HU225412B1 - Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative - Google Patents

Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative Download PDF

Info

Publication number
HU225412B1
HU225412B1 HU0000728A HUP0000728A HU225412B1 HU 225412 B1 HU225412 B1 HU 225412B1 HU 0000728 A HU0000728 A HU 0000728A HU P0000728 A HUP0000728 A HU P0000728A HU 225412 B1 HU225412 B1 HU 225412B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrate
methanesulfonate
relative humidity
anhydrate
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU0000728A
Other languages
English (en)
Inventor
Jay Hyok Chang
Hoon Choi
Jong Ryoo Choi
Ae Ri Kim
Jin Hwa Lee
Tae Hee Lee
Do Hyun Nam
Ki Sook Park
Original Assignee
Lg Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lg Life Sciences Ltd filed Critical Lg Life Sciences Ltd
Publication of HUP0000728A2 publication Critical patent/HUP0000728A2/hu
Publication of HUP0000728A3 publication Critical patent/HUP0000728A3/hu
Publication of HU225412B1 publication Critical patent/HU225412B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyai a következők:
- a racém 7-/3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il/-1-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsavnak az 1. igénypont szerinti hidratált sója, nevezetesen a metánszulfonát.nH2O, ahol n=1,5,
- ennek előállítására irányuló eljárás,
- ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények és
- alkalmazása az antibakteriális terápiában.
Az EP 688 772 (a No, 96-874 számon a Koreai Szabadalmi Törvény szerint közzétett irat megfelelője) új kinolin/naftiridin/karbonsav származékokat - köztük az (I) képletű vízmentes 7-/3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1 -ΪΙ/-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsavat - mutat be, amelyek antibakteriális aktivitással rendelkeznek.
A 7-/3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il/-1ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-di hidro-1,8-naftiridin-3karbonsav metánszulfonátját (LB20304a) a következő irodalmi helyek említik meg: Arch. Pharm. Rés., Vol. 19, No. 5, p. 359-367. 1996 és No. 6, p. 554-558, 1996; The Journal of Applied Pharmacology 4, 378-384, 1996; Yakhak Hoeji, Vol. 40, No. 3, p. 343-346, 1996 és No. 4, p. 438-441; valamint a Pharmaceutical Research (New York), Vol. 13, No. 9, SUPPL., p. S486.
Hivatkozik az LB20304a-ra a 36th Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, Lousiana, USA, 1996. szeptember 15-16. F53 számú kivonata is.
A találmány szerint 7-/3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il/1-9-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav.metánszulfonát.nH2O-ot állítunk elő, ahol n értéke 1,5 (a vegyület neve a következőkben: „a metánszulfonát-hidrát”).
A metánszulfonát molekulatömege 485,5, így azoknak a hidrátoknak a számított nedvességtartalma, amelyekben n értéke 1,5, 5,0%. A metánszulfonát-hidrát tényleges nedvességtartalma azonban számos tényező függvényében - amilyenek az átkristályosítás és a szárítás körülményei - különbözhet a számított értéktől. A metánszulfonát-hidrát megfigyelt nedvességtartalma, amelyben n értéke 1,5, 4-6 tömeg%.
A metánszulfonát stabil hidrát. A hidrát stabilitása a vegyületben található vízmennyiség növelésével, illetve csökkenésével szembeni ellenállást jelenti. A metánszulfonát-hidrát nedvességtartalma egy kiterjedt relatív nedvességtartományon belül állandó. Az n=1,5 hidrát 23-64% relatív nedvesség mellett állandó (lásd a 3. ábrát). Ezzel szemben az anhidrát nedvességabszorpciója a relatív nedvességgel együtt nagymértékben változik.
Mind a metánszulfonát-anhidrát, mind az n=3 hidrát vizes szuszpenzióban az n=1,5 hidráttá alakul át, ami arra mutat, hogy termodinamikailag az utóbbi stabilabb. Az n=1,5 hidrát 11-64% relatív nedvesség mellett egy szeszkvihidrát. 75% relatív nedvesség felett 10%-nál nagyobb mennyiségű vizet vesz fel, és röntgendiffrakciós képe megváltozik. Az n=1,5 hidráiból 93% relatív nedvesség mellett előállított hidrát (amely az n=3 hidrát egy másik alakja, és fizikokémiai tulajdonságai különböznek a 2. példa szerinti n=3 hidráiéitól) alacsonyabb relatív nedvesség mellett instabil, és 75% alatti relatív nedvesség mellett visszaalakul az n=1,5 hidráttá.
Mivel az anhidrátok nedvességtartalma a környezet (például a relatív nedvesség, kikészítési segédanyagok stb.) hatására könnyen változik, gondos kezelést igényel a tárolás vagy a kikészítés során, és a műveleteket - például a méréseket - szárazszobában kell végezni. A hidrát nedvességtartalma nem változik ilyen könnyen, ezért olyan terméknek tekinthető, amely hosszabb tárolás során is stabil és készítmények előállítására alkalmazható. A hidrát kötőanyag hozzáadása nélkül tablettázható, mivel maga a vegyületben található víz kötőanyagként hat, míg az anhidrát hasonló nyomáson nem tablettázható.
A találmány tárgyát képezi egy eljárás is a 7-/3-amino-metil-4-metoxí-imíno-pirrolidin-1-il/-1-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-d ihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát.nH2O - ahol n=1,5 - előállítására is, amelyre jellemző, hogy a 7-/3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il/-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsavat metánszulfonsavval reagáltatjuk, a kapott metánszulfonátot az oldatból kristályosítjuk és szükséges vagy kívánt esetben beállítjuk a vegyület hidratációs fokát.
A metánszulfonát-hidrát úgy állítható elő, hogy a szabad bázishoz metánszulfonsavat adunk, amely az EP 688 772 szerint állítható elő. A szabad bázishoz előnyösen 0,95-1,5 mólegyenértéknyi metánszulfonsavat adunk, vagy 1 mólegyenértéknyi metánszulfonsavat megfelelő oldószerben oldunk, és az oldatot hozzáadjuk a szabad bázishoz.
A metánszulfonát-hidrát előállítása során megfelelő bármely oldószer, amelyben a metánszulfonát lényegében oldhatatlan. Ilyenek az 1-4 szénatomos haloalkánok, 1-8 szénatomos alkoholok és a víz vagy ezek elegyei. Kitüntetett oldószer a diklór-metán, kloroform, 1,2-diklór-etán, metanol, etanol, propanol és a víz vagy ezek elegyei. Szükség esetén a szabad bázis az oldódás elősegítésére az oldószerben a metánszulfonsav hozzáadása előtt melegíthető, vagy a metánszulfonsavat a szabad bázis oldószeres szuszpenziójához vagy részleges szuszpenziójához adhatjuk hozzá. A metánszulfonsav hozzáadása után a reakcióelegyet előnyösen állni hagyjuk vagy 1-24 órán át, kb. -10-40 °C hőmérsékleten keverjük. A keletkezett metánszulfonát szilárd anyag, amely szűréssel vagy az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolításával különíthető el.
A keresett hidrátot a metánszulfonát előállítása során alkalmazott átkristályosítási körülmények változtatásával állíthatjuk elő, amely körülmények a szakember számára ismert, szokásos módszerekkel állíthatók be.
A találmány tárgyát képezi egy olyan eljárás is a 7-/3-amino-metil-4-metoxi-imino-pirrolidin-1-il/-1ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát.nH2O - ahol n=1,5 - előállítására, amelyre jellemző, hogy a metánszulfonát-anhidrát egy szolvátját magas - legalább 75% - relatív nedves2
HU 225 412 Β1 ség hatásának tesszük ki; a szolvát egy vagy több 1-4 szénatomos haloalkánnal vagy 1-8 szénatomos alkohollal képezhető.
A metánszulfonát-anhidrátot vagy szolvátját úgy tehetjük ki a nagy relatív páratartalom hatásának, hogy a metánszulfonát-anhidráton vagy szolvátján keresztül párásított nitrogéngázt vezetünk át, vagy a metánszulfonát-anhidrátot vagy szolvátját nagy relatív páratartalomnak tesszük ki.
Az ebben az eljárásban alkalmazott párásított nitrogéngázt, azaz legalább 75%-os relatív páratartalmú nitrogéngázt hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő. Az eljárásban a hőmérsékletet abban a tartományban tartani, amely fölött nedvességkicsapódás előfordulhatna. Ezenkívül, különösen nagy mennyiségben történő előállításnál, a párásított nitrogéngáz átvezetése közben előnyös a mintát alaposan keverni. Ha a hidrátot úgy állítjuk elő, hogy a metánszulfonát-anhidrát szolvátját nagy relatív páratartalom, azaz legalább 75%-os relatív páratartalom hatásának tesszük ki, a konverziós hatékonyság növelése érdekében a mintát előnyösen a lehető legvékonyabban szétterítjük.
A metánszulfonát-anhidrátnak a találmány szerinti eljárásban alkalmazható szolvátjai az 1-4 szénatomos halogén-alkánok és az 1-6 szénatomos alkoholok közül kiválasztott egy vagy több szerves oldószerrel képezett szolvátok. Kitüntetett oldószer az előbbiek közül például az etanol, a metilén-diklorid, az izopropil-alkohol és a 2-metil-2-propanol.
A metánszulfonát szolvátjai újak.
A metánszulfonát szolvátjait átkristályosítással állítjuk elő, amelyet az átkristályosítási rendszer körülményeivel kontrollálunk.
A metánszulfonát-hidrátok ugyanolyan hatásos antibakteriális aktivitást mutatnak, mint a 688 772 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett szabad bázis. A metánszulfonát-hidrátok a szabad bázishoz vagy a szabad bázis egyéb sóihoz képest előnyös fizikai-kémiai tulajdonságokat, például javított oldhatóságot és a környezeti relatív páratartalomtól független, állandó nedvességtartalmat mutatnak. A metánszulfonát-hidrátok tehát egyszerűbben kezelhetők, minőségük jobban kontrollálható, és könnyebben formázhatok (kikészíthetők), mint a szabad bázis vagy a szabad bázis egyéb sói.
Amint azt a fentiekben említettük, a metánszulfonát-hidrátok antibakteriális aktivitást mutatnak. A humán- vagy állatgyógyászatban történő felhasználáshoz a tetszőleges úton történő beadásra tekintettel a metánszulfonát-hidrátokat az egyéb antibiotikumokkal kapcsolatban a szakterületen per se ismert módszereknek és eljárásoknak megfelelően formázhatjuk. Ezért a találmány oltalmi körébe tartozik egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy vivőanyaggal együtt a 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát.nH20-ot tartalmazza, ahol n=1,5.
A hatóanyagként a metánszulfonát-hidrátot tartalmazó kompozíciókat bármely alkalmas úton történő beadásnak, például orális, parenterális vagy helyi alkalmazásnak megfelelően formázhatjuk. A kompozíciók tabletták, kapszulák, porok, granulák, szögletes tabletták, krémek vagy folyékony készítmények, például orális vagy steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Az orális beadásra szolgáló tabletták és kapszulák egységdózis formában készíthetők ki, és olyan, hagyományos segédanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek a következők:
kötőanyagok, például a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, akácszirup, zselatin, szorbit, tragakantmézga vagy poli(vinil-pirrolidon);
töltőanyagok, például mikrokristályos cellulóz, laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin;
tablettázó kenőanyagok, például magnézium-sztearát, talkum, polietilénglikol vagy szilícium-dioxid;
dezintegránsok, például nátrium-keményítő-glikolát, térhálósított poli(vinil-pirrolidon) vagy burgonykeményítő; vagy megfelelő nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát. A tablettákat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert eljárásoknak megfelelően bevonattal láthatjuk el. Az orális folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixír formájúak lehetnek, vagy a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal regenerálható száraz termékként prezentálhatok.
Az ilyen folyékony készítmények hagyományos adalék anyagokat tartalmazhatnak, amilyenek például a következők:
szuszpendálószerek, például szorbit, metil-cellulóz, glükózszirup, zselatin, (hidroxi-etil)-cellulóz, (karboximetil)-cellulóz, alumínium-sztearát-gél vagy hidrogénezett étkezési zsírok;
emulgeálószerek, például lecitin, szorbitán-monooleát vagy akácmézga;
nemvizes vivőanyagok (köztük étkezési olajok), például mandulaolaj, olajos észterek, glicerin, propilénglikol vagy etil-alkohol;
tartósítószerek, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoát vagy szorbinsav; és kívánt esetben hagyományos ízesítő- vagy színezőszerek.
A kúpok hagyományos kúpalapot, például kakaóvajat vagy más gliceridet tartalmaznak.
A parenterális beadáshoz a vegyület és egy steril vivőanyag, előnyösen víz felhasználásával folyékony egységdózisformákat állítunk elő. A metánszulfonát-hidrátot a vivőanyagban az alkalmazott vivőanyagtól és koncentrációtól függően szuszpendálhatjuk vagy oldhatjuk. Oldatok előállítása során a metánszulfonát-hidrátot injekciós vízben oldhatjuk, majd az oldatot szűréssel sterilezzük, mielőtt alkalmas fiolákba vagy ampullákba töltenénk és lezárnánk. Az olyan szereket, amilyenek a helyi érzéstelenítők, a tartósítószerek és a pufferanyagok, előnyösen a vivőanyagban oldhatjuk. A stabilitás fokozása érdekében a kompozíciót liofilezhetjük, és a száraz, liofilezett port egy fiolába zárjuk, amelyhez a por felhasználás előtti regenerálásához egy fiola injekciós vizet mellékelhetünk. A parenterális
HU 225 412 Β1 szuszpenziókat lényegében ugyanilyen módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a metánszulfonát-hidrátot oldás helyett szuszpendáljuk a vivőanyagban, és a sterilezés ebben az esetben nem végezhető szűréssel. A metánszulfonát-hidrátot a steril vivőanyagban történő szuszpendálás előtt etilén-oxiddal sterilezhetjük. A metánszulfonátnak vagy hidrátjának az egyenletes eloszlását elősegítendő a kompozíció előnyösen egy felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is tartalmaz.
A metánszulfonát-hidrátot állatgyógyászati felhasználásra szolgáló intramammális készítményként is formálhatjuk.
A kompozíció a szabad bázisra számítva a beadás módjától függően 0,1-100 tömeg%, előnyösen 10-99,5 tömeg%, még előnyösebben 50-99,5 tömeg% hatóanyagot tartalmazhat. Ha a készítmény egységdózis alakú, az egyes egységek a szabad bázisra számítva előnyösen 50-1500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A felnőtt humán alanyok kezelésére alkalmazott dózis, a beadás módjától és gyakoriságától függően, naponta 100 mg és 12 g közötti értékű, például 1500 mg/nap egy átlagos (70 kg testtömegű) felnőtt beteg esetén. Az ilyen dózisok hozzávetőleg 1,5-170 mg/kg/nap értéknek felelnek meg. Megfelelő az 1-6 g/nap értékű dózis.
A napi dózist alkalmasan úgy juttatjuk be a szervezetbe, hogy egy 24 órás periódusban egy vagy több alkalommal adjuk be a hatóanyagot, például naponta egyszer max. 400 mg hatóanyagot is beadhatunk. A gyakorlatban a dózist és a beadás gyakoriságát, amelyet az egyedi beteg számára legalkalmasabban választunk meg, befolyásolja a betegek életkora, testtömege és azon válaszreakciója. Esetenként az orvos nagyobb vagy kisebb dózist, illetve eltérő beadási gyakoriságot választ. Az ilyen adagolási rendek a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány további tárgyát képezi a 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1-il]-1-ciklopropil6-fluor-4-oxo-1,4-dihid ro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát-hidrát.nH2O - ahol n=1,5 - alkalmazása bakteriális fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
A metánszulfonát-hidrát a Gram-pozitív és Gramnegatív baktériumok széles körével szemben aktív, és a bakteriális fertőzések, köztük például a legyengült immunrendszerű betegekben előforduló bakteriális fertőzések széles körének kezelésére alkalmazható.
Számos egyéb felhasználás mellett a metánszulfonát-hidrát eredményesen alkalmazható humán betegekben a bőr, a lágyszövetek, a légzőszervek és a húgyutak, valamint a szexuális úton átvitt betegségek kezelésére. A metánszulfonát-hidrátot állatokban előforduló bakteriális fertőzések, például szarvasmarhák tőgygyulladásának a kezelésére is felhasználhatjuk.
A következő példák és ábrák csak a találmány szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét semmilyen formában nem korlátozzák.
Az 1. ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát-anhidrát 25 °C-on több relatív páratartalom mellett mért nedvességszorpciós profilját mutatja be.
A 2. ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát-anhidrát 25 °C-on mért izotermikus nedvességszorpciós profilját mutatja be.
A 3. ábra a 3. példa szerinti metánszulfonát.n=1,5 hidrát 23-75%-os relatív páratartalomnál mért egyensúlyi nedvességtartalmát mutatja be.
A 4. ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát.n=1,5 hidrát por-röntgendiffrakciós képét mutatja be.
Az 5. ábra a 3. példa szerinti metánszulfonát.n=1,5 röntgendiffrakciós képét mutatja be. A karakterisztikus csúcsok: 20=8,8, 12,2, 14,7°. A csúcsok pontos helyzete a kísérleti körülményektől függően némileg változhat.
A 6. ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát-anhidrát nedvességtartalmának a változását mutatja be az eltelt idő függvényében, ahol a méréseket a párásított nitrogéngáz átáramlásának kezdetétől számított 0., 5., 10., 20., 30. és 60 percben végeztük.
A 7. ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát-anhidráttal végzett differenciál szkenneléses kalorimetriás (Differential Scanning Calorimetry, DSC) vizsgálat eredményét mutatja be.
A 8. ábra a 4. példa szerinti metánszulfonát-szolvát (etanoltartalom: 0,11%) röntgendiffrakciós képének változását mutatja be az eltelt idő függvényében, ahol a méréseket a 93%-os relatív páratartalmú párásított nitrogéngáz átáramoltatásának kezdetétől végeztük.
A 9. ábra az 5. példa szerinti metánszulfonát-szolvát (etanoltartalom: 1,9%) röntgendiffrakciós képének változását mutatja be az eltelt idő függvényében, ahol a méréseket attól végeztük, amikor megkezdtük a minta 93%-os relatív páratartalmú párásított nitrogéngáz hatásának való kitételét.
A10. ábra az 5. példa szerinti metánszulfonát-szolvát (etanoltartalom: 0,12%) röntgendiffrakciós képének a változását mutatja be különböző relatív páratartalmaknál, nevezetesen 93%-os relatív páratartalomnál (1), 52%-os relatív páratartalomnál (2) és 11 %-os relatív páratartalomnál (3).
A metánszulfonát-anhidrát és az egyes hidrátok nedvességtartalmának és fizikai-kémiai tulajdonságainak a megállapításához számos kísérletet végeztünk, és az alábbiakban az eredményeket az ábrákra is hivatkozva ismertetjük.
Az 1. ábra, több relatív páratartalom mellett, a 7-[3(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dih idro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát-anhidrát nedvességszorpció-se4
HU 225 412 Β1 bességi profilját mutatja be. A tesztelt relatív páratartalom-tartomány egészében a kezdeti nedvességabszorpció valamennyi relatív páratartalomnál gyorsan lezajlik. Legtöbb esetben két órán belül egyensúly alakul ki.
A 2. ábra a relatív páratartalom változása függvényében a metánszulfonát-anhidrát izotermikus nedvességszorpciós profilját mutatja be 25 °C-on. Az Y tengely szerinti tömegnövekedés (tömeg%) az egyensúlyi nedvességtartalmat jelenti, amelyből megállapítható, hogy az egyensúlyi nedvességtartalom függ a relatív páratartalomtól.
A 3. ábra az n=1,5 hidrát izotermikus nedvességszorpciós profilját mutatja be. Megállapítható, hogy az n=1,5 hidrát a 23-64%-os relatív páratartalom-tartományban megtartja az 5% körüli nedvességtartalmat. Tehát az n=1,5 hidrát stabil hidráinak tekinthető.
Megállapítottuk, hogy a hidrát fizikai tulajdonságai nagymértékben eltérnek az anhidrát fizikai tulajdonságaitól.
Például az anhidrát 4. ábrán látható és az n=1,5 hidrát 5. ábrán látható por-röntgendiffrakciós képének összehasonlításából látható, hogy a kristályformáik eltérnek egymáséitól. A differenciálkalorimetria (Differential Scanning Calorimetry, DSC) alkalmazásával végzett termikus analízis azt mutatja, hogy az anhidrát endoterm csúcs nélkül, csak egy, a termikus bomlás következtében kialakult exoterm csúcsot mutat 185-220 °C körül (lásd a 7. ábrát).
Annak érdekében, hogy megállapítsuk a hidratációnak a kémiai stabilitásra gyakorolt hatását, összehasonlítottuk a hidrát és az anhidrát melegítés közbeni kémiai stabilitását. Ebben a vizsgálatban az anhidrátot és a hidrátot 4 héten keresztül 70 °C-on tartottuk, majd a bomlás mértékét folyadékkromatográfiával analizáltuk. A bomlás mértékében a hidrát és az anhidrát között nem észleltünk eltérést, így igazolást nyert, hogy a hidrát kémiailag ugyanolyan mértékben stabil, mint az anhidrát.
A metánszulfonát-anhidrátot vagy egy szolvátját a fentiekben ismertetett megfelelő körülmények között átalakíthatjuk hidráttá. A folyamat a vegyület röntgendiffrakciós képében fellépő változások és a vegyületben lévő szerves oldószer mennyiségének csökkenésével követhető nyomon. Ezeket a változásokat a vízmolekuláknak a kristályszerkezetben való átrendeződése okozza.
Ahogyan a 8. ábrán látható, a szolváton alapuló röntgendiffrakciós csúcsok a párásított nitrogéngáz átvezetésével eltűnnek, és visszamaradnak a hidráton alapuló csúcsok. Ez azt mutatja, hogy az összes szolvát hidráttá alakult át. A röntgendiffrakció változásával egyidejűleg a visszamaradt oldószer a kvantitatív határnál kisebb mennyiségre csökken. A 9. ábra azt mutatja, hogy a szolváton alapuló röntgendiffrakciós csúcsok eltűnnek, ha a szolvátot 93%-os relatív páratartalom mellett állni hagyjuk. Azonban a röntgendiffrakciós képben nem történik változás, ha a szolvátot 11 %-os vagy 52%-os relatív páratartalom mellett hagyjuk állni (lásd a 10. ábrát). Ily módon megállapítható, hogy a
9. ábrán látható változás nem a visszamaradt oldószer spontán elpárolgása miatt, hanem azért lép fel, mert a kristályban a szerves oldószert vízmolekulák helyettesítik.
A hidrátnak a fentiekben ismertetett eljárásokkal történő előállítása során a keresett hidrátot megfelelő körülmények (amilyen a páratartalom, az idő, a hőmérséklet stb.) vagy kristályosítási körülmények alkalmazásával kaphatjuk meg. Ezeket a körülményeket annak figyelembevételével kell beállítani, hogy a kiindulási anyag az anhidrát vagy egy szolvát, és hogy a szolvát milyen jellegű.
A következő példákkal és kísérleti példákkal részletesebben magyarázzuk a találmányt. Hangsúlyozni kívánjuk azonban, hogy a példák csak a találmány szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét semmilyen formában nem korlátozzák.
1. példa
A 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát-anhidrát előállítása
3,89 g (10 mmol) 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolid in-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsavat 110 ml 8:2 térfogatarányú metilén-diklorid/etanol keverékben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 0,94 g (9,8 mmol) metánszulfonsavat, majd az így nyert oldatot 1 órán keresztül 0 °C-on keverjük. A képződött szilárd anyagot szűrve, etanollal mosva, majd szárítva 4,55 cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 195 °C (boml.).
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,57 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,98 (3H, széles), 4,58 (2H, széles), 4,39 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,85 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 1,20-1,10 (4H, m).
2. példa
A 7-[3-(amíno-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát.n=3 hidrát előállítása
Egy vízzel töltött ultrahang-besugárzó készüléket (sonicator) beállítunk 40 °C-ra, fedéllel lezárjuk, és hozzácsatlakoztatunk egy nitrogénbevezetőt és egy nitrogénkivezetőt. Amikor a bevezetőn keresztül bejuttatott száraz nitrogén nyomása 137,9 kPa (20 psi), a kivezetőn át kilépő nitrogén relatív páratartalma 93%-nál több.
1,0 g 1. példa szerinti, 2,5% nedvességtartalmú anhidrátot egy zsugorított üvegszűrőre helyeztünk, majd az előbbiekben ismertetett módon előállított párásított nitrogént vezetünk át a szűrőn. Mintákat veszünk 0, 5,
10, 20, 30 és 60 perc elteltével, és megmérjük a minták nedvességtartalmát. A 6. ábrán bemutatott eredményekből látható, hogy 10% körüli nedvességtartalom marad fenn, ha a párásítási folyamatot körülbelül 30 percnél hosszabb ideig végezzük. A párásított minta röntgendiffrakciós képe azonos volt az átkristályosítással nyert n=3 hidrátéval.
HU 225 412 Β1
3. példa
A 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -H]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát.n=1,5 hidrát előállítása
A címvegyületet a következő utakon állítjuk elő.
A) út
1,0 g 1. példa szerinti anhidrátot feloldunk 17 ml 10:7 térfogatarányú víz/aceton keverékben. Az oldószert sötétben lassan elpárologtatjuk, ekkor szilárd anyag formájában 0,8 g cím szerinti vegyületet marad vissza.
B) út
5,0 g 1. példa szerinti anhidrátot hozzáadunk 10 ml vízhez, majd az oldódás elősegítése érdekében a keveréket 45 °C-ra melegíthetjük. Hozzáadtunk 20 ml etanolt, ezt követően a képződött oldatot kevertetjük, majd állni hagyjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrve és nitrogénáram alatt szárítva 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
4. példa
A hidrát előállítása 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát-szolvátból párásított nitrogéngáz alkalmazásával
Egy vízzel töltött ultrahang-besugárzó készüléket (sonicator) beállítunk 40 °C-ra, majd fedéllel lezárjuk. Ezt követően az edényhez hozzácsatlakoztatunk egy nitrogénbevezetőt és egy nitrogénkivezetőt. Amikor a nitrogénbe vezetőn keresztül bejuttatott száraz nitrogén nyomása 137,9 kPa (20 psi), a kivezetőn át kilépő nitrogén relatív páratartalma 93%-nál több. Az 1. példa szerinti anhidrát 1,0 g szolvátját (etanol: 0,11%) egy zsugorított üvegszűrőre helyezzük, majd az előbbiekben ismertetett módon előállított párásított nitrogént keresztülvezetjük a szűrőn. Mintákat veszünk 40 perc, 3,5 és 6 óra elteltével. Az idő függvényében vizsgáljuk a visszamaradt szerves oldószer és a röntgendiffrakciós kép változását. 3,5 óra elteltével azt állapítjuk meg, hogy a termék 50 ppm-nél kisebb mennyiségben tartalmazza a szerves oldószert, és a szolváton alapuló csúcsok eltűntek, miközben megjelentek az n=3 hidrát és az n=1,5 hidrát keverékén alapuló csúcsok.
5. példa
A hidrát előállítása 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1-il]-1-ciklopropil-6-fluor4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftirídin-3-karbonsav-metánszulfonát-szolvátból nagy relatív páratartalom alkalmazásával
Telített vizes kálium-nitrát-oldatot helyezünk egy exszikkátorba, és így az exszikkátor belsejében 93%-ra állítjuk be a relatív páratartalmat. A 11 %-os vagy 52%-os relatív páratartalom alatti vizsgálatokhoz - az előbbi sorrendnek megfelelően - telített vizes lítium-klorid-oldatot és magnézium-nitrát-oldatot tartalmazó exszikkátorokat készítetünk elő. A 93%-os relatív páratartalmú exszikkátorba behelyezzük az 1. példa szerinti anhidrát 1,9%-os etanoltartalmú szolvátját, valamint egy-egy, 93%-os, 52%-os és 11 %-os relatív páratartalmú exszikkátorba behelyezzük az 1. példa szerinti anhidrát 0,12%-os etanoltartalmú szolvátját. A szolvátokat úgy tároltuk, hogy azok nem érintkeztek közvetlenül a fentiekben említett sóoldatokkal. Bizonyos idő elteltével mintákat veszünk, majd a visszamaradt oldószer meghatározására a mintákat gázkromatografáljuk. A vizsgálat eredményeként megállapítottuk, hogy a 93%-os relatív páratartalom alatt 4 héten keresztül tárolt szolvátok 50 ppm-nél kisebb mennyiségben tartalmazták a szerves oldószert. A röntgendiffrakciós kép alapján azt is megállapítottuk, hogy 4 hét után a szolvátokon alapuló csúcsok eltűntek. Ezzel szemben azokban az esetekben, amelyekben a mintákat 52%-os vagy 11 %-os relatív páratartalom mellett tároltuk, 4 hét után a visszamaradt szerves oldószer mennyisége és a röntgendiffrakciós kép ugyanolyan, mint a kezdetkor.
6. példa
0,11% etanolt tartalmazó etanolát előállítása 5,0 g 1. példa szerinti anhidrátot hozzáadunk 25 ml etanol és 25 ml víz elegyéhez, majd az oldódás elősegítése érdekében a keveréket 50 °C-ra melegítjük. Ezt követően az oldatot lassan -3 °C-ra hütjük, és ezen a hőmérsékleten körülbelül 3 órán át állni hagyjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrve és 16,5 ml 20:8 térfogatarányú etanol/víz oldószereleggyel mosva kvantitatív mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet.
1. tesztpélda
Az 1. példa szerinti anhidrát nedvességszorpciója Az 1. példa szerinti anhidrát nedvességszorpció-sebességét és egyensúlyi nedvességtartalmát egy automatikus nedvességszorpció-analizátor (MB 300G Gravimetric Sorption Analyzer) segítségével határoztuk meg. A készülék specifikus hőmérsékleten specifikus relatív páratartalmat állít elő, és folyamatosan rögzíti egy mintának a nedvességadszorpció vagy nedvességdeszorpció következtében fellépő tömegváltozását, amelyet egy, a készülékben lévő mikromérleggel mérünk. 16 mg 1. példa szerinti anhidrátot viszünk a mikromérlegre, majd 50 °C-os nitrogénárammal eltávolítjuk a minta által tartalmazott nedvességet. A teljes kiszárítás kritériuma az, hogy 5 perc alatt 5 pg-nál kisebb legyen a tömegváltozás. Ezt követően a belső hőmérsékletet 25 °C-ra állítjuk be, és a mintát 5%-os intervallumoknál teszteljük, miközben a páratartalmat 0%-ról 95%-ra változtatjuk. A mintát akkor tekintjük úgy, hogy elérte az egyensúlyt, amikor a tömegváltozás 5 perc alatt 5 pg-nál kisebb volt. Az 1. ábra mutatja be a nedvességadszorpciós sebességet, azaz azt az időt, amely ahhoz szükséges, hogy a minta minden egyes relatív páratartalom mellett elérje az egyensúlyi állapotot. Mint látható, a kezdeti nedvességadszorpció valamennyi vizsgált relatív páratartalom esetében gyorsan végbemegy, a legtöbb esetben 2 órán belül beáll az
HU 225 412 Β1 egyensúly. A 2. ábra mutatja a tömegnövekedést, azaz az egyensúlyi nedvességtartalmat mindegyik relatív páratartalom-értéknél. A 2. ábra alapján egyértelmű, hogy az anhidrát egyensúlyi nedvességtartalma a relatív páratartalomtól függ.
2. tesztpélda
Az 1. példa szerinti anhidrát termikus analízise
A differenciálkalorimetriához (Differential Scanning Calorimetry, DSC) METTLER TOLEDO DSC821 és METTLER TOLEDO STARE System berendezéseket alkalmazunk. A mintát (3,7 mg) bemérjük az alumíniumtégelybe, amelyet ezt követően egy alumíniumfedél rápréselésével lezárunk. A fedélen három apró, tűhegynyi lyukat alakítunk ki, majd normálhőmérsékletről 10 °C/perc sebességgel 250 °C-ra történő melegítéssel teszteljük a mintát. Ahogyan a 7. ábrán látható, az anhidrát endoterm csúcs nélkül csak egy, a termikus bomlásból származó exoterm csúcsot mutat 185-220 °C körül.
A termogravimetriás analízis során SEIKO TG/DTA220 berendezést használunk. A mintát (3,8 mg) bemérjük egy alumíniumtégelybe, amelyet a hőmérséklet-növelési programnak megfelelően normálhőmérsékletről 10 °C/perc sebességgel 250 °C-ra melegítjük.
A nedvességtartalom Karl-Fischer-módszerrel (Mettler Toledo DL37KF Coulometer) határozható meg.
3. tesztpélda
A hidrát egyensúlyi nedvességtartalmának meghatározása
A belső relatív páratartalomnak az 1. táblázatban látható specifikus értéke meghatározásához hat exszikkátorba egy-egy telített, vizes sóoldatot helyeztünk. Ezt követően több relatív páratartalomnál meghatározzuk a 3. példa szerinti n=1,5 hidrát egyensúlyi nedvességtartalmát.
1. táblázat
Az exszikkátorban lévő telített sóoldatok
Sóoldat Relatív páratartalom (%) 25 °C-on
Kálium-acetát 23
Magnézium-klorid 33
Kálium-karbonát 43
Magnézium-nitrát 52
Nátrium-nitrát 64
Nátrium-klorid 75
100 mg mintát szétterítünk egy előre lemért Petri-csészében, ezt követően nagyon pontosan lemérjük az össztömeget, majd mindegyik 1. táblázat szerinti exszikkátorba beteszünk 3-3 mintát. Az exszikkátorokat normálhőmérsékleten 7 napon keresztül állni hagyjuk, majd kiveszünk egy mintát és lemérjük. Tizenhárom nap elteltével az egyes exszikkátorokban lévő minta egyikét kivesszük, és a 2. tesztpéldában ismertetett termogravimetriás analízissel megmérjük az egyes minták nedvességtartalmát. Az egyes relatív páratartalmaknál mért egyensúlyi nedvességtartalmat a
3. ábrán (n=1,5 hidrát) tüntetjük fel. A 3. ábra azt mutatja, hogy az n=1,5 hidrát nedvességtartalma a 23-64% relatív páratartalom-tartomány egészében megmaradt 5% körüli értéken. A 4. ábra azt mutatja, hogy az n=1,5 hidrát nedvességtartalma a 23-64%-os relatív páratartalom-tartományban 5% körüli értéken maradt. A hidrát stabil, mivel a relatív páratartalom változásától függetlenül megtart egy állandó egyensúlyi nedvességtartalmat.
4. tesztpélda
Röntgendiffrakciós analízis mg 1. példa szerinti anhidrátot és 50 mg 3. példa szerinti n=1,5 hidrátot vékonyan szétterítünk a mintatartón; a röntgendiffrakciós analízist (35 kV *20 mA Rigaku Gergeflex D/max-lll C) az alábbiakban felsorolt körülmények között végezzük el:
- szkennelési sebesség (2Θ) 5°/perc
- mintavétel időtartama: 0,03 másodperc
- szkennelés módja: folyamatos
- 2Θ/Θ reflexió
- Cu-target (Ni-szűrő)
Az anhidrát és az n=1,5 hidrát röntgendiffrakciós analízisének eredményeit a 4. és 5. ábra mutatja be. A diffrakciós képek e két vegyület kristályformái közötti különbséget szemléltetik.
A találmánynak egy további tárgyát képezi a lényegében az 5. ábrán látható röntgendiffrakciós képpel rendelkező 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1-il]-1-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát-hidrát előállítása.
A 3. példa szerinti n=1,5 hidrát por-röntgendiffrakciós képében a jellegzetes csúcsok - mint ezt az
5. ábra szemlélteti - 20=8,0,12,2 és 14,7°-nál jelennek meg. A csúcsok pontos helye a kísérleti körülmények függvényében kissé megváltozhat.
A metánszulfonát.n=3 hidrát röntgendiffrakciós képében 20=7,7 és 11,8°-nál jelennek meg a jellegzetes csúcsok. A csúcsok pontos helye a kísérleti körülmények függvényében kissé megváltozhat.
A 4. és 5. példa szerint a szolvátból hidráttá történő átalakulás során fellépő kristályosságváltozást az előbbiekben említettekkel azonos körülmények között végzett röntgendiffrakciós analízissel határoztuk meg (lásd a 8-10. ábrákat). A 8. ábra azt mutatja be, hogy a szolvát röntgendiffrakciós képe az n=3 hidrát röntgendiffrakciós képévé alakul át (lásd a 4. példát); a 9. ábra az 1,9% etanolt tartalmazó szolvát röntgendiffrakciós képében a tárolás előtt és 93%-os relatív páratartalom mellett egyhetes, kéthetes, egyhetes, kéthetes, háromhetes és négyhetes tárolás után fellépő változást szemlélteti; és a 10. ábra a 0,12% etanolt tartalmazó szolvát röntgendiffrakciós képében 93%-os, 52%-os és 11 %-os relatív páratartalomnál négyhetes tárolás után fellépő változást mutatja be (lásd az 5. példát).
HU 225 412 Β1
5. tesztpélda
Kémiai stabilitás
Annak érdekében, hogy meghatározzuk a hidratáció fokának a kémiai stabilitásra gyakorolt hatását, összehasonlítottuk a 3. példa szerinti n=1,5 hidrát és az 1. példa szerinti an hidrát emelt hőmérsékleten mért kémiai stabilitását.
Az anhidrátot és a hidrátot üvegfiolába helyeztük és 70 °C-on tartottuk. Az idő függvényében a bomlás mértékét folyadékkromatográfiával analizáltuk. Az így nyert eredmények a 2. táblázatban láthatók.
2. táblázat
Termikus stabilitás az eltelt idő függvényében (70 °C-on, egység: %)
Idő (hét) Minta Kezdeti 1 2 3 4
Anhidrát 100 99,8 98,6 97,7 96,7
n=1,5 hidrát 100 97,3 95,8 97,2 96,2
Ahogyan a 2. táblázatban látható, az n=1,5 hidrát ugyanolyan fokú kémiai stabilitást mutat, mint az anhidrát.
6. tesztpélda
In vitro antibakteriális aktivitás
Annak eldöntésére, hogy a 7-[3-(amino-metil)-4(metoxi-imino)-pirrolidin-1-il]-1-ciklopropil-6-fluor-4oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonát ugyanolyan antibakteriális aktivitással rendelkezik-e, mint a szabad bázis, agarközeg-hígításos eljárással megmértük a metánszulfonát in vitro antibakteriális aktivitását. Az eredmények a 3. táblázatban láthatók. A minimális gátlókoncentrációt [minimum inhibitory concentration, MIC (pg/ml)] a molekulatömeg figyelembevétele nélkül, egyszerűen a tömegaránynak megfelelően számítottuk ki, és kontrollnak a ciprofloxacint választottuk.
3. táblázat
In vitro antibakteriális aktivitás (minimális gátlókoncentráció: MIC, pg/ml)
Tesztelt törzs Metánszul- fonsavsó Cipro- floxacin
Staphylococcus aureus 6538p 0,018 0,13
Staphylococcus aureus giorgio 0,016 0,13
Staphylococcus aureus 77 0,031 0,25
Staphylococcus aureus 241 4 128
Staphylococcus aureus epidermidis 887E 0,016 0,13
Staphylococcus aureus epidermidis 178 4 128
In vitro antibakteriális aktivitás (minimális gátlókoncentráció: MIC, μg/ml)
Tesztelt törzs Metánszul- fonsavsó Cipro- floxacin
Staphylococcus aureus faecalis 29 212 0,13 0,5
Bacillus subtilis 6633 0,018 0,031
Micrococcus luteus 9431 0,13 2
Escherichia coli 10 536 0,008 <0,008
Escherichia coli 3190Y 0,008 <0,008
Escherichia coli 851E 0,016 <0,008
Escherichia coli TEM3 3455E 0,25 0,5
Escherichia coli TEMS 3739E 0,13 0,13
Escherichia coli TEM9 2639E 0,031 0,016
Pseudomonas aeruginosa 1912E 0,25 0,13
Pseudomonas aeruginosa 10 145 0,5 0,5
Acinetobacter calcoaceticus 15 473 0,031 0,25
Citrobacter diversus 2046E 0,031 0,016
Enterobacter cloacae 1194E 0,031 0,016
Enterobacter cloacae P99 0,016 <0,008
Klebsiella aerogenes 1976E 0,13 0,13
Klebsiella aerogenes 1082E 0,031 0,016
Proteus vulgáris 6059 0,25 0,031
Serratia marsescence 1826E 0,13 0,063
Salmonella thypimurium 14 028 0,031 0,031
HU 225 412 Β1
7. tesztpélda
Az 1. példa szerinti anhidrát vízoldhatósága 7-[3-(Amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1il]-1-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3karbonsav szabad bázisának és különböző sóinak, köztük az 1. példa szerinti metánszulfonátjának vízoldhatóságát 25 °C-on mértük. Az eredmények a 4. táblázatban láthatók.
4. táblázat
Vízoldhatóság (25 °C-on)
Minta Oldhatóság vízben (mg/ml)
Szabad Forma 0,007
Tartarát 6,7
Szulfurát 11,4
p-Toluolszulfonát 7,5
Metánszulfonát >30
Mint látható, a tartaráthoz, a szulfuráthoz és a p-toluolszulfonáthoz, valamint a szabad bázishoz képest a metánszulfonát fokozott vízoldhatósággal rendelkezik.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. A 7-[3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin1-il]-1-ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metánszulfonátxn H2O általános képletű vegyület, amely képletben n értéke 1,5.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely röntgendiffrakciós képében 20=8,0, 12,2 és 14,7°-nál csúcsokkal rendelkezik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lényegében az 5. ábrán látható röntgendiffrakciós képpel rendelkezik.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek nedvességtartalma 4-6%.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy vivőanyaggal együtt az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerészeti felhasználásra.
  7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása bakteriális fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  8. 8. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-[3(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-d ih id ro-1,8-naftirid in-3karbonsavat metánszulfonsawal reagáltatunk, a képződött vegyületet az oldatból kristályosítjuk, és kívánt vagy szükséges esetben beállítjuk a vegyület hidratációját.
  9. 9. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7-[3(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-1 -il]-1 -ciklopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-d ihidro-1,8-naftirid in-3karbonsav-szulfonát anhidrát egy szolvátját - amely az 1-4 szénatomos halogén-alkánok és az 1-8 szénatomos alkoholok közül kiválasztott egy vagy több szerves oldószerrel alkotott szolvát - legalább 75%-os relatív páratartalom hatásának tesszük ki.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szolvátként a diklór-metánból és az etanolból álló csoportból kiválasztott egy vagy több szerves oldószerrel alkotott szolvátot alkalmazunk.
HU0000728A 1997-03-21 1998-03-20 Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative HU225412B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19970009840 1997-03-21
PCT/KR1998/000051 WO1998042705A1 (en) 1997-03-21 1998-03-20 Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0000728A2 HUP0000728A2 (hu) 2000-09-28
HUP0000728A3 HUP0000728A3 (en) 2002-12-28
HU225412B1 true HU225412B1 (en) 2006-11-28

Family

ID=19500439

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0600401A HU227536B1 (en) 1997-03-21 1998-03-20 Naphtyridine carboxylic acid derivative salt
HU0000728A HU225412B1 (en) 1997-03-21 1998-03-20 Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0600401A HU227536B1 (en) 1997-03-21 1998-03-20 Naphtyridine carboxylic acid derivative salt

Country Status (39)

Country Link
US (9) US7700617B2 (hu)
EP (2) EP0981527B1 (hu)
JP (3) JP3759962B2 (hu)
KR (1) KR100266499B1 (hu)
CN (1) CN1131229C (hu)
AP (1) AP1331A (hu)
AR (1) AR012125A1 (hu)
AT (2) ATE257836T1 (hu)
AU (1) AU726634B2 (hu)
BG (1) BG63972B1 (hu)
BR (1) BR9808290A (hu)
CA (1) CA2283671C (hu)
CZ (2) CZ288673B6 (hu)
DE (2) DE69821147T2 (hu)
DK (2) DK0981527T3 (hu)
DZ (1) DZ2448A1 (hu)
EA (1) EA001674B1 (hu)
ES (2) ES2213669T3 (hu)
HK (1) HK1026698A1 (hu)
HU (2) HU227536B1 (hu)
ID (1) ID22681A (hu)
IL (2) IL131812A (hu)
IN (1) IN188178B (hu)
IS (2) IS2093B (hu)
MA (1) MA24500A1 (hu)
MY (1) MY137653A (hu)
NO (1) NO312515B1 (hu)
NZ (1) NZ337748A (hu)
OA (1) OA11161A (hu)
PE (1) PE67999A1 (hu)
PL (1) PL191815B1 (hu)
PT (2) PT981527E (hu)
SA (1) SA98181055B1 (hu)
SI (2) SI1179533T1 (hu)
SK (1) SK284107B6 (hu)
TR (1) TR199902313T2 (hu)
UA (1) UA56218C2 (hu)
WO (1) WO1998042705A1 (hu)
ZA (1) ZA982335B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
TR200102699T2 (tr) * 1999-03-19 2002-03-21 Knoll Gmbh Kronik mafsal bozukluĞunun (osteoarthritis) tedavisi
US6262071B1 (en) 1999-06-29 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria
US6331550B1 (en) 1999-06-29 2001-12-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria
US6803376B1 (en) 1999-06-29 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
GB9920919D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
JP2001097863A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
WO2001021176A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria
JP2001097891A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
GR1003520B (el) * 1999-09-22 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων
JP2001097864A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法
GR1003521B (el) * 1999-09-23 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων
KR20010091379A (ko) * 2000-03-15 2001-10-23 성재갑 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법
SI1412078T1 (sl) 2001-08-02 2009-04-30 Lg Life Sciences Ltd Lg Twin T Postopki za pripravo amino-zaščitenih derivatov 4-aminometilen-pirolidin-3-ona, gemifloksacina ali njegove soli
MXPA04005179A (es) * 2001-11-30 2004-08-11 Lg Life Sciences Ltd Un metodo para tratar infecciones bacterianas usando gemifloxacina o una sal de la misma y una antibiotico de (-lactama.
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
AR043880A1 (es) * 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas
US7834027B2 (en) 2005-06-15 2010-11-16 Hetero Drugs Limited Gemifloxacin process and polymorphs
KR20130128483A (ko) * 2006-03-07 2013-11-26 욱크하트 리미티드 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그
WO2010001408A2 (en) * 2008-06-06 2010-01-07 Matrix Laboratories Ltd. Novel polymorphic forms of gemifloxacin mesylate
WO2010146594A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of gemifloxacin mesylate
EP2491921A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Conservation of anhydrous form of gemifloxacin
RS56556B1 (sr) * 2012-02-27 2018-02-28 Bristol Myers Squibb Co N- (5s, 6s, 9r) - 5 -amino- 6 - (2, 3 - difluorofenil) -6, 7, 8, 9 - tetrahidro - 5h - ciklohepta [b]piridin-9 -il- 4 - (2 - okso-2, 3 - dihidro - 1h- imidazo [4, 5 -b]piridin - 1 - il) piperidin - 1 - karboksilat, hemisulfatna so
CZ2016104A3 (cs) * 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR223983A1 (es) 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
ES512969A0 (es) 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
IN162769B (hu) 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
NZ222047A (en) 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
JPH01100165A (ja) 1987-10-13 1989-04-18 Shionogi & Co Ltd オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4931446A (en) * 1988-03-23 1990-06-05 Abbott Laboratories Antimicrobial for in-vitro diagnostic kits
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
PL166381B1 (pl) 1989-08-16 1995-05-31 Pfizer Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL
US5276041A (en) 1991-11-08 1994-01-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Oxime derivatives
WO1993025545A1 (en) 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
EP0688772B1 (en) * 1994-06-16 1999-05-06 LG Chemical Limited Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation
US5776944A (en) * 1994-06-16 1998-07-07 Lg Chemical Ltd. 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof
DE69531305T2 (de) 1994-10-20 2004-05-13 Wakunaga Seiyaku K.K. Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten
WO1996023775A1 (fr) 1995-01-30 1996-08-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou de ses sels et agent antibacterien contenant ces derives en tant qu'ingredient actif
US5763454A (en) 1995-06-06 1998-06-09 Pfizer, Inc. Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt
US20020032216A1 (en) * 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
KR100286874B1 (ko) * 1998-03-04 2001-04-16 성재갑 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process

Also Published As

Publication number Publication date
SI1179533T1 (en) 2004-04-30
NO994595D0 (no) 1999-09-21
US20140187576A1 (en) 2014-07-03
CZ328299A3 (cs) 2000-02-16
CN1251101A (zh) 2000-04-19
IS7952A (is) 2005-07-21
CA2283671A1 (en) 1998-10-01
IS2093B (is) 2006-04-12
MA24500A1 (fr) 1998-10-01
EP0981527B1 (en) 2003-05-07
ID22681A (id) 1999-12-09
IS5181A (is) 1999-09-14
US20090182006A1 (en) 2009-07-16
SA98181055B1 (ar) 2006-10-11
JP2004002413A (ja) 2004-01-08
HU0600401D0 (en) 2006-07-28
HK1026698A1 (en) 2000-12-22
CZ288715B6 (cs) 2001-08-15
KR19980080504A (ko) 1998-11-25
JP4781614B2 (ja) 2011-09-28
PT981527E (pt) 2003-09-30
UA56218C2 (uk) 2003-05-15
EA199900855A1 (ru) 2000-04-24
BG103750A (en) 2000-06-30
HUP0000728A2 (hu) 2000-09-28
EP1179533B1 (en) 2004-01-14
US20170253588A1 (en) 2017-09-07
MY137653A (en) 2009-02-27
NZ337748A (en) 2001-03-30
HU227536B1 (en) 2011-08-29
US20150291585A1 (en) 2015-10-15
DE69821147D1 (de) 2004-02-19
US20110312987A1 (en) 2011-12-22
PE67999A1 (es) 1999-09-30
DE69821147T2 (de) 2004-11-11
EP1179533A2 (en) 2002-02-13
ZA982335B (en) 1999-11-23
DE69814378D1 (de) 2003-06-12
DE69814378T2 (de) 2004-02-26
EP1179533A3 (en) 2002-03-20
HUP0000728A3 (en) 2002-12-28
SI0981527T1 (en) 2003-10-31
IS2095B (is) 2006-04-12
AR012125A1 (es) 2000-09-27
WO1998042705A1 (en) 1998-10-01
OA11161A (en) 2003-04-25
BR9808290A (pt) 2000-05-16
DK0981527T3 (da) 2003-09-01
US20160264569A1 (en) 2016-09-15
US20100240694A1 (en) 2010-09-23
ES2198697T3 (es) 2004-02-01
CA2283671C (en) 2003-09-16
NO312515B1 (no) 2002-05-21
DZ2448A1 (fr) 2003-01-11
JP2000510484A (ja) 2000-08-15
AU6636698A (en) 1998-10-20
EA001674B1 (ru) 2001-06-25
US20080039488A1 (en) 2008-02-14
US7700617B2 (en) 2010-04-20
AU726634B2 (en) 2000-11-16
CZ288673B6 (cs) 2001-08-15
IN188178B (hu) 2002-08-31
KR100266499B1 (ko) 2000-12-01
PL191815B1 (pl) 2006-07-31
US20130065917A1 (en) 2013-03-14
JP2009051851A (ja) 2009-03-12
SK123699A3 (en) 2000-08-14
JP3759962B2 (ja) 2006-03-29
EP0981527A1 (en) 2000-03-01
ATE257836T1 (de) 2004-01-15
DK1179533T3 (da) 2004-05-03
TR199902313T2 (xx) 1999-12-21
AP9901649A0 (en) 1999-09-30
BG63972B1 (bg) 2003-08-29
ATE239724T1 (de) 2003-05-15
NO994595L (no) 1999-09-21
ES2213669T3 (es) 2004-09-01
SK284107B6 (sk) 2004-09-08
IL131812A0 (en) 2001-03-19
IL131812A (en) 2006-04-10
AP1331A (en) 2004-11-26
PL335812A1 (en) 2000-05-22
CN1131229C (zh) 2003-12-17
PT1179533E (pt) 2004-05-31
HUP0600401A3 (en) 2010-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225412B1 (en) Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
JP5706693B2 (ja) リファキシミンの型およびその使用
AU703634B2 (en) Novel crystalline forms of anhydrous 7-{(1alpha,5alpha, 6alpha)-6-amino-3-azabicyclo(3.1.0)hex-3-y1}-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3- carboxylic acid, methanesulfonic acid salt.
US6723734B2 (en) Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
JP2948857B2 (ja) （ｓ）‐７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸