SA98181055B1 - ملح مشتقات حمض نافثيريدين الكربوكسيلي naphthyriine carboxylic acid - Google Patents
ملح مشتقات حمض نافثيريدين الكربوكسيلي naphthyriine carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- SA98181055B1 SA98181055B1 SA98181055A SA98181055A SA98181055B1 SA 98181055 B1 SA98181055 B1 SA 98181055B1 SA 98181055 A SA98181055 A SA 98181055A SA 98181055 A SA98181055 A SA 98181055A SA 98181055 B1 SA98181055 B1 SA 98181055B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- hydrates
- naphthridine
- dihydro
- hydrate
- Prior art date
Links
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 alcohols methanesulfonate Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 6
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 58
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 230000008859 change Effects 0.000 description 20
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 7
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical class O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 238000004861 thermometry Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RTQLMSZMCBAZIX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 RTQLMSZMCBAZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- YINUFEZTWLXWBS-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.N Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.N YINUFEZTWLXWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588917 Citrobacter koseri Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
[57] الملخص:- 7-(3-aminomethyl-4 methoxyiminopyrrolidin-1 -yl)-l -cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthridine-3-carboxylic acid methanesulfoante وهيدراتها، وطريقة لتحضيرها ، ومستحضرات صيدلية وبيطرية تحتوي عليها ، واستخدامها في العلاج المضاد للبكتيريا .
Description
ملح مشتقات حمض نافثيريدين الكربوكسيلي Naphthyridine Crboxylic Acid الوصف الكامل خلفية الإختراع : يتعلق هذا الإختراع بملح وهيدرات مصاحبة ل 7-(3-aminomethyl-4- methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro- <1,8-naphthridine-3-carboxylic acid وطرق لتحضيرها ¢ ومستحضرات صيدلية © وبيطرية تحتوي عليها واستخدامها في العلاج المضاد للبكتيريا . تشرح براءة الإختراع الأوروبية رقم TAAOVY ) المقابلة لنشرة براءة الإختراع الكورية المطروحة رقم (AN-AVE مشتقات جديدة لحمض كينولين (نافثيريدين) الكربوكسيلي - مت____ضمنة 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1- cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3-carboxylic acid Yo اللدمائي للصيغة ) ١ ( 6 ذي الفاعلية المضادة للبكتيريا . 0 0 11 ا «J N 010 N — NII; 0( الوصف العام للإختراع : وطبقاً للإختراع « يقدم 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1- yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3- carboxylic acid methanesulfonate ١١ . ويمكن الحصول على 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1- yD)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3- carboxylic acid methanesulfonate ( المشار إليها لاحقا ب " الميثان سلفونات " ) على هيئة أنهيدرات أو هيدرات ¢ nH,0f .. Y. وتفضل هيدرات الميثان سلفونات حيث تقع an النطاق ١ إلى ؛ . هيدرات الميثشان سلفونات المعنية التي يمكن ذكرها هي تلك التي n ld Jo على كت قر كع مركت 1ق v أو ؟؛ ٠,5 و ؟ . المُركبات المفضلة بصفة خاصة هي تلك التي تدل فيها 0 على 59 . ١,9 =n والأفضل للجزيئ (n) sed ويتفاوت مكون الرطوبة المبيدات بهيدرات الميثان سلفونات مع رقم المميا . الميثان سلفونات لها وزن جزيئي 485,5؛ وهكذا يكون مكون الرطوبة المحسوب هه للهيدرات حيث تدل 1 على ل ترات قرا هو تامف ممق ترحتوافكت ؛ على التوالي . ومع ذلك ؛ يمكن أن يختلف مكون BIA و 9611.9 1610.0 BAO الرطوبة الفعلي لهيدرات الميثان سلفونات من القيمة المحسوبة وفقاً لعوامل مختلفة تتضمن مكون الرطوبة الموجود لهيدرات ١ ظروف إعادة التبلور وظروف التجفيف . ويظهر في جدول الميثان سلفونات حيث تدل د على 0 فت 7 فرت مو ؛: جدول د 0٠ ل ١ ؛ بي“ 0 يم Y
A ~ A Y,0 ١١ ~ 4 ¥
VY ~ 1) م VW 7 ¢ ويمكن خلط هيدرات ميثان سلفونات لها مكونات رطوبة مختلفة معاً لتقديم مواد لها له 1١,8 وهيدرات ١ يمكن الحصول على خليط من هيدرات a مكون رطوبة متوسطة ؛ مكون رطوبة من ؟ إلى 9676 ؛ خليط من هيدرات 1,0 وهيدرات ؟ له مكون رطوبة من ؛ إلى له مكون رطوبة من + إلى 964 ؛ خليط من Y,0 ؛ خليط من هيدرات ؟ وهيدرات 04 ؛ خليط منهيدرات ©,7 وهيدرات 961١ مكون رطوبة من ؛ إلى AY وهيدرات ١,* هيدرات \o ؛ خليط من هيدرات © وهيدرات 3,5 له مكون رطوبة من 961١ له مكون رطوبة من 8 إلى " . 9617 إلى ١١ وهيدرات ؛ له مكون رطوبة من YO أو خليط من هيدرات 96٠7 إلى هيدرات الميثان سلفونات المفضلة لها مكون رطوبة من ؛ إلى 966 أو من 4 إلى . 9676 ؛ وبخاصة مكون رطوبة من ؛ إلى 6١
Yay
¢ وقد لوحظ أن الميثان سلفونات يوجد على هيئة هيدرات مستقرة عبر نطاق من أرقام التميؤ )0( . ويشير ثبات الهيدرات إلى مقاومتها لفقد أو اكتساب جزيئيات الماء المحتواه في المُركب . وتحتفظ هيدرات الميثان سلفونات بمكون رطوبة ثابت عبر نطاق ممتد من الرطوبة النسبية . الهيدرات (F =n) لها مكون رطوبة ثابت عند رطوبة نسبية من 9677 على الأقل إلى 7075 والهيدرات =n) 1,0( لها مكون رطوبة ثابت عند رطوبة نسبية من YT إلى 96164 (أنظر الشكلين ؟ و ؛ ) وبالمقابل ؛ يتفاوت إمتصاص الرطوبة بواسطة الأنهيدرات مع الرطوبة النسبية بدرجة كبيرة . ويخضع كل من الأنهيدرات والهيدرات =n) ©) للتحول إلى الهيدرات )1 = 1,0( في معلق مائي مما يشير إلى أن الأخير أكثر ثباتاً من حيث الدينامية الحرارية . الهيدرات (0 - (Vo ٠ هي هيدرات أحادية نصفية عند رطوبة نسبية من ١١ إلى 96764 . وفوق الرطوبة النسبية 8 ؛ تمتص الماء أكثر من 90٠١ ويتغير نمط حيود الأشعة السينية لها . الهيدرات الجديدة (شكل آخر من 7 T= ؛ له خصائص كيميائية فيزيائية مختلفة عن انهيدرات )1 - ©) لمثال Y) التي يتم الحصول عليها من الهيدرات =n) 1,0( عند رطوبة نسبية 9697 غير مستقرة عند الرطوبة النسبية الأقل . وتتحول مرة أخرى الهيدرات )1 = 1,0( تحت رطوبة نسبية %Vo \o . ونظراً لأن مكون الرطوبة بالأنهيدرات يتغير بسهولة وفقاً للبيئة المحيطة ؛ مئلاً الرطوبة النسبية ¢ إضافات الصياغة ؛ الخ ؛ يمكن أن يتطلب الأمر التداول بحرص خلال التخزين أو الصياغة ؛ مع إجراء عمليات Jie إجراءات التقييم في غرفة جافة . ولا يتغير مكون الرطوبة بالهيدرات بنفس السهولة ومن ثم يمكن الحصول على منتجات مستقرة بالنسبة للتخزين Ye الممتد والصياغة . ويمكن تقريص الهيدرات بدون إضافة مادة رابطة لأن الماء المحتوى في المُركب ذاته يعمل كرابط ؛ بينما قد لا يمكن تقريص الأنهيدرات عند ضغط مشابه . ويقدم هذا الإختراع أيضاً طريقة لتحضير 7-(3-aminomethyl-4- methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo- 1,4-dihydro- 49am 51,8-naphthridine-3-carboxylic acid methanesulfonate ؛ تشتمل على Yo تفاعله مع حمض الميثان سلفونيك وتبلور الميثان سلفونات الناتج من المحلول وتعديل تميؤ المُركب ؛ حسب الرغبة أو الضرورة . ويمكن تحضير الميثان سلفونات وهيدراته بإضافة حمض الميثان سلفونيك إلى القاعدة الطليقة ؛ التي يمكن تحضيرها كما وصف في براءة الإختراع الأوروبية رقم 18897077 . ويُفضل إضافة من 58 إلى *,٠مكافئ مولاري من حمض الميثان سلفونيك إلى القاعدة د
0 الطليقة ؛ أو إضافة ١ مكافئ مولاري من حمض الميثان سلفونيك المذاب في مذيب مناسب إلى القاعدة الطليقة . وتتضمن المذيبات المناسبة لتحضير الميثان سلفونات وهيدراته أي مذيب يمكن ذوبان الميثان سلفونات به جوهرياً ؛ وتتضمن المذيبات المناسبة الهالو الكانات ,0-,© والكحولات 0-0 والماء ؛ أو مخاليطها . ثنائي كلورو الميثان ؛ الكلوروفورم ١ ٠ ٠ 7- ثنائي © كلورو BN ؛ الميثانول ؛ الايثانول ؛ البروبانول والماء ؛ أو مخاليطها ؛ هي مذيبات مفضلة . وإذا كان ضرورياً ؛ يمكن تسخين القاعدة الطليقة في المذيب لتسهيل الذوبان Jie إضافة حمض الميثان سلفونيك ؛ وعلى نحو بديل يمكن إضافة حمض الميثان سلفونيك إلى معلق + أو معلق جزئي ؛ من القاعدة الطليقة في المذيب . وبعد إضافة حمض الميثان سلفونيك ؛ يُفضل السماح لخليط التفاعل بالسكون أو يتم تحريكه لمدة من ١ إلى YE ساعة في درجة حرارة من حوالي - ٠١ 0-٠ إلى 46م . ويتم الحصول على الميثان سلفونات الناتج على هيئة مادة صلبة يمكن عزلها بالترشيح أو بإزالة المذيب تحت ضغط منخفض . (Sas الحصول على مركبات هيدرات مختلفة بتعديل ظروف sale] التبلور المستخدمة في تحضير الميثان سلفونات ؛ ويمكن التيقن من تلك الظروف بواسطة طرق تقليدية معروفة لهؤلاء المتخصصين في الفن الصناعي السائد . ويقدم هذا الإختراع أيضاً طريقة لتحضير هيدرات 7-(3-aminomethyl-4- methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-4-oxo0-1,4-dihydro- 1,8-naphthridine-3-carboxylic acid methanesulfonate « تشتمل على تعريض انهيدرات الميثان سلفونات أو ملح تذاوبها إلى رطوبة نسبية مرتفعة . ويُفضل تعريض أنهيدر ات الميثان سلفونات أو ملح تذاوبها إلى رطوبة نسبية 9675 ٠ على الأقل . ويمكن تعريض أنهيدرات الميثان سلفونات أو ملح تذاوبها إلى رطوبة نسبية مرتفعة بواسطة إمرار غاز النيتروجين المرطب خلال أنهيدرات الميثان سلفونات أو ملح تذاوبها أو ببقاء أنهيدرات الميثان سلفونات أو أملاح تذاوبها تحت رطوبة نسبية مرتفعة . ويمكن صنع غازالنيتروجين المرطب المستخدم في هذه العملية ؛ مثلاً غاز نيتروجين له Yo رطوبة 9675 على الأقل » بواسطة طرق تقليدية . وفي هذه العملية ؛ يُرغب في الإحتفاظ بدرجة الحرارة في النطاق الذي يمكن حدوث تكثف الرطوبة فوقه . ويُفضل أيضاً ؛ في حالة الإنتاج على نطاق واسع بالتحديد ؛ تحريك العينة بعناية أثناء إمرار غاز النيتروجين المُركب خلالها . وعند تحضير انهيدرات ببقاء أنهيدرات الميثان سلفونات أو ملح تذاوبه تحت رطوبة لاق ١
: نسبية مرتفعة ؛ مثلاً رطوبة نسبية 9675 على الأقل ¢ يُفضل نشر العينة رقيقة بقدر الإمكان من أجل رفع فعالية التحويل . وتتضمن أملاح تذاوب أنهيدرات الميثان سلفونات التي يمكن استخدامها في العملية وفقاً لهذا الجانب من هذا الإختراع ؛ أملاح تذاوب مع واحد أو أكثر من المذيبات العضوية . © وتتضمن المذيبات المفضلة alcohols y C;-C, Haloalkanes 0-0 ؛ Sa ؛ تلك المنتقاة من المجموعة المكونة من ethanol, dichloromethane, isopropanol, 2-methyl-2- .propanol وتعتبر أملاح تذاوب انهيدرات الميثان سلفونات جديدة . وهكذا ؛ وفقاً لجانب آخر للإختراع ؛ يُقدم ملح تذاوب ل 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1- yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8 -naphthridine-3- 0 ٠ carboxylic acid methanesulfonate مع واحد أو أكثر من المذيبات العضوية . ويتم تحضير أملاح تذاوب الميثان سلفونات بإعادة التبلور ويتم التحكم بها بواسطة ظروف منظومة إعادة التبلور . ويبدي الميثان سلفونات هيدراته نفس الفاعلية القوية المضادة للبكتيريا مثل القاعدة Yo الطليقة ALE التي شرحت في براءة الإختراع الأوروبية رقم 14887077 . ويبدي الميشان سلفونات وهيدراته أيضاً خصائص فيزيائية كيميائية مرغوبة تتضمن القابلية المحسنة للذوبان ومكون الرطوبة الثابت بغض النظر عن الرطوبة النسبية المحيطة بالمقارنة بالقاعدة الطليقة وأملاحها الأخرى ٠ وهكذا ؛ يبدي الميثان سلفونات وهيدراته سهولة في التداول ومراقبة الجودة والصياغة أكثر من القاعدة الطليقة وأملاحها الأخرى .
LS Y. ذكر أعلاه ؛ يبدي الميثان سلفونات وهيدراته فاعلية مضادة للبكتيريا . ويمكن صياغة الميثان سلفونات وهيدراته للتقديم بأية طريقة ملائمة للإستخدام في الطب البشري اوا لبيطري ؛ وفقاً لأساليب وإجراءات بذاتها معروفة في الفن الصناعي السائد بالإشارة إلى مضادات حيوية أخرى ؛ وهكذا يتضمن الإختراع ضمن نطاقه مستحضراً صيدلياً يشتمل على 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-
fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3-carboxylic acid Yeo
methanesulfonate وهيدراته مع مادة حاملة أو سواغ مقبول Wana . ويمكن صياغة
المستحضرات للتقديم بأي طريق مناسب Jie ٠ الإستخدام بالفم أو بخلاف الطريق المعوي 0
موضعياً . ويمكن أن تكون المستحضرات على هيئة أقراص ؛ كبسولات ؛ مساحيق ؛ حبيبات ؛
معينات ؛ كريمات أو تحضيرات سائلة ؛ مثل المحاليل أو المعلقات الفمية أو المعقمة للتقديم ١ |ّ
بخلاف الطريق المعوي . ويمكن أن تكون الأقراص والكبسولات للتقديم الفمي على هيئة وحدة جرعة . ويمكن أن تحتوي على أسوغة تقليدية مثل العوامل الرابطة ؛ مثلاً سليولوز الهيدروكسي بروبيل ميثيل ؛ سليولوز الهيدروكسي بروبيل ؛ شراب الأقاقيا ؛ الجيلاتين ؛ السوربيتول ؛ صمغ الكثيراء أو البيروليدون عديد الفينيل ؛ مواد مالئة ؛ مثلاً السليولوز دقيق
oe التبلر ؛ اللاكتوز ؛ السكر ؛ نشاء الذرة ؛ فوسفات الكالسيوم ؛ السوربيتول أو الجليسين ؛ مزلقات التقريص ؛ Sie ستيارات المغنسيوم ؛الطلق ؛ الجليكول عديد الإيثيلين أو السيليكا ؛ المواد
المشتتة ؛ مثلاً جليكولات نشاء الصوديوم ؛ البيروليدون عديد الفينيل المترابط تصالبياً أو نشاء البطاطس ؛ أو العوامل المرطبة المقبولة مثل كبريتات لوريل الصوديوم . ويمكن تغليف الأقراص وفقاً لطرق معروفة جيداً في الممارسة الصيدلية المعتادة . ويمكن أن تكون
Ye التحضيرات السائلة الفمية ؛ مثلاً ؛ على هيئة معلقات ؛ محاليل مستحلبات ؛ أشربة أو أكاسير مائية أو زيتية ؛ أو يمكن تقديمها كمنتج جاف لإعادة التكوين بواسطة الماء أو مادة ناقلة مناسبة
أخرى قبل الإستخدام . ويمكن أن تحتوي تلك التحضيرات السائلة على إضافات تقليدية Jie
العوامل المعلقة ؛ مثلاً السوربيتول . سليولوز الميثيل ؛ شراب الجلوكوز الجيلاتين ؛ سليولوز الهيدروكسي إيثيل .سليولوز الكربوكسي ميثيل ؛ هلام ستيارات الألومنيوم أو الدهون المهدرجة
Vo الصالحة للأكل ؛ العوامل المستحلبة ؛ Se اللسيثين ؛ أحادي أوليات السوربيتان أو الأقاقيا ؛ المواد الناقلة اللامائية (التي يمكن أن تتضمن الزيوت الصالحة للأكل) ؛ مثلاً زيت اللوز ء؛ الإسترات الزيتية ؛ الجليسيرين ٠ جليكول البروبيلين أو كحول الإيثيل ؛ المواد الحافظة ؛ مئلاً
بارا هيدروكسي بنزوات الميثيل اوالبروبيل أو حمض السوربيك ؛ والعوامل المنكهة أو الملدنة التقليدية ؛ إذا رغب . وتحتوي اللبوسات على قاعدة لبوس تقليدية ٠ مثلاً زبدة الكاكاو أو
٠ - جليسيريد AT . وللتقديم بخلاف الطريق المعوي ؛ يتم تحضير أشكال وحدة الجرعة السائلة بإستخدام المركب ومادة مائلة معقمة ؛ dials الماء . ويمكن إما تعليق أو إذابة الميثان سلفونات
أو هيدراته في المادة الناقلة ؛ Gy للناقل والتركيز المستخدمين . وفي تحضير المحاليل ؛ يمكن
إذابة الميثان سلفونات أو هيدراته في ماء الحقن وتعقيمه بالترشيح مثل التعبئة في قنينة أو أمبول
مناسب وإحكام غلقه . وللفائدة ؛ يمكن إذابة عوامل Jie مخدر موضعي ؛ مادة حافظة أو عوامل
YO منظمة في المادة الناقلة ؛ ولتعزيز الثبات ؛ يمكن تحقيق المستحضر بالتجميد وإحكام المسحوق المجعد المخفف في قنينة ؛ ويمكن توفير قنينة مصاحبة من ماء الحقن لأجل إعادة تكوين المسحوق قبل الإستخدام . ويتم تحضير المعلقات التي تقدم بخلاف الطريق المعوي بنفس الأسلوب جوهرياً بخلاف تعليق الميثان سلفونات أو هيدراته في المادة الناقلة بدلاً من الإذابة ولا
يمكن إجراء التعقيم بواسطة الترشيح . ويمكن تعقيم الميثان سلفونات أو هيدراته بالتعرض
© لأكسيد الإيثيلين قبل التعليق في مادة ناقلة معقمة . وللفائدة ؛ يتم إدماج خافض توتر سطحي أو
A
عامل مرطب في المستحضر لتسهيل التوزيع المنتظم للميثان سلفونات أو هيدراته. ويمكن . أيضاً صياغة الميثان سلفونات أو هيدراته كمستحضر داخل الثدى للإستخدام البيطري إلى ٠١ بالوزن ؛ ويُفضل من 96٠00 إلى ١.١ ويمكن أن يحوي المستحضر من بالوزن ؛ وأفضل من 0 إلى 9644,5 بالوزن ؛ من المقوم الفعال مقيساً كالقاعدة 56 الطليقة ؛ وفقاً لطريقة التقديم . وعندما تشتمل المستحضرات على وحدات جرعة ؛ يُفضل أن © مجم من المقوم الفعال مقيساً كالقاعدة الطليقة . ويُفضل أن ١5١0 إلى ٠0 تحوي كل وحدة من جم في اليوم لمريض VY مجم إلى ٠٠١ تتراوح الجرعة ؛ كما تستخدم لعلاج إنسان بالغ ؛ من . وفقا لطريق وتكرار التقديم ٠ مجم في اليوم ١٠٠٠١ مثلا ٠ كجم) Ye بالغ متوسط (وزن الجسم مجم / كجم في اليوم تقريبا ؛ ومن المناسب أن تكون ١7١0 إلى ٠,9 وتتفق تلك الجرعات مع . إلى جم في اليوم ١ من de yall Yo ومن المناسب أن تعطي الجرعة اليومية بتقديم الميثان سلفونات أو هيدراته مرة واحدة ساعة ¢ مثلاً يمكن تقديم حتى إلى 500 مجم مرة واحدة في YE أو عدة مرات خلال فترة اليوم ؛ وعمليا تتفاوت جرعة ومرات التقديم الأنسب لفرد مريض حسب عمر ؛ وزن واستجابة المرضى ؛ وهناك حالات يختار فيها الطبيب جرعة أعلى أو أقل ومرات تقديم مختلفة . وتدخل . أنظمة الجرعات المذكورة ضمن نطاق هذا الإختراع ٠ ويتضمن هذا الإختراع أيضاً طريقة لعلاج إصابات بكتيرية في البشر والحيوانات ؛ 7-(3-aminomethyl-4- وتشتمل تلك الطريقة على تقديم مقدار فعال علاجياً من methoxyiminopyrrolidin-1-y1)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo- 1,4-dihydro- . هيدراته J1,8-naphthridine-3-carboxylic acid methanesulfonate 7-(3-aminomethyl-4- وفي جانب آخر ؛ يُقدم هذا الإختراع ؛ أيضاً استخدام ٠٠ methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro- هيدراته لتصنيع دواء 41,8-naphthridine-3-carboxylic acid methanesulfonate . لعلاج إصابة بكتيرية الميثان سلفونات وهيدراتها فعالة ضد نطاق عريض من البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ؛ ويمكن استخدامها لعلاج نطاق عريض من الإصابات البكتيرية بما في ذلك تلك التي Yo . في المرضى ذوي المناعة الناقصة الميثان سلفونات وهيدراتها مفيدة في علاج ٠ وضمن استخداماتها العديدة الأخرى إصابات الجلد ؛ الأنسجة الرخوة ؛ الجهاز التنفسي والجهاز البولي والأمراض المنقولة جنسياً في q البشر . ويمكن أيضاً استخدام الميثان سلفونات وهيدراتها في علاج إصابات بكيترية في . الحيوانات مثل التهاب الضرع في الماشية : شرح مختصر للرسومات . توضح الأمثلة والأشكال التالية الإختراع ؛ ولكن دون أن يقصد بها تحديد نطاقه بأي حال عند قيم YO في ١ نمط إمتصاص الرطوبة لأنهيدرات الميثان سلفونات لمثال : ١ شكل © . رطوبة نسبية مختلفة ١ شكل ؟ : نمط إمتصاص الرطوبة متساوي درجة الحرارة لأنهيدرات الميثان سلفونات لمثال pve في الميثان سلوفنات لمثال ؟ عند رطوبة نسبية )© =n) شكل * : مكون رطوبة الإتزان لهيدرات . 9075 إلى YY من ٠١ الميثان سلفونات لمثال ¥ عند رطوبة (1,0 =n) شكل ؛ : مكون رطوبة الإتزان لهيدرات . 7078 NYY نسبية من . ١ شكل 0 : نمط حيود الأنشطة السينية للمسحوق لأنهيدرات الميثان سلفونات لمثال . الميثان سلفونات لمثال ؟ (F =n) نمط حيود الأنشطة السينية للمسحوق لهيدرات : ١ شكل ويمكن أن يتفاوت الموضع الدقيق للقمم . 9١,7 7,/ا ؛ = BEY القمم المميزة هي Yo . بدرجة طفيفة للغاية وفقاً للظروف التجريبية الميثان سلفونات لمثال ؟ (1,0 =n) نمط حيود الأنشطة السينية للمسحوق لهيدرات Vv شكل ؛ 17,7 94,7 . ويمكن أن يتفاوت الموضع 8.0 = BEY القمم المميزة هي . . الدقيق للقمم بدرجة طفيفة وفقاً للظروف التجريبية ١ التفاوت في مكون الرطوبة مع الزمن المنقضي لأنهيدرات الميثان سلفونات لمثال : A شكل Ye و 30 دقيقة ؛ على التوالي ؛ من نقطة بداية 0 CY 10 6 © مأخوذاً بعد صفراء . إمرار غاز النيتروجين المرطب خلالها وهيدرات ١ القياس الحراري بالمسح التفاضلي على أنهيدرات الميثان سلفونات لمثال : ١ شكل CY الميثان سلفونات لمثال )“ =n)
CY الميثان سلوفنات لمثال (F =n) نتائج التحليل الوزني الحراري على هيدرات : ٠١ شكل Yo التغير في نمط حيود الأشعة السينية مع الزمن المنقضي لمركب تذاوب الميثان : ١١ شكل ٠١ اق
١ لمثال ؛ ؛ من نقطة بداية إمرار غاز النيتروجين المرطب )960.1١ سلفونات (مكون الإيثانول . ذي الرطوبة النسبية 9697 خلاله التغير في نمط حيود الأشعة السينية مع الزمن المنقضى لمركب تذاوب الميشان : ١١ شكل 964917 سلفونات (مكون الإيثانول 961,4) لمثال © ؛ من نقطة بداية نقاء العينة تحت رطوبة نسبية التغير في نمط حيود الأشعة السينية لمركب تذاوب الميثان سلفونات (مكون الإيثانول : ١“ شكل © رطوبة نسبية مختلفة ؛ أي رطوبة نسبية 9647 )1( رطوبة pf )لمثال © تحت 7 . ؛ على التوالي (YY) 761١ ورطوبة نسبية (Y) 9687 نسبية : الوصف التفصيلي التذاوب له تركيب بلوري مختلف عن الأنهيدرات أو عن المُركب الذي تظل فيه oS . جزئيات المذيب العضوي بدون أي تأثير على التركيب البلوري ؛ وهكذا يجب تمييزه عنهما ٠ ويمكن أن تنتج عن التركيب البلوري المختلف خصائص كيميائية فيزيائية مختلفة مثل التبلورية ؛ الإسترطابية ؛ نقطة الإنصهار ؛ القابلية للذوبان ؛ معدل الإذابة ؛ الخ . وعادة ؛ يزال ومع ذلك ؛ فعند وجود ٠ ضغط منخفض في الخطوة النهائية cual المذيب المتبقي بالتجفيف الفعال صيدلياً على هيئة مركب تذاوب مع مذيب معين ؛ أي جزيئ المذيب يقع في SJ التركيب البلوري للمركب ؛ فإنه يمكن بصعوبة إزالة جزيئيات المذيب بالتجفيف تحت ضغط Ye منخفض . وفي بعض الحالات ؛ لا تزال المذيبات حتى تصل درجة الحرارة إلى نقطة إنصهار مُركب التذاوب ؛ وهكذا لا يمكن استخدام عملية الإزالة المذكورة مع العملية الصناعية . ونظراً لأن المواد الطبية فقط المحتوية على المذيب بمقدار أقل من الحد المسموح والمحدد بصفة خاصة للمذيب ذات قيمة ؛ فإنه يجب تثبت الطرق الملائمة لإزالة المذيب من كل مركب تذاوب عن . طريق دراسة حول خصائص كل مركب تذاوب ١ وأجرى مقدموا هذا الإختراع عدة تجارب من أجل تحديد مكون الرطوبة والخصائص الكيميائية الفيزياتية لإنهيدرات الميثان سلفونات وكل هيدرات له ؛ وتوصسف النتائج مقترنة : بالرسومات فيما يلي 7-(3-aminomethyl-4- نمط سرعة إمتصاص الرطوبة لأنهيدرات ١ يوضح الشكل methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo- 1,4-dihydro- Yeo رطوبة نسبية ad 1عند ,8-naphthridine-3-carboxylic acid methanesulfonate مختلفة . وعبر النطاق الكامل للرطوبة النسبية المختبرة ؛ يتقدم إبتصاص الرطوبة الأولى سريعاً عند كل رطوبة نسبية . وفي معظم الحالات ؛ يتحقق الإتزان خلال ساعتين ؛ وبوضح د
١١ الشكل 7 إمتصاص الرطوبة متساوي الحرارة لأنهيدرات الميثان سلفونات وفقاً للتغير في الرطوبة النسبية في 5 "ثم . تمثيل الزيادة الوزنية )%( للمحور ( ص ) مكون رطوبة الإتزان؛ ٠“ ومنه يمكن تمييز أن مكون رطوبة الإتزان يتوقف على الرطوبة النسبية . ويوضح الشكل (الذي يتم الحصول عليه بإعادة التبلور من خليط (Y =n) مكون رطوبة الإتزان للهيدرات مذيب من الإيثانول والماء) بعد السماح له بالبقاء لمدة أسبوعين تحت قيم رطوبة نسبية في © تظل أكثر ثاتاً من )© =n) النطاق من 77 إلى 9675 . وتوضح النتيجة أن الهيدرات تحت قيم الرطوبة النسبية 96٠0 الأنيهدرات لأن الهيدرات تحتفظ بمكون رطوبة حول (V0 =n) المختبرة . ويوضح الشكل ؛ نمط إمتصاص الرطوبة متساوي الحرارة للهيدرات . 964 ويحتفظ هنا بمكون رطوبة حول %0 تحت الرطوبة النسبية في النطاق من ؟؟ إلى . بهيدرات مستقرة Lad وهكذا ؛ يعرف > ومن ناحية أخرى “غرف أن الخصائص الفيزيائية للهيدرات تختلف تماماً عن تلك التي . للأنهيدرات فمثلاً ؛ بمقارنة نمط حيود الأشعة السينية للمسحوق للأنهيدرات في الشكل 0 ؛ والتي للهيدرات (©) في الشكل + ؛ والتي للهيدرات )1,0( في الشكل 7 ؛ يمكن ملاحظة أن أشكالها البلورية تختلف عن بعضها . وبالإضافة إلى ذلك ؛ يوضح التحليل الحراري بإستخدام القياس - 5 الحراري بالمسح التفاضلي أن قمة الحرارة الداخلية الناتجة بواسطة تبخير جزئيات الماء وأن قمة الحرارة الخارجية بالإنحلال Lon المحتواه في انهيدرات (©) تبدأ عند حوالي ؛ بينما تبدي الأنهيدرات قمة حرارة خارجية YY إلى VAS الحراري تلاحظ عند حوالي من حرارة داخلية Ad A إلى ١٠77م بسبب الإنحلال الحراري بدون ١88 فقط عند حوالي من عند Ly (أنظر الشكل 3( . وفي نفس الوقت ؛ ويوضح التحليل الوزني الحراري انخفاضاً ٠ tied نطاق درجة الحرارة لقمة الحرارة الداخلية ؛ ويتفق مداه مع مكون الرطوبة المقدرة كي إف كولوميتر ) (أنظر الشكل “١7 بواسطة طريقة كارل - فيشر (متبلر توليدو دي إل الحرارة الداخلية الموضحة في تحليل القياس الحراري بالمسح Ad وهكذا ؛ يتحقق أن . )٠١ cele التفاضلي ( دي إس سي) ترجع إلى تبخير جزيئ قارن مقدموا هذا الإختراع الإستقرار الكيميائي عند تسخين الهيدرات مع ذلك الذي Yo للأنهيدرات من أجل تعريف ما إذا كان التميؤ يبدي أي تأثير على الإستقرار الكيميائي لاثم لمدة ؛ ٠ للأنهيدرات . وفي هذا الإختبار ؛ يحتفظ لكل من الأنهيدرات والهيدرات في أسابيع ؛ ويتم تحليل مدى الإنحلال بواسطة التحليل الكروماتوجرافي السائل ؛ ولم ينتج عن ذلك أي فرق في الإنحلال بين الهيدرات والأنهيدرات ؛ وهكذا يتم تحديد أن الهيدرات لها نفس مدى
: ب الإستقرار الكيميائي مع الأنهيدرات . ويمكن تحويل الميثان سلفونات الناتجة بهذه الطريقة أو مُركب تذاوبها إلى هيدرات تحت ظروف ملائمة . ويمكن مراقبة هذه العملية بواسطة التغير في نمط حيود الأشعة السيئية والإنخفاض في مقدار المذيب العضوي في المركب . وتحدث تلك التغيرات بواسطة جزئيات © الماء المقحمة حديثاً في التركيب البلوري . LS يمكن ملاحظته من الشكل ١١ ؛ تختفي add حيود الأشعة السينية على قاعدة مُركب التذاوب بإمرار غاز النيتروجين المرطب تاركة القمم على قاعدة الهيدران 5٠ وذلك يعني تحويل كل مركبات التذاوب إلى الهيدرات . ينخفض المذيب المتبقي إلى مقدار أقل من الحد الكمي في نفس الوقت مع التغير في حيود الأشعة السينية . ويوضح الشكل ١١ أن قمم حيود ٠ > الأشعة السينية على قاعدة مركب التذاوب تختفي عند السماح ببقاء مُركب التذاوب تحت رطوبة نسبية 7697 . ومع ذلك ؛ لا يوجد تغيير في نمط حيود الأشعة السينية عند السماح ببقاء مُركب التذاوب تحت رطوبة نسبية 961١ أو 96507 (أنظر الشكل (VF وهكذا ؛ يعرف أن التغير في الشكل ١١ لا يحدث بواسطة التبخير التلقائي للمذيب المتبقي ولكن بإستبدال المذيبات العضوية في البلورة بواسطة جزيئيات الماء . vo وفي تحضير الهيدرات وفقاً للعمليات كما وضحت Del ؛ يمكن الحصول على الهيدرات المعنية التي لها رقم تميؤ مختلف بتغيير الظروف مثل الرطوبة ؛ الزمن + درجة الحرارة ؛ الخ ؛ أو تغيير ظروف إعادة التبلور . ويجب التحكم في تلك الظروف بطريقة مختلفة عندما يؤخذ في الإعتبار ما إذا كانت المادة البادئة هي انهيدرات أو مركب تذاوب ؛ ونوع مركب التذاوب . ٠ وتوضح الأمثلة والأمثلة التجريبية التالبة هذا الإختراع بمزيد من التحديد . ومع ذلك ؛ يجب أن يدرك أن المقصود من هذه الأمثلة هو توضيح هذا الإختراع مع عدم تقييد نطاقه بأي حال . مثال ١ : اصطناع Ohl 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1 -yl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3-carboxylic acid Yo methanesulfonate غلق 7-(3-aminomethyl-4 -methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1- (a—ea cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8 -naphthridine-3-carboxylic TAS) جم ؛ ٠١ مل مول) في خليط من ثنائي كلورو الميثان والإيثانول )0 )1 gle 8 : ؟ vay \
VY
A “aw «or > . . . 3 مل مول) بالتنقيط وحرك q y A حجم ٠ 3 ) الميثان سلفونيك aan حجم / حجم) . أضيف المحلول الناتج لمدة ساعة في صفر"م . رُشحت المادة الصلبة الناتجة ؛ وغسلت بالإيثانول ثم . جففت لتقدم مركب العنوان )00,£ جم) . نقطة الإنصهار : 95٠2م (الإنحلال) 8.57 : دي -) : دلتا (جزء في المليون) - DMSO) ١ر1 - الرنين المغناطيسي النووي © «HY ) 70 « عريضة) « H 9 ؛ ثتائية ( لحرلا 11١1 ) AY ( فردية HY ) ¢ متعددة) « HY) 88 « ) ؛ فردية 1 ¥) YA) ) ؛ متعددة HO ) 4,745 عريضة) ؛ (asia (117؛ ٠١ ٠ ) متعددة HY) 1٠ ) متعددة « HY) VV) . ( ؛ متعددة H ( Y,0 0 ؛ متعددة + ٠1ر1 ات H 7 ل غ٠ مثال ؟ : إصطاع هيدرات (11 # ؟) ٠١ 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1 -cyclopropyl-6- fluoro-4-o0xo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3-carboxylic acid methanesulfonate - £ 0 - 4 وأحكم بواسطة غطاء وجرى توصيل Cade عدل وعاء صوتي مملوء بالماء إلى
Y. وعندما كان ضغط النيتروجين المجفف المقدم خلال المدخل هو . CR gn مدخل ومخرج Yo باوند على البوصة المربعة ؛ كانت الرطوبة النسبية للنيتروجين الخارج خلال المخرج أكثر من . 67 جم) إلى مرشح مزجج Viv) 967,8 ذات مكون الرطوبة ١ جرى تقديم أنهيدرات مثال وجرى إمرار النيتروجين المرطب الناتج كما وصف أعلاه خلال المرشح . أخذت عينات بعد وجرى قياس مكون الرطوبة . ويمكن ؛ من النتائج ٠ دقيقة ١ و ١ ٠١ ٠١ © ja Ye عند إجراء 96٠١0 ؛ ملاحظة أنه يمكن الحفاظ على مكون رطوبة حوالي A الموضحة في الشكل التركيب خلال © دقيقة تقريباً . وكان نمط حيود الأشعة السينية للعينة المرطبة مماثل لذلك . الناتجة بإعادة التبلور (Y= n) الذي للهيدرات (V,0 =1) مثال ¥ : اصطناع هيدرات 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6- Yo fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3-carboxylic acid methanesulfonate : العنوان بواسطة طريقتين Spe يمكن تحضير
١ : الطريقة أ / بلا حجم ٠ مللتر ١ Y) جم) في خليط من الماء والأسيتون ١ ) \ أنهيدرات مثال ud . جم) +A) حجم) . بُخر المذيب ببطء في الظلام تاركاً مُركب العنوان على هيئة مادة صلبة : الطريقة ب الخليط إلى 5؟"م لمساعدة (lay مللتر) ٠١( جم) إلى الماء 5,0( ١ أضيف أنهيدرات مثال © وحرك المحلول الناتج ثم سمح له بالسكون . رشضحت (lle ٠١( الذوبان . أضيف الايثانول . جم) YIN) المادة الصلبة الناتجة وجففت تحت تيار من النيتروجين لتقدم مُركب العنوان اصطناع الهيدرات من مركب تذاوب : لاثم 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1 -yl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3-carboxylic acid ٠١ methanesulfonate ) (باستخدام غاز النيتروجين المرطب وعاء صوتي معبأ بالماء إلى ؛ م ‘ وأحكم بواسطة غطاء وجرى توصيل مدخل Jac كان ضغط النيتروجين المجفف المقدم خلال المدخل هو 70 باوند Lexie 5 ومخرج نيتروجين ؛ . 9697 على البوصة المربعة كانت الرطوبة النسبية للنيتروجين الخارج خلال المخرج أكثر من إلى مرشح مزجج وجرى ١ أنهيدرات مثال )976 0.1١ جم ؛ الايثانول ١ ( قدم مركب تذاوب
Yo ةقيقد fe إمرار غاز النيتروجين المرطب المحضر كمثال ؟ خلاله . أخذت عينات بعد ساعات ؛ على التوالي . ثم جرى إختبار التغير في مقدار المذيب العضوي المتبقي ونمط ١ و حيود الأشعة السينية بإنقضاء الوقت . بعد 3,5 ساعة ؛ جرى تمييز أن المنتج يحتوي على المركب العضوي بمقدار أقل من 90 جزء في المليون وأن القمم على قاعدة مُركب التذاوب Yo . ١,5 تختفي ؛ بينما تظهر حديثاً القمم على قاعدة خليط انهيدرات “ وانهيدرات مثال 8 : اصطناع الهيدرات من مُركب تذاوب 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1 -yl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3-carboxylic acid methanesulfonate Yo (باستخدام رطوبة نسبية مرتفعة) وضع محلول نترات البوتاسيوم الماني المشبع في وعاء تجفيف ؛ وتبعا لذلك جرى التحكم في الرطوبة النسبية داخل وعاء التجفيف إلى 9647 . للإختبارات تحت الرطوبة النسبية 9611 أو ؛ جرى تحضير أوعية تجفيف تحتوي على محاليل مائية مشبعة من كلوريد الليثيوم 67 ١٠ فق
Ye
CS a التوالي . قدم إلى وعاء التجفيف ذي الرطوبة النسبية 9697 ؛ Jeo ونترات المغنسيوم
SAY تذاوب يحتوي على 961,9 كحول ؛ وقدم إلى كل وعاء تجفيف ذي رطوبة نسبية أو 9611 ؛ مُركب تذاوب يحتوي على 960,17 كحول . خُزنت مركبات التذاوب مع 60" عدم ملامسة محاليل الأملاح المذكورة سلفاً . بعد مرور فترة زمنية معينة ؛ أخذت عينات وخضعت للتحليل الكروماتوجرافي الغازي من أجل تحليل المذيب المتبقي . ونتيجة لذلك ؛ 0 جرى تمييز كل من مركبي التذاوب المختزنين لمدة ؛ أسابيع تحت رطوبة نسبية 9647 ؛ جزء في المليون . وجرى أيضاً بواسطة نمط Ov ويحتويا على المذيب العضوي بمقدار أقل من وفي المقابل ؛ في ٠ حيود الأشعة السينية تمييز قمم قاعدة مركبات التذاوب تختفي بعد ؛ أسابيع ؛ يكون مقدار المذيب العضوي المتبقي 0١ تخزين العينات تحت رطوبة نسبية 9687 أو Alls . ونمط حيود الأشعة السينية بعد ؛ أسابيع مماثلين لما هو عند البداية ٠ من مركبات تذاوب (P= I) مثال 6 : اصطناع الهيدرات 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1 -cyclopropyl-6- fluoro-4-0xo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3-carboxylic acid methanesulfonate جرى إمرار غازو النيتروجين المُجفف وغاز النيتروجين المرطب ذي الرطوبة النسبية Vo جم من ؛ مركبات تذاوب مختلفة ٠١ التوالي ؛ خلال Joc ساعة YE إلى 9684 خلال VA من لكل منها نوع ومقدار من المذيب العضوي مختلف عن الآخر . ثم جرى قياس مقدار المذيب العضوي المتبقي ضمن العينة وجرى تحليل التغير في نمط حيود الأشعة السينية ؛ وتظهر النتائج في جدول ؟ التالي . يوضح تحليل حيود الأشعة السينية أن العينات التي مرر خلالها غاز النيتروجين المجفف تظل كمركبات التذاوب الأصلية ؛ بينما يكون للعينات التي مرر خلالها Ys =n) غاز النيتروجين المُركب نفس نمط حيود الأشعة السينية والتبلورية مثل تلك التي للهيدرات . الناتجة بإعادة التبلور )٠ وتقترح النتائج المختلفة من كل من التجربتين أن جزئيات الماء المحتواه في غاز تدعيم هذا Lad النيتروجين المرطب تحل محل المذيبات العضوية في مُركب التذاوب . ويمكن . الإقتراح بواسطة التغير في خط حيود الأشعة السينية الذي يتأثر بواسطة الرطوبة النسبية YO د
جدول ١ : رقم العينة .| نوع ومقدار المذيب العضوي المتبقي | نوع ومقدار المذيب العضوي المتبقي بعد إمرار غاز النيتروجين المجفف | بعد إمرار غاز النيتروجين المرطب لمدة Ye ساعة VA) ~ 9004 رطوبة نسبية) لمدة Yi ساعة Mthane Chloride 1.14%, ١ 160,08 ؛ < ٠١ جزء في المليون Ethanol 3.73% Yor, Isopropanol 0,45% Y Y%or,v¢ 2-Isopropanol 0.24% 1 2-Methyl-2-proppanol ¢ 6060 ؛ < ١ جزء في المليون Ethanol 0.06% ,0.07% مثال ١ : اصطناع ايثانولات تحتوي على الإيثانول 760,1١ أضيف أنهيدرات مثال ١ )0,0 جم) إلى خليط مذيب من الإيشانول YO) مل )5( والماء YO) مل لتر) pala الخليط إلى ٠٠"م لتسهيل الذوبان . ثم بُرد المحلول ببطء إلى - © “تم mds ببقائه في درجة الحرارة المذكورة لمدة ساعات تقريباً . رُشحت المادة الصلبة الناتجة وغسلت بخليط مذيب من الإيثانول والماء )11,0 مل لتر )ء الإيثانول : الماء Yom A ؛» حجم / حجم) لتقدم مركب العنوان ‘ كمياً . مثال اختباري ١ : إمتصاص الرطوبة لأميدرات مثال ١ جرى تقدير سرعة إمتصاص الرطوبة ومكون رطوبة الإتزان لأنهيدرات مثال ١ 0 بواسطة جهاز تحليل آلي لإمتصاص الرطوبة (جهاز تحليل الإمتصاص بالقياس الوزني ؛ إم بي ٠ جي) . يقوم هذا الجهاز بإنتاج رطوبة نسبية معينة في درجة حرارة Alma ويقدم بصفة مستمرة بتسجيل التغير الوزني بعينة بسبب إمتصاص أو مج الرطوبة كما تقيس بواسطة ميزان دقيق داخل الجهاز . تسخن هيدرات مثال ١ )11 مجم) على الميزان الدقيق وتزال الرطوبة المحتواه من العينة تحت تيار من النيتروجين المجفف في p20 . كان تغير وزني أقل من #٠ ١١ ميكرو جرام كل o دقائق هو معيار إكتمال الجفاف ٠. بعد ذلك ؛ عدلت درجة الحرارة الداخلية إلى YO واختبرت العينة بفواصل %0 مع تغيير الرطوبة من صفر إلى 9648 . أعتبرت العينة محققة الإتزان عندما كان التغير الوزني أقل من © ميكروجرام كل © دقائق . يوضح الشكل ١ سرعة إمتصاص الرطوبة ؛ أي الزمن المطلوب للعينة لتحقيق الإتزان عند كل رطوبة نسبية . وكما يمكن ملاحظته ؛ تقدم إمتصاص الرطوبة الأولى سريعاً عند كل رطوبة نسبية
VY
الوزنية sal) لكشلا مختبرة ¢ وتحقق الإتزان في معظم الحالات خلال ساعتين . ويوضح أن مكون رطوبة Y عند كل رطوبة نسبية ؛ أي مكون رطوبة الإتزان . ويتضح من الشكل . الإتزان للأنهيدرات يتوقف على الرطوبة النسبية
Jie المحضرة في )9 10( والهيدرات ١ مثال اختباري ؟ : التحليل الحراري لأميدرات مثال للقياس الحراري بالمسح التفا ضلي ؛ جرى استخدام منظومة ميتلر توليدو دي إس سي ° 2 3 - . £ - ب لي مجم) إلى لوح ألومتيوم ثم أحكمت TV) ثي وميتلر توليدو ستار ئي . وزنت العينة 7١ جرى صنع ؟ فجوات إبرية دقيقة على الغطاء وأختبرت العينة ٠ بالضغط مع غطاء ألومنيوم ملاحظته من (Sa بالتسخين من درجة الحرارة العادية إلى ٠م بمعدل ١٠م / دقيقة ؛ وكما =n) الحرارة الداخلية بسبب تبخر جزيئيات الماء المحتواه في الهيدرات dad الشكل 9 ؛ بدأت ب ولوحظت قمة الحرارة الخارجية بسبب الإنحلال الحر اري عند حوالي ٠ عند حوالي 0 ٠١ إلى ١٠7٠م . وبالمقابل أظهرت الأنهيدرات قمة حرارة خارجية فقط بسبب الإنحلال ٠ . حرارة داخلية Ad بدون أية YT إلى ١88 الحرراي عند حوالي من وزئنت العينة . YY في التحليل الوزني الحراري أستخدم سايكو تي جي + دي تي إيه / م ١ ٠ لم بمعدل 20٠ مجم) إلى لوح ألومنيوم وسْخنت من درجة الحرارة العادية إلى Y, A) ؛ لوحظ الإنخفاض ٠١ دقيقة وفقاً لبرنامج رفع درجة الحرارة . وكما يمكن ملاحظته في الشكل Vo الوزني عند نطاق درجة حرارة قمة الحرارة الداخلية ¢ ويتفق مداه مع مكون الرطوبة المحدد . ) إف كولوميتر (STV بواسطة طريقة كارل - فيشر (ميتلر توليدو دي إل مثال اختباري 9 : تقدير مكون رطوبة الإتزان للهيدرات جرى تقديم 76 محاليل ملحية مائية مشبعة إلى كل وعاء تجفيف للتحكم في الرطوبة النسبية الداخلية إلى قيمة معينة كما يظهر في جدول ؟ . ثم جرى تقدير مكونات رطوبة الإتزان Ye رطوبة نسبية af لمثالي ؟ و 7 ؛ على التوالي .عند (V0 = n) والهيدرات (Y= n) للهيدرات . متعددة Yo
YA
جدول © : محاليل ملحية مشبعة داخل وعاء التجفيف
Eee ميل يع ب Potassium Acetate vy Magnesium chloride $v Potassium Carbonate oY Magnesium Nitrate + Sodium Nitrite
Vo Sodium Chloride مجم) على طبق تيري سبق وزنه وجرى قياس الوزن الإجمالي ٠٠١( نشرت العينة ببقاء أوعية التجفيف في dla . " بدقة ؛ ثم وضعت * من العينات في كل وعاء تجفيف بجدول ٠ يوماً ؛ أخذت واحدة من ١7 أيام ثم أخذت العينات لتوزن . بعد ١7 درجة الحرارة العادية لمدة عينات داخل كل وعاء تجفيف وجرى قياس مكون الرطوبة لكل منها بواسطة التحليل الوزني © الحراري الموصوف في مثال الإختبار ؟ . يمثل مكون رطوبة الإتزان عند كل رطوبة نسبية يوضح الشكل ¥ أن مكون . (V,0 =n والشكل ؛ (هيدرات (V =n في الشكل © (هيدرات لكل نطاق الرطوبة النسبية المختبر ؛ ويوضح 16٠0 يظل حول (7 = n) الرطوبة للهيدرات الشكل ؛ أن مكون الرطوبة للهيدرات )1 = 1,0( يظل حول %0 عند الرطوبة النسبية من ؟؟ إلى 9664 . تكون كل الهيدرات مستقر نظراً لإحتفاظها بمكون رطوبة إتزان ثابت بغض النظر ٠ . عن التغير في الرطوبة النسبية مثال إختباري 4 : تحليل حيود الأشعة السينية مثال ؟ (1,0 =n) مثال ؟ وهيدرات )© =n) هيدرات © ١ جرى نشر أنهيدرات مثال كيلو Yo) مجم من كل منهم) برقة على ماسك عينات ؛ وأجر ى تحليل حيود الأشعة السينية 5١( مل أمبير ؛ ريجاكو جيرجيفليكس دي / ماكس -؟ سي) تحت الظروف المذكورة ٠١٠ فولط ء Vo . أدناه سرعة المسح (7 ثيتا) ©" / دقيقة - زمن أخذ العينة : 07 ثانية - نمط المسح : مستثمر - متا أنعكاس / ud أ = Y ٠
هدف Cu (مرشح (N1 وتظهر نتائج تحاليل حيود الأشعة Aa على الأنيهدرات ؛ هيدرات =n) *( وهيدرات (V0 =n) الأشكال © و ١ و “ا . وتوضح أنماط الحيود الفرق في الشكل البلوري لهذه المركبات الثلاثة ° ووفقاً لجانب آخر لهذا الإختراع ؛ تقدم 7-(3-aminomethyl-4- methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro- ¢1,8-naphthridine-3-carboxylic acid methanesulfonate لها نمط حيود أشضعة سينية جوهرياً كما يظهر في الشكل © أو ١ أو 7 . وتقدم أيضاً هيدرات 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1- yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3- | ٠ carboxylic acid methanesulfonate لها قمم عند Y ثيتا = قر أرقو "١6777 في نمطها لحيود الأشعة السينية ؛ وهيدرات لها قمم عند 7 ثيتا = 7,7" OVA ؛ في نمطها لحيود الأشعة السينية . وجرى تمييز التغير في التبلورية أثناء التحول من مُركب التذاوب إلى الهميدرات في No مثالي ؛ و © بواسطة تحليل حيود الأشعة السينية تحت نفس الظروف كما ذكرت أعلاه (أنظر ؛ الأشكال ١١ إلى (VF يوضح الشكل ١١ تغير نمط حيود الأشعة السينية لمركب التذاوب إلى ذلك الذي للهيدرات (« (Y= (أنظر مثال ؛ ) ؛ ويمثل الشكل ١١ التغير في نمط حيود الأشعة السينية لمركب التذاوب المحتوى على 901,4 من الإيثانول قبل وبعد التخزين لمدة أسبوع ؛ أسبوعين Ye أسابيع و ؛ أسابيع عند رطوبة نسبية 9697 ؛ ويمثل الشكل ١“ التغير في نمط Yo حيود الأشعة السينية لمركب التذاوب المحتوى على 960,17 من الإيثانول بعد التخزين لمدة ؛ أسابيع في رطوبة نسبة 9697 و 9657 و 9611 .على التوالي (أنظر مثال ٠ ) . مثال اختباري © : الإستقرار الكيميائي قورن الإستقرار الكيميائي لهيدرات (Y= n) مثال ¥ وهيدرات )٠,* =n) مثال ؟ وأنهيدرات مثال ١ ؛ في درجة حرارة مرتفعة من أجل تحديد تأثير مدى التميؤ على الإستقرار Yo الكيميائي . جرى تقديم الأنهيدرات وكل الهيدرات إلى قنينة زجاجية واحتفظ بهم في ٠7م . جرى تحليل مدى الإنحلال بإنقضاء الوقت بواسطة التحليا a ila g SN 8 السائل . وتظهر gall التي تم الحصول عليها في جدول 4 .
. : جدول 4 : الإستقرار الكيميائي بإنقضاء الوقت في ١6لا"م ٠ الوحدة : (Yo 25D (أسبوع) الإبتدائي Y ١ ١ ¥ العينة أنهيدرات Yoo فرق a1,V av,v 4A, هيدرات Yeoo¥ ٠١ Yau (v = n) 7 7 هيدرات Yoo 0 ,0 = n) 7/7 68 47/7 #8 وكما يمكن ملاحظته في جدول € o تظهر كل من الهيدرات (v = n) والهيدرات n) = 00( نفس الدرجة من الإستقرار الكيميائي مثل الأنهيدرات . مثال 4 : الفعالية المضادة للبكتبريا خارج الجسم ٍ ° من أجبل تقدير ما ذا كان بل 7-(3-aminomethyl-4- methoxyiminopyrrolidin-1-y1)-1 -cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4 -dihydro- ,8-naphthridine-3-carboxylic acid methanesulfonate 1 نفس الفعالية المضادة للبكتيريا مثل القاعدة الطليقة ¢ جرى قياس الفعالية المضادة للبكتيريا خارج الجسم للميثان سلفونات بإستخد ام طريقة تخفيف وسط الآجار ٠» وتظهر النتائج في جدول © وجرى ببساطة ٠ حساب أقل تركيز مثبط ( إم آي سي ؛ ميكروجرام / مللمتر) بالنسبة للوزن مع إغفال الوزن الجزيئي » وجرى اختيار السبروفلوكاسين كمادة حاكمة . جدول 0 : الفعالية المضادة للبكتيريا حارج الجسم (أقل تركيز منبط : pl آي سي ) ميكروجرام / (an السلالات المختبرة ملح حمض الميثان السبروفلوكساسين VAY EE Staphylococcus aureus 6538p AY CY Staphylococcus aureus Giorgio Yo ve Staphylococcus aureus 77 ,. VY A ¢ Staphylococcus aureus 241 VAY CA Staphylococcus aureus epidermidis 887E VY A ¢ Staphylococcus aureus epidermdis 178 CY Staphylococcus aureus faecalis 0,. 29212 Vay oF) oA Bacillus subtilis 6633
Y AY Micrococcus luteus 9431 veh > eA Escherichia coli 10536 eA > CoA Escherichia coli 3190Y حلم AR Escherichia coli 851Y د م" Escherichia coli TEM3 3455SE
CY VAY Escherichia coli TEM3 3739E
CA oT) Escherichia coli TEM3 2639E
GY Yo Pseudomonas aeruginosa 1912E
Yo CaF Acinetobacter calcoacetics 15473
SRR 1 Citrobacter diversus 2046
RR 71 Enterbacter cloacae 1194
Ver A > «0 Enterbacter cloacae p99
AY VAY Klebsiella aerogenes 1976E et ١ Klebsiella aerogenes 1082E ve) Yo Proteus vulgaris 6059 يس" AY Seratia marsecence 1826E
CY VY Salmonella thypimurium 14028 ١ مثال اختباري : قابلية الذوبان في الماء لأفميدرات مثال 7-)3- تم قياس قابلية الذوبان في الماء للقاعدة الطليقة والأملاح المتنوعة ل aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4- في ذلك ميشان Lay ؛ 0X0-1,4-dihydro-1 ,8-naphthridine-3-carboxylic acid . 6 ؛ والنتائج المبينة بجدول ١ السلفونات لمثال 8
YY
(a°Y 0) قابلية الذوبان في الماء : ١ جدول في الماء (مجمامل) asd i eV شكل طليق
Ly Tartarate
VY, 8 Sulfurate إل p-toluenesulfonate .أ > Methanesulfonate وكما هو ملاحظ ؛ يظهر ميثان سلفونات قابلية زائدة للذوبان في الماء مقارنة بتلك التي . للطرطرات والسلفونات وعديد طولوين السلفونات والقاعدة الطليقة
Claims (1)
- Yv Yad! عناصر 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6- -١ ١ fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3-carboxylic acid Y methanesulfonate. nH,O v . 4 إلى ١ حيث 0 تكون في النطاق من ¢.),0 حيث 11 تكون ١ مركب وفق عنصر الحماية -7 ١ -Y \ مركب وفق عنصر الحماية ١ له قمم تبلغ ¥ ثيتا = YY,Y ¢ Ae و لأ 9١ في نمط حيود Y الأشعة السينية الخاص به . ١ ؛- مركب وفق عنصر الحماية Cua ١ 1 تكون ا dail) ,لا 11,8" في نمط حيود - BEY له قمم تبلغ ١ مركب وفق عنصر الحماية -# ١ . السينية الخاص به Y. 966 به مكون رطوبة من ؛ إلى ١ مركب وفق عنصر الحماية -١ ١. 961١ به مكون رطوبة من 4 إلى ١ مركب وفق عنصر الحماية -7 ١ =A) مستحضر صيدلي يحتوي على مُركب وفق أي من عناصر الحماية السابقة مع مادة حاملة 7 0 سواغ مقبول صيدلياً .. للإستعمال كدواء A إلى ١ مستحضر وفق أي من عناصر الحماية من -4 ١ -٠١ ١ استعمال مُركب وفق أي من عناصر الحماية من ١ إلى AA تصنيع دواء لعلاج الإصابة Y البكتيرية . -١١ ١ طريقة لتحضير مُركب وفق أي من عناصر الحماية من ١ إلى A ؛ تتضمن تفاعل 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6- Y مع حمض fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1 ,8-naphthridine-3-carboxylic acid v سلفونيك وتبلور المُركب الناتج من المحلول ؛ حسب الضرورة والرغبة وتعديل تميؤ lef . التركب oo -١١ ١ طريقة لتحضير مُركب وفق أي من عناصر الحماية من ١ إلى A تتضمن تعريض انهيدرات 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1- cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3-carboxylic ٠ acid methanesulfonate ¢ أو تذاوب له لرطوبة نسبية تبلغ 9675 على الأقل ؛ حيث أن YayY¢0 التذاوب هو تذاوب مع مذيب عضوي أو أكثر مع منتقى من هالو الكينات Cp-Cy وكحولات C,-Cq 4 .VY) طريقة وفق عنصر الحماية ١١ حيث أن التذاوب هو تذاوب مع مذيب عضوي أو أكثر Y منتقى من المجموعة المكونة من الإيثائول وثنائي كلوروميثان .7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1- تذاوب -١64000١ cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthridine-3-carboxylicacid ~~ ¥ مع مذيب عضوي أو أكثر منتقى من هالو الكينات ي©-,0 وكحولات methanesulfonate 3 CC ؛فخ
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19970009840 | 1997-03-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98181055B1 true SA98181055B1 (ar) | 2006-10-11 |
Family
ID=19500439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98181055A SA98181055B1 (ar) | 1997-03-21 | 1998-03-25 | ملح مشتقات حمض نافثيريدين الكربوكسيلي naphthyriine carboxylic acid |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (9) | US7700617B2 (ar) |
| EP (2) | EP1179533B1 (ar) |
| JP (3) | JP3759962B2 (ar) |
| KR (1) | KR100266499B1 (ar) |
| CN (1) | CN1131229C (ar) |
| AP (1) | AP1331A (ar) |
| AR (1) | AR012125A1 (ar) |
| AT (2) | ATE257836T1 (ar) |
| AU (1) | AU726634B2 (ar) |
| BG (1) | BG63972B1 (ar) |
| BR (1) | BR9808290A (ar) |
| CA (1) | CA2283671C (ar) |
| CZ (2) | CZ288673B6 (ar) |
| DE (2) | DE69814378T2 (ar) |
| DK (2) | DK1179533T3 (ar) |
| DZ (1) | DZ2448A1 (ar) |
| EA (1) | EA001674B1 (ar) |
| ES (2) | ES2198697T3 (ar) |
| HK (1) | HK1026698A1 (ar) |
| HU (2) | HU225412B1 (ar) |
| ID (1) | ID22681A (ar) |
| IL (2) | IL131812A0 (ar) |
| IN (1) | IN188178B (ar) |
| IS (2) | IS2093B (ar) |
| MA (1) | MA24500A1 (ar) |
| MY (1) | MY137653A (ar) |
| NO (1) | NO312515B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ337748A (ar) |
| OA (1) | OA11161A (ar) |
| PE (1) | PE67999A1 (ar) |
| PL (1) | PL191815B1 (ar) |
| PT (2) | PT981527E (ar) |
| SA (1) | SA98181055B1 (ar) |
| SI (2) | SI1179533T1 (ar) |
| SK (1) | SK284107B6 (ar) |
| TR (1) | TR199902313T2 (ar) |
| UA (1) | UA56218C2 (ar) |
| WO (1) | WO1998042705A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA982335B (ar) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SK13342001A3 (sk) * | 1999-03-19 | 2002-04-04 | Knoll Gmbh | Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca |
| US6331550B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria |
| US6262071B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria |
| US6803376B1 (en) | 1999-06-29 | 2004-10-12 | Smithkline Beecham Corporation | Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria |
| CA2282066C (en) | 1999-06-29 | 2010-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| GB9920917D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| JP2001097864A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法 |
| JP2001097863A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
| EP1561465A3 (en) * | 1999-09-22 | 2005-12-21 | LG Life Sciences, Ltd. | Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria |
| GR1003520B (el) * | 1999-09-22 | 2001-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων |
| JP2001097891A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
| GR1003521B (el) * | 1999-09-23 | 2001-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων |
| KR20010091379A (ko) * | 2000-03-15 | 2001-10-23 | 성재갑 | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법 |
| SI1412078T1 (sl) | 2001-08-02 | 2009-04-30 | Lg Life Sciences Ltd Lg Twin T | Postopki za pripravo amino-zaščitenih derivatov 4-aminometilen-pirolidin-3-ona, gemifloksacina ali njegove soli |
| MXPA04005179A (es) * | 2001-11-30 | 2004-08-11 | Lg Life Sciences Ltd | Un metodo para tratar infecciones bacterianas usando gemifloxacina o una sal de la misma y una antibiotico de (-lactama. |
| KR100517638B1 (ko) * | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| AR043880A1 (es) * | 2003-04-22 | 2005-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas |
| US7834027B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-11-16 | Hetero Drugs Limited | Gemifloxacin process and polymorphs |
| KR101364900B1 (ko) * | 2006-03-07 | 2014-02-19 | 욱크하트 리미티드 | 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그 |
| WO2010001408A2 (en) * | 2008-06-06 | 2010-01-07 | Matrix Laboratories Ltd. | Novel polymorphic forms of gemifloxacin mesylate |
| WO2010146594A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of gemifloxacin mesylate |
| EP2491921A1 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Deva Holding Anonim Sirketi | Conservation of anhydrous form of gemifloxacin |
| EP3254681B1 (en) * | 2012-02-27 | 2019-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | N-(5s,6s,9r)-5-amino-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[b]pyridin-9-yl-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxylate salt |
| CZ2016104A3 (cs) * | 2016-02-24 | 2017-09-06 | Zentiva, K.S. | Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR223983A1 (es) | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| ES512969A0 (es) | 1981-06-11 | 1983-02-16 | Warner Lambert Co | "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina". |
| IN162769B (ar) | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
| NZ222047A (en) | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
| JPH01100165A (ja) | 1987-10-13 | 1989-04-18 | Shionogi & Co Ltd | オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤 |
| US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4931446A (en) * | 1988-03-23 | 1990-06-05 | Abbott Laboratories | Antimicrobial for in-vitro diagnostic kits |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| US5286723A (en) * | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
| PL166381B1 (pl) | 1989-08-16 | 1995-05-31 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL |
| US5276041A (en) | 1991-11-08 | 1994-01-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxime derivatives |
| WO1993025545A1 (en) | 1992-06-09 | 1993-12-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same |
| DE69509442T2 (de) * | 1994-06-16 | 1999-09-02 | Lg Chemical Ltd | Chinolincarbonsäurederivate mit 7-(4-Amino-methyl-3-oxim)-pyrrolidin-Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5776944A (en) * | 1994-06-16 | 1998-07-07 | Lg Chemical Ltd. | 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
| EP0787720B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-07-16 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyridonecarboxylate derivative or salt thereof and antibacterial containing the same as active ingredient |
| AU5260096A (en) | 1995-01-30 | 1996-08-21 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agent containing the same as active ingredient |
| US5763454A (en) | 1995-06-06 | 1998-06-09 | Pfizer, Inc. | Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt |
| US20020032216A1 (en) * | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
| KR100286874B1 (ko) * | 1998-03-04 | 2001-04-16 | 성재갑 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
| GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
-
1998
- 1998-03-17 MA MA25001A patent/MA24500A1/fr unknown
- 1998-03-18 DZ DZ980058A patent/DZ2448A1/xx active
- 1998-03-19 ZA ZA9802335A patent/ZA982335B/xx unknown
- 1998-03-20 EA EA199900855A patent/EA001674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 BR BR9808290-6A patent/BR9808290A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 ES ES98908300T patent/ES2198697T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 AT AT01203507T patent/ATE257836T1/de active
- 1998-03-20 PE PE1998000202A patent/PE67999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 AU AU66366/98A patent/AU726634B2/en not_active Expired
- 1998-03-20 DE DE69814378T patent/DE69814378T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 SI SI9830595T patent/SI1179533T1/ unknown
- 1998-03-20 CN CN98803576A patent/CN1131229C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 IL IL13181298A patent/IL131812A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-20 UA UA99095186A patent/UA56218C2/uk unknown
- 1998-03-20 EP EP01203507A patent/EP1179533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 SI SI9830418T patent/SI0981527T1/xx unknown
- 1998-03-20 CZ CZ19993282A patent/CZ288673B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 AR ARP980101268A patent/AR012125A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-20 IL IL131812A patent/IL131812A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 DK DK01203507T patent/DK1179533T3/da active
- 1998-03-20 ID IDW991044A patent/ID22681A/id unknown
- 1998-03-20 CA CA002283671A patent/CA2283671C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 HU HU0000728A patent/HU225412B1/hu unknown
- 1998-03-20 HU HU0600401A patent/HU227536B1/hu unknown
- 1998-03-20 WO PCT/KR1998/000051 patent/WO1998042705A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-20 AT AT98908300T patent/ATE239724T1/de active
- 1998-03-20 JP JP54550098A patent/JP3759962B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 PT PT98908300T patent/PT981527E/pt unknown
- 1998-03-20 ES ES01203507T patent/ES2213669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DK DK98908300T patent/DK0981527T3/da active
- 1998-03-20 EP EP98908300A patent/EP0981527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 NZ NZ337748A patent/NZ337748A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 DE DE69821147T patent/DE69821147T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 TR TR1999/02313T patent/TR199902313T2/xx unknown
- 1998-03-20 PL PL335812A patent/PL191815B1/pl unknown
- 1998-03-20 SK SK1236-99A patent/SK284107B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 KR KR1019980009717A patent/KR100266499B1/ko active IP Right Grant
- 1998-03-20 AP APAP/P/1999/001649A patent/AP1331A/en active
- 1998-03-20 PT PT01203507T patent/PT1179533E/pt unknown
- 1998-03-21 MY MYPI98001236A patent/MY137653A/en unknown
- 1998-03-23 IN IN727DE1998 patent/IN188178B/en unknown
- 1998-03-25 SA SA98181055A patent/SA98181055B1/ar unknown
-
1999
- 1999-09-14 IS IS5181A patent/IS2093B/is unknown
- 1999-09-20 OA OA9900213A patent/OA11161A/fr unknown
- 1999-09-21 BG BG103750A patent/BG63972B1/bg unknown
- 1999-09-21 NO NO19994595A patent/NO312515B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-30 HK HK00105435A patent/HK1026698A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-03 CZ CZ20003641A patent/CZ288715B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-07 JP JP2003128650A patent/JP4781614B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-21 IS IS7952A patent/IS2095B/is unknown
-
2006
- 2006-12-07 US US11/635,069 patent/US7700617B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-14 JP JP2008265345A patent/JP2009051851A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-01-09 US US12/318,845 patent/US20090182006A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-02 US US12/791,957 patent/US20100240694A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-11 US US13/083,685 patent/US20110312987A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-26 US US13/533,383 patent/US20130065917A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-25 US US14/063,117 patent/US20140187576A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-13 US US14/621,689 patent/US20150291585A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-15 US US14/996,765 patent/US20160264569A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-20 US US15/411,030 patent/US20170253588A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA98181055B1 (ar) | ملح مشتقات حمض نافثيريدين الكربوكسيلي naphthyriine carboxylic acid | |
| US20130310409A1 (en) | Forms of rifaximin and uses thereof | |
| WO2001072750A1 (fr) | Nouvelle forme cristalline d'un derive de pyrrolidylthiocarbapenem | |
| US6723734B2 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
| CN105461739B (zh) | 结晶头孢嗪脒钠及其制备方法和用途 |