CZ288673B6 - Methansulfonát.nH2O kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrin-3-karboxylové, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho použití - Google Patents

Methansulfonát.nH2O kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrin-3-karboxylové, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ288673B6
CZ288673B6 CZ19993282A CZ328299A CZ288673B6 CZ 288673 B6 CZ288673 B6 CZ 288673B6 CZ 19993282 A CZ19993282 A CZ 19993282A CZ 328299 A CZ328299 A CZ 328299A CZ 288673 B6 CZ288673 B6 CZ 288673B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methanesulfonate
hydrate
fluoro
aminomethyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
CZ19993282A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ328299A3 (cs
Inventor
Ae Ri Kim
Jin Hwa Lee
Ki Sook Park
Jong Ryoo Choi
Tae Hee Lee
Jay Hyok Chang
Do Hyun Nam
Hoon Choi
Original Assignee
Lg Chemical Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lg Chemical Ltd. filed Critical Lg Chemical Ltd.
Publication of CZ328299A3 publication Critical patent/CZ328299A3/cs
Publication of CZ288673B6 publication Critical patent/CZ288673B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Methansulfon t kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrin-3-karboxylov a jeho hydr ty, zp soby jejich p° pravy, farmaceutick prost°edky, kter je obsahuj a jejich pou it v antibakteri ln l b .\

Description

Methansulfonát.nH2O kyseliny 7-(3-amÍnomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylové, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká soli a asociovaných hydrátů racemické kyseliny 7-(3-aminomethyl-4methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-310 karboxylové, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a jejich použití při antibakteriální léčbě.
Dosavadní stav techniky
EP 688 772 (odpovídající zveřejněné publikaci korejského patentu č. 96-874) popisuje deriváty kyseliny chinolinnafthydrinkarboxylové včetně bezvodé kyseliny 7-(3-aminomethyl-4methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3karboxylové obecného vzorce I, které vykazují antibakteriální účinnost.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je methansulfonát.nH2O kyseliny 7-(3-aminomethyl—4methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3karboxylové, ve kterém n je nula nebo číslo v rozmezí od 1 do 4.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, který obsahuje methansulfonát, popřípadě ve formě svého hydrátu, vymezený výše, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem či pomocnou látkou.
Předmětem vynálezu také je uvedený methansulfonát, popřípadě ve formě svého hydrátu, pro použití jako léčivo, stejně jako použití methansulfonátu, popřípadě ve formě svého hydrátu, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriální infekce.
Předmětem tohoto vynálezu dále je způsob přípravy uvedeného methansulfonátu, popřípadě ve formě svého hydrátu, jehož podstata spočívá v reakci kyseliny 7-(3-aminomethyl-440 methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3karboxylové s kyselinou methansulfonovou a krystalizací výsledné látky z roztoku a v případě potřeby v úpravě hydratace této sloučeniny.
Dále se uvádí podrobnější popis předmětného vynálezu v širších souvislostech.
-1 Cl 288673 B6
Je zřejmé, že tento vynález poskytuje methansulfonát kyseliny 7-(3-aminomethyl-4methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3karboxylové.
Methansulfonát kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylové (dále též uváděný jako „methansulfonát“) lze obdržet jak v bezvodé formě, tak jako hydrát, to jest methansulfonát.nH2O.
Dává se přednost hydrátům methansulfonátů, ve kterých n je v rozmezí od 1 do 4. Zejména se lze io zmínit o hydrátech methansulfonátu, ve kterých n je 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 a 4. Zvláště preferovanými sloučeninami jsou ty, ve kterých n je 1,5 nebo 3 a nejvíce se preferují sloučeniny sn = 1,5.
Obsah vlhkosti hydrátu methalsulfonátu se mění s hydratačním číslem (n) hydratované molekuly.
Methansulfonát má molekulovou hmotnost 485,5, takže vypočítaná vlhkost obsahu hydrátu při n = 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 a 4 je 3,6 %, 5,0 %, 6,9 %, 8,5 %, 10,0 %, 11,5 % respektive 12,9 %. Avšak skutečný obsah vlhkosti hydrátu methansulfonátu se může lišit od vypočítané hodnoty v závislosti na různých faktorech včetně podmínek rekrystalizace a sušení. Pozorovaný obsah vlhkosti hydrátu methansulfonátu při n = 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 a 4 poskytuje tabulka 1.
Tabulka 1
Hydratační číslo (n) Obsah vody (hmotn. %)
1 2až4
1,5 4 až 6
2 6 až 8
2,5 8až9
3 9 až 11
3,5 11 až 12
4 12 až 13
Lze míchat hydráty methansulfonátu s různými obsahy vlhkosti s obdržením intermediálních obsahů vlhkosti.
Preferované hydráty methansulfonátu mají obsah vlhkosti od 4 do 6 % nebo od 9 do 11%, zejména mají obsah vlhkosti od 4 do 6 %.
Ukazuje se, že methansulfonát existuje jako stabilní hydrát v širokém rozmezí hydratačních čísel (n). Stabilita hydrátu se týká jako odolnosti vůči ztrátě nebo příjmu molekul vody obsažených v této sloučenině. Hydráty methansulfonátu udržují svůj obsah vlhkosti v širokém rozmezí relativní vlhkosti. Hydrát s n = 3 má konstantní obsah vlhkosti při relativní vlhkosti od nejméně
23 do 75 % a hydrát s n = 1,5 má konstantní obsah vlhkosti při relativní vlhkosti od 23 do 64 % (viz obrázky 3 a 4). Oproti tomu se u bezvodé formy obsahu vlhkosti značně liší.
Bezvodá forma methansulfonátu i hydrát s n = 3 podléhají přechodu na hydrát s n = 1,5 ve vodné suspenzi, který ukazuje, že tento hydrát je termodynamicky stabilnější. Hydrát sn = 1,5 je seskvihydrátem při relativní vlhkosti 11 až 64 %. Při relativní vlhkosti nad 75 % vychytává vodu v množství převyšujícím 10% a mění se jeho difrakční rentgenogram. Hydrát (jiná forma než s n = 3 mající fyzikálně chemické vlastnosti odlišné od vlastností hydrátu s n = 3 z příkladu 2) obdržený z hydrátu s n = 1,5 při relativní vlhkosti 93 % není stabilní při nižší relativní vlhkosti a přechází zpět na hydrát s n = 1,5 při relativní vlhkosti pod 75 %.
Jelikož se obsah vlhkosti bezvodé formy rychle mění v závislosti na prostředí, například na relativní vlhkosti, na obsahu aditiv apod., může vyžadovat pečlivé zacházení během ukládání
-2CZ 288673 B6 nebo přípravy s nutností provádět tyto kroky jako kvantifikační postupy v suché místnosti. Hydráty nemění obsah vlhkosti tak snadno, a proto lze obdržet přípravky, které jsou stabilní při dlouhodobém skladování a přípravě. Hydrát lze tabletovat bez přidání pojivá, neboť voda obsažená ve sloučenině působí sama jako pojivo, přičemž nemusí být možné tabletovat bezvodou formu při podobném tlaku.
Tento vynález též poskytuje způsob přípravy methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethyl-4methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3karboxylové ajejich hydrátů, který zahrnuje reakci kyseliny
7-(3-aminomethyM-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylové s kyselinou methansulfonovou a krystalizaci výsledného methansulfonátu z roztoku a v případě požadavku či nutnosti úpravu hydratace získané sloučeniny.
Methansulfonát a jeho hydráty se mohou připravit přídavkem kyseliny methansulfonové k volné bázi, kterou lze připravit podle popisu v publikaci EP 688772. Přednostně se přidává 0,95 až 1,5 molámích ekvivalentů kyseliny methansulfonové k volné bázi nebo se k volné bázi přidává 1 molámí ekvivalent kyseliny methansulfonové rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla pro přípravu methansulfonátu a jeho hydrátů zahrnují kterékoliv rozpouštědlo, ve kterém je methansulfonát v podstatě nerozpustný, a tato vhodná rozpouštědla zahrnují Ct-C4 haloalkany, Ci-C8 alkoholy a vodu nebo jejich směsi. Preferovanými rozpouštědly jsou dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan, methanol, ethanol, propanol a voda nebo jejich směsi. Je-li třeba, lze zahřívat volnou bázi v rozpouštědle pro usnadnění rozpuštění před přídavkem kyseliny methansulfonové, alternativně lze přidat kyselinu methansulfonovou do suspenze nebo částečné suspenze volné báze v rozpouštědle. Po přídavku kyseliny methansulfonové se reakční směs nejlépe ponechá stát nebo se míchá po dobu 1 až 24 h při teplotě od zhruba -10 do 40 °C. Výsledný methansulfonát se obdrží jako tuhá látka, kterou lze izolovat filtrací nebo odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku.
Různé hydráty lze obdržet změnou krystalizačních podmínek použitých při přípravě methansulfonátu a tyto podmínky lze určit konvenčními způsoby, které jsou známé tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Tento vynález též poskytuje způsob přípravy hydrátu methansulfonátu kyseliny 7-{3aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fIuor-4-oxo-l,4-dihydrol,8-nafthydrin-3-karboxylové zahrnující expozici anhydrátu nebo solvátu methansulfonátu této kyseliny vysoké relativní vlhkosti.
Anhydrát nebo solvát methansulfonátu této kyseliny se přednostně exponuje relativní vlhkosti alespoň 75 %.
Anhydrát nebo solvát methansulfonátu této kyseliny se může exponovat relativní vlhkosti průchodem zvlhčeného proudu plynného dusíku anhydrátem či solvátem methansulfonátu této kyseliny nebo tak, že se anhydrát či solvát methansulfonátu této kyseliny ponechá stát pod vysokou relativní vlhkostí.
Zvlhčený plynný dusík používaný v tomto způsobu, například plynný dusík o vlhkosti alespoň 75 %, se může připravit konvenčními způsoby. Při tomto způsobu se požaduje udržováním teploty v rozmezí, nad kterým by mohlo dojít ke kondenzaci vlhkosti. Též se preferuje, zejména při přípravě ve velkém měřítku, důkladné míchání vzorku při průchodu zvlhčeného plynného dusíku. Když se hydrát připraví stáním anhydrátu nebo solvátu methansulfonátu kyseliny pod vysokou relativní vlhkostí, například alespoň 75 %, preferuje se rozprostření vzorku v co nejtenčí vrstvě pro zvýšení účinnosti konverze.
-3CZ 288673 B6
Solváty anhydrátu methansulfonátu, které lze použít dle způsobu podle tohoto aspektu tohoto vynálezu, zahrnují solváty s jedním či více organickými rozpouštědly. Preferovaná rozpouštědla zahrnují C1-C4 haloalkany a Ci-C8 alkoholy, například ty, které se zvolí ze skupiny zahrnující ethanol, dichlormethan, isopropanol a 2-methyl-2-propanol.
Solváty anhydrátu methansulfonátu jsou nové látky. Proto se podle dalšího aspektu tohoto vynálezu poskytuje solvát methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrol i d ϊ η— 1 -y 1)-1 -cyklopropy l-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydr in-3-karboxy lové s jedním či více organickými rozpouštědly.
Solváty methansulfonátu se připraví překiystatováním a kontrolují se stavem rekrystalizačního systému.
Methansulfonát a jeho hydráty vykazují stejně vysokou antibakteriální účinnost jako odpovídající volná báze popsaná v EP 688772. Methansulfonát a jeho hydráty též vykazují žádané fyzikálně chemické vlastnosti včetně zlepšené rozpustnosti a konstantní obsah vlhkosti bez ohledu na relativní vlhkost prostředí ve srovnání svolnou bází a jejími solemi. Methansulfonát a jeho hydráty tedy umožňují snadnější zacházení, kontrolu kvality a přípravu než volná báze a její další soli.
Jak se uvádí výše, vykazují methansulfonát a jeho hydráty antibakteriální účinnost. Methansulfonát a jeho hydráty se mohou připravovat pro podávání jakýmkoliv vhodným způsobem pro použití v humánní či veterinární medicíně podle technik a způsobů jako takových známých v oboru s odkazem na jiná antibiotika a tento vynález tedy zahrnuje ve svém rámci farmaceutický prostředek obsahující methansulfonát kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-eyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylové nebo jeho hydrát spolu s farmaceuticky' přijatelnou nosnou či pomocnou látkou.
Prostředek obsahující methansulfonát nebo jeho hydrát jako aktivní složku se může připravit pro podávání jakoukoliv vhodnou cestou, jako je perorální, parenterální či lokální aplikace. Prostředky mohou být ve formě tablet, tobolek, prášků, granulí, pastilek, krémů nebo kapalných přípravků, jako jsou perorální či sterilní parenterální roztoky či suspenze. Tablety a tobolky pro perorální podávání mohou být dostupné v jednotkové dávce a mohou obsahovat konvenční pomocné látky, jako jsou pojivá, například hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropyl35 celulosu, sirupu, akáciovou klovatinu, želatinu, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, plnidla, například mikrokrystalickou celulosu, laktosu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, maziva pro tabletování, například stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, rozvolňovadla, například glykolát sodné soli škrobu, zesíťovaný polyvinyl-pyrrolidon nebo bramborový škrob nebo přijatelná smáčedla, jako je laurylsulfát sodný. Tablety se mohou potahovat podle způsobů dobře známých v normální farmaceutické praxi. Perorální kapalné přípravky mohou být například ve formě vodných či olejových suspenzí, roztoků, emulzí sirupů či elixírů, nebo se mohou poskytovat jako suché produkty pro rozpuštění ve vodě či jiném vhodném vehikulu před použitím. Tyto kapalné přípravky mohou obsahovat konvenční přísady, jako jsou suspenzační prostředky, například sorbitol, methylcelulosa, glukosa, sirup, želatina, hydroxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační prostředky, například lecithin, sorbitanmonooleát nebo akáciovou klovatinu, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, olejové estery, glycerol, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervační přísady, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a v případě požadavku konvenční příchutě či barviva. Čípky budou obsahovat konvenční čípkovou bázi, například kakaové máslo či jiný glycerid.
Pro parenterální podávání se kapalné jednotkové dávkové formy připraví použitím dané sloučeniny a sterilního vehikula, přednostně vody. Methansulfonát nebo jeho hydrát může být buď suspendovaný, či rozpuštěný ve vehikulu, v závislosti na použitém vehikulu a koncentraci.
-4CZ 288673 B6
Při přípravě roztoků methansulfonátu nebo jeho hydrátů se mohou tyto látky rozpustit ve vodě pro injekce a filtračně sterilizovat před plněním do vhodné lahvičky či ampule a uzavřením. S výhodou lze přípravky, jako jsou lokální anestetika, konzervační přísady a pufry, rozpouštět ve vehikulu. Pro zvýšení stability lze prostředek lyofilizovat a suchý lyofilizovaný prášek uzavřít v lahvičce, a je možno dodat doprovodnou lahvičku vody pro injekce pro rozpuštění prášku před použitím. Parenterální suspenze se připravují vpodstatě stejným způsobem kromě toho, že se methansulfonát nebo jeho hydrát suspenduje ve vehikulu místo rozpouštění a v tomto případě nelze provést sterilizaci filtrací. Methansulfonát nebo jeho hydrát lze sterilizovat expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. S výhodou se do přípravku přidává smáčedlo pro usnadnění jednotné distribuce methansulfonátu či jeho hydrátu.
Methansulfonát nebo jeho hydrát se může též připravovat v intramamálním prostředku pro veterinární použití.
Přípravek může obsahovat od 0,1 do 100% hmotnostních, přednostně od 10 do 99,5 % hmotnostních, ještě lépe od 50 do 99,5 % hmotnostních účinné složky, vyjádřených jako obsah volné báze v závislosti na způsobu podávání. Tam, kde přípravky zahrnují dávkové jednotky, bude každá jednotka přednostně obsahovat od 50 do 1500 mg účinné složky při vyjádření jako množství volné báze. Dávkování používané pro dospělé osoby bude přednostně v rozmezí od
100 mg do 12 g na den pro průměrného dospělého pacienta (tělesná hmotnost 70 kg), například
1500 mg na den, v závislosti na cestě a frekvenci podávání. Toto dávkování odpovídá zhruba 1,5 až 170 mg/kg denně. Vhodné dávkování je od 1 do 6 g denně.
Denní dávka se vhodným způsobem podává užíváním účinné složky jednou až několikrát za
24 hodin, například lze podávat až 400 m jednou denně, v praxi se použije nejvhodnější dávkování a frekvence podávání pro daného pacienta v závislosti na stáří, hmotnosti a odpovědi pacienta a v některých případech lékař zvolí vyšší či nižší dávkování a jinou frekvenci podávání. Tyto dávkové režimy souvisejí s tímto vynálezem.
Způsob léčení bakteriálních infekcí u lidí a zvířat zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-lcyklopropy 1—6—fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrin-3-karboxylové nebo jeho hydrátu.
V dalším aspektu tento vynález též poskytuje použití methansulfonátu kyseliny 7-(335 aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrol,8-nafthydrin-3-karboxylové nebo jeho hydrátu pro přípravu léku pro léčení bakteriální infekce.
Methansulfonát' a jeho hydráty jsou účinné proti širokému rozmezí grampozitivních a gramnegativních bakterií a mohou se použít pro léčení širokého rozmezí bakteriálních infekcí včetně infekcí u pacientů s ohroženou imunitou.
Mezi mnoha jinými případy použití má methansulfonát a jeho hydráty význam při léčbě infekcí kůže, měkkých tkání, dýchacích cest a močových cest a při léčbě pohlavních chorob u lidí.
Methansulfonát a jeho hydráty se také mohou použít při léčbě bakteriálních infekcí u zvířat, jako je mastitida u hovězího dobytka.
Přehled obrázků na výkresech
Následující příklady a obrázky ilustrují tento vynález, avšak jejich záměrem není v žádném případě omezení obsahu.
Obr. 1 ukazuje profil sorpce vlhkosti bezvodého methansulfonátu z příkladu 1 při 25 °C při několika hodnotách relativní vlhkosti.
-5CZ 288673 B6
Obr. 2 ukazuje isothermální profil sorpce vlhkosti bezvodého methansulfonátu z příkladu 1 při 25 °C.
Obr. 3 ukazuje rovnovážný obsah vlhkosti hydrátu methansulfonátu s n = 3 z příkladu 2 při relativní vlhkosti 23 až 75 %.
Obr. 4 ukazuje rovnovážný obsah vlhkosti hydrátu methansulfonátu sn = 1,5 z příkladu 3 při relativní vlhkosti 23 až 75 %.
Obr. 5 ukazuje práškový rentgenový difraktogram bezvodého methansulfonátu z příkladu 1.
Obr. 6 ukazuje práškový rentgenový difraktogram hydrátu methansulfonátu s n = 3 z příkladu 2. Charakteristické vrcholy jsou 2 theta = 7,7, 11,8°. Přesná poloha vrcholů se může mírně lišit v závislosti na experimentálních podmínkách.
Obr. 7 ukazuje práškový rentgenový difraktogram hydrátu methansulfonátu sn= 1,5 z příkladu 3. Charakteristické vrcholy jsou 2 theta = 8,0, 12,7, 14,7°. Přesná poloha vrcholů se může mírně měnit v závislosti na experimentálních podmínkách.
Obr. 8 ukazuje kolísání obsahu vlhkosti bezvodého methansulfonátu z příkladu 1 v průběhu času měřené po 0, 5, 10,20,30 a 60 min od doby počátku průchodu zvlhčeného plynného dusíku.
Obr. 9 ukazuje záznam diferenciální skenovací kalorimetrie bezvodého methansulfonátu z příkladu 1 a hydrátu methansulfonátu s n = 3 z příkladu 2.
Obr. 10 ukazuje výsledky termografické analýzy hydrátu methansulfonátu s n = 3 z příkladu 2.
Obr. 11 ukazuje změnu rentgenového difraktogramu solvátu methansulfonátu (obsah ethanolu
0,11 %) z příkladu 4 v průběhu času od doby počátku průchodu zvlhčeného plynného dusíku o relativní vlhkosti 93 %.
Obr. 12 ukazuje změnu rentgenového difraktogramu solvátu methansulfonátu (obsah ethanolu 1,9 %) z příkladu 5 v průběhu času od počátku doby stání vzorku při relativní vlhkosti 93 %.
Obr. 13 ukazuje změnu rentgenového difraktogramu solvátu methansulfonátu (obsah alkoholu 0,12 %) z příkladu 5 při různých relativních vlhkostech, to jest při relativní vlhkosti 93 % (l), relativní vlhkosti 52 % (2) respektive relativní vlhkosti 11 % (3).
Nej lepší způsob provedení vynálezu
Původci tohoto vynálezu provedli několik experimentů pro určení obsahu vlhkosti a fyzikálně chemických vlastností bezvodého methansulfonátu a každého hydrátu a výsledky se popisují dále v souvislosti s výkresy.
Obr. 1 ukazuje profil rychlosti sorpce vlhkosti bezvodého methansulfonátu kyseliny 7—(3— aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrol,8-nafthydrin-3-karboxylové při několika relativních vlhkostech. Počáteční adsorpce vlhkosti ry chle pokračuje pro každou relativní vlhkost v širokém rozmezí testovaných relativních vlhkostí.
Ve většině případů se dosáhne rovnováhy v průběhu 2 h. Obr. 2 ukazuje isothermální profil sorpce vlhkosti bezvodého methansulfonátu se změnou relativní vlhkosti při 25 °C. Hmotnostní přírůstek (%) na ose Y představuje rovnovážný obsah vlhkosti, ze kterého lze vidět, že rovnovážný obsah vlhkosti závisí na relativní vlhkosti. Obr. 3 ukazuje rovnovážný obsah vlhkosti hydrátu s n = 3 (který se obdrží překrystalováním ze směsi rozpouštědel ethanol a voda) po jeho ponechání po dobu 2 týdnů při relativních vlhkostech v rozmezí od 23 do 75 %. Tento výsledek
-6CZ 288673 B6 ukazuje, že hydrát s n = 3 je stabilnější než bezvodá forma, neboť udržuje obsah vlhkosti okolo 10 % při testovaných relativních vlhkostech. Obr. 4 ukazuje isothermální profil adsorpce vlhkosti pro hydrát s n = 1,5. Ten udržuje obsah vlhkosti okolo 5 % při relativní vlhkosti v rozmezí 23 až 64 %. Lze jej tedy rovněž identifikovat jako stabilní hydrát.
Bylo zjištěno, že fyzikální vlastnosti hydrátu se velice liší od vlastností bezvodé formy.
Například pri srovnání práškových rentgenových difraktogramu bezvodé formy na obr. 5, hydrátu s n = 3 na obr. 6 a hydrátu s n = 1,5 na obr. 7 lze vidět, že se jejich krystalické formy liší. ío Navíc thermální analýza diferenciální skenovací kalorimetrií (DSC) ukazuje výskyt endothermního vrcholu daného vypařování molekul vody obsažené v hydrátu s n = 3 od zhruba °C a exothermního vrcholu daného tepelným rozkladem pri zhruba 185 až 220 °C, zatím co bezvodá forma vykazuje pouze jeden exothermní peak zhruba při 185 až 220 °C daný tepelným rozkladem bez přítomnosti endothermního vrcholu (viz obr. 9). Přitom termografická analýza ukazuje hmotnostní úbytek v rozmezí teplot endothermního vrcholu, jehož rozsah odpovídá obsahu vlhkosti určené kvantitativně metodou Karla-Fischera (Mettler Toledo DL37KF Coulometer) (viz obr. 10). Je tedy ověřeno, že endothermní vrchol pozorovaný při analýze DSC odpovídá odpaření molekuly vody.
Původci tohoto vynálezu též srovnávali chemickou stabilitu při zahřívání hydrátů se stabilitou bezvodé formy pro určení vlivu hydratace na chemickou stabilitu. Při této zkoušce se bezvodá forma a hydrát udržovaly při teplotě 70 °C po dobu 4 týdnů a míra rozkladu se stanovovala kapalinovou chromatografií. Mezi hydrátem a bezvodou formou nebyl žádný rozdíl v míře rozkladu, což potvrzuje, že hydrát má stejnou chemickou stabilitu jako bezvodá forma.
Bezvodou formu anhydrátu methansulfonátu nebo jeho solvát lze převést na hydrát za příslušných podmínek popsaných výše. Průběh tohoto děje lze sledovat změnou rentgenového difraktogramu této sloučeniny a poklesem množství organického rozpouštědla v této sloučenině. Změny jsou způsobené molekulami vody, které se nově zabudovávají do krystalické struktury.
Jak lze vidět na obr. 11, rentgenové difrakční vrcholy založené na solvátu mizí při průchodu zvlhčeného plynného dusíku a zůstávají vrcholy odpovídající hydrátu. To ukazuje, že se všechny solváty převádějí na hydráty. Zbytkové rozpouštědlo se sníží na množství nižší, než je kvantitativní limit, současně se změnou rentgenového difraktogramu. Obr. 12 ukazuje, že rentgenové difrakční vrcholy odpovídající solvátu vymizí, jestliže se solvát ponechá stát při relativní vlhkosti 93 %. Nenastává však žádná změna rentgenového difraktogramu, jestliže se solvát ponechá stát pri relativních vlhkostech 11 % nebo 52 % (viz obr. 13). Lze tedy vidět, že změna ukázaná na obr. 12 nastává nikoliv spontánním vypařováním zbytkového rozpouštědla, avšak náhradou organického rozpouštědla v krystalu molekulami vody.
Při přípravě hydrátu podle výše popsaného způsobu lze příslušné hydráty s různými hydratačními čísly obdržet změnou podmínek, jako je vlhkost, čas, teplota atd., nebo změnou rekrystalizačního stavu. Tyto podmínky by se měly upravit v závislosti na tom, zda je výchozí látkou bezvodá forma či solvát, a v závislosti na povaze tohoto solvátu.
Tento vynález bude konkrétněji vysvětlen následujícími příklady a experimentálními příklady. Je však třeba vzít v úvahu, že tyto příklady mají tento vynález pouze ilustrovat a nikoliv omezovat jakýmkoliv způsobem jeho obsah.
-7 CZ 288673 B6
Příklad 1
Příprava anhydrátu methansulfonátu kyseliny 7-(3-methyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l5 cykIopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-l ,8-nafthydrin-3-karboxylové
Kyselina 7-(3-aminomethy 1-4-methoxyiminopyrrol idin-1 -y 1)-1 -cyklopropyl-6-fluor-4-oxol,4-díhydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylová (3,8 g, 100 mmol) se suspenduje ve směsi dichlormethanu a ethanolu (110 ml, poměr objemů 8:2). Po kapkách se přidává kyselina ío methansulfonová (0,94 g, 9,8 mmol) a výsledný roztok se míchá po dobu 1 h při teplotě 0 °C.
Výsledná tuhá látka se odfiltruje a promyje ethanolem a poté se vysuší s obdržením sloučeniny podle nadpisu (4,55 g).
Teplota tání: 195 °C (s rozkladem).
’H NMR (DMSO-d6) (ppm): 8,57 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,98 (3H, široký), 4,58 (2H, široký), 4,39 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,85 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 1,20-1,10 (4H, m).
Příklad 2
Příprava hydrátu methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethy 1-4-methoxy iminopyrrol idin-1yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylové s n = 3.
Teplota sonikačního zařízení naplněného vodou se upraví na 40 °C, zařízení se uzavře víkem a připojí se přívod dusíku. Při tlaku suchého dusíku zaváděného přívodem 138 kPa (20 psi) dosáhne relativní vlhkost dusíku vycházejícího vývodem více než 93 %. Bezvodá forma z příkladu 1 s obsahem vlhkosti 2,5 % (1,0 g) se umístí na filtr se skleněnou fritou a zvlhčený dusík získaný podle popisu výše se nechá procházet filtrem. Vzorky se odebírají po 0, 5, 10, 20, a 60 min a měří se obsah vlhkosti. Z výsledků ukázaných na obr. 8 lze vidět, že při provádění zvlhěování po dobu přesahující zhruba 30 min se udržuje obsah vlhkosti okolo 10 %. Rentgenový difraktogram zvlhčeného vzorku je stejný jako difraktogram hydrátu s n = 3 obdrženého rekrystalizací.
Příklad 3
Příprava hydrátu methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopynOlidin-l40 yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylové s n = 1,5.
Sloučenina podle nadpisu se připraví následujícími způsoby
Způsob A 45
Bezvodá forma z příkladu 1 (1,0 g) se rozpustí ve směsi vody a acetonu (17 ml, poměr objemů
10:7). Rozpouštědlo se pomalu odpaří ve tmě a zbývá sloučenina podle nadpisu ve formě tuhé látky (0,8 g).
Způsob B
Bezvodá forma z příkladu 1 (5,0 g) se přidá do vody (10 ml) a směs se zahřívá na 45 °C, aby se napomohlo rozpuštění. Přidá se ethanol (20 ml) a výsledný roztok se míchá a poté se ponechá stát. Výsledná tuhá látka se odfiltruje a vysuší se pod proudem dusíku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (2,6 g).
-8CZ 288673 B6
Příklad 4
Příprava hydrátu ze solvátu methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino5 pyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-ó-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylové s použitím zvlhčeného plynného dusíku.
Teplota sonikačního zařízení naplněného vodou se upraví na 40 °C a zařízení se uzavře víkem. Poté se k nádobě připojí přívod a vývod dusíku. Při úpravě tlaku suchého dusíku přiváděného ío přívodem dusíku zhruba nad 138 kPa (20 psi) je relativní vlhkost zvlhčovaného plynného dusíku vycházejícího z vývodu více než 93 %. Solvát (1 g, 0,11 % ethanolu) bezvodé formy z příkladu 1 se umístí na filtr se skleněnou fritou a filtrem se ponechá procházet zvlhčený plynný dusík připravený podle popisu výše. Vzorky se odebírají po 40 min, 3,5 h a 6 h. Pozoruje se změna množství zbytkového organického rozpouštědla a rentgenový difraktogram v průběhu času. Po
3,5 h se zjišťuje, že produkt obsahuje organické rozpouštědlo v množství menším než 50 ppm, a že vrcholy odpovídající solvátu vymizely, zatímco se objevily vrcholy odpovídající směsi hydrátu s n = 3 a hydrátu s n = 1,5.
Příklad 5
Příprava hydrátu ze solvátu methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethylM-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-nafthydrin-3-karboxylové při vysoké relativní vlhkosti
Nasycený vodný roztok dusičnanu draselného se umístí do exsikátoru a relativní vlhkost uvnitř exsikátoru se udržuje na 93 %. Pro zkoušky při relativní vlhkosti 11 % nebo 52 % se připraví exsikátory obsahující nasycené vodné roztoky chloridu lithného respektive dusičnanu hořečnatého. Do exsikátoru s relativní vlhkostí 93 % se umístí solvát (1,9% ethanolu) bezvodé formy z příkladu 1 a do každého s exsikátorů s relativní vlhkostí 93 %, 52 % a 11 % se umístí solvát (0,12 % bezvodé formy) z příkladu 1. Solváty se uloží takovým způsobem, aby nebyly v přímém styku s výše popsanými roztoky soli. Po určitém časovém období se vzorky vyjmou a podrobí se plynové chromatografií pro zjištění množství zbytkového rozpouštědla. Výsledkem je, že solváty uložené po dobu 4 týdnů při relativní vlhkosti 93 % obsahují organické rozpouštědlo v množství nižším než 50 ppm. Rentgenová difrakce také ukazuje vymizení vrcholů odpovídajících solvátům po 4 týdnech. Na druhé straně v případě vzorků uložených při relativní vlhkosti 52 % nebo 11 % jsou množství zbytkového organického rozpouštědla a difrakční rentgenogramy po 4 týdnech totožné s výsledky zjištěnými na počátku.
Příklad 6
Příprava hydrátu s n = 3 ze solvátu methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dÍhydro-l,8-nafthydrin-3-karboxy45 lové
Suchý plynný dusík a zvlhčený plynný dusík o relativní vlhkosti 78 až 84 % se ponechá procházet v průběhu 24 h, 10 g 4 různých solvátů, z nichž každý má jiný typ a množství organického rozpouštědla. Množství zbytkového organického rozpouštědla se měří a analyzují se změny rentgenového difraktogramu. Výsledky ukazuje tabulka 2. Rentgenová difrakční analýza ukazuje, že vzorky, jimiž procházel suchý plynný dusík, zůstávají ve formě původních solvátů, zatímco vzorky, jimiž procházel zvlhčený plynný dusík, mají stejný difraktogram a typ kiystalů jako vzorky hydrátu s n = 3 obdrženého rekrystalizací.
-9CZ 288673 B6
Výsledky z tohoto příkladu ukazují, že molekuly vody obsažené ve zvlhčeném plynném dusíku nahrazují organické rozpouštědlo v solvátu. Tento názor je též podložen změnou difrakčního rentgenogramu ovlivňovanou relativní vlhkostí.
Tabulka 2
Vzorek č. Typ a množství zbytkového organického rozpouštědla po průchodu suchého plynného dusíku po dobu 24 h Typ a množství zbytkového organického rozpouštědla po průchodu zvlhčeného plynného dusíku (relativní vlhkost zhruba 78 až 84 %) po dobu 24 h
1 Methylenchlorid 1,14%, ethanol 3,73 % 0,08 % < 50 ppm
2 Isopropanol 0,45 % 0,06 %
3 2-Isopropanol 0,24 % 0,04 %
4 2-Methyl-2-propanol 0,07 % ethanol 0,06 % 0,01 % < 50 ppm
ío Příklad 7
Příprava ethanolátu s obsahem ethanolu 0,11 %
Anhydrát z příkladu 1 (5,0 g) se přidá ke směsi rozpouštědel ethanol (25 ml) a voda (25 ml) a směs se zahřívá na 50 °C pro usnadnění rozpuštění. Poté se roztok pomalu ochlazuje na -3 °C a ponechá se stát při této teplotě po dobu zhruba 3 h. Výsledná tuhá látka se odfiltruje a promyje směsí rozpouštědel ethanol a voda (16,5 ml, objemový poměr ethanokvoda = 20:8 v/v) s obdržením kvantitativního výtěžku sloučeniny podle nadpisu.
Příklad zkoušky 1
Sorpce vlhkosti bezvodé formy z příkladu 1
Rychlost sorpce vlhkosti a rovnovážný obsah vlhkosti bezvodé formy z příkladu 1 se určí automatickým analyzátorem sorpce vlhkosti (MB 300G Gravimetric Sorption Analyzer). Tento přístroj poskytuje výsledek specifické relativní vlhkosti při určité teplotě a nepřetržitě zaznamenává změnu hmotnosti vzorku následkem adsorpce či desorpce vlhkosti měřenou mikrováhami uvnitř přístroje. Bezvodá forma příkladu 1 (16 mg) se umístí na mikrováhy na mikrováhy a vlhkot obsažená ve vzorku se odstraní pod proudem suchého dusíku při 50 °C. Změna hmotnosti menší než 5 pg za 5 min je kritériem pro úplné vysušení. Poté se místí teplota upraví na 25 °C a vzorek se testuje po intervalech 5 % při změně vlhkosti od 0 do 95 %. Uvažuje se, že vzorek dosáhnout rovnováhy, jestliže změna hmotnosti za 5 min je menší než 5 pg. Obr. 1 ukazuje rychlost absorpce vlhkosti, to jest čas, který vzorek potřebuje pro dosažení rovnováhy při každé relativní vlhkosti. Jak lze vidět, počáteční adsorpce vlhkosti probíhá rychle při každé zkoušené relativní vlhkosti, ve většině případů se rovnováha dosáhne v průběhu 2 h. Obr. 2 ukazuje hmotnostní přírůstek při každé relativní vlhkosti, to jest rovnovážný obsah vlhkosti. Z obr. 2 je zřejmé, že rovnovážný obsah vlhkosti bezvodé formy závisí na relativní vlhkosti.
-10CZ 288673 B6
Příklad zkoušky 2
Termoanalýza bezvodé formy z příkladu 1 a hydrátu s n = 3 příkladu 2
Pro diferenciální skenovací kalorimetrii se používá systém METTLER TOLEDO DSC821e a METTLER TOLEDO STARe. Vzorek (3,7 mg) se naváží do hliníkové misky, která se poté zakryje hliníkovým víčkem. Do víčka se udělají tři tenké otvory jehlou a vzorek se testuje zahříváním od normální teploty do 250 °C při rychlosti zvyšování teploty 10°C/min. Jak lze vidět z obr. 9, endothermní vrchol odpovídající odpařování molekul vody obsažené v hydrátu s n = 3 začíná zhruba při 50 °C a exothermní vrchol odpovídající tepelnému rozkladu lze pozorovat zhruba při 180 až 220 °C. Oproti tomu bezvodá forma vykazuje pouze exothermní vrchol následkem tepelného rozkladu zhruba při 185 až 220 °C bez přítomnosti endothermního vrcholu.
Při termografické analýze se používá zařízení SEIKO TG/DTA220. Vzorek (3,8 mg) se naváží do hliníkové misky a zahřívá se při normální teplotě na 250 °C při rychlosti zvyšování teploty 10°C/min podle programu zvyšování teploty. Jak lze vidět z obr. 10, lze pozorovat váhový úbytek v rozmezí teploty endothermního vrcholu, jehož rozsah odpovídá obsahu vlhkosti určenému metodou Karla-Fishera (Mettler Toledo DL37KF Coulometer).
Příklad zkoušky 3
Stanovení rovnovážného obsahu vlhkosti hydrátů
Šest nasycených vodných roztoků soli se umístí do jednotlivých exsikátorů pro kontrolu vnitřní relativní vlhkosti na konkrétní hodnotu uvedenou v tabulce 3. Rovnovážné obsahy vlhkosti hydrátu s n = 3 a hydrátu s n = 1,5 příkladu 2 a 3 se určí při několika relativních vlhkostech.
Tabulka 3
Nasycené roztoky solí uvnitř exsikátorů
Roztok soli Relativní vlhkost (%) při 25 °C
octan draselný 23.
chlorid hořečnatý 33
uhličitan draselný 43
dusičnan hořečnatý 52
dusitan sodný 64
chlorid sodný 75
Vzorek (100 mg) se rozprostře na předvážené Petriho misce, přesně se zváží celková hmotnost a poté se do každého exsikátorů podle tabulky 3 vloží tři vzorky. Exsikátory se ponechají stát při normální teplotě po dobu 7d a poté se vzorek zváží. Po 13 d se z každého exsikátorů odebere jeden ze tří vzorků a měří se obsah vlhkosti termogravimetrickou analýzou popsanou v příkladu zkoušky 2. Rovnovážný obsah vlhkosti při každé relativní vlhkosti je znázorněn na obr. 3 (hydrát s n = 3) a na obr. 4 (hydrát s n = 1,5). Obr. 3 ukazuje, že obsah vlhkosti hydrátu s n = 3 se udržuje okolo 10 % pro celé testované rozmezí relativní vlhkosti. Obr. 4 ukazuje, že obsah vlhkosti hydrátu sn= 1,5 se udržuje okolo 5 % při relativní vlhkosti 23 až 64%. Oba hydráty jsou stabilní, neboť udržují svůj rovnovážný obsah vlhkosti bez ohledu na změnu relativní vlhkosti.
-11CZ 288673 B6
Příklad zkoušky 4
Rentgenová difrakční analýza
Bezvodá forma příkladu 1, hydrát sn = 3 z příkladu 2 a hydrát sn = 1,5 z příkladu 3 (50 mg každé formy) se tence rozprostře na držáku vzorku, rentgenová difrakční analýza (35 kV x 20 mA Rigaku Gergeflex D/max-III C) se provede za podmínek popsaných níže.
- rychlost snímání (2 theta) 5°/min
- doba vzorkování 0,03 s
- režim skenování: nepřetržitý
- odraz 2 theta/theta
- měděný terč (niklový filtr)
Výsledky rentgenové difrakční analýzy s hydrátem s n = 3 a hydrátem s n = 1,5 ukazují obrázky 5, 6 a 7. Difraktogramy znázorňují rozdíl v krystalických formách těchto tří látek.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje methansulfonát kyseliny 7-{3-aminomethyl20 4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,Ť-dihydro-l,8-nafthydrin3-karboxylové, která má rentgenový difraktogram, jak v podstatě ukazují obrázky 5, 6 nebo 7.
Vynález též poskytuje hydrát methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethyl-A-methoxyiminopyrrol idin-1 -y 1)-1 -cyklopropy l-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrin-3-karboxylové s vrcholy při 2 theta = 8,0, 12,2 a 14,7° v rentgenovém difraktogramu a hydrát methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethyM-methoxy-iminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxol,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylové s vrcholy na rentgenovém difraktometru při 2 theta Ί,Ί a 11,8°.
Změna krystalové formy při přeměně ze solvátu na hydrát v příkladech 4 a 5 se identifikuje rentgenovou difrakční analýzou za stejných podmínek, které se popisují výše (viz obr. 11 a 13). Obr. 11 ukazuje změnu rentgenového difraktogramu solvátu na difraktogram hydrátu s n = 3 (viz příklad 4). Obr. 12 znázorňuje změnu rentgenového difraktogramu solvátu obsahujícího 1,9% ethanolu před expozicí a po expozici 93 % relativní vlhkosti po dobu jednoho týdne, dvou týdnů, tří týdnů a čtyř týdnů. Obr. 13 znázorňuje změnu difrakčního rentgenogramu solvátu obsahujícího 0,12 % ethanolu po expozici relativní vlhkosti 93 %, 52 % respektive 11 % po dobu čtyř týdnů (viz příklad 5).
Příklad zkoušky 5
Chemická stabilita
Chemická stabilita hydrátu s n = 3 příkladu 2 a hydrátu s n = 1,5 příkladu 3 a bezvodé formy 45 příkladu 1 se srovnává při zvýšené teplotě pro určení účinku chemické stability na rozsah hydratace.
Bezvodá forma a každý z hydrátů se umístí do skleněné lahvičky a udržuje při teplotě 70 °C. Rozsah rozkladu v průběhu času se analyzuje kapalinovou chromatografií. Obdržené výsledky ukazuje tabulka 4.
-12CZ 288673 B6
Tabulka 4
Tepelná stabilita v průběhu času (při 70 °C, jednotky: %)
Čas (týdny) Vzorek Počáteční 1 2 3 4
bezvodá forma 100 99,8 98,6 97,7 96,7
hydrát n = 3 100 102,4 100,7 99,2 99,2
hydrát n = 1,5 100 97,3 95,8 97,2 96,2
Jak lze vidět z tabulky 4, hydrát sn = 3 i hydrát sn= 1,5 vykazuje stejný stupeň chemické stability jako bezvodá forma.
Příklad zkoušky 6
Antibakteriální účinnost in vitro
Pro zjištění, zda má methansulfonát kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-lyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-nafthydrin-3-karboxylové stejnou antibakteriální účinnost jako volná báze, se zjišťuje antibakteriální účinnost methansulfonátu in vitro s použitím zřeďovací metody vagarovém médiu. Výsledky ukazuje tabulka 5. Minimální inhibiční koncentrace (MIC, pg/ml) se jednoduše vypočítá v poměru hmotností bez úvahy molekulární hmotnosti a jako kontrola se použije ciprofloxacin.
-13CZ 288673 B6
Tabulka 5
Antibakteriální účinnost in vitro (minimální inhibiční koncentrace: MIC, pg/ml)
Zkušební kmeny Sůl methansulfonové kyseliny Ciprofloxacin
Staphylococcus 0,016 0,13
aureus 653 8p Staphylococcus 0,016 0,13
aureus giorgio Staphylococcus 0,031 0,25
aureus 77 Staphylococcus 4 128
aureus 241 Staphylococcus 0.016 0,13
aureus epidermidis 887E Staphylococcus 4 128
aureus epidermidis 178 Staphylococcus aureus 0,13 0,5
faecalis 29212 Bacillus subtilis 6633 0,016 0,031
Micrococcus luteus 9431 0,13 2
Escherichia coli 10536 0,008 <0,008
Escheríchia coli 3190Y 0,008 <0,008
Escherichia coli 85IE 0,016 <0,008
Escherichia coli TEM3 3455E 0,25 0,5
Escherichia coli TEM5 3739E 0,13 0,13
Escherichia coli TEM9 2639E 0,031 0,016
Pseudomonas aeruginosa 1912E 0,25 0,13
Pseudomonas 0,5 0,5
aeruginosa 10145
Acinetobacter calcoaceticus 15473 0,031 0,25
Citrobacter diversus 2046E 0,031 0,016
Enterobacter cloacae 1194E 0,031 0,016
Enterobacter cloacae P99 0,016 <0,008
Klebsiella 0,13 0,13
aerogenes 1976E
Klebsiella 0,031 0,016
aerogenes 1082E
Próteus vulgaris 6059 0,25 0,031
Seratia marsecence 1826E
Salmonella 0,13 0,063
thypimurium 14028 0,031 0,031
-14CZ 288673 B6
Příklad zkoušky 7
Rozpustnost bezvodé formy příkladu 1 ve vodě
Rozpustnost ve vodě volné báze a různých solí kyseliny 7-(3-aminomethyl—4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylově včetně methansulfonátu z příkladu 1 se měří při 25 °C. Výsledky ukazuje tabulka 6.
Tabulka 6
Rozpustnost ve vodě při 25 °C
Vzorek Rozpustnost ve vodě (mg/ml)
Volná forma 0,007
Tartarát 6,7
Sulfurát 11,4
p-Toluensulfonát 7,5
Methansulfonát >30
Jak lze vidět, methansulfonát vykazuje zvýšenou rozpustnost ve vodě ve srovnání s tartarátem, sulfurátem, p-toluensulfonátem a volnou bází.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Methansulfonát.nH2O kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l25 cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylové, ve kterém n je nula nebo číslo v rozmezí od 1 do 4.
  2. 2. Methansulfonát kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylové podle nároku 1.
  3. 3. Methansulfonát.nH2O kyseliny 7-(3-aminomethyl-
  4. 4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylové, ve kterém n je číslo v rozmezí od 1 do 4, podle nároku 1.
    35 4. Methansulfonát ve formě svého hydrátu podle nároku 3, ve které nje 1,5.
  5. 5. Methansulfonát ve formě svého hydrátu podle nároku 3, s vrcholy při 2theta = 8,0, 12,2 a 14,7° v rentgenovém difraktogramu.
    40
  6. 6. Methansulfonát ve formě svého hydrátu podle nároku 3, s vrcholy v difrakčním rentgenogramu při 2 theta = 8, 8,3, 12,2, 12,7, 14,7, 15,6, 16,6, 17,2, 18,2, 19, 20, 20,7, 21, 21,9, 23,9,25,5,26,4,27,7,29,3 a 29,6°, z nichž každý má chybu v rozmezí ±0,2
  7. 7. Methansulfonát ve formě svého hydrátu podle nároku 3, ve které nje 3.
  8. 8. Methansulfonát ve formě svého hydrátu podle nároku 3, s vrcholy v difrakčním rentgenogramu při 2 theta = 7,7 a 11,8°.
    -15CZ 288673 B6
  9. 9. Methansulfonát ve formě svého hydrátu podle nároku 3, s vrcholy v difrakčním rentgenogramu při 2theta = 7,7, 8,2, 11,1, 11,8, 12,7, 14,2, 15,2, 16,5, 17,1, 17,5, 18, 18,7, 19,5, 19,9, 20,4, 21,6, 22,2, 22,7, 23,1, 23,6. 24,4, 25,1, 25,6, 26,3, 28,3 a 29,3°, z nichž každý má chybu v rozmezí ±0,2.
  10. 10. Methansulfonát ve formě svého hydrátu podle nároku 3, mající obsah vlhkosti od 4 do 6 %.
  11. 11. Methansulfonát ve formě svého hydrátu podle nároku 3, mající obsah vlhkosti od 9 do 11 %.
    ío
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje methansulfonát, popřípadě ve formě svého hydrátu podle kteréhokoliv z předchozích nároků, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem či pomocnou látkou.
  13. 13. Methansulfonát, popřípadě ve formě svého hydrátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, pro 15 použití jako léčivo.
  14. 14. Použití methansulfonátu, popřípadě ve formě svého hydrátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriální infekce.
    20
  15. 15. Způsob přípravy methansulfonátu, popřípadě ve formě svého hydrátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci kyseliny 7-(3-aminomethyl4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl}-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-nafthydrin3-karboxylové s kyselinou methansulfonovou a krystalizaci výsledné látky z roztoku a v případě potřeby úpravu hydratace této sloučeniny.
  16. 16. Způsob přípravy methansulfonátu, popřípadě ve formě svého hydrátu podle kteréhokoliv z nároků 3ažll,vyznačující se t í m , že se bezvodá forma methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4dihydro-l,8-nafthydrin-3-karboxylové nebo solvát této sloučeniny vystaví působení relativní
    30 vlhkosti alespoň 75 %.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že použitý výchozí solvát je solvátem s jedním či více organickými rozpouštědly zvolenými ZC1-C4 halogenalkanů a Cj-Cg alkoholů.
CZ19993282A 1997-03-21 1998-03-20 Methansulfonát.nH2O kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrin-3-karboxylové, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho použití CZ288673B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19970009840 1997-03-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ328299A3 CZ328299A3 (cs) 2000-02-16
CZ288673B6 true CZ288673B6 (cs) 2001-08-15

Family

ID=19500439

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993282A CZ288673B6 (cs) 1997-03-21 1998-03-20 Methansulfonát.nH2O kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrin-3-karboxylové, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho použití
CZ20003641A CZ288715B6 (cs) 1997-03-21 2000-10-03 Solvát methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrin-3-karboxylové

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003641A CZ288715B6 (cs) 1997-03-21 2000-10-03 Solvát methansulfonátu kyseliny 7-(3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-nafthydrin-3-karboxylové

Country Status (39)

Country Link
US (9) US7700617B2 (cs)
EP (2) EP0981527B1 (cs)
JP (3) JP3759962B2 (cs)
KR (1) KR100266499B1 (cs)
CN (1) CN1131229C (cs)
AP (1) AP1331A (cs)
AR (1) AR012125A1 (cs)
AT (2) ATE257836T1 (cs)
AU (1) AU726634B2 (cs)
BG (1) BG63972B1 (cs)
BR (1) BR9808290A (cs)
CA (1) CA2283671C (cs)
CZ (2) CZ288673B6 (cs)
DE (2) DE69821147T2 (cs)
DK (2) DK0981527T3 (cs)
DZ (1) DZ2448A1 (cs)
EA (1) EA001674B1 (cs)
ES (2) ES2213669T3 (cs)
HK (1) HK1026698A1 (cs)
HU (2) HU227536B1 (cs)
ID (1) ID22681A (cs)
IL (2) IL131812A (cs)
IN (1) IN188178B (cs)
IS (2) IS2093B (cs)
MA (1) MA24500A1 (cs)
MY (1) MY137653A (cs)
NO (1) NO312515B1 (cs)
NZ (1) NZ337748A (cs)
OA (1) OA11161A (cs)
PE (1) PE67999A1 (cs)
PL (1) PL191815B1 (cs)
PT (2) PT981527E (cs)
SA (1) SA98181055B1 (cs)
SI (2) SI1179533T1 (cs)
SK (1) SK284107B6 (cs)
TR (1) TR199902313T2 (cs)
UA (1) UA56218C2 (cs)
WO (1) WO1998042705A1 (cs)
ZA (1) ZA982335B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
TR200102699T2 (tr) * 1999-03-19 2002-03-21 Knoll Gmbh Kronik mafsal bozukluĞunun (osteoarthritis) tedavisi
US6262071B1 (en) 1999-06-29 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria
US6331550B1 (en) 1999-06-29 2001-12-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria
US6803376B1 (en) 1999-06-29 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
GB9920919D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
JP2001097863A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
WO2001021176A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria
JP2001097891A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
GR1003520B (el) * 1999-09-22 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων
JP2001097864A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法
GR1003521B (el) * 1999-09-23 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων
KR20010091379A (ko) * 2000-03-15 2001-10-23 성재갑 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법
SI1412078T1 (sl) 2001-08-02 2009-04-30 Lg Life Sciences Ltd Lg Twin T Postopki za pripravo amino-zaščitenih derivatov 4-aminometilen-pirolidin-3-ona, gemifloksacina ali njegove soli
MXPA04005179A (es) * 2001-11-30 2004-08-11 Lg Life Sciences Ltd Un metodo para tratar infecciones bacterianas usando gemifloxacina o una sal de la misma y una antibiotico de (-lactama.
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
AR043880A1 (es) * 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas
US7834027B2 (en) 2005-06-15 2010-11-16 Hetero Drugs Limited Gemifloxacin process and polymorphs
KR20130128483A (ko) * 2006-03-07 2013-11-26 욱크하트 리미티드 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그
WO2010001408A2 (en) * 2008-06-06 2010-01-07 Matrix Laboratories Ltd. Novel polymorphic forms of gemifloxacin mesylate
WO2010146594A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of gemifloxacin mesylate
EP2491921A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Conservation of anhydrous form of gemifloxacin
RS56556B1 (sr) * 2012-02-27 2018-02-28 Bristol Myers Squibb Co N- (5s, 6s, 9r) - 5 -amino- 6 - (2, 3 - difluorofenil) -6, 7, 8, 9 - tetrahidro - 5h - ciklohepta [b]piridin-9 -il- 4 - (2 - okso-2, 3 - dihidro - 1h- imidazo [4, 5 -b]piridin - 1 - il) piperidin - 1 - karboksilat, hemisulfatna so
CZ2016104A3 (cs) * 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR223983A1 (es) 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
ES512969A0 (es) 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
IN162769B (cs) 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
NZ222047A (en) 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
JPH01100165A (ja) 1987-10-13 1989-04-18 Shionogi & Co Ltd オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4931446A (en) * 1988-03-23 1990-06-05 Abbott Laboratories Antimicrobial for in-vitro diagnostic kits
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
PL166381B1 (pl) 1989-08-16 1995-05-31 Pfizer Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL
US5276041A (en) 1991-11-08 1994-01-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Oxime derivatives
WO1993025545A1 (en) 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
EP0688772B1 (en) * 1994-06-16 1999-05-06 LG Chemical Limited Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation
US5776944A (en) * 1994-06-16 1998-07-07 Lg Chemical Ltd. 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof
DE69531305T2 (de) 1994-10-20 2004-05-13 Wakunaga Seiyaku K.K. Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten
WO1996023775A1 (fr) 1995-01-30 1996-08-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou de ses sels et agent antibacterien contenant ces derives en tant qu'ingredient actif
US5763454A (en) 1995-06-06 1998-06-09 Pfizer, Inc. Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt
US20020032216A1 (en) * 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
KR100286874B1 (ko) * 1998-03-04 2001-04-16 성재갑 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process

Also Published As

Publication number Publication date
SI1179533T1 (en) 2004-04-30
NO994595D0 (no) 1999-09-21
US20140187576A1 (en) 2014-07-03
CZ328299A3 (cs) 2000-02-16
CN1251101A (zh) 2000-04-19
IS7952A (is) 2005-07-21
CA2283671A1 (en) 1998-10-01
IS2093B (is) 2006-04-12
MA24500A1 (fr) 1998-10-01
EP0981527B1 (en) 2003-05-07
ID22681A (id) 1999-12-09
IS5181A (is) 1999-09-14
US20090182006A1 (en) 2009-07-16
SA98181055B1 (ar) 2006-10-11
JP2004002413A (ja) 2004-01-08
HU0600401D0 (en) 2006-07-28
HK1026698A1 (en) 2000-12-22
CZ288715B6 (cs) 2001-08-15
KR19980080504A (ko) 1998-11-25
JP4781614B2 (ja) 2011-09-28
PT981527E (pt) 2003-09-30
UA56218C2 (uk) 2003-05-15
EA199900855A1 (ru) 2000-04-24
BG103750A (en) 2000-06-30
HUP0000728A2 (hu) 2000-09-28
EP1179533B1 (en) 2004-01-14
US20170253588A1 (en) 2017-09-07
MY137653A (en) 2009-02-27
NZ337748A (en) 2001-03-30
HU227536B1 (en) 2011-08-29
US20150291585A1 (en) 2015-10-15
DE69821147D1 (de) 2004-02-19
US20110312987A1 (en) 2011-12-22
PE67999A1 (es) 1999-09-30
DE69821147T2 (de) 2004-11-11
EP1179533A2 (en) 2002-02-13
ZA982335B (en) 1999-11-23
DE69814378D1 (de) 2003-06-12
DE69814378T2 (de) 2004-02-26
EP1179533A3 (en) 2002-03-20
HUP0000728A3 (en) 2002-12-28
SI0981527T1 (en) 2003-10-31
IS2095B (is) 2006-04-12
AR012125A1 (es) 2000-09-27
WO1998042705A1 (en) 1998-10-01
OA11161A (en) 2003-04-25
BR9808290A (pt) 2000-05-16
DK0981527T3 (da) 2003-09-01
US20160264569A1 (en) 2016-09-15
US20100240694A1 (en) 2010-09-23
ES2198697T3 (es) 2004-02-01
CA2283671C (en) 2003-09-16
NO312515B1 (no) 2002-05-21
DZ2448A1 (fr) 2003-01-11
JP2000510484A (ja) 2000-08-15
AU6636698A (en) 1998-10-20
EA001674B1 (ru) 2001-06-25
US20080039488A1 (en) 2008-02-14
US7700617B2 (en) 2010-04-20
AU726634B2 (en) 2000-11-16
IN188178B (cs) 2002-08-31
KR100266499B1 (ko) 2000-12-01
PL191815B1 (pl) 2006-07-31
US20130065917A1 (en) 2013-03-14
JP2009051851A (ja) 2009-03-12
SK123699A3 (en) 2000-08-14
JP3759962B2 (ja) 2006-03-29
EP0981527A1 (en) 2000-03-01
ATE257836T1 (de) 2004-01-15
DK1179533T3 (da) 2004-05-03
TR199902313T2 (xx) 1999-12-21
AP9901649A0 (en) 1999-09-30
BG63972B1 (bg) 2003-08-29
ATE239724T1 (de) 2003-05-15
NO994595L (no) 1999-09-21
ES2213669T3 (es) 2004-09-01
SK284107B6 (sk) 2004-09-08
IL131812A0 (en) 2001-03-19
IL131812A (en) 2006-04-10
AP1331A (en) 2004-11-26
PL335812A1 (en) 2000-05-22
CN1131229C (zh) 2003-12-17
PT1179533E (pt) 2004-05-31
HU225412B1 (en) 2006-11-28
HUP0600401A3 (en) 2010-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7700617B2 (en) Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
ES2440938T3 (es) Formas anhidrato de un derivado de piridina
US6723734B2 (en) Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
KR20070102724A (ko) 결정형 1Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-5-아민,7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1Ｈ-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 이의 약학적 용도
US20210395232A1 (en) Co-crystal forms of selinexor

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180320