JP2001097863A

JP2001097863A - 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法

Info

Publication number: JP2001097863A
Application number: JP30975599A
Authority: JP
Inventors: Kunitomo Watanabe; 邦友渡邉; Naoki Kato; 直樹加藤; Kaori Tanaka; 香里田中
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1999-09-24
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2001-04-10

Abstract

(57)【要約】【課題】細菌性病原体に対するより強力な抗菌性化合
物の使用法を提供する。【解決手段】嫌気性病原菌の代謝を調節する方法であ
って、嫌気性病原菌をジェミフロキサシン化合物または
抗菌的に有効なその誘導体を含んでなる抗菌的に有効量
の組成物と接触させることからなる方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一部、キノロン抗
生物質、特にジェミフロキサシン(gemifloxacin)化合物
を、嫌気性細菌、例えば、ペプトストレプトコッカス・
アネロビウス（Peptostreptococcus anaerobius）、ペ
プトストレプトコッカス・アッサカロリティカス（Pept
ostreptococcus asaccharolyticus）、ペプトストレプ
トコッカス・インドリカス（Peptostreptococcus indol
icus）、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Peptos
treptococcus magnus）、ペプトストレプトコッカス・
ミクロス（Peptostreptococcus micros）、ペプトスト
レプトコカス・プレボティイ（Peptostreptococcus pre
votii）、スタフィロコッカス・サッカロリティカス（S
taphylococcus saccharolyticus）、アトポビウム・パ
ルブルス（Atopobiumparvulus）、ストレプトコッカス
・コンステラータス（Streptococcus constellatus）、
ストレプトコッカス・インターメディウス（Streptococ
cus intermedius）、ゲメラ・モルビロルム（Gemella m
orbillorum）、クロストリジウム・クロストリディイフ
ォルメ（Clostridium clostridioforme）、クロストリ
ジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile）、ク
ロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium pe
rfringens）、クロストリジウム・セプチカム（Clostri
dium septicum）、クロストリジウム・ソルデリイ（Clo
stridium sordellii）、クロストリジウム・ラモーサム
（Clostridium ramosum）、プロピオニバクテリウム・
アクネス（Propionibacterium acnes）、プロピオニバ
クテリウム・グラヌローサム（Propionibacterium gran
ulosum）、ユウバクテリウム・レンタム（Eubacterium
lentum）、アクチノマイセス・オドントリチカス（Acti
nomyces odontolyticus）、ビフィドバクテリウム・ア
ドレッセンティス（Bifidobacterium adolescentis）、
ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium
bifidum）、ビフィドバクテリユム・ブレーベ（Bifidob
acterium breve）、ビフィドバクテリウム・ロングム
（Bifidobacterium longum）、ビフィドバクテリウム・
シュードロングム（Bifidobacterium pseudolongum）、
ラクトバシラス（Lactobacillus）、ラクトバシラス・
ブレビス亜種ブレビス（Lactobacillus brevis subsp.
Brevis）、ラクトバシラス・カゼイ亜種カゼイ（Lactob
acillus casei subsp. casei）、ラクトバシラス・フェ
ルメンタム（Lactobacillus fermentum）、ラクトバシ
ラス・プランタルム（Lactobacillus plantarum）、ラ
クトバシラス・レウテリ（Lactobacillus reuteri）、
ラクトバシラス・サリバリウム亜種サリバリウム（Lact
obacillus salivarius subsp. salivarius）、バクテロ
イデス・フラジリス（bacteroides fragilis）、バクテ
ロイデス・ブルガタス（Bacteroides vulgatus）、バク
テロイデス・ディスタソニス（Bacteroides distasoni
s）、バクテロイデス・オバーテス（Bacteroides ovatu
s）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Bacte
roides thetaiotaomicron）、バクテロイデス・ユニフ
ォルミス（Bacteroides uniformis）、バクテロイデス
・エガーシイ（Bacteroides eggerthii）、バクテロイ
デス・ウレオリチカス（Bacteroides ureolyticus）、
カンピロバクター・グラシリス（Campylobacter gracil
is）、スッテレラ・ワズワーセンシス（Sutterella wad
sworthensis）、プレボテラ・ビビア（Prevotella bivi
a）、プレボテラ・ブッケ（Prevotella buccae）、プレ
ボテラ・コルボリス（Prevotella corporis）、プレボ
テラ・ヘパリノリティカ（Prevotella heparinolytic
a）、プレボテラ・インターメディア（Prevotella inte
rmedia）、プレボテラ・メラニノゲニア（Prevotella m
elaninogenica）、プレボテラ・オラリス（Prevotella
oralis）、プレボテラ・オリス（Prevotella oris）、
ポルフィロモナス・アサッカロリチカ（Porphyromonas
asaccharolytica）、ポルフィロモナス・ジンジバリス
（Porphylomonas gingivalis）、フソバクテリウム・ヌ
クレアタム（Fusobacterium nucleatum）、フソバクテ
リウム・バリウム（Fusobacterium varium）、フソバク
テリウム・ネクロフォーラム（Fusobacterium necropho
rum）、バイオフィラ・ワズワーシア（Bilophilla wads
worthia）、デスロホモナス・ピグラ（Desulfomonas pi
gra）、チャプノサイトファグ・オクラセア（Capnocyto
phaga ochracea）、ベイヨネラ・パルビュラ（Veillone
llaparvula）、ベイヨネラ・ディスパル（Veillonella
dispar）、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス
（Peptostreptococcus anaerobius）、プペトストレプ
トコッカス・アサッカロリティカス（Peptostreptococc
us asccharolyticus）、ペプトストレプトコッカス・マ
グヌス（Peptostreptococcus magnus）、ペプトストレ
プトコッカス・ミクロス（Peptostreptococcus micro
s）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibac
terium acnes）、アクチノマイセス種（Actinomyces sp
p.）、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium
difficile）、クロストリジウム・パーフリンジェンス
（Clostridium perfringens）、バクテロイデス・ディ
スタソニス（Bacteroides distasonis）、バクテロイデ
ス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイ
デス・シータイオタオミクロン（Bacteroides thetaiot
aomicron）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Bacter
oides uniformis）、ビイ・フラジリス（B.fragilis）
群微生物（ビイ・カッケ（B.caccae）、ビイ・エガーシ
イ（B.eggerthii）、ビイ・オバータス（B.ovatu
s））、イミペネム耐性ビイ・フラジリス群微生物（ビ
イ・ディスタソニス（B.distasonis）、ビイ・フラジリ
ス（B.fragilis））、プレボテラ・ビビア（Prevotella
bivia）、プレボテラ・インターメディア（Prevotella
intermedia）、他のプレボテラ種、ポルフィロモナス
種、フソバクテリウム・ヌクレアタムおよびベイヨネラ
種、特にグラム陽性嫌気性菌に拮抗するように用いる新
たに同定された方法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】キノ
ロンは、一連の細菌性病原体に対して種々の割合で効果
的であることが解っている。しかしながら、これらの病
原体によって惹起される疾患は上昇傾向にあるため、現
存する一群のキノロンよりも強力な抗菌性化合物に対す
る要望がある。ジェミフロキサシンメシレート（ＳＢ−
２６５８０５）は、強力な抗菌物質として有用な新規な
フルオロキノロンである。ジェミフロキサシン化合物
は、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＫＲ９８／０００５１（Ｐ
ＣＴ国際公開番号ＷＯ９８／４２７０５）に詳細に記載
されている。特許出願ＥＰ６８８７７２号は、式Ｉの
（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイ
ミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸無水物を包含する新規な
キノリン（ナフチリジン）カルボン酸誘導体を開示して
いる。

【０００３】

【化１】Ｉ

【０００４】ＰＣＴ／ＫＲ９８／０００５１は、（Ｒ，
Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシ
イミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホネートお
よびセスキ水和物を包含するその水和物を開示してい
る。本明細書は、嫌気性病原菌に拮抗するジェミフロキ
サシン化合物を用いて得られた有意な知見、すなわち、
より詳細に本明細書に記載するように、使用したジェミ
フロキサシン化合物の活性がいくつかのキノロンより優
れていたことを示す知見を提供する。ジェミフロキサシ
ン化合物は、通常の経口治療に耐性のある細菌を包含す
る一連の嫌気性病原体によって惹起される臨床上の徴候
を治療し、それにより未だ応じられていない医学的要望
を満たすのに価値のある化合物である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、嫌気性
病原菌を、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物ま
たは抗菌的に有効なその誘導体を含んでなる抗菌的に有
効量の組成物と接触させる工程からなる嫌気性病原菌の
代謝を調節する方法にある。本発明のさらなる目的は、
該嫌気性病原菌が、ペプトストレプトコッカス・アネロ
ビウス、ペプトストレプトコッカス・アッサカロリティ
カス、ペプトストレプトコッカス・インドリカス、ペプ
トストレプトコッカス・マグヌス、ペプトストレプトコ
ッカス・ミクロス、ペプトストレプトコカス・プレボテ
ィイ、スタフィロコッカス・サッカロリティカス、アト
ポビウム・パルブルス、ストレプトコッカス・コンステ
ラータス、ストレプトコッカス・インターメディウス、
ゲメラ・モルビロルム、クロストリジウム・クロストリ
ディイフォルメ、クロストリジウム・ディフィシレ、ク
ロストリジウム・パーフリンジェンス、クロストリジウ
ム・セプチカム、クロストリジウム・ソルデリイ、クロ
ストリジウム・ラモーサム、プロピオニバクテリウム・
アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム、
ユウバクテリウム・レンタム、アクチノマイセス・オド
ントリチカス、ビフィドバクテリウム・アドレッセンテ
ィス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバ
クテリユム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ロング
ム、ビフィドバクテリウム・シュードロングム、ラクト
バシラス、ラクトバシラス・ブレビス亜種ブレビス、ラ
クトバシラス・カゼイ亜種カゼイ、ラクトバシラス・フ
ェルメンタム、ラクトバシラス・プランタルム、ラクト
バシラス・レウテリ、ラクトバシラス・サリバリウム亜
種サリバリウム、バクテロイデス・フラジリス、バクテ
ロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・ディスタソニ
ス、バクテロイデス・オバーテス、バクテロイデス・シ
ータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミ
ス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロイデス・ウ
レオリチカス、カンピロバクター・グラシリス、スッテ
レラ・ワズワーセンシス、プレボテラ・ビビア、プレボ
テラ・ブッケ、プレボテラ・コルボリス、プレボテラ・
ヘパリノリティカ、プレボテラ・インターメディア、プ
レボテラ・メラニノゲニア、プレボテラ・オラリス、プ
レボテラ・オリス、ポルフィロモナス・アサッカロリチ
カ、ポルフィロモナス・ジンジバリス、フソバクテリウ
ム・ヌクレアタム、フソバクテリウム・バリウム、フソ
バクテリウム・ネクロフォーラム、バイオフィラ・ワズ
ワーシア、デスロホモナス・ピグラ、チャプノサイトフ
ァグ・オクラセア、ベイヨネラ・パルビュラ、ベイヨネ
ラ・ディスパル、ペプトストレプトコッカス・アネロビ
ウス、プペトストレプトコッカス・アサッカロリティカ
ス、ペプトストレプトコッカス・マグヌス、ペプトスト
レプトコッカス・ミクロス、プロピオニバクテリウム・
アクネス、アクチノマイセス種、クロストリジウム・デ
ィフィシレ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、
バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・フ
ラジリス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、
バクテロイデス・ユニフォルミス、ビイ・フラジリス群
微生物（ビイ・カッケ、ビイ・エガーシイ、ビイ・オバ
ータス）、イミペネム耐性ビイ・フラジリス群微生物
（ビイ・ディスタソニス、ビイ・フラジリス）、プレボ
テラ・ビビア、プレボテラ・インターメディア、他のプ
レボテラ種、ポルフィロモナス種、フソバクテリウム・
ヌクレアタムおよびベイヨネラ種を含む、グラム陽性お
よびグラム陰性嫌気性菌からなる群より選択される方法
にある。

【０００６】また、本発明により、キノロン、特にジェ
ミフロキサシン化合物を含んでなる抗菌的に有効量の組
成物を嫌気性病原菌に感染している疑いのあるまたは感
染の危険性のある哺乳動物に投与する工程からなる、嫌
気性病原菌による細菌感染症の治療または予防法が提供
される。代謝の調節が該細菌の増殖を阻害するかまたは
該細菌を死滅させる好ましい方法が提供される。該細菌
への接触が該組成物を哺乳動物、特にヒトへ導入するさ
らなる工程を含むさらに好ましい方法が提供される。本
発明によって、該細菌が、ペプトストレプトコッカス・
アネロビウス、ペプトストレプトコッカス・アッサカロ
リティカス、ペプトストレプトコッカス・インドリカ
ス、ペプトストレプトコッカス・マグヌス、ペプトスト
レプトコッカス・ミクロス、ペプトストレプトコカス・
プレボティイ、スタフィロコッカス・サッカロリティカ
ス、アトポビウム・パルブルス、ストレプトコッカス・
コンステラータス、ストレプトコッカス・インターメデ
ィウス、ゲメラ・モルビロルム、クロストリジウム・ク
ロストリディイフォルメ、クロストリジウム・ディフィ
シレ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロス
トリジウム・セプチカム、クロストリジウム・ソルデリ
イ、クロストリジウム・ラモーサム、プロピオニバクテ
リウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌロ
ーサム、ユウバクテリウム・レンタム、アクチノマイセ
ス・オドントリチカス、ビフィドバクテリウム・アドレ
ッセンティス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビ
フィドバクテリユム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム
・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードロング
ム、ラクトバシラス、ラクトバシラス・ブレビス亜種ブ
レビス、ラクトバシラス・カゼイ亜種カゼイ、ラクトバ
シラス・フェルメンタム、ラクトバシラス・プランタル
ム、ラクトバシラス・レウテリ、ラクトバシラス・サリ
バリウム亜種サリバリウム、バクテロイデス・フラジリ
ス、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・デ
ィスタソニス、バクテロイデス・オバーテス、バクテロ
イデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユ
ニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロ
イデス・ウレオリチカス、カンピロバクター・グラシリ
ス、スッテレラ・ワズワーセンシス、プレボテラ・ビビ
ア、プレボテラ・ブッケ、プレボテラ・コルボリス、プ
レボテラ・ヘパリノリティカ、プレボテラ・インターメ
ディア、プレボテラ・メラニノゲニア、プレボテラ・オ
ラリス、プレボテラ・オリス、ポルフィロモナス・アサ
ッカロリチカ、ポルフィロモナス・ジンジバリス、フソ
バクテリウム・ヌクレアタム、フソバクテリウム・バリ
ウム、フソバクテリウム・ネクロフォーラム、バイオフ
ィラ・ワズワーシア、デスロホモナス・ピグラ、チャプ
ノサイトファグ・オクラセア、ベイヨネラ・パルビュ
ラ、ベイヨネラ・ディスパル、ペプトストレプトコッカ
ス・アネロビウス、プペトストレプトコッカス・アサッ
カロリティカス、ペプトストレプトコッカス・マグヌ
ス、ペプトストレプトコッカス・ミクロス、プロピオニ
バクテリウム・アクネス、アクチノマイセス種、クロス
トリジウム・ディフィシレ、クロストリジウム・パーフ
リンジェンス、バクテロイデス・ディスタソニス、バク
テロイデス・フラジリス、バクテロイデス・シータイオ
タオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、ビイ
・フラジリス群微生物（ビイ・カッケ、ビイ・エガーシ
イ、ビイ・オバータス）、イミペネム耐性ビイ・フラジ
リス群微生物（ビイ・ディスタソニス、ビイ・フラジリ
ス）、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・インターメデ
ィア、他のプレボテラ種、ポルフィロモナス種、フソバ
クテリウム・ヌクレアタムおよびベイヨネラ種を含む、
グラム陽性およびグラム陰性嫌気性菌からなる群より選
択されるさらに好ましい方法が提供される。開示される
発明の精神および範囲内での種々の変更および修飾は、
以下の記載を読み、本開示の他の部分を読むことから当
業者に容易に明らかになろう。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明は、とりわけ、キノロン、
特に嫌気性病原菌に拮抗するジェミフロキサシン化合物
を含んでなる組成物を使用する方法を提供する。本明細
書において使用される場合、「ジェミフロキサシン化合
物」なる語は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＫＲ９８／０００５
１（国際公開番号ＷＯ９８／４２７０５（１９９８年１
０月１日付けで公開））または特許出願ＥＰ６８８７７
２に記載された抗菌活性を有する化合物を意味し、これ
らの出願を出典明示により本明細書の一部とする。

【０００８】本発明は、一部、種々の嫌気性病原体に拮
抗するジェミフロキサシンの比較活性を評価する分析結
果に基づいている。これらの分析の目的は、種々の嫌気
性菌に拮抗するジェミフロキサシンのイン・ビトロ活性
を、トロバフロキサシン（trovafloxacin）、スパルフ
ロキサシン（sparfloxacin）、シプロフロキサシン（ci
profloxacin）およびイミペネム（imipenem）のイン・
ビトロ活性と比較して測定することであった。ジェミフ
ロキサシン（ＳＢ−２６５８０５）、すなわち、強力な
新しいフルオロキノロンのイン・ビボ活性を、トロバフ
ロキサシン、スパルフロキサシン、シプロフロキサシン
およびイミペネムのイン・ビトロ活性と、６８種の嫌気
性対照株および４９１種の最新の臨床単離株に対して比
較した。５％の溶血性ヒツジ血液を補足した、Brucella
ＨＫ寒天を用いる、ＮＣＣＬＳ推奨寒天希釈法により
ＭＩＣを測定した。ジェミフロキサシンは、対照株に対
して、スパルフロキサシンおよびシプロフロキサシンよ
りもより大きな活性を示す。ジェミフロキサシンはグラ
ム陽性病原体に対してトロバフロキサシンよりもより活
性であるが、グラム陰性病原体に対してはトロバフロキ
サシンよりも活性が小さい。臨床単離株に対して、バク
テロイデス種、プレボテラ・ビビアおよび他のプレボテ
ラ種に対する活性度の順序は、トロバフロキサシン＞ジ
ェミフロキサシン≒スパルフロキサシン＞シプロフルキ
サシンであった。ジェミフロキサシン、トロバフロキサ
シン、スパルフロキサシンおよびシプロフロキサシンの
これらグラム陰性病原体に対するＭＩＣ₉₀値は、各々、
８−３２μｇ／ｍｌ、１−８μｇ／ｍｌ、４−３２μｇ
／ｍｌおよび３２−２５６μｇ／ｍｌであった。しかし
ながら、他のグラム陰性病原体（プレボテラ・インター
メディア、ポルフィロモナス種およびフソバクテリウム
・ヌクレアタム）に対して、ジェミフロキサシンは強い
活性を示し、そのＭＩＣ₉₀は０.１２５−０.５μｇ／ｍ
ｌである。ほとんどすべての嫌気性球菌およびグラム陽
性病原体に対して、ジェミフロキサシンが試験した最も
活性なキノロンである。ジェミフロキサシンのこれら単
離株（ペプトストレプトコッカス・マグヌスおよびクロ
ストリジウム・ディフィシレを除く）に対するＭＩＣ₉₀
は０.１２５−２μｇ／ｍｌである。ジェミフロキサシ
ンはシー・ディフィシレに対してあまり活性ではない。
交差耐性がキノロンの間で観察される。これらの結果か
ら、ジェミフロキサシンは、グラム陰性嫌気性菌に対す
る活性に限定されることなく、グラム陽性嫌気性菌感染
の治療に優れた臨床的用途の可能性があることが解る。

【０００９】ジェミフロキサシン（ＳＢ−２６５８０
５）は、ピロリジン置換基を有する新規な広域フルオロ
ナフチリドンカルボン酸である。この化合物はグラム陽
性およびグラム陰性嫌気性病原体に対して強い活性を有
することが報告されている^1,2。反対に、嫌気性病原体
に対するジェミフロキサシンの抗菌活性はあまり知られ
ていない。この研究は、種々の嫌気性菌に対するジェミ
フロキサシンのインビトロ活性を、トロバフロキサシ
ン、スパルフロキサシン、シプロフロキサシンおよびイ
ミペネムの活性と比較検討している。嫌気性病原体のう
ち合計６８種のグラム陽性および陰性対照株および数種
の取り扱いの困難な微好気性の嫌気性菌を試験した。加
えて、１９９４年から１９９７年の間に単離した４９１
種の臨床株も試験した。この研究において、主に化膿し
た検体より単離した、プロピオニバクテリウム・アクネ
ス株を含めて用いた。ジェミフロキサシン、トロバフロ
キサシン、スパルフロキサシン、シプロフロキサシンお
よびイミペネムを用いた。

【００１０】寒天希釈法を用いてＭＩＣを測定した。５
％溶血性ヒツジ血液を補足したBrucella ＨＫ寒天（日
本国、東京、キョクトウ）を試験培地として用いた。１
０⁵ＣＦＵ／スポットの試験株を撒き、嫌気性チャンバ
ー（８２％Ｎ₂、１０％ＣＯ₂、８％Ｈ₂）中、３７℃で
４８時間インキュベーションした。対照株としてバクテ
ロイデス・フラジリスＡＴＣＣ２５２８５およびＧＡＩ
５５６２を用いた。ＭＩＣデータを表１−３に示す。全
体として、ジェミフロキサシンはスパルフロキサシンお
よびシプロフロキサシンよりもより大きな活性を示す。
ジェミフロキサシンは、大部分のグラム陽性および数種
類のグラム陰性病原体に対して、トロバフロキサシンよ
りもより大きな活性を示すが、バクテロイデス種および
プレボテラ種（プレボテラ・インターメディアを除く）
に対しては、トロバフロキサシンよりも活性は小さい。
バクテロイデス種、プレボテラ・ビビアおよびクロスト
リジウム・ディフィシレはジェミフロキサシンに対して
それほど感受的ではない。ジェミフロキサシンは他のグ
ラム陽性およびグラム陰性嫌気性菌に対して強い活性を
示す。結果より、ジェミフロキサシンは、グラム陽性嫌
気性菌感染を治療する臨床的可能性があることが解る。

【００１１】ジェミフロキサシンおよび他の薬剤のグラ
ム陽性嫌気性病原体および通性嫌気性病原体に対する抗
菌活性

【表１】

【００１２】ジェミフロキサシンおよび他の薬剤のグラ
ム陰性嫌気性病原体および通性嫌気性病原体に対する抗
菌活性

【表２】

【００１３】ジェミフロキサシンおよび他の薬剤の嫌気
性病原体の臨床単離株に対するインビトロ活性

【表３】

【表４】

【００１４】研究は、すべて、特に詳述しない限り、当
業者によく知られた慣例の標準的技術を用いて行った。
以下の実施例において示される部または量は、特に明記
しない限り、重量によるものである。本発明は、嫌気性
病原菌の代謝を調節する方法を提供する。当業者は、嫌
気性病原菌あるいはこれらの微生物に感染しているかま
たは感染の疑いのある患者を容易に選択し、本発明の方
法を実施することができる。別法として、本発明の方法
に有用な細菌は、本明細書に記載される細菌であっても
よい。本発明の方法における接触工程は、当業者にとっ
て明白であろう多くの方法で行うことができる。しかし
ながら、接触工程は、ジェミフロキサシン化合物を含む
組成物をかかる組成物を必要とするヒト患者に供給する
か、あるいは直接、培養培地またはバッファー中の細菌
に供給することが好ましい。

【００１５】例えば、ヒト患者を接触させるか、または
ヒト患者中でもしくはイン・ビトロで該細菌を接触させ
る場合、キノロン、特にジェミフロキサシン化合物を含
んでなる組成物、好ましくは医薬組成物を、例えば、と
りわけ局所、経口、肛門、経膣、静脈内、腹膜内、筋
内、皮下、鼻腔内または皮内経路による投与を含む、い
ずれか有効かつ便利な方法で投与してもよい。また、細
胞、組織または生物で使用するための非滅菌または滅菌
担体（複数でも可）、例えば、対象に投与するのに適当
な医薬担体と組み合わせてこれらの組成物を用いること
が好ましい。かかる組成物は、例えば、培地添加量また
は治療上有効量の本発明の化合物、キノロン、好ましく
はジェミフロキサシン化合物および医薬上許容される担
体または賦形剤を含んでなる。かかる担体は、セーライ
ン、緩衝化セーライン、デキストロース、水、グリセロ
ール、エタノールおよびそれらを組み合わせたものを包
含するが、それらに限定されるものではない。処方は、
投与方法に適応させるべきである。

【００１６】本発明の方法のキノロン化合物、特にジェ
ミフロキサシン化合物および組成物は、単独で用いるか
または細菌性流出ポンプ阻害剤または抗生物質、特に非
キノロン化合物、例えば、ベータ−ラクタム抗生物質な
どの他の化合物と併用してもよい。治療においてまたは
予防薬として、本発明の方法の活性薬剤を好ましくは、
注射用組成物、例えば、滅菌水性分散液、好ましくは等
張性の滅菌水性分散液として個体に投与する。

【００１７】別法として、本発明の方法におけるジェミ
フロキサシン化合物または組成物を局所塗布のために、
例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、目薬、
点耳剤、口内洗浄剤、含浸外傷用医薬材料および縫糸な
らびにエーロゾルの形態で処方してもよく、例えば、保
存剤、薬物浸透を補助するための溶媒ならびに軟膏およ
びクリーム中の皮膚軟化薬を包含する適当な常用の添加
剤を含有してもよい。かかる局所製剤は、また、融和性
の常用の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤、およ
びローション用のエタノールまたはオレイルアルコール
を含有してもよい。かかる担体は、製剤の約１重量％〜
約９８重量％を構成し；より一般的には、製剤の約８０
重量％を構成する。

【００１８】哺乳動物、特にヒトに対する投与の場合、
活性薬剤の抗菌的に有効量が１日に０.００１ｍｇ／ｋ
ｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、典型的には約０.１ｍｇ／ｋｇ〜
１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇの投与レベル
であることが予想される。いずれにしても、顧問医が個
人に最も適当な実際の投与量を決定し、特定の個人の年
齢、体重および応答によって変更するであろう。前記の
投与量は、平均的ケースの例である。もちろん、より多
量またはより少量の投与量範囲が適当な個々の例もあ
り、かかる例は本発明の範囲内である。細菌の増殖を阻
害または停止させるような方法で、または該細菌を死滅
させることによって該細菌の代謝を調節するような投与
量を選択することが好ましい。当業者は、本明細書に提
供されるように、または当該分野で既知の他の方法を用
いて、例えば、ＭＩＣ試験法によって、該量を同定して
もよい。

【００１９】本発明のさらなる具体例は、さらに内在デ
バイスを患者中において接触させることからなる、接触
工程の方法を提供することである。内在デバイスは、外
科的インプラント、補綴デバイスおよびカテーテル、す
なわち、個体の体に導入され、長時間、所定の位置にと
どまるデバイスを包含するが、それらに限定されるわけ
ではない。かかるデバイスは、例えば、人工関節、心臓
弁、ペースメーカー、管移植片、管カテーテル、脳脊髄
液シャント、尿道カテーテルおよび連続歩行腹膜透析
（ＣＡＰＤ）カテーテルを包含する。内在デバイスの挿
入直前に、本発明のキノロン、特にジェミフロキサシン
化合物または組成物を注射によって投与して、関連する
細菌、好ましくは嫌気性病原菌に対する全身性の効果を
達成してもよい。治療は、手術後、デバイスが体内にあ
る間継続してもよい。さらに、組成物はまた、嫌気性病
原菌によって引き起こされるか、または嫌気性病原菌に
関連する細菌性創傷感染症を防ぐために、いずれの手術
での術前術後の管理を拡張するのに用いてもよい。

【００２０】前記の治療に加えて、本発明の方法に使用
されるジェミフロキサシン化合物または組成物を一般
に、マトリックスタンパク質への細菌、特に嫌気性病原
菌の接着を防ぐための創傷治療薬として使用し、創傷組
織中に曝露してもよく、別法として、歯科治療における
予防的使用に用いてもよく、また、抗生物質予防法と共
に使用してもよい。別法として、本発明のキノロン、特
にジェミフロキサシン化合物または組成物を用いて、内
在デバイスを挿入直前に曝してもよい。活性薬剤は、好
ましくは、創傷または内在デバイスの暴露のために１μ
ｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ濃度で存在する。

【００２１】また、本発明によって、キノロン、特にジ
ェミフロキサシン化合物を含んでなる抗菌的に有効量の
組成物を嫌気性病原菌に感染している疑いのある、また
は感染する危険性のある哺乳動物、特にヒトに投与する
工程からなる、嫌気性病原菌による細菌感染症の治療ま
たは予防法が提供される。さらに、本発明の好ましい目
的は、嫌気性病原菌が、ペプトストレプトコッカス・ア
ネロビウス、ペプトストレプトコッカス・アッサカロリ
ティカス、ペプトストレプトコッカス・インドリカス、
ペプトストレプトコッカス・マグヌス、ペプトストレプ
トコッカス・ミクロス、ペプトストレプトコカス・プレ
ボティイ、スタフィロコッカス・サッカロリティカス、
アトポビウム・パルブルス、ストレプトコッカス・コン
ステラータス、ストレプトコッカス・インターメディウ
ス、ゲメラ・モルビロルム、クロストリジウム・クロス
トリディイフォルメ、クロストリジウム・ディフィシ
レ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロスト
リジウム・セプチカム、クロストリジウム・ソルデリ
イ、クロストリジウム・ラモーサム、プロピオニバクテ
リウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌロ
ーサム、ユウバクテリウム・レンタム、アクチノマイセ
ス・オドントリチカス、ビフィドバクテリウム・アドレ
ッセンティス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビ
フィドバクテリユム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム
・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードロング
ム、ラクトバシラス、ラクトバシラス・ブレビス亜種ブ
レビス、ラクトバシラス・カゼイ亜種カゼイ、ラクトバ
シラス・フェルメンタム、ラクトバシラス・プランタル
ム、ラクトバシラス・レウテリ、ラクトバシラス・サリ
バリウム亜種サリバリウム、バクテロイデス・フラジリ
ス、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・デ
ィスタソニス、バクテロイデス・オバーテス、バクテロ
イデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユ
ニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロ
イデス・ウレオリチカス、カンピロバクター・グラシリ
ス、スッテレラ・ワズワーセンシス、プレボテラ・ビビ
ア、プレボテラ・ブッケ、プレボテラ・コルボリス、プ
レボテラ・ヘパリノリティカ、プレボテラ・インターメ
ディア、プレボテラ・メラニノゲニア、プレボテラ・オ
ラリス、プレボテラ・オリス、ポルフィロモナス・アサ
ッカロリチカ、ポルフィロモナス・ジンジバリス、フソ
バクテリウム・ヌクレアタム、フソバクテリウム・バリ
ウム、フソバクテリウム・ネクロフォーラム、バイオフ
ィラ・ワズワーシア、デスロホモナス・ピグラ、チャプ
ノサイトファグ・オクラセア、ベイヨネラ・パルビュ
ラ、ベイヨネラ・ディスパル、ペプトストレプトコッカ
ス・アネロビウス、プペトストレプトコッカス・アサッ
カロリティカス、ペプトストレプトコッカス・マグヌ
ス、ペプトストレプトコッカス・ミクロス、プロピオニ
バクテリウム・アクネス、アクチノマイセス種、クロス
トリジウム・ディフィシレ、クロストリジウム・パーフ
リンジェンス、バクテロイデス・ディスタソニス、バク
テロイデス・フラジリス、バクテロイデス・シータイオ
タオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、ビイ
・フラジリス群微生物（ビイ・カッケ、ビイ・エガーシ
イ、ビイ・オバータス）、イミペネム耐性ビイ・フラジ
リス群微生物（ビイ・ディスタソニス、ビイ・フラジリ
ス）、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・インターメデ
ィア、他のプレボテラ種、ポルフィロモナス種、フソバ
クテリウム・ヌクレアタムおよびベイヨネラ種からなる
群より選択される方法を提供することにある。他の嫌気
性病原菌もまた、該方法に包含される。当業者は、本明
細書に提供されるように、ならびに当該分野で既知の他
の方法、例えば、ＭＩＣ試験を用いて、これらの微生物
を同定してもよい。

【００２２】本発明の好ましい具体例は、とりわけ、該
組成物がジェミフロキサシンまたはその医薬上許容され
る誘導体を含んでなる方法を包含する。本明細書に挙げ
る各参考文献は、出典明示によりそのすべてを本明細書
の一部とする。さらに、本出願が優先権を主張している
特許出願も、出典明示によりそのすべてを本明細書の一
部とする。

【００２３】参考文献 1 Cormican MG, Jones RN. Antimicrobial activity a
nd spectrum of LB20304, a novel fluoronaphthyridon
e. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 204211. ２ Hohl AF, Frei R,ら、International multicenter
investigation of LB20304, a new fluoronaphthyridon
e. Clin Microbiol Infect 1998; 4: 280284.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者加藤直樹岐阜県岐阜市司町40 岐阜大学医学部内 (72)発明者田中香里岐阜県岐阜市司町40 岐阜大学医学部内Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH08 HH09 JJ04 KK01 LL02 LL08 PP10 4C086 AA01 AA02 CB09 MA01 MA04 NA05 NA14 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】嫌気性病原菌の代謝を調節する方法であ
って、嫌気性病原菌をジェミフロキサシン化合物または
その抗菌的に有効な誘導体を含んでなる抗菌的に有効量
の組成物と接触させることからなる方法。
【請求項２】嫌気性病原菌が、グラム陽性およびグラ
ム陰性嫌気性菌からなる群より選択される請求項１記載
の方法。
【請求項３】嫌気性病原菌による細菌感染症の治療ま
たは予防法であって、ジェミフロキサシン化合物を含ん
でなる抗菌的に有効量の組成物を嫌気性病原菌に感染し
ている疑いのあるまたは感染する危険性のある哺乳動物
に投与することからなる方法。
【請求項４】嫌気性病原菌が、グラム陽性およびグラ
ム陰性嫌気性菌からなる群より選択される請求項３記載
の方法。
【請求項５】哺乳動物がヒトである請求項３記載の方
法。
【請求項６】代謝の調節が細菌の増殖を阻害すること
である請求項１記載の方法。
【請求項７】代謝の調節が細菌を死滅させることであ
る請求項１記載の方法。
【請求項８】細菌の接触が組成物を哺乳動物中に導入
するさらなる工程からなる請求項１記載の方法。
【請求項９】哺乳動物がヒトである請求項８記載の方
法。
【請求項１０】細菌が、ペプトストレプトコッカス・
アネロビウス、ペプトストレプトコッカス・アッサカロ
リティカス、ペプトストレプトコッカス・インドリカ
ス、ペプトストレプトコッカス・マグヌス、ペプトスト
レプトコッカス・ミクロス、ペプトストレプトコカス・
プレボティイ、スタフィロコッカス・サッカロリティカ
ス、アトポビウム・パルブルス、ストレプトコッカス・
コンステラータス、ストレプトコッカス・インターメデ
ィウス、ゲメラ・モルビロルム、クロストリジウム・ク
ロストリディイフォルメ、クロストリジウム・ディフィ
シレ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロス
トリジウム・セプチカム、クロストリジウム・ソルデリ
イ、クロストリジウム・ラモーサム、プロピオニバクテ
リウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌロ
ーサム、ユウバクテリウム・レンタム、アクチノマイセ
ス・オドントリチカス、ビフィドバクテリウム・アドレ
ッセンティス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビ
フィドバクテリユム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム
・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードロング
ム、ラクトバシラス、ラクトバシラス・ブレビス亜種ブ
レビス、ラクトバシラス・カゼイ亜種カゼイ、ラクトバ
シラス・フェルメンタム、ラクトバシラス・プランタル
ム、ラクトバシラス・レウテリ、ラクトバシラス・サリ
バリウム亜種サリバリウム、バクテロイデス・フラジリ
ス、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・デ
ィスタソニス、バクテロイデス・オバーテス、バクテロ
イデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユ
ニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロ
イデス・ウレオリチカス、カンピロバクター・グラシリ
ス、スッテレラ・ワズワーセンシス、プレボテラ・ビビ
ア、プレボテラ・ブッケ、プレボテラ・コルボリス、プ
レボテラ・ヘパリノリティカ、プレボテラ・インターメ
ディア、プレボテラ・メラニノゲニア、プレボテラ・オ
ラリス、プレボテラ・オリス、ポルフィロモナス・アサ
ッカロリチカ、ポルフィロモナス・ジンジバリス、フソ
バクテリウム・ヌクレアタム、フソバクテリウム・バリ
ウム、フソバクテリウム・ネクロフォーラム、バイオフ
ィラ・ワズワーシア、デスロホモナス・ピグラ、チャプ
ノサイトファグ・オクラセア、ベイヨネラ・パルビュ
ラ、ベイヨネラ・ディスパル、ペプトストレプトコッカ
ス・アネロビウス、プペトストレプトコッカス・アサッ
カロリティカス、ペプトストレプトコッカス・マグヌ
ス、ペプトストレプトコッカス・ミクロス、プロピオニ
バクテリウム・アクネス、アクチノマイセス種、クロス
トリジウム・ディフィシレ、クロストリジウム・パーフ
リンジェンス、バクテロイデス・ディスタソニス、バク
テロイデス・フラジリス、バクテロイデス・シータイオ
タオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、ビイ
・フラジリス群微生物（ビイ・カッケ、ビイ・エガーシ
イ、ビイ・オバータス）、イミペネム耐性ビイ・フラジ
リス群微生物（ビイ・ディスタソニス、ビイ・フラジリ
ス）、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・インターメデ
ィア、他のプレボテラ種、ポルフィロモナス種、フソバ
クテリウム・ヌクレアタムおよびベイヨネラ種からなる
群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】細菌が、ペプトストレプトコッカス・
アネロビウス、ペプトストレプトコッカス・アッサカロ
リティカス、ペプトストレプトコッカス・インドリカ
ス、ペプトストレプトコッカス・マグヌス、ペプトスト
レプトコッカス・ミクロス、ペプトストレプトコカス・
プレボティイ、スタフィロコッカス・サッカロリティカ
ス、アトポビウム・パルブルス、ストレプトコッカス・
コンステラータス、ストレプトコッカス・インターメデ
ィウス、ゲメラ・モルビロルム、クロストリジウム・ク
ロストリディイフォルメ、クロストリジウム・ディフィ
シレ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロス
トリジウム・セプチカム、クロストリジウム・ソルデリ
イ、クロストリジウム・ラモーサム、プロピオニバクテ
リウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・グラヌロ
ーサム、ユウバクテリウム・レンタム、アクチノマイセ
ス・オドントリチカス、ビフィドバクテリウム・アドレ
ッセンティス、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビ
フィドバクテリユム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム
・ロングム、ビフィドバクテリウム・シュードロング
ム、ラクトバシラス、ラクトバシラス・ブレビス亜種ブ
レビス、ラクトバシラス・カゼイ亜種カゼイ、ラクトバ
シラス・フェルメンタム、ラクトバシラス・プランタル
ム、ラクトバシラス・レウテリ、ラクトバシラス・サリ
バリウム亜種サリバリウム、ペプトストレプトコッカス
・アネロビウス、プペトストレプトコッカス・アサッカ
ロリティカス、ペプトストレプトコッカス・マグヌス、
ペプトストレプトコッカス・ミクロス、プロピオニバク
テリウム・アクネス、アクチノマイセス種、クロストリ
ジウム・ディフィシレ、クロストリジウム・パーフリン
ジェンス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロ
イデス・フラジリス、バクテロイデス・シータイオタオ
ミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、ビイ・フ
ラジリス群微生物（ビイ・カッケ、ビイ・エガーシイ、
ビイ・オバータス）、イミペネム耐性ビイ・フラジリス
群微生物（ビイ・ディスタソニス、ビイ・フラジリ
ス）、プレボテラ・ビビア、プレボテラ・インターメデ
ィア、他のプレボテラ種、ポルフィロモナス種、フソバ
クテリウム・ヌクレアタムおよびベイヨネラ種からなる
群より選択される、請求項１記載の方法。