CN1064673C - 3,4－二羟基－5－硝基苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种通过3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛同含氯化锌、水和氯化氢的试剂反应制备3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛的方法。
Description
本发明涉及3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛的一种新制备方法。3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛是合成具有5-取代的3-硝基邻苯二酚结构(如entacapone)的几种重要医药化合物的一种重要中间体。
3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛的所有已知制备方法是基于4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛的脱甲基反应。最老的方法(Hayduck，F．Chem．Ber．36(1903)p 2930)用盐酸作试剂。由于原料和／或产物在过程中会分解，从而降低了产率，所以此法不适用的。此方法还产生一种杂质(熔点106℃)，并且反应需在压力下进行。
在EP237929和GB2200109中讨论了一种改进方法。此法用氢溴酸取代盐酸。此法的一个特殊问题是生成环状溴化杂质(可能是2-溴-3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛)以及一种未说明的棕黑色杂质。另外，此种方法和上述的盐酸法的共同问题是为使反应完全，杂质量大幅度增加。如果脱甲基化不进行完全，则产生的3，4-羟基-5-硝基苯甲醛含有某些4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛、此杂质很难除去。因此使3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛不太适合进一步加工。
在PCT专利申请WO93／00323中讨论了第三种方法。此法是用氢氧化锂和苯硫酚或2-巯基苯并噻唑的混合物在一极性非质子传递溶剂中进行脱烷基化。此法没有产物在反应介质中分解造成的问题，因此反应可进行完全。这样能制造纯3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛，但尚存在许多问题，使其难以大规模工业应用。首先，在反应过程中消耗有机试剂和昂贵的氢氧化锂，这些化合物不能再循环。第二，此法需要利用一种极性非质子传递溶剂以及另一种有机溶剂和水。在这些溶剂再回收利用中，需要一种方法将两种有机溶剂相互分离并还要使极性非质子传递溶剂足够干燥以进一步使用。
本发明是基于下列出人意料的发现完成的：通过含氯化锌、水和氯化氢的试剂，3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛可以分解生成3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛。令人吃惊的是可以用氯化锌作为路易斯酸促进脱烷基化反应，尽管都知道使用路易斯酸可以分解烷基芳基醚(Bhatt，M．V．and Kulkarni，S．U．，SynthesisⅠ(合成)(1983)，P．249；Burwell，R．L．Chem．Rev．(化学综述)54(1954)，P．615；K-F Wedemeyer in Methoden der Organichen Chemie(HoubenWeyl)，Vol．6／1c，pp 340-358，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1976)。
同样出人意料的是该反应可以在含水条件下进行。这里讨论的方法是定向生产3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛的方法，而不适用于生产在所用条件下实际上呈惰性的4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛。这一发现非同寻常，原因是据报道乙氧基在常见酸催化脱烷基化反应中与甲氧基相比具有较低活性(K．F．Wedemeyer in Methodender Organischen Chimie，Houken-Weyl，Vol．6／lc p．314，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1976)。
本方法便于操作，试剂价廉而且易回收。另外，因为残余的原料3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛通过结晶容易除去，所以可得到高纯度产品。反应可在水中进行，不需要有机溶剂。过程中唯一消耗的试剂是盐酸。反应后，用水稀释混合物并过滤产物可使产物分离。用传统的有机溶剂，优选为甲苯，通过结晶可进一步提纯产物。将滤液蒸发至干，可回收氯化锌。在蒸发前，有利的作法是用一种有机溶剂(如乙酸乙酯)提取滤液以除去有机杂质。也可以在蒸发后熔化氯化锌，此法可破坏有机杂质。
当使用下列条件时此方法是成功的：氯化锌用量优选每公斤3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛用1．5公斤-25公斤，最优选用量为2．5公斤-4公斤。盐酸用量优选为每公斤氯化锌0．17升-0．6升，最优选为0．22升-0．4升。加到反应混合物中的盐酸浓度优选为10％-40％，最优选的为20％-38％。温度优选为70℃-130℃，最优选为80℃-110℃。原料的制备
3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛：在5-10℃下，在3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(83．0克)溶于二氯甲烷(400毫升)的溶液中，在搅拌下加入(速度约为1．5毫升／分钟)发烟硝酸(22．0毫升)。此后，将混合物在3℃搅拌30分钟，然后过滤。用二氯甲烷和水洗产物并在50℃真空干燥产物，得到产物77．8克(73．7％)。
实施例
3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛：将3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(20．0克)、氯化锌(60．0克)和盐酸(37％，15毫升)的混合物在90℃搅拌17小时。将混合物用水(100毫升)稀释，然后冷至3℃。一小时后，将产物过滤，并用冷水洗。此产物在100℃下真空干燥得到16．5克(95．1％)粗产品。将粗产品同甲苯(275毫升)和活性碳(2．0克)混合，并将所得到的混合物回流45分钟。热的溶液经过滤，然后冷至3℃。一小时后，将产品过滤并用冷甲苯洗。在50℃下真空干燥，得到12．6克(72．6％)的纯3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛(熔点146-148℃)。
Claims (10)
1．制备3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛的方法，其特征在于3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛同含氯化锌、水和盐酸的试剂反应。
2．按照权利要求1的方法，其特征在于每公斤3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛的氯化锌用量为1．5公斤-25公斤。
3．按照权利要求2的方法，其特征在于每公斤3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛的氯化锌用量为2．5公斤-4公斤。
4．按照权利要求1的方法，其特征在于每公斤氯化锌的盐酸用量为0．17升-0．6升。
5．按照权利要求4的方法，其特征在于每公斤氯化锌的盐酸用量为0．22升-0．4升。
6．按照权利要求1的方法，其特征在于盐酸的浓度为10％-40％。
7．按照权利要求6的方法，其特征在于盐酸的浓度为20％-38％。
8．按照权利要求1的方法，其特征在于温度为70℃-130℃。
9．按照权利要求8的方法，其特征在于温度为80℃-110℃。
10．按照权利要求1的方法，其特征在于粗产品由甲苯中进一步结晶。
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