RO119540B1 - Procedeu de obţinere a 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehidei - Google Patents

Abstract

Prezenta invenţie se referă la un procedeu de obţinere a 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehidei, care constă în aceea că se aduce în reacţie 3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrobenzaldehidă cu un amestec conţinând clorură de zinc, apă şi acid clorhidric, la o temperatură de 70...130°C, la un raport în greutate clorură de zinc/3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrobenzaldehidă de 1,5...25/1 şi un raport volum/greutate acid clorhidric/clorură de zinc de 0,17...0,6/1, la o concentraţie a acidului clorhidric de 10...40%, produsul de reacţie brut fiind cristalizat din toluen. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu de obținere a 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehidei, intermediar în sinteza compușilor farmaceutici cu structură de 3-nitrocatechol 5substituit, de exemplu, entacaponă.

Toate procedeele cunoscute de preparare a 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehidei se bazează pe demetilarea 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzaldehidei. Cel mai vechi procedeu (Hayduck, F. Chem.Ber.36 (1903), p.2930) folosește, ca reactant, acidul clorhidric. Acest procedeu este inexplicabil, deoarece materia primă și/sau produsul se descompun în timpul procesului, ceea ce are ca efect scăderea randamentului. Procedeul prezintă, de asemenea, dezavantajul că produsul obținut, având p.t.=106°C, este impur și reacția trebuie efectuată sub presiune.

Se cunoate un procedeu îmbunătățit de obținere a 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehidei (EP 237 929 și GB 2 200109). Acest procedeu folosește acid bromhidric în loc de acid clorhidric. Dezavantajul pe care îl prezintă acest procedeu este acela că se formează o impuritate ciclică bromurată (probabil 2-brom-3,4-dihidroxi -5-nitrobenzaldehidă) și o impuritate nespecificată, de culoare’negru-maroniu. în plus, atât acest procedeu, cât și cel care folosește acid clorhidric prezintă dezavantajul că o dată cu creșterea conversiei, crește și cantitatea de impurități. Dacă demetilarea nu se realizează până la desăvârșirea reacției, 3,4dihidroxi-5-nitrobenzaldehida formată conține și 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzaldehidă. Această impuritate este foarte greu de îndepărtat, motiv pentru care 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehida nu este corespunzătoare pentru o prelucrare ulterioară.

Un alt procedeu se bazează pe reacția de dezalchilare, folosind combinația de litiu și tiofenol sau 2-mercaptobenztiazol, în solvent aprotic polar (WO 93-00323). Acest procedeu nu ridică problema descompunerii produsului în mediul de reacție, astfel că reacția poate fi efectuată până la desăvârșire. Procedeul permite prepararea 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehidei pure, dar ridică alte probleme, care-l fac dificil de aplicat industrial. în primul rând, reactivul organic și hidroxidul de litiu, care este scump, se consumă în reacție, astfel încât nu sunt reciclabile. în al doilea rând, procedeul necesită folosirea unui solvent aprotic polar, împreună cu un alt solvent organic și apă. în timpul reciclării solvenților este necesară separarea celor doi solvenți organici unul de celălalt și solventul aprotic polar trebuie uscat pentru utilizare ulterioară.

Procedeul conform invenției se bazează pe faptul că, în mod surprinzător, 3-etoxi-4hidroxi-5-nitrobenzaldehida poate fi scindată cu un reactant care conține clorură de zinc, apă și acid clorhidric, pentru a forma 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehida. Este surprinzător faptul că utilizarea clorurii de zinc ca acid Lewis pentru a facilita reacția de dealchilare, chiar dacă se cunoaște că alchil arii eterii pot fi scindați cu un acid Lewis (Bhatt, M.V. și Kulkarni, S.U., Synthesis (1938), p. 249; Burwell, R.L., Chem. Rev. 54 (1954), p.615; K.F. Wedemeyer in Methoden derOrganischen Chemie (Houben-Weyl), voi. 6/1 c, pag. 340-358, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1976).

Problema pe care o rezolvă invenția este stabilirea condițiilor de realizare a unui procedeu care să poată fi realizat în condiții apoase, să fie specific pentru 3-etoxi-4-hidroxi5-nitrobenzaldehidă și să nu fie aplicabil la4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzaldehidă, care este practic inertă în condițiile de reacție. Acest fapt este surprinzător, deoarece grupa etoxi a fost prezentată ca având reactivitate scăzută comparativ cu grupa metoxi în dealchilarea catalizată de acid (K.F.Wedemeyer in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), voi. 6/1 c, pag. 314, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1976).

Procedeul conform invenției de obținere a 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehidei, constă în aceea că se aduce în reacție 3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrobenzaldehidă cu un amestec corn ținând clorură de zinc, apă și acid clorhidric, la o temperatură de 70...130°C, la un raport în

RO 119540 Β1 greutate clorură de zinc/3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrobenzaldehidă de 1,5...25/1 și un raport volum/greutate, L/kg, acid clorhidric/clorură de zinc de 0,17...0,6/1, la o concentrație a 50 acidului clorhidric de 10...40%. produsul de reacție brut fiind cristalizat din toluen.

Procedeul conform invenției prezintă următoarele avantaje:

- este simplu și necesită reactivi ieftini și ușor de reciclat;

- produsul rezultat are o puritate ridicată, deoarece materia primă reziduală, 3-etoxi-

4-hidroxi-5-nitrobenzaldehida, este ușor de îndepărtat prin cristalizare; 55

- reacția poate fi efectuată în apă, nefiind necesar un solvent organic;

- singurul reactant consumat, în timpul procesului, este acidul clorhidric;

- după reacție, produsul este izolat prin diluarea amestecului cu apă și filtrarea produsului;

- produsul poate fi purificat, în continuare, prin cristalizare folosind solvenți organici, 60 de preferință, toluen;

- clorura de zinc poate fi recuperată din filtrat, prin evaporare la sec. înainte de eva- porare, este avantajos să se extragă filtratul cu un solvent organic, cum ar fi acetatul de etil, pentru îndepărtarea impurităților organice. Este posibil să se topească clorura de zinc, după evaporare, astfel că acest procedeu distruge impuritățile organice. 65

Procedeul conduce la rezultate bune, când este efectuat în următoarele condiții: cantitatea de clorură de zinc este 1,5...25 kg/1 kg 3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrobenzaldehidă, de preferință 2,5...4/1. Raport volum/greutate acid clorhidric/clorură de zinc de 0,17...0,6/1, de preferință, de 0,22...0,4/1. Concentrația acidului clorhidric adăugat în mediul de reacție este de 10...40%, de preferință, de 20...38%. Temperatura de reacție este de 70...130°C, de pre- 70 ferință de 80...110°C.

Se dă, în continuare, un exemplu de realizare a procedeului conform invenției.

Obținerea materiei prime. 3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrobenzaldehida. Se adaugă 22,0 ml acid azotic fumans, cu un debit de 1,5 ml/min la o soluție sub agitare, formată din 83,0 g 3etoxi-4-hiroxibenzaldehidă în 400 ml diclormetan la 5...10°C. Amestecul este agitat timp de 75 30 min, la 3°C și apoi este filtrat. Produsul este spălat cu diclormetan și apă și apoi este uscat sub vid la 50°C, randamentul fiind de 77,8 g (73,8%).

Obținerea 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehidei. Un amestec constituit din 20,0 g 3-etoxi4-hidroxi-5-nitrobenzaldehidă, 60,0 g clorură de zinc și 15 ml acid clorhidric 37% este agitat la 90°C, timp de 17 h. Amestecul este diluat cu 1000 ml apă și apoi este răcit la 3°C. După 80 o oră, produsul este filtrat și spălat cu apă rece. Produsul este uscat sub vid, la 100°C, rezultând 16,5 g produs brut (95,1%). Produsul brut este amestecat cu 272 ml toluen și 2,0 g cărbune activ, amestecul rezultat fiind refluxat, timp de 45 min. Soluția fierbinte este filtrată și răcită la 3°C. După o oră, produsul este filtrat și spălat cu toluen rece. Apoi se usucă sub vid, obținându-se 12,6 g 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehidă (72,6%) cu p.t.=146- 85

Claims (5)

1. Revendicări

   1. Procedeu de obținere a 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehidei, caracterizat prin 90 aceea că se aduce, în reacție, 3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrobenzaldehidă cu un amestec conținând clorură de zinc, apă și acid clorhidric, la o temperatură de 70...130“C, la un raport în greutate, clorură de zinc/3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrobenzaldehidă, de 1,5...25/1 și un raport volum/greutate, L/kg, acid clorhidric/clorură de zinc de 0,17...0,6/1, la o concentrație a acidului clorhidric de 10...40%. produsul de reacție brut fiind cristalizat din toluen.

   RO 119540 Β1

   100
2. 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că raportul în greutate clorură de zinc/3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrobenzaldehidă este de 2,5...4/1.
3. 3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că raportul volum/greutate acid clorhidric/clorură de zinc este de 0,22...0,4/1.
4. 4. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acidul clorhidric are o concentrație de 20...38%.
5. 5. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că temperatura de reacție este de 80...110°C.