BG61912B1 - Нов метод за получаване на 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид - Google Patents

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид, който е важно междинно съединение в синтеза на няколко важни фармацевтични съединения, притежаващи 5-заместена-З-нитрокатехолова структура, например ентакапон.

Предшестващо състояние на техниката

Всички известни методи за получаване на 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид са на базата на деметилиране на 4-хидрокси-З-метокси-5-нитробензалдехид. Най-старият метод (Hayduk, F., Chem. Ber.36, (1903), р.2930) използва като реагент солна киселина. Методът е неприложим, защото изходният материал и/ или продуктът се разлагат по време на процеса, което понижава добива. При този метод се получава също така и онечистен продукт (т.т. 106°С) и реакцията трябва да се извърши под налягане.

Подобрен метод е описан в ЕР 237929 и в GB 2200109. Този метод използва бромводородна вместо солна киселина. Специфичен проблем при този метод е образуването на пръстенно, бромирано онечистващо съединение (вероятно 2-бромо-3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид) и на неуточнено чернокафяво онечистване.

Недостатък на този метод и на посоченият по-горе метод, използващ солна киселина, е, че при провеждане реакцията докрай, силно нараства количеството на примесите. Ако деметилирането не се проведе докрай, полученият 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид съдържа известно количество 4-хидрокси-З-метокси-5-нитробензалдехид. Този примес е много трудно отстраним и следователно, прави 3,4дихидрокси-5-нитробензалдехида малко подходящ за следваща обработка.

Третият метод е описан във>УО 93/ 00323. Той е на базата на деалкилиране, като се използва комбинацията от литиев хидроксид и тиофенол или 2-меркаптобензотиазол в полярен, непротонен разтворител. Този метод няма недостатъците, свързани с разлагане на продукта в реакционната среда, така че реакцията може да бъде проведена докрай. При този метод е възможно получаването на чист

3.4- дихидрокси-5-нитробензалдехид, но при осъществяването му има много проблеми, който правят трудно приложението му в широк промишлен мащаб. Първо, по време на реакцията се консумират органичният реагент и скъпият литиев хидроксид, така че те не могат да се рециклират. Второ, процесът изисква използването на полярен, непротонен разтворител заедно с друг органичен разтворител и вода. По време на рециклирането на разтворителите е необходим метод за разделяне на двата органични разтворителя един от друг, а освен това и достатъчно изсушаване на полярния непротонен разтворител за по-нататъшно използване.

Техническа същност на изобретението

Представеното изобретение е на базата на изненадващото наблюдение, че 3-етокси4-хидрокси-5-нитробензалдехидът може да бъде разцепен от реагент, съдържащ цинков хлорид, вода и хлороводород, за да се образува

3.4- дихидрокси-5-нитробензалдехид. Изненадващо е, че е възможно да се използва цинков хлорид като киселина на Люис за улеснение реакцията на деалкилиране, въпреки, че е известно, че алкиларилови етери могат да бъдат разцепени с използването на киселина на Люис (Bhatt, M.V. and Kulkarni, S.U., Synthesis (1983), ρ. 249; Burwell, R.L. Chem. Rev. 54 (1954), p. 615; K.-F.Wedemeyer, Methoden der Organischen Chemie (Houben - Weyl), Vol. 6/1 c, pp 340-358, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976).

Неочаквано е също така, че реакцията може да се проведе във водна среда. Описаният тук метод е специфичен за З-етокси-4-хидрокси-5-нитробензалдехид и не е приложим към 4хидрокси-З-метокси-5-нитробензалдехид, който на практика е инертен при използване условията. Това откритие е изненадващо, защото се знае, че етоксигрупата притежава слаба реактивоспособност в сравнение с метоксигрупата при общото деалкилиране, катализирано от киселина. (K.-F. Wedemeyer, Methoden der Organischen Chemie (Houben - Weyl), Vol. 6/1 c, pp. 314, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976).

Представеният метод е прост, е реагентите са евтини и лесно рециркулируеми. Освен това, получава се продукт с висока степен на чистота, защото остатъчният изходен материал, 3-етокси-4-хидрокси-5-нитробензиалдехид се отстранява лесно чрез еднократна кристализация. Реакцията може да се проведе във вода, органичен разтворител не е необходим. Единственият реагент, който се консумира по време на процеса е хлороводородът. След приключване на реакцията, продуктът се изолира чрез разреждане на сместа с вода и филтруване на продукта. По-нататък продуктът може да се пречисти чрез кристализация, като се използват традиционни органични разтворители, за предпочитане толуен. Цинковият хлорид може да се възстанови от филтрата чрез изпаряване до сухо. Преди изпаряването, по-добре е филтратът да се екстрахира с органичен разтворител, като етилацетат, за да се отстранят органичните онечиствания. Възможно е също така цинковият хлорид след изпарението да се стопи, този процес разрушава органичните онечиствания.

Методът е успешен, когато се провежда при следните условия: за предпочитане е количеството цинков хлорид да бъде от 1.5 до 25 kg за 1 kg 3-етокси-4-хидрокси-5-нитробензалдехид, за предпочитане от 2.5 до 4 kg. За предпочитане е количеството солна киселина да бъде от 0.17 до 0.6 1 за 1 kg цинков хлорид, съвсем за предпочитане от 0.22 до 0.4 1. Концентрацията на солната киселина, която ще се прибавя към реакционната смес е за предпочитане да бъде от 10 до 40%, за предпочитане между 20 и 38%. За предпочитане е температурата да бъде от 70 до 130°С съвсем за предпочитане от 80 до 110°С.

Получаване на изходния материал

3-етокси-4-хидрокси-5-нитробензалдехид: Димяща азотна киселина (22.0 ml)се прибавя (със скорост приблизително 1.5 ml/min) към разбъркван разтвор на З-етокси-4-хидроксибензалдехид (83.0 g) в дихлорметан (400 ml) при температура 5-10°С. След това сместа се разбърква в продължение на 30 min при 3°С и се филтрува. Продуктът се промива с дихлорметан и вода и се суши под вакуум при

50°С, добив 77.8 g (73.7% ι

Пример за изпълнение на изобретението

Пример. 3,4-дихидр:кси-5-нитробензалдехид: Смес от 3-етокси-4-хидрскси-5-нитробензалдехид (20.0 g), цинков хлсрид (60.0 g) и солна киселина (37%, 15 ml· се разбърква при 90°С в продължение на 17 h. Сместа се разрежда с вода (100 ml) и след това се охлажда до 3°С. След 1 h продуктът се филтрува и се промива със студена вода. Продуктът се суши под вакуум при 100°С за получаването на 16.5 g (95.1%) суров продукт. Суровият продукт се смесва с толуен (275 ml) и активен въглен <2.0 g) и получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 45 min. Горещият разтвор се филтрува и след това се охлажда до 3’С. След 1 h продуктът се филтрува и се промива със студен толуен. Суши се под вакуум при 50°С за получаването на 12.6 g (72.6%) чист 3.4-дихидрокси-5-нитробензалдехид (т.т. 146-8 ^!С).

Claims (10)

1. Патентни претенции

   1. Метод за получаване на 3,4-дихидрокси-5-нитробензалдехид, характеризиращ се с това, че 3-етокси-4-хидрокси-5-нитробензалдехид взаимодейства с реагент, включващ цинков хлорид, вода и хлороводород.
2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че количеството цинков хлорид е от 1.5 до 25 kg за 1 kg З-етокси-4хидрокси-5-нитробензалд е хид.
3. 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че количеството цинков хлорид е от 2.5 до 4 kg за 1 kg З-етокси-4хидрокси-5-нитробензалдехид.
4. 4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че количеството солна киселина е от 0.17 до 0.6 1 за 1 kg цинков хлорид.
5. 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че количеството солна киселина е от 0.22 до 0.4 1 за 1 kg цинков хлорид.
6. 6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че концентрацията на солната киселина е от 10 до 40%.
7. 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че концентрацията на солната киселина е от 20 до 38%.
8. 8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че температурата е от 70 до 130°С.
9. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че температурата е от 80 до 110°С.
10. 10. Метод съгласно претенция 1, харак-

    5 теризиращ се с това, че суровият продукт след това кристализира из толуен.