopek nima problemov v zvezi z razkrojem proizvoda v reakcijskem okolju, tako da reakcijo lahko privedejo do konca. Postopek omogoča pripravo čistega 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehida, vendar pa ima še vedno mnogo problemov, ki otežkočajo njegovo široko uporabo na industrijski ravni. Prvič, organski reagent in dragi litijev hidroksid se porabita med reakcijo, tako da ju ni mogoče reciklirati. Drugič, v procesu je potrebno uporabiti polarno aprotično topilo skupaj z drugim organskim topilom in vodo. Med recikliranjem topil je potrebno imeti postopek za medsebojno ločitev organskih topil ter za pridobivanje dovolj suhega polarnega aprotičnega topila za nadaljnjo uporabo.

Izum temelji na presenetljivem opažanju, da 3-etoksi-4-hidroksi -5-nitrobenzaldehid lahko cepimo z reagentom, ki vsebuje cinkov klorid, vodo in vodikov klorid, da se tvori

3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehid. Presenetljivo je, da je možna uporaba cinkovega klorida kot Lewisova kislina za pospešitev dealkilacijske reakcije, čeprav je znano, da se alkil aril etri lahko cepijo z uporabo Lewisove kisline (Bhatt, M.V. in Kulkarni, S.U., Synthesis (1983), str. 249; Bunvell, R.L. Chem.Rev.(1954), str. 615; K.F. Wedemeyer v Methoden der Organischen Chemie (Houben - Weyl), Vol 6/lc, str. 340-358, Založba Georg Thieme, Stuttgart 1976).

Izjemno je tudi, da lahko reakcijo izvedemo v vodnih pogojih. Tu opisani postopek je specifičen za 3-etoksi-4-hidroksi-5-nitrobenzaldehid in ga ni mogoče uporabiti za 4hidroksi-3-metoksi-5-nitrobenzaldehid, ki je praktično inerten pod uporabljenimi pogoji. Ta ugotovitev je presenetljiva, ker poročajo, da ima etoksi skupina nizko reaktivnost v primerjavi z metoksi skupino pri dealkilaciji katalizirani v navadni kislini (K.-F. Wedemeyer v Methoden der Organischen Chemie, (Houben - Weyl), Vol 6/lc, str. 314, Založba Georg Thieme, Stuttgart 1976).

Predloženi proces je enostaven, reagenti so poceni ter jih z lahkoto recikliramo. Poleg tega pridobimo proizvod visoke čistoče, ker rezidualni izhodni material 3-etoksi-4hidroksi-5 -nitrobenzaldehid lahko odstranimo s kristalizacijo. Reakcija lahko poteka v vodi; organsko topilo ni potrebno. Edini reagent, ki se porabi med procesom, je vodikov klorid. Po reakciji proizvod izoliramo z razredčenjem zmesi z vodo in s filtriranjem proizvoda. Proizvod lahko nadalje očistimo s kristalizacijo z uporabo konvencionalnih organskih topil, prednost ima toluen. Cinkov klorid lahko regeneriramo iz filtrata z izparevanjem do suhega. Pred izparevanjem je koristno ekstrahirati filtrat z organskim topilom kot etilacetat za odstranitev organskih nečistoč. Možno je tudi taljenje cinkovega klorida po izparevanju, ta proces uničuje organske nečistoče.

Proces je uspešen, če ga izvedemo z uporabo naslednjih pogojev: količina cinkovega klorida sega preferencialno od 1,5 kg do 25 kg na 1 kg 3-etoksi-4-hidroksi-5nitrobenzaldehida, najbolje od 2,5 kg do 4 kg. Količina klorovodikove kisline sega preferencialno od 0,17 L do 0,6 L na 1 kg cinkovega klorida, najbolje od 0.22 L do 0,4

L. Koncentracija klorovodikove kisline, ki jo dodamo reakcijski zmesi, sega preferencialno od 10% do 40%, najbolje od 20% do 38%. Temperatura sega preferencialno od 70°C do 130°C, najbolje od 80°C do 110°C.

Priprava izhodnega materiala

3-etoksi-4-hidroksi-5-nitrobenzaldehid: kadečo se dušikovo(V) kislino (22,0 mL) smo dodali (hitrost približno 1,5 mL/min) stresani raztopini 3-etoksi-4-hidroksibenzaldehida (83,0 g) in diklormetana (400 mL) pri 5-10°C. Nato smo stresali 30 minut pri 3°C in filtrirali. Proizvod smo sprali z diklormetanom in vodo in sušili v vakuumu pri 50°C, izkoristek 77,8 g (73,7%).

Vzorec

3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehid: zmes 3-etoksi-4-hidroksi-5 -nitrobenzaldehida (20,0

g), cinkovega klorida (60,0 g) in klorovodikove kisline (37%, 15 mL) smo stresali pri

90°C 17 ur. Zmes smo razredčili z vodo (100 mL) in nato ohladili na 3°C. Po eni uri smo proizvod filtrirali in sprali z mrzlo vodo. Proizvod smo sušili v vakuumu pri 100°C, kar daje 16,5 g (95,1%) surovega proizvoda. Surovi proizvod smo zmešali s toluenom (275 mL) in aktivnim ogljem (2,0 g) in nastalo zmes refluksirali 45 min. Vročo raztopino smo filtrirali in nato ohladili na 3°C. Po eni uri smo proizvod filtrirali in sprali z mrzlim toluenom. Sušili smo ga v vakuumu pri 50°C in dobili 12,6 g (72,6%) čistega

3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehida (tališče 146-8°C).

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Postopek za pripravo 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehida, označen s tem, da 3etoksi-4-hidroksi-5-nitrobenzaldehid reagira z reagentom, ki vsebuje cinkov klorid, vodo in klorovodikovo kislino.
2. Postopek v skladu z zahtevkom 1, označen s tem, da količina cinkovega klorida sega od 1,5 kg do 25 kg na 1 kg 3-etoksi-4-hidroksi-5-nitrobenzaldehida.
3. Postopek v skladu z zahtevkom 2, označen s tem, da količina cinkovega klorida sega od 2,5 kg do 4 kg na 1 kg 3-etoksi-4-hidroksi-5-nitrobenzaldehida.
4. Postopek v skladu z zahtevkom 1, označen s tem, da količina klorovodikove kisline sega od 0,17 L do 0,6 L na 1 kg cinkovega klorida.
5. Postopek v skladu z zahtevkom 4, označen s tem, da količina klorovodikove kisline sega od 0,22 L do 0,4 L na 1 kg cinkovega klorida.
6. Postopek v skladu z zahtevkom 1, označen s tem, da sega koncentracija klorovodikove kisline od 10% do 40%.
7. Postopek v skladu z zahtevkom 6, označen s tem, da sega koncentracija klorovodikove kisline od 20% do 38%.
8. Postopek v skladu z zahtevkom 1, označen s tem, da sega temperatura od 70°C do 130°C.
9. Postopek v skladu z zahtevkom 8, označen s tem, da sega temperatura od 80°C doll0°C.
10. Postopek v skladu z zahtevkom 1, označen s tem, da surov proizvod nadalje kristaliziramo iz toluena. ,