HU225412B1 - Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative - Google Patents
Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative Download PDFInfo
- Publication number
- HU225412B1 HU225412B1 HU0000728A HUP0000728A HU225412B1 HU 225412 B1 HU225412 B1 HU 225412B1 HU 0000728 A HU0000728 A HU 0000728A HU P0000728 A HUP0000728 A HU P0000728A HU 225412 B1 HU225412 B1 HU 225412B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrate
- methanesulfonate
- relative humidity
- anhydrate
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 5
- SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 37
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 methoxyimino Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DSFDVDNPOHOYHF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=N1 DSFDVDNPOHOYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRCVYEYHRGVLOC-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(aminomethyl)-4-methoxyimino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CN)C(=NOC)CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGPCEUQSHNXUAB-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(aminomethyl)-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound NCC1CN(CC1=NOC)C1=C(C=C2C(C=CN(C2=N1)C1CC1)=O)F NGPCEUQSHNXUAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIYMVSQRGZEYAX-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(aminomethyl)-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1C(CN)C(=NOC)CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 JIYMVSQRGZEYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588917 Citrobacter koseri Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- JIYMVSQRGZEYAX-CWUUNJJBSA-N gemifloxacin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 JIYMVSQRGZEYAX-CWUUNJJBSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002221 gravimetric sorption analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyai a következők:
- a racém 7-/3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il/-1-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsavnak az 1. igénypont szerinti hidratált sója, nevezetesen a metánszulfonát.nH2O, ahol n=1,5,
- ennek előállítására irányuló eljárás,
- ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények és
- alkalmazása az antibakteriális terápiában.
Az EP 688 772 (a No, 96-874 számon a Koreai Szabadalmi Törvény szerint közzétett irat megfelelője) új kinolin/naftiridin/karbonsav származékokat - köztük az (I) képletű vízmentes 7-/3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1 -ΪΙ/-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsavat - mutat be, amelyek antibakteriális aktivitással rendelkeznek.
A 7-/3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il/-1ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-di hidro-1,8-naftiridin-3karbonsav metánszulfonátját (LB20304a) a következő irodalmi helyek említik meg: Arch. Pharm. Rés., Vol. 19, No. 5, p. 359-367. 1996 és No. 6, p. 554-558, 1996; The Journal of Applied Pharmacology 4, 378-384, 1996; Yakhak Hoeji, Vol. 40, No. 3, p. 343-346, 1996 és No. 4, p. 438-441; valamint a Pharmaceutical Research (New York), Vol. 13, No. 9, SUPPL., p. S486.
Hivatkozik az LB20304a-ra a 36th Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, Lousiana, USA, 1996. szeptember 15-16. F53 számú kivonata is.
A találmány szerint 7-/3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il/1-9-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav.metánszulfonát.nH2O-ot állítunk elő, ahol n értéke 1,5 (a vegyület neve a következőkben: „a metánszulfonát-hidrát”).
A metánszulfonát molekulatömege 485,5, így azoknak a hidrátoknak a számított nedvességtartalma, amelyekben n értéke 1,5, 5,0%. A metánszulfonát-hidrát tényleges nedvességtartalma azonban számos tényező függvényében - amilyenek az átkristályosítás és a szárítás körülményei - különbözhet a számított értéktől. A metánszulfonát-hidrát megfigyelt nedvességtartalma, amelyben n értéke 1,5, 4-6 tömeg%.
A metánszulfonát stabil hidrát. A hidrát stabilitása a vegyületben található vízmennyiség növelésével, illetve csökkenésével szembeni ellenállást jelenti. A metánszulfonát-hidrát nedvességtartalma egy kiterjedt relatív nedvességtartományon belül állandó. Az n=1,5 hidrát 23-64% relatív nedvesség mellett állandó (lásd a 3. ábrát). Ezzel szemben az anhidrát nedvességabszorpciója a relatív nedvességgel együtt nagymértékben változik.
Mind a metánszulfonát-anhidrát, mind az n=3 hidrát vizes szuszpenzióban az n=1,5 hidráttá alakul át, ami arra mutat, hogy termodinamikailag az utóbbi stabilabb. Az n=1,5 hidrát 11-64% relatív nedvesség mellett egy szeszkvihidrát. 75% relatív nedvesség felett 10%-nál nagyobb mennyiségű vizet vesz fel, és röntgendiffrakciós képe megváltozik. Az n=1,5 hidráiból 93% relatív nedvesség mellett előállított hidrát (amely az n=3 hidrát egy másik alakja, és fizikokémiai tulajdonságai különböznek a 2. példa szerinti n=3 hidráiéitól) alacsonyabb relatív nedvesség mellett instabil, és 75% alatti relatív nedvesség mellett visszaalakul az n=1,5 hidráttá.
Mivel az anhidrátok nedvességtartalma a környezet (például a relatív nedvesség, kikészítési segédanyagok stb.) hatására könnyen változik, gondos kezelést igényel a tárolás vagy a kikészítés során, és a műveleteket - például a méréseket - szárazszobában kell végezni. A hidrát nedvességtartalma nem változik ilyen könnyen, ezért olyan terméknek tekinthető, amely hosszabb tárolás során is stabil és készítmények előállítására alkalmazható. A hidrát kötőanyag hozzáadása nélkül tablettázható, mivel maga a vegyületben található víz kötőanyagként hat, míg az anhidrát hasonló nyomáson nem tablettázható.
A találmány tárgyát képezi egy eljárás is a 7-/3-amino-metil-4-metoxí-imíno-pirrolidin-1-il/-1-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-d ihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát.nH2O - ahol n=1,5 - előállítására is, amelyre jellemző, hogy a 7-/3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il/-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsavat metánszulfonsavval reagáltatjuk, a kapott metánszulfonátot az oldatból kristályosítjuk és szükséges vagy kívánt esetben beállítjuk a vegyület hidratációs fokát.
A metánszulfonát-hidrát úgy állítható elő, hogy a szabad bázishoz metánszulfonsavat adunk, amely az EP 688 772 szerint állítható elő. A szabad bázishoz előnyösen 0,95-1,5 mólegyenértéknyi metánszulfonsavat adunk, vagy 1 mólegyenértéknyi metánszulfonsavat megfelelő oldószerben oldunk, és az oldatot hozzáadjuk a szabad bázishoz.
A metánszulfonát-hidrát előállítása során megfelelő bármely oldószer, amelyben a metánszulfonát lényegében oldhatatlan. Ilyenek az 1-4 szénatomos haloalkánok, 1-8 szénatomos alkoholok és a víz vagy ezek elegyei. Kitüntetett oldószer a diklór-metán, kloroform, 1,2-diklór-etán, metanol, etanol, propanol és a víz vagy ezek elegyei. Szükség esetén a szabad bázis az oldódás elősegítésére az oldószerben a metánszulfonsav hozzáadása előtt melegíthető, vagy a metánszulfonsavat a szabad bázis oldószeres szuszpenziójához vagy részleges szuszpenziójához adhatjuk hozzá. A metánszulfonsav hozzáadása után a reakcióelegyet előnyösen állni hagyjuk vagy 1-24 órán át, kb. -10-40 °C hőmérsékleten keverjük. A keletkezett metánszulfonát szilárd anyag, amely szűréssel vagy az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolításával különíthető el.
A keresett hidrátot a metánszulfonát előállítása során alkalmazott átkristályosítási körülmények változtatásával állíthatjuk elő, amely körülmények a szakember számára ismert, szokásos módszerekkel állíthatók be.
A találmány tárgyát képezi egy olyan eljárás is a 7-/3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il/-1ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát.nH2O - ahol n=1,5 - előállítására, amelyre jellemző, hogy a metánszulfonát-anhidrát egy szolvátját magas - legalább 75% - relatív nedves2
HU 225 412 Β1 ség hatásának tesszük ki; a szolvát egy vagy több 1-4 szénatomos haloalkánnal vagy 1-8 szénatomos alkohollal képezhető.
A metánszulfonát-anhidrátot vagy szolvátját úgy tehetjük ki a nagy relatív páratartalom hatásának, hogy a metánszulfonát-anhidráton vagy szolvátján keresztül párásított nitrogéngázt vezetünk át, vagy a metánszulfonát-anhidrátot vagy szolvátját nagy relatív páratartalomnak tesszük ki.
Az ebben az eljárásban alkalmazott párásított nitrogéngázt, azaz legalább 75%-os relatív páratartalmú nitrogéngázt hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő. Az eljárásban a hőmérsékletet abban a tartományban tartani, amely fölött nedvességkicsapódás előfordulhatna. Ezenkívül, különösen nagy mennyiségben történő előállításnál, a párásított nitrogéngáz átvezetése közben előnyös a mintát alaposan keverni. Ha a hidrátot úgy állítjuk elő, hogy a metánszulfonát-anhidrát szolvátját nagy relatív páratartalom, azaz legalább 75%-os relatív páratartalom hatásának tesszük ki, a konverziós hatékonyság növelése érdekében a mintát előnyösen a lehető legvékonyabban szétterítjük.
A metánszulfonát-anhidrátnak a találmány szerinti eljárásban alkalmazható szolvátjai az 1-4 szénatomos halogén-alkánok és az 1-6 szénatomos alkoholok közül kiválasztott egy vagy több szerves oldószerrel képezett szolvátok. Kitüntetett oldószer az előbbiek közül például az etanol, a metilén-diklorid, az izopropil-alkohol és a 2-metil-2-propanol.
A metánszulfonát szolvátjai újak.
A metánszulfonát szolvátjait átkristályosítással állítjuk elő, amelyet az átkristályosítási rendszer körülményeivel kontrollálunk.
A metánszulfonát-hidrátok ugyanolyan hatásos antibakteriális aktivitást mutatnak, mint a 688 772 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett szabad bázis. A metánszulfonát-hidrátok a szabad bázishoz vagy a szabad bázis egyéb sóihoz képest előnyös fizikai-kémiai tulajdonságokat, például javított oldhatóságot és a környezeti relatív páratartalomtól független, állandó nedvességtartalmat mutatnak. A metánszulfonát-hidrátok tehát egyszerűbben kezelhetők, minőségük jobban kontrollálható, és könnyebben formázhatok (kikészíthetők), mint a szabad bázis vagy a szabad bázis egyéb sói.
Amint azt a fentiekben említettük, a metánszulfonát-hidrátok antibakteriális aktivitást mutatnak. A humán- vagy állatgyógyászatban történő felhasználáshoz a tetszőleges úton történő beadásra tekintettel a metánszulfonát-hidrátokat az egyéb antibiotikumokkal kapcsolatban a szakterületen per se ismert módszereknek és eljárásoknak megfelelően formázhatjuk. Ezért a találmány oltalmi körébe tartozik egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy vivőanyaggal együtt a 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát.nH20-ot tartalmazza, ahol n=1,5.
A hatóanyagként a metánszulfonát-hidrátot tartalmazó kompozíciókat bármely alkalmas úton történő beadásnak, például orális, parenterális vagy helyi alkalmazásnak megfelelően formázhatjuk. A kompozíciók tabletták, kapszulák, porok, granulák, szögletes tabletták, krémek vagy folyékony készítmények, például orális vagy steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Az orális beadásra szolgáló tabletták és kapszulák egységdózis formában készíthetők ki, és olyan, hagyományos segédanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek a következők:
kötőanyagok, például a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, akácszirup, zselatin, szorbit, tragakantmézga vagy poli(vinil-pirrolidon);
töltőanyagok, például mikrokristályos cellulóz, laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin;
tablettázó kenőanyagok, például magnézium-sztearát, talkum, polietilénglikol vagy szilícium-dioxid;
dezintegránsok, például nátrium-keményítő-glikolát, térhálósított poli(vinil-pirrolidon) vagy burgonykeményítő; vagy megfelelő nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát. A tablettákat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert eljárásoknak megfelelően bevonattal láthatjuk el. Az orális folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixír formájúak lehetnek, vagy a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal regenerálható száraz termékként prezentálhatok.
Az ilyen folyékony készítmények hagyományos adalék anyagokat tartalmazhatnak, amilyenek például a következők:
szuszpendálószerek, például szorbit, metil-cellulóz, glükózszirup, zselatin, (hidroxi-etil)-cellulóz, (karboximetil)-cellulóz, alumínium-sztearát-gél vagy hidrogénezett étkezési zsírok;
emulgeálószerek, például lecitin, szorbitán-monooleát vagy akácmézga;
nemvizes vivőanyagok (köztük étkezési olajok), például mandulaolaj, olajos észterek, glicerin, propilénglikol vagy etil-alkohol;
tartósítószerek, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoát vagy szorbinsav; és kívánt esetben hagyományos ízesítő- vagy színezőszerek.
A kúpok hagyományos kúpalapot, például kakaóvajat vagy más gliceridet tartalmaznak.
A parenterális beadáshoz a vegyület és egy steril vivőanyag, előnyösen víz felhasználásával folyékony egységdózisformákat állítunk elő. A metánszulfonát-hidrátot a vivőanyagban az alkalmazott vivőanyagtól és koncentrációtól függően szuszpendálhatjuk vagy oldhatjuk. Oldatok előállítása során a metánszulfonát-hidrátot injekciós vízben oldhatjuk, majd az oldatot szűréssel sterilezzük, mielőtt alkalmas fiolákba vagy ampullákba töltenénk és lezárnánk. Az olyan szereket, amilyenek a helyi érzéstelenítők, a tartósítószerek és a pufferanyagok, előnyösen a vivőanyagban oldhatjuk. A stabilitás fokozása érdekében a kompozíciót liofilezhetjük, és a száraz, liofilezett port egy fiolába zárjuk, amelyhez a por felhasználás előtti regenerálásához egy fiola injekciós vizet mellékelhetünk. A parenterális
HU 225 412 Β1 szuszpenziókat lényegében ugyanilyen módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a metánszulfonát-hidrátot oldás helyett szuszpendáljuk a vivőanyagban, és a sterilezés ebben az esetben nem végezhető szűréssel. A metánszulfonát-hidrátot a steril vivőanyagban történő szuszpendálás előtt etilén-oxiddal sterilezhetjük. A metánszulfonátnak vagy hidrátjának az egyenletes eloszlását elősegítendő a kompozíció előnyösen egy felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is tartalmaz.
A metánszulfonát-hidrátot állatgyógyászati felhasználásra szolgáló intramammális készítményként is formálhatjuk.
A kompozíció a szabad bázisra számítva a beadás módjától függően 0,1-100 tömeg%, előnyösen 10-99,5 tömeg%, még előnyösebben 50-99,5 tömeg% hatóanyagot tartalmazhat. Ha a készítmény egységdózis alakú, az egyes egységek a szabad bázisra számítva előnyösen 50-1500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A felnőtt humán alanyok kezelésére alkalmazott dózis, a beadás módjától és gyakoriságától függően, naponta 100 mg és 12 g közötti értékű, például 1500 mg/nap egy átlagos (70 kg testtömegű) felnőtt beteg esetén. Az ilyen dózisok hozzávetőleg 1,5-170 mg/kg/nap értéknek felelnek meg. Megfelelő az 1-6 g/nap értékű dózis.
A napi dózist alkalmasan úgy juttatjuk be a szervezetbe, hogy egy 24 órás periódusban egy vagy több alkalommal adjuk be a hatóanyagot, például naponta egyszer max. 400 mg hatóanyagot is beadhatunk. A gyakorlatban a dózist és a beadás gyakoriságát, amelyet az egyedi beteg számára legalkalmasabban választunk meg, befolyásolja a betegek életkora, testtömege és azon válaszreakciója. Esetenként az orvos nagyobb vagy kisebb dózist, illetve eltérő beadási gyakoriságot választ. Az ilyen adagolási rendek a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány további tárgyát képezi a 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1-il]-1-ciklopropil6-fluor-4-oxo-1,4-dihid ro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát-hidrát.nH2O - ahol n=1,5 - alkalmazása bakteriális fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
A metánszulfonát-hidrát a Gram-pozitív és Gramnegatív baktériumok széles körével szemben aktív, és a bakteriális fertőzések, köztük például a legyengült immunrendszerű betegekben előforduló bakteriális fertőzések széles körének kezelésére alkalmazható.
Számos egyéb felhasználás mellett a metánszulfonát-hidrát eredményesen alkalmazható humán betegekben a bőr, a lágyszövetek, a légzőszervek és a húgyutak, valamint a szexuális úton átvitt betegségek kezelésére. A metánszulfonát-hidrátot állatokban előforduló bakteriális fertőzések, például szarvasmarhák tőgygyulladásának a kezelésére is felhasználhatjuk.
A következő példák és ábrák csak a találmány szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét semmilyen formában nem korlátozzák.
Az 1. ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát-anhidrát 25 °C-on több relatív páratartalom mellett mért nedvességszorpciós profilját mutatja be.
A 2. ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát-anhidrát 25 °C-on mért izotermikus nedvességszorpciós profilját mutatja be.
A 3. ábra a 3. példa szerinti metánszulfonát.n=1,5 hidrát 23-75%-os relatív páratartalomnál mért egyensúlyi nedvességtartalmát mutatja be.
A 4. ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát.n=1,5 hidrát por-röntgendiffrakciós képét mutatja be.
Az 5. ábra a 3. példa szerinti metánszulfonát.n=1,5 röntgendiffrakciós képét mutatja be. A karakterisztikus csúcsok: 20=8,8, 12,2, 14,7°. A csúcsok pontos helyzete a kísérleti körülményektől függően némileg változhat.
A 6. ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát-anhidrát nedvességtartalmának a változását mutatja be az eltelt idő függvényében, ahol a méréseket a párásított nitrogéngáz átáramlásának kezdetétől számított 0., 5., 10., 20., 30. és 60 percben végeztük.
A 7. ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát-anhidráttal végzett differenciál szkenneléses kalorimetriás (Differential Scanning Calorimetry, DSC) vizsgálat eredményét mutatja be.
A 8. ábra a 4. példa szerinti metánszulfonát-szolvát (etanoltartalom: 0,11%) röntgendiffrakciós képének változását mutatja be az eltelt idő függvényében, ahol a méréseket a 93%-os relatív páratartalmú párásított nitrogéngáz átáramoltatásának kezdetétől végeztük.
A 9. ábra az 5. példa szerinti metánszulfonát-szolvát (etanoltartalom: 1,9%) röntgendiffrakciós képének változását mutatja be az eltelt idő függvényében, ahol a méréseket attól végeztük, amikor megkezdtük a minta 93%-os relatív páratartalmú párásított nitrogéngáz hatásának való kitételét.
A10. ábra az 5. példa szerinti metánszulfonát-szolvát (etanoltartalom: 0,12%) röntgendiffrakciós képének a változását mutatja be különböző relatív páratartalmaknál, nevezetesen 93%-os relatív páratartalomnál (1), 52%-os relatív páratartalomnál (2) és 11 %-os relatív páratartalomnál (3).
A metánszulfonát-anhidrát és az egyes hidrátok nedvességtartalmának és fizikai-kémiai tulajdonságainak a megállapításához számos kísérletet végeztünk, és az alábbiakban az eredményeket az ábrákra is hivatkozva ismertetjük.
Az 1. ábra, több relatív páratartalom mellett, a 7-[3(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dih idro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát-anhidrát nedvességszorpció-se4
HU 225 412 Β1 bességi profilját mutatja be. A tesztelt relatív páratartalom-tartomány egészében a kezdeti nedvességabszorpció valamennyi relatív páratartalomnál gyorsan lezajlik. Legtöbb esetben két órán belül egyensúly alakul ki.
A 2. ábra a relatív páratartalom változása függvényében a metánszulfonát-anhidrát izotermikus nedvességszorpciós profilját mutatja be 25 °C-on. Az Y tengely szerinti tömegnövekedés (tömeg%) az egyensúlyi nedvességtartalmat jelenti, amelyből megállapítható, hogy az egyensúlyi nedvességtartalom függ a relatív páratartalomtól.
A 3. ábra az n=1,5 hidrát izotermikus nedvességszorpciós profilját mutatja be. Megállapítható, hogy az n=1,5 hidrát a 23-64%-os relatív páratartalom-tartományban megtartja az 5% körüli nedvességtartalmat. Tehát az n=1,5 hidrát stabil hidráinak tekinthető.
Megállapítottuk, hogy a hidrát fizikai tulajdonságai nagymértékben eltérnek az anhidrát fizikai tulajdonságaitól.
Például az anhidrát 4. ábrán látható és az n=1,5 hidrát 5. ábrán látható por-röntgendiffrakciós képének összehasonlításából látható, hogy a kristályformáik eltérnek egymáséitól. A differenciálkalorimetria (Differential Scanning Calorimetry, DSC) alkalmazásával végzett termikus analízis azt mutatja, hogy az anhidrát endoterm csúcs nélkül, csak egy, a termikus bomlás következtében kialakult exoterm csúcsot mutat 185-220 °C körül (lásd a 7. ábrát).
Annak érdekében, hogy megállapítsuk a hidratációnak a kémiai stabilitásra gyakorolt hatását, összehasonlítottuk a hidrát és az anhidrát melegítés közbeni kémiai stabilitását. Ebben a vizsgálatban az anhidrátot és a hidrátot 4 héten keresztül 70 °C-on tartottuk, majd a bomlás mértékét folyadékkromatográfiával analizáltuk. A bomlás mértékében a hidrát és az anhidrát között nem észleltünk eltérést, így igazolást nyert, hogy a hidrát kémiailag ugyanolyan mértékben stabil, mint az anhidrát.
A metánszulfonát-anhidrátot vagy egy szolvátját a fentiekben ismertetett megfelelő körülmények között átalakíthatjuk hidráttá. A folyamat a vegyület röntgendiffrakciós képében fellépő változások és a vegyületben lévő szerves oldószer mennyiségének csökkenésével követhető nyomon. Ezeket a változásokat a vízmolekuláknak a kristályszerkezetben való átrendeződése okozza.
Ahogyan a 8. ábrán látható, a szolváton alapuló röntgendiffrakciós csúcsok a párásított nitrogéngáz átvezetésével eltűnnek, és visszamaradnak a hidráton alapuló csúcsok. Ez azt mutatja, hogy az összes szolvát hidráttá alakult át. A röntgendiffrakció változásával egyidejűleg a visszamaradt oldószer a kvantitatív határnál kisebb mennyiségre csökken. A 9. ábra azt mutatja, hogy a szolváton alapuló röntgendiffrakciós csúcsok eltűnnek, ha a szolvátot 93%-os relatív páratartalom mellett állni hagyjuk. Azonban a röntgendiffrakciós képben nem történik változás, ha a szolvátot 11 %-os vagy 52%-os relatív páratartalom mellett hagyjuk állni (lásd a 10. ábrát). Ily módon megállapítható, hogy a
9. ábrán látható változás nem a visszamaradt oldószer spontán elpárolgása miatt, hanem azért lép fel, mert a kristályban a szerves oldószert vízmolekulák helyettesítik.
A hidrátnak a fentiekben ismertetett eljárásokkal történő előállítása során a keresett hidrátot megfelelő körülmények (amilyen a páratartalom, az idő, a hőmérséklet stb.) vagy kristályosítási körülmények alkalmazásával kaphatjuk meg. Ezeket a körülményeket annak figyelembevételével kell beállítani, hogy a kiindulási anyag az anhidrát vagy egy szolvát, és hogy a szolvát milyen jellegű.
A következő példákkal és kísérleti példákkal részletesebben magyarázzuk a találmányt. Hangsúlyozni kívánjuk azonban, hogy a példák csak a találmány szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét semmilyen formában nem korlátozzák.
1. példa
A 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát-anhidrát előállítása
3,89 g (10 mmol) 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolid in-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsavat 110 ml 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/etanol keverékben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 0,94 g (9,8 mmol) metánszulfonsavat, majd az így nyert oldatot 1 órán keresztül 0 °C-on keverjük. A képződött szilárd anyagot szűrve, etanollal mosva, majd szárítva 4,55 cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 195 °C (boml.).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,57 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,98 (3H, széles), 4,58 (2H, széles), 4,39 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,85 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 1,20-1,10 (4H, m).
2. példa
A 7-[3-(amíno-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát.n=3 hidrát előállítása
Egy vízzel töltött ultrahang-besugárzó készüléket (sonicator) beállítunk 40 °C-ra, fedéllel lezárjuk, és hozzácsatlakoztatunk egy nitrogénbevezetőt és egy nitrogénkivezetőt. Amikor a bevezetőn keresztül bejuttatott száraz nitrogén nyomása 137,9 kPa (20 psi), a kivezetőn át kilépő nitrogén relatív páratartalma 93%-nál több.
1,0 g 1. példa szerinti, 2,5% nedvességtartalmú anhidrátot egy zsugorított üvegszűrőre helyeztünk, majd az előbbiekben ismertetett módon előállított párásított nitrogént vezetünk át a szűrőn. Mintákat veszünk 0, 5,
10, 20, 30 és 60 perc elteltével, és megmérjük a minták nedvességtartalmát. A 6. ábrán bemutatott eredményekből látható, hogy 10% körüli nedvességtartalom marad fenn, ha a párásítási folyamatot körülbelül 30 percnél hosszabb ideig végezzük. A párásított minta röntgendiffrakciós képe azonos volt az átkristályosítással nyert n=3 hidrátéval.
HU 225 412 Β1
3. példa
A 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -H]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát.n=1,5 hidrát előállítása
A címvegyületet a következő utakon állítjuk elő.
A) út
1,0 g 1. példa szerinti anhidrátot feloldunk 17 ml 10:7 térfogatarányú víz/aceton keverékben. Az oldószert sötétben lassan elpárologtatjuk, ekkor szilárd anyag formájában 0,8 g cím szerinti vegyületet marad vissza.
B) út
5,0 g 1. példa szerinti anhidrátot hozzáadunk 10 ml vízhez, majd az oldódás elősegítése érdekében a keveréket 45 °C-ra melegíthetjük. Hozzáadtunk 20 ml etanolt, ezt követően a képződött oldatot kevertetjük, majd állni hagyjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrve és nitrogénáram alatt szárítva 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
4. példa
A hidrát előállítása 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát-szolvátból párásított nitrogéngáz alkalmazásával
Egy vízzel töltött ultrahang-besugárzó készüléket (sonicator) beállítunk 40 °C-ra, majd fedéllel lezárjuk. Ezt követően az edényhez hozzácsatlakoztatunk egy nitrogénbevezetőt és egy nitrogénkivezetőt. Amikor a nitrogénbe vezetőn keresztül bejuttatott száraz nitrogén nyomása 137,9 kPa (20 psi), a kivezetőn át kilépő nitrogén relatív páratartalma 93%-nál több. Az 1. példa szerinti anhidrát 1,0 g szolvátját (etanol: 0,11%) egy zsugorított üvegszűrőre helyezzük, majd az előbbiekben ismertetett módon előállított párásított nitrogént keresztülvezetjük a szűrőn. Mintákat veszünk 40 perc, 3,5 és 6 óra elteltével. Az idő függvényében vizsgáljuk a visszamaradt szerves oldószer és a röntgendiffrakciós kép változását. 3,5 óra elteltével azt állapítjuk meg, hogy a termék 50 ppm-nél kisebb mennyiségben tartalmazza a szerves oldószert, és a szolváton alapuló csúcsok eltűntek, miközben megjelentek az n=3 hidrát és az n=1,5 hidrát keverékén alapuló csúcsok.
5. példa
A hidrát előállítása 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1-il]-1-ciklopropil-6-fluor4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftirídin-3-karbonsav-metánszulfonát-szolvátból nagy relatív páratartalom alkalmazásával
Telített vizes kálium-nitrát-oldatot helyezünk egy exszikkátorba, és így az exszikkátor belsejében 93%-ra állítjuk be a relatív páratartalmat. A 11 %-os vagy 52%-os relatív páratartalom alatti vizsgálatokhoz - az előbbi sorrendnek megfelelően - telített vizes lítium-klorid-oldatot és magnézium-nitrát-oldatot tartalmazó exszikkátorokat készítetünk elő. A 93%-os relatív páratartalmú exszikkátorba behelyezzük az 1. példa szerinti anhidrát 1,9%-os etanoltartalmú szolvátját, valamint egy-egy, 93%-os, 52%-os és 11 %-os relatív páratartalmú exszikkátorba behelyezzük az 1. példa szerinti anhidrát 0,12%-os etanoltartalmú szolvátját. A szolvátokat úgy tároltuk, hogy azok nem érintkeztek közvetlenül a fentiekben említett sóoldatokkal. Bizonyos idő elteltével mintákat veszünk, majd a visszamaradt oldószer meghatározására a mintákat gázkromatografáljuk. A vizsgálat eredményeként megállapítottuk, hogy a 93%-os relatív páratartalom alatt 4 héten keresztül tárolt szolvátok 50 ppm-nél kisebb mennyiségben tartalmazták a szerves oldószert. A röntgendiffrakciós kép alapján azt is megállapítottuk, hogy 4 hét után a szolvátokon alapuló csúcsok eltűntek. Ezzel szemben azokban az esetekben, amelyekben a mintákat 52%-os vagy 11 %-os relatív páratartalom mellett tároltuk, 4 hét után a visszamaradt szerves oldószer mennyisége és a röntgendiffrakciós kép ugyanolyan, mint a kezdetkor.
6. példa
0,11% etanolt tartalmazó etanolát előállítása 5,0 g 1. példa szerinti anhidrátot hozzáadunk 25 ml etanol és 25 ml víz elegyéhez, majd az oldódás elősegítése érdekében a keveréket 50 °C-ra melegítjük. Ezt követően az oldatot lassan -3 °C-ra hütjük, és ezen a hőmérsékleten körülbelül 3 órán át állni hagyjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrve és 16,5 ml 20:8 térfogatarányú etanol/víz oldószereleggyel mosva kvantitatív mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet.
1. tesztpélda
Az 1. példa szerinti anhidrát nedvességszorpciója Az 1. példa szerinti anhidrát nedvességszorpció-sebességét és egyensúlyi nedvességtartalmát egy automatikus nedvességszorpció-analizátor (MB 300G Gravimetric Sorption Analyzer) segítségével határoztuk meg. A készülék specifikus hőmérsékleten specifikus relatív páratartalmat állít elő, és folyamatosan rögzíti egy mintának a nedvességadszorpció vagy nedvességdeszorpció következtében fellépő tömegváltozását, amelyet egy, a készülékben lévő mikromérleggel mérünk. 16 mg 1. példa szerinti anhidrátot viszünk a mikromérlegre, majd 50 °C-os nitrogénárammal eltávolítjuk a minta által tartalmazott nedvességet. A teljes kiszárítás kritériuma az, hogy 5 perc alatt 5 pg-nál kisebb legyen a tömegváltozás. Ezt követően a belső hőmérsékletet 25 °C-ra állítjuk be, és a mintát 5%-os intervallumoknál teszteljük, miközben a páratartalmat 0%-ról 95%-ra változtatjuk. A mintát akkor tekintjük úgy, hogy elérte az egyensúlyt, amikor a tömegváltozás 5 perc alatt 5 pg-nál kisebb volt. Az 1. ábra mutatja be a nedvességadszorpciós sebességet, azaz azt az időt, amely ahhoz szükséges, hogy a minta minden egyes relatív páratartalom mellett elérje az egyensúlyi állapotot. Mint látható, a kezdeti nedvességadszorpció valamennyi vizsgált relatív páratartalom esetében gyorsan végbemegy, a legtöbb esetben 2 órán belül beáll az
HU 225 412 Β1 egyensúly. A 2. ábra mutatja a tömegnövekedést, azaz az egyensúlyi nedvességtartalmat mindegyik relatív páratartalom-értéknél. A 2. ábra alapján egyértelmű, hogy az anhidrát egyensúlyi nedvességtartalma a relatív páratartalomtól függ.
2. tesztpélda
Az 1. példa szerinti anhidrát termikus analízise
A differenciálkalorimetriához (Differential Scanning Calorimetry, DSC) METTLER TOLEDO DSC821 és METTLER TOLEDO STARE System berendezéseket alkalmazunk. A mintát (3,7 mg) bemérjük az alumíniumtégelybe, amelyet ezt követően egy alumíniumfedél rápréselésével lezárunk. A fedélen három apró, tűhegynyi lyukat alakítunk ki, majd normálhőmérsékletről 10 °C/perc sebességgel 250 °C-ra történő melegítéssel teszteljük a mintát. Ahogyan a 7. ábrán látható, az anhidrát endoterm csúcs nélkül csak egy, a termikus bomlásból származó exoterm csúcsot mutat 185-220 °C körül.
A termogravimetriás analízis során SEIKO TG/DTA220 berendezést használunk. A mintát (3,8 mg) bemérjük egy alumíniumtégelybe, amelyet a hőmérséklet-növelési programnak megfelelően normálhőmérsékletről 10 °C/perc sebességgel 250 °C-ra melegítjük.
A nedvességtartalom Karl-Fischer-módszerrel (Mettler Toledo DL37KF Coulometer) határozható meg.
3. tesztpélda
A hidrát egyensúlyi nedvességtartalmának meghatározása
A belső relatív páratartalomnak az 1. táblázatban látható specifikus értéke meghatározásához hat exszikkátorba egy-egy telített, vizes sóoldatot helyeztünk. Ezt követően több relatív páratartalomnál meghatározzuk a 3. példa szerinti n=1,5 hidrát egyensúlyi nedvességtartalmát.
1. táblázat
Az exszikkátorban lévő telített sóoldatok | |
Sóoldat | Relatív páratartalom (%) 25 °C-on |
Kálium-acetát | 23 |
Magnézium-klorid | 33 |
Kálium-karbonát | 43 |
Magnézium-nitrát | 52 |
Nátrium-nitrát | 64 |
Nátrium-klorid | 75 |
100 mg mintát szétterítünk egy előre lemért Petri-csészében, ezt követően nagyon pontosan lemérjük az össztömeget, majd mindegyik 1. táblázat szerinti exszikkátorba beteszünk 3-3 mintát. Az exszikkátorokat normálhőmérsékleten 7 napon keresztül állni hagyjuk, majd kiveszünk egy mintát és lemérjük. Tizenhárom nap elteltével az egyes exszikkátorokban lévő minta egyikét kivesszük, és a 2. tesztpéldában ismertetett termogravimetriás analízissel megmérjük az egyes minták nedvességtartalmát. Az egyes relatív páratartalmaknál mért egyensúlyi nedvességtartalmat a
3. ábrán (n=1,5 hidrát) tüntetjük fel. A 3. ábra azt mutatja, hogy az n=1,5 hidrát nedvességtartalma a 23-64% relatív páratartalom-tartomány egészében megmaradt 5% körüli értéken. A 4. ábra azt mutatja, hogy az n=1,5 hidrát nedvességtartalma a 23-64%-os relatív páratartalom-tartományban 5% körüli értéken maradt. A hidrát stabil, mivel a relatív páratartalom változásától függetlenül megtart egy állandó egyensúlyi nedvességtartalmat.
4. tesztpélda
Röntgendiffrakciós analízis mg 1. példa szerinti anhidrátot és 50 mg 3. példa szerinti n=1,5 hidrátot vékonyan szétterítünk a mintatartón; a röntgendiffrakciós analízist (35 kV *20 mA Rigaku Gergeflex D/max-lll C) az alábbiakban felsorolt körülmények között végezzük el:
- szkennelési sebesség (2Θ) 5°/perc
- mintavétel időtartama: 0,03 másodperc
- szkennelés módja: folyamatos
- 2Θ/Θ reflexió
- Cu-target (Ni-szűrő)
Az anhidrát és az n=1,5 hidrát röntgendiffrakciós analízisének eredményeit a 4. és 5. ábra mutatja be. A diffrakciós képek e két vegyület kristályformái közötti különbséget szemléltetik.
A találmánynak egy további tárgyát képezi a lényegében az 5. ábrán látható röntgendiffrakciós képpel rendelkező 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1-il]-1-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát-hidrát előállítása.
A 3. példa szerinti n=1,5 hidrát por-röntgendiffrakciós képében a jellegzetes csúcsok - mint ezt az
5. ábra szemlélteti - 20=8,0,12,2 és 14,7°-nál jelennek meg. A csúcsok pontos helye a kísérleti körülmények függvényében kissé megváltozhat.
A metánszulfonát.n=3 hidrát röntgendiffrakciós képében 20=7,7 és 11,8°-nál jelennek meg a jellegzetes csúcsok. A csúcsok pontos helye a kísérleti körülmények függvényében kissé megváltozhat.
A 4. és 5. példa szerint a szolvátból hidráttá történő átalakulás során fellépő kristályosságváltozást az előbbiekben említettekkel azonos körülmények között végzett röntgendiffrakciós analízissel határoztuk meg (lásd a 8-10. ábrákat). A 8. ábra azt mutatja be, hogy a szolvát röntgendiffrakciós képe az n=3 hidrát röntgendiffrakciós képévé alakul át (lásd a 4. példát); a 9. ábra az 1,9% etanolt tartalmazó szolvát röntgendiffrakciós képében a tárolás előtt és 93%-os relatív páratartalom mellett egyhetes, kéthetes, egyhetes, kéthetes, háromhetes és négyhetes tárolás után fellépő változást szemlélteti; és a 10. ábra a 0,12% etanolt tartalmazó szolvát röntgendiffrakciós képében 93%-os, 52%-os és 11 %-os relatív páratartalomnál négyhetes tárolás után fellépő változást mutatja be (lásd az 5. példát).
HU 225 412 Β1
5. tesztpélda
Kémiai stabilitás
Annak érdekében, hogy meghatározzuk a hidratáció fokának a kémiai stabilitásra gyakorolt hatását, összehasonlítottuk a 3. példa szerinti n=1,5 hidrát és az 1. példa szerinti an hidrát emelt hőmérsékleten mért kémiai stabilitását.
Az anhidrátot és a hidrátot üvegfiolába helyeztük és 70 °C-on tartottuk. Az idő függvényében a bomlás mértékét folyadékkromatográfiával analizáltuk. Az így nyert eredmények a 2. táblázatban láthatók.
2. táblázat
Termikus stabilitás az eltelt idő függvényében (70 °C-on, egység: %)
Idő (hét) Minta | Kezdeti | 1 | 2 | 3 | 4 |
Anhidrát | 100 | 99,8 | 98,6 | 97,7 | 96,7 |
n=1,5 hidrát | 100 | 97,3 | 95,8 | 97,2 | 96,2 |
Ahogyan a 2. táblázatban látható, az n=1,5 hidrát ugyanolyan fokú kémiai stabilitást mutat, mint az anhidrát.
6. tesztpélda
In vitro antibakteriális aktivitás
Annak eldöntésére, hogy a 7-[3-(amino-metil)-4(metoxi-imino)-pirrolidin-1-il]-1-ciklopropil-6-fluor-4oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát ugyanolyan antibakteriális aktivitással rendelkezik-e, mint a szabad bázis, agarközeg-hígításos eljárással megmértük a metánszulfonát in vitro antibakteriális aktivitását. Az eredmények a 3. táblázatban láthatók. A minimális gátlókoncentrációt [minimum inhibitory concentration, MIC (pg/ml)] a molekulatömeg figyelembevétele nélkül, egyszerűen a tömegaránynak megfelelően számítottuk ki, és kontrollnak a ciprofloxacint választottuk.
3. táblázat
In vitro antibakteriális aktivitás (minimális gátlókoncentráció: MIC, pg/ml) | ||
Tesztelt törzs | Metánszul- fonsavsó | Cipro- floxacin |
Staphylococcus aureus 6538p | 0,018 | 0,13 |
Staphylococcus aureus giorgio | 0,016 | 0,13 |
Staphylococcus aureus 77 | 0,031 | 0,25 |
Staphylococcus aureus 241 | 4 | 128 |
Staphylococcus aureus epidermidis 887E | 0,016 | 0,13 |
Staphylococcus aureus epidermidis 178 | 4 | 128 |
In vitro antibakteriális aktivitás (minimális gátlókoncentráció: MIC, μg/ml) | ||
Tesztelt törzs | Metánszul- fonsavsó | Cipro- floxacin |
Staphylococcus aureus faecalis 29 212 | 0,13 | 0,5 |
Bacillus subtilis 6633 | 0,018 | 0,031 |
Micrococcus luteus 9431 | 0,13 | 2 |
Escherichia coli 10 536 | 0,008 | <0,008 |
Escherichia coli 3190Y | 0,008 | <0,008 |
Escherichia coli 851E | 0,016 | <0,008 |
Escherichia coli TEM3 3455E | 0,25 | 0,5 |
Escherichia coli TEMS 3739E | 0,13 | 0,13 |
Escherichia coli TEM9 2639E | 0,031 | 0,016 |
Pseudomonas aeruginosa 1912E | 0,25 | 0,13 |
Pseudomonas aeruginosa 10 145 | 0,5 | 0,5 |
Acinetobacter calcoaceticus 15 473 | 0,031 | 0,25 |
Citrobacter diversus 2046E | 0,031 | 0,016 |
Enterobacter cloacae 1194E | 0,031 | 0,016 |
Enterobacter cloacae P99 | 0,016 | <0,008 |
Klebsiella aerogenes 1976E | 0,13 | 0,13 |
Klebsiella aerogenes 1082E | 0,031 | 0,016 |
Proteus vulgáris 6059 | 0,25 | 0,031 |
Serratia marsescence 1826E | 0,13 | 0,063 |
Salmonella thypimurium 14 028 | 0,031 | 0,031 |
HU 225 412 Β1
7. tesztpélda
Az 1. példa szerinti anhidrát vízoldhatósága 7-[3-(Amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1il]-1-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3karbonsav szabad bázisának és különböző sóinak, köztük az 1. példa szerinti metánszulfonátjának vízoldhatóságát 25 °C-on mértük. Az eredmények a 4. táblázatban láthatók.
4. táblázat
Vízoldhatóság (25 °C-on) | |
Minta | Oldhatóság vízben (mg/ml) |
Szabad Forma | 0,007 |
Tartarát | 6,7 |
Szulfurát | 11,4 |
p-Toluolszulfonát | 7,5 |
Metánszulfonát | >30 |
Mint látható, a tartaráthoz, a szulfuráthoz és a p-toluolszulfonáthoz, valamint a szabad bázishoz képest a metánszulfonát fokozott vízoldhatósággal rendelkezik.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. A 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin1-il]-1-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonátxn H2O általános képletű vegyület, amely képletben n értéke 1,5.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely röntgendiffrakciós képében 20=8,0, 12,2 és 14,7°-nál csúcsokkal rendelkezik.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lényegében az 5. ábrán látható röntgendiffrakciós képpel rendelkezik.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek nedvességtartalma 4-6%.
- 5. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy vivőanyaggal együtt az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerészeti felhasználásra.
- 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása bakteriális fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
- 8. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-[3(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-d ih id ro-1,8-naftirid in-3karbonsavat metánszulfonsawal reagáltatunk, a képződött vegyületet az oldatból kristályosítjuk, és kívánt vagy szükséges esetben beállítjuk a vegyület hidratációját.
- 9. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7-[3(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-d ihidro-1,8-naftirid in-3karbonsav-szulfonát anhidrát egy szolvátját - amely az 1-4 szénatomos halogén-alkánok és az 1-8 szénatomos alkoholok közül kiválasztott egy vagy több szerves oldószerrel alkotott szolvát - legalább 75%-os relatív páratartalom hatásának tesszük ki.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szolvátként a diklór-metánból és az etanolból álló csoportból kiválasztott egy vagy több szerves oldószerrel alkotott szolvátot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR19970009840 | 1997-03-21 | ||
PCT/KR1998/000051 WO1998042705A1 (en) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0000728A2 HUP0000728A2 (hu) | 2000-09-28 |
HUP0000728A3 HUP0000728A3 (en) | 2002-12-28 |
HU225412B1 true HU225412B1 (en) | 2006-11-28 |
Family
ID=19500439
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0600401A HU227536B1 (en) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Naphtyridine carboxylic acid derivative salt |
HU0000728A HU225412B1 (en) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0600401A HU227536B1 (en) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Naphtyridine carboxylic acid derivative salt |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US7700617B2 (hu) |
EP (2) | EP0981527B1 (hu) |
JP (3) | JP3759962B2 (hu) |
KR (1) | KR100266499B1 (hu) |
CN (1) | CN1131229C (hu) |
AP (1) | AP1331A (hu) |
AR (1) | AR012125A1 (hu) |
AT (2) | ATE257836T1 (hu) |
AU (1) | AU726634B2 (hu) |
BG (1) | BG63972B1 (hu) |
BR (1) | BR9808290A (hu) |
CA (1) | CA2283671C (hu) |
CZ (2) | CZ288673B6 (hu) |
DE (2) | DE69821147T2 (hu) |
DK (2) | DK0981527T3 (hu) |
DZ (1) | DZ2448A1 (hu) |
EA (1) | EA001674B1 (hu) |
ES (2) | ES2213669T3 (hu) |
HK (1) | HK1026698A1 (hu) |
HU (2) | HU227536B1 (hu) |
ID (1) | ID22681A (hu) |
IL (2) | IL131812A (hu) |
IN (1) | IN188178B (hu) |
IS (2) | IS2093B (hu) |
MA (1) | MA24500A1 (hu) |
MY (1) | MY137653A (hu) |
NO (1) | NO312515B1 (hu) |
NZ (1) | NZ337748A (hu) |
OA (1) | OA11161A (hu) |
PE (1) | PE67999A1 (hu) |
PL (1) | PL191815B1 (hu) |
PT (2) | PT981527E (hu) |
SA (1) | SA98181055B1 (hu) |
SI (2) | SI1179533T1 (hu) |
SK (1) | SK284107B6 (hu) |
TR (1) | TR199902313T2 (hu) |
UA (1) | UA56218C2 (hu) |
WO (1) | WO1998042705A1 (hu) |
ZA (1) | ZA982335B (hu) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9820405D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
TR200102699T2 (tr) * | 1999-03-19 | 2002-03-21 | Knoll Gmbh | Kronik mafsal bozukluĞunun (osteoarthritis) tedavisi |
US6262071B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria |
US6331550B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria |
US6803376B1 (en) | 1999-06-29 | 2004-10-12 | Smithkline Beecham Corporation | Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria |
CA2282066C (en) | 1999-06-29 | 2010-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria |
GB9920919D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
GB9920917D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
JP2001097863A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
WO2001021176A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria |
JP2001097891A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
GR1003520B (el) * | 1999-09-22 | 2001-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων |
JP2001097864A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法 |
GR1003521B (el) * | 1999-09-23 | 2001-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων |
KR20010091379A (ko) * | 2000-03-15 | 2001-10-23 | 성재갑 | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법 |
SI1412078T1 (sl) | 2001-08-02 | 2009-04-30 | Lg Life Sciences Ltd Lg Twin T | Postopki za pripravo amino-zaščitenih derivatov 4-aminometilen-pirolidin-3-ona, gemifloksacina ali njegove soli |
MXPA04005179A (es) * | 2001-11-30 | 2004-08-11 | Lg Life Sciences Ltd | Un metodo para tratar infecciones bacterianas usando gemifloxacina o una sal de la misma y una antibiotico de (-lactama. |
KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
AR043880A1 (es) * | 2003-04-22 | 2005-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas |
US7834027B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-11-16 | Hetero Drugs Limited | Gemifloxacin process and polymorphs |
KR20130128483A (ko) * | 2006-03-07 | 2013-11-26 | 욱크하트 리미티드 | 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그 |
WO2010001408A2 (en) * | 2008-06-06 | 2010-01-07 | Matrix Laboratories Ltd. | Novel polymorphic forms of gemifloxacin mesylate |
WO2010146594A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of gemifloxacin mesylate |
EP2491921A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Deva Holding Anonim Sirketi | Conservation of anhydrous form of gemifloxacin |
RS56556B1 (sr) * | 2012-02-27 | 2018-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | N- (5s, 6s, 9r) - 5 -amino- 6 - (2, 3 - difluorofenil) -6, 7, 8, 9 - tetrahidro - 5h - ciklohepta [b]piridin-9 -il- 4 - (2 - okso-2, 3 - dihidro - 1h- imidazo [4, 5 -b]piridin - 1 - il) piperidin - 1 - karboksilat, hemisulfatna so |
CZ2016104A3 (cs) * | 2016-02-24 | 2017-09-06 | Zentiva, K.S. | Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR223983A1 (es) | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
ES512969A0 (es) | 1981-06-11 | 1983-02-16 | Warner Lambert Co | "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina". |
IN162769B (hu) | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
NZ222047A (en) | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
JPH01100165A (ja) | 1987-10-13 | 1989-04-18 | Shionogi & Co Ltd | オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤 |
US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4931446A (en) * | 1988-03-23 | 1990-06-05 | Abbott Laboratories | Antimicrobial for in-vitro diagnostic kits |
CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
US5286723A (en) * | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
PL166381B1 (pl) | 1989-08-16 | 1995-05-31 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL |
US5276041A (en) | 1991-11-08 | 1994-01-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxime derivatives |
WO1993025545A1 (en) | 1992-06-09 | 1993-12-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same |
EP0688772B1 (en) * | 1994-06-16 | 1999-05-06 | LG Chemical Limited | Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation |
US5776944A (en) * | 1994-06-16 | 1998-07-07 | Lg Chemical Ltd. | 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
DE69531305T2 (de) | 1994-10-20 | 2004-05-13 | Wakunaga Seiyaku K.K. | Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten |
WO1996023775A1 (fr) | 1995-01-30 | 1996-08-08 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou de ses sels et agent antibacterien contenant ces derives en tant qu'ingredient actif |
US5763454A (en) | 1995-06-06 | 1998-06-09 | Pfizer, Inc. | Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt |
US20020032216A1 (en) * | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
KR100286874B1 (ko) * | 1998-03-04 | 2001-04-16 | 성재갑 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
-
1998
- 1998-03-17 MA MA25001A patent/MA24500A1/fr unknown
- 1998-03-18 DZ DZ980058A patent/DZ2448A1/xx active
- 1998-03-19 ZA ZA9802335A patent/ZA982335B/xx unknown
- 1998-03-20 SI SI9830595T patent/SI1179533T1/ unknown
- 1998-03-20 ES ES01203507T patent/ES2213669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DE DE69821147T patent/DE69821147T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 WO PCT/KR1998/000051 patent/WO1998042705A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-20 PT PT98908300T patent/PT981527E/pt unknown
- 1998-03-20 SK SK1236-99A patent/SK284107B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 AT AT01203507T patent/ATE257836T1/de active
- 1998-03-20 HU HU0600401A patent/HU227536B1/hu unknown
- 1998-03-20 EP EP98908300A patent/EP0981527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 KR KR1019980009717A patent/KR100266499B1/ko active IP Right Grant
- 1998-03-20 AR ARP980101268A patent/AR012125A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-20 CZ CZ19993282A patent/CZ288673B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 UA UA99095186A patent/UA56218C2/uk unknown
- 1998-03-20 PE PE1998000202A patent/PE67999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 CN CN98803576A patent/CN1131229C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 AU AU66366/98A patent/AU726634B2/en not_active Expired
- 1998-03-20 AT AT98908300T patent/ATE239724T1/de active
- 1998-03-20 JP JP54550098A patent/JP3759962B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 EA EA199900855A patent/EA001674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 EP EP01203507A patent/EP1179533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DK DK98908300T patent/DK0981527T3/da active
- 1998-03-20 ID IDW991044A patent/ID22681A/id unknown
- 1998-03-20 TR TR1999/02313T patent/TR199902313T2/xx unknown
- 1998-03-20 BR BR9808290-6A patent/BR9808290A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 NZ NZ337748A patent/NZ337748A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 PL PL335812A patent/PL191815B1/pl unknown
- 1998-03-20 AP APAP/P/1999/001649A patent/AP1331A/en active
- 1998-03-20 SI SI9830418T patent/SI0981527T1/xx unknown
- 1998-03-20 DK DK01203507T patent/DK1179533T3/da active
- 1998-03-20 IL IL131812A patent/IL131812A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 HU HU0000728A patent/HU225412B1/hu unknown
- 1998-03-20 ES ES98908300T patent/ES2198697T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DE DE69814378T patent/DE69814378T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 CA CA002283671A patent/CA2283671C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 PT PT01203507T patent/PT1179533E/pt unknown
- 1998-03-20 IL IL13181298A patent/IL131812A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-21 MY MYPI98001236A patent/MY137653A/en unknown
- 1998-03-23 IN IN727DE1998 patent/IN188178B/en unknown
- 1998-03-25 SA SA98181055A patent/SA98181055B1/ar unknown
-
1999
- 1999-09-14 IS IS5181A patent/IS2093B/is unknown
- 1999-09-20 OA OA9900213A patent/OA11161A/fr unknown
- 1999-09-21 NO NO19994595A patent/NO312515B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-21 BG BG103750A patent/BG63972B1/bg unknown
-
2000
- 2000-08-30 HK HK00105435A patent/HK1026698A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-03 CZ CZ20003641A patent/CZ288715B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-07 JP JP2003128650A patent/JP4781614B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-21 IS IS7952A patent/IS2095B/is unknown
-
2006
- 2006-12-07 US US11/635,069 patent/US7700617B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-14 JP JP2008265345A patent/JP2009051851A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-01-09 US US12/318,845 patent/US20090182006A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-02 US US12/791,957 patent/US20100240694A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-11 US US13/083,685 patent/US20110312987A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-26 US US13/533,383 patent/US20130065917A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-25 US US14/063,117 patent/US20140187576A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-13 US US14/621,689 patent/US20150291585A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-15 US US14/996,765 patent/US20160264569A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-20 US US15/411,030 patent/US20170253588A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU225412B1 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
JP5706693B2 (ja) | リファキシミンの型およびその使用 | |
AU703634B2 (en) | Novel crystalline forms of anhydrous 7-{(1alpha,5alpha, 6alpha)-6-amino-3-azabicyclo(3.1.0)hex-3-y1}-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3- carboxylic acid, methanesulfonic acid salt. | |
US6723734B2 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
JP2948857B2 (ja) | (s)‐7‐(3‐アミノ‐1‐ピロリジニル)‐1‐シクロプロピル‐6‐フルオロ‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐カルボン酸 |