EA001674B1 - Соль производного нафтиридинкарбоновой кислоты - Google Patents

Соль производного нафтиридинкарбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA001674B1
EA001674B1 EA199900855A EA199900855A EA001674B1 EA 001674 B1 EA001674 B1 EA 001674B1 EA 199900855 A EA199900855 A EA 199900855A EA 199900855 A EA199900855 A EA 199900855A EA 001674 B1 EA001674 B1 EA 001674B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound according
methanesulfonate
carboxylic acid
cyclopropyl
naphthyridine
Prior art date
Application number
EA199900855A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900855A1 (ru
Inventor
Ае Ри Ким
Дзин Хва Ли
Ки Соок Парк
Дзонг Риоо Чой
Тае Хи Ли
Дзей Хиок Чанг
До Хиун Нам
Хоон Чой
Original Assignee
Эл Джи Кемикал Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эл Джи Кемикал Лтд. filed Critical Эл Джи Кемикал Лтд.
Publication of EA199900855A1 publication Critical patent/EA199900855A1/ru
Publication of EA001674B1 publication Critical patent/EA001674B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны метансульфонат 7-(3-аминометил-4-метоксиимино-пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и его гидраты, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции, а также их применение при противобактериальном лечении.

Description

Настоящее изобретение относится к соли и ассоциированным гидратам рацемической 7-(3аминометил-4-метоксииминопирролидин-1-ил)1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3 -карбоновой кислоты, способам их получения, содержащих их фармацевтическим композициям, а также к их применению при противобактериальном лечении.
В ЕР 688772 (соответствует Корейской выложенной патентной публикации № 96-874) описаны новые производные хинолин(нафтиридин)карбоновой кислоты, в том числе безводная 7-(3 -аминометил-4-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоновая кислота формулы I, обладающая противобактериальной активностью.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается метансульфонат 7-(3-аминометил4-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин3-карбоновой кислоты.
Метансульфонат 7-(3-аминометил-4 -метоксииминопирролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 карбоновой кислоты (далее называется метансульфонат) может быть получен в виде негидратированного продукта или в виде гидрата, то есть в виде метансульфонат-иН2О.
Гидраты метансульфоната, где η принимает значения в интервале от 1 до 4, предпочтительны. Особенно могут быть упомянуты гидраты метансульфоната, в которых η принимает значения 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 и 4. Особенно предпочтительными являются соединения, где η принимает значения 1,5 или 3, причем наиболее предпочтительно соединение, где η=1,5.
Содержание влаги в гидратах метансульфоната меняется с изменением гидратационного числа (η) гидратированной молекулы. Метансульфонат имеет молекулярный вес 485,5, следовательно, расчетное содержание влаги в гидратах, где η принимает значения 1, 1,5, 2, 2,5, 3,
3,5 и 4, составляет 3,6, 5,0, 6,9, 8,5, 10,0, 11,5 и 12,9% соответственно. Однако фактическое содержание влаги в гидратах метансульфоната может отличаться от расчетной величины в зависимости от различных факторов, в том числе условий перекристаллизации и условий сушки. Наблюдаемое содержание влаги для гидратов метансульфоната, где η принимает значения 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 и 4, представлено в таблице 1.
Таблица 1
Гидратационное число Содержание влаги, вес.%/вес.
1 2-4
1,5 4-6
2 6-8
2,5 8-9
3 9-11
3,5 11-12
4 12-13
Можно смешивать вместе гидраты метансульфоната, которые имеют различное содержание влаги, с получением материалов, имеющих промежуточное содержание влаги.
Предпочтительные гидраты метансульфоната имеют содержание влаги от 4 до 6% или от 9 до 11%, в особенности предпочтительно содержание влаги от 4 до 6%.
Метансульфонат, как установлено, существует в виде стабильного гидрата во всем интервале значений гидратационного числа (η). Стабильность гидрата означает его устойчивость к уменьшению или увеличению молекул воды, содержащихся в соединении. Гидраты метансульфоната сохраняют постоянное содержание влаги в достаточно широком интервале значений относительной влажности. Гидрат с η=3 имеет постоянное содержание влаги при относительной влажности, по меньшей мере, от 23 до 75%, а гидрат с η=1,5 имеет постоянное содержание влаги при относительной влажности от 23 до 64% (см. фиг. 3 и 4). С другой стороны, абсорбция влаги негидратированным метансульфонатом в значительной степени зависит от относительной влажности.
Как негидратированный метансульфонат, так и гидрат с η=3 в водной суспензии превращаются в гидрат с η=1,5, указывая на то, что последний термодинамически более стабилен. Гидрат с η=1,5 представляет собой полуторный гидрат при относительной влажности от 11 до 64%. При относительной влажности свыше 75% он поглощает воду до 10 % и его рентгенограмма изменяется. Гидрат (отличный от гидрата с η=3, имеющий другие физико-химические свойства, чем гидрат примера 2 с η=3), полученный из гидрата с η=1,5 при относительной влажности 93%, нестабилен при более низкой относительной влажности; он снова превращается в гидрат с η=1,5 при относительной влажности ниже 75%.
Так как содержание влаги в безводном продукте легко меняется в зависимости от окружающей среды, например, в зависимости от относительной влажности, рецептурных добавок и др., может быть необходимо соблюдение осторожности при хранении или в процессе приготовления препарата, причем операции, такие как количественная оценка, должны проводиться в сухих условиях. В гидратах содержание влаги так легко не меняется и, следовательно, может быть получен продукт, который стабилен и при длительном хранении и при приготовлении препарата. Гидрат можно таблети ровать без добавления связующего вещества, так как вода, содержащаяся в соединении, сама по себе выступает в роли связующего вещества, тогда как из негидратированного продукта при аналогичном давлении нельзя получить таблетки.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения метансульфоната 7-(3аминометил-4-метоксииминопирролидин-1-ил)1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты и его гидратов, который включает взаимодействие 7-(3аминометил-4-метоксииминопирролидин-1-ил)1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты с метансульфоновой кислотой и кристаллизацию полученного метансульфоната из раствора, и где желательно или необходимо регулирование степени гидратации соединения.
Метансульфонат и его гидраты могут быть получены путем добавления метансульфоновой кислоты к свободному основанию, которое может быть получено в соответствии с описанием публикации ЕР 688772. Предпочтительно к свободному основанию добавляется от 0,95 до 1,5 мольных эквивалентов метансульфоновой кислоты, или к свободному основанию добавляется 1 мольный эквивалент метансульфоновой кислоты, растворенной в подходящем растворителе. Подходящими растворителями для получения метансульфоната и его гидратов являются любые растворители, в которых метансульфонат практически нерастворим, и такими подходящими растворителями являются С1-С4галогеналканы, С1-С8-спирты и вода, а также их смеси. Предпочтительными растворителями являются дихлорметан, хлороформ, 1,2дихлорэтан, метанол, этанол, пропанол и вода, или их смеси. Если необходимо, то перед добавлением метансульфоновой кислоты свободное основание может быть нагрето в растворителе для облегчения процесса растворения. С другой стороны, метансульфоновая кислота может быть добавлена к суспензии или частичной суспензии свободного основания в растворителе. После добавления метансульфоновой кислоты реакционной смеси предпочтительно дают отстояться или ее перемешивают в течение от 1 до 24 ч при температуре приблизительно от -10 до 40°С. Полученный метансульфонат выделяют в виде твердого продукта, который может быть выделен путем фильтрования или удаления растворителя при пониженном давлении.
Различные гидраты могут быть получены при изменении условий кристаллизации в процессе получения метансульфоната, и эти условия могут быть установлены с помощью обычных методов, хорошо известных квалифицированным в данной области специалистам.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения гидрата метансульфоната 7(3 -аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)
1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты, включающий выдерживание негидратированного метансульфоната или его сольвата при высокой относительной влажности.
Негидратированный метансульфонат или его сольват предпочтительно подвергается воздействию атмосферы с относительной влажностью, по меньшей мере, 75%.
Негидратированный метансульфонат или его сольват могут быть подвергнуты воздействию высокой относительной влажности путем пропускания влажного азота через негидратированный метансульфонат или его сольват или при выдерживании негидратированного метансульфоната или его сольватов в атмосфере с высокой относительной влажностью.
Влажный азот, используемый в этом процессе, например, азот, имеющий влажность, по меньшей мере, 75%, может быть получен обычными способами. В этом процессе желательно поддерживать температуру в интервале, выше которого может происходить конденсация влаги. Также, в особенности при крупномасштабном производстве, предпочтительно тщательно перемешивать образец, пока через него проходит азот. Когда же гидрат получают при выдерживании (стоянии) негидратированного метансульфоната или сольвата в атмосфере с высокой относительной влажностью, например, при относительной влажности, по меньшей мере, 75%, предпочтительно распределять образец как можно более тонким слоем, чтобы достичь эффективного превращения.
Сольваты негидратированного метансульфоната, которые могут быть использованы в способе в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой сольваты с одним или несколькими органическими растворителями. Предпочтительными растворителями являются С1-С4-галогеналканы и С1-С8-спирты, например, растворители, выбираемые из группы, включающей этанол, дихлорметан, изопропанол и 2-метил-2-пропанол.
Сольваты негидратированного метансульфоната являются новыми соединениями. Следовательно, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается сольват метансульфоната 7-(3 -аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с одним или несколькими органическими растворителями.
Сольваты метансульфоната получают путем перекристаллизации и контролирования условием системы перекристаллизации.
Метансульфонат и его гидраты проявляют такую же сильную антибактериальную активность, что и соответствующие свободные основания, описанные в публикации ЕР 688772. Метансульфонат и его гидраты также обладают необходимыми физико-химическими свойства ми, в том числе улучшенной растворимостью и постоянным содержанием влаги, независимо от окружающей относительной влажности, по сравнению со свободным основанием и его другими солями. Метансульфонат и его гидраты, таким образом, отличаются большей простотой при работе с ними, контроле качества и при получении препарата, чем свободное основание и его другие соли.
Как упоминалось выше, метансульфонат и его гидраты обладают противобактериальной активностью. Метансульфонат и его гидраты могут быть получены в виде препарата для введения любым удобным способом при лечении человека или в ветеринарии, в соответствии с методиками и способами, которые сами по себе хорошо известны в области, относящейся к антибиотикам. Таким образом, настоящее изобретение, включает фармацевтическую композицию, содержащую метансульфонат 7-(3аминометил-4-метоксииминопирролидин-1-ил)1 -циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты или его гидраты, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
Композиции, содержащие в качестве активного ингредиента метансульфонат или его гидрат, могут быть приготовлены для введения любым подходящим способом, таким как, например, пероральный, парентеральный или местный способ введения. Композиции могут иметь форму таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, кремов или жидких препаратов, таких как пероральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для перорального применения могут находиться в виде стандартной лекарственной формы и могут содержать обычные наполнители, такие как связующие агенты, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, сироп аравийской камеди, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие вещества для производства таблеток, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния; диспергирующие вещества, например, натриевую соль гликолята крахмала, поперечно-сшитый поливинилпирролидон или картофельный крахмал; или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрий. Таблетки могут иметь покрытие, нанесенное с использованием способов, хорошо известных в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут иметь форму, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления перед применением водой или другим приемлемым растворителем. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например, лецитин, моноолеат сорбита или аравийскую камедь; неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, маслянистые эфиры, глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например, метил- или пропил-пгидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и, если желательно, обычные корригирующие вкус или красящие агенты. Свечи содержат обычную основу для свечей, например, масло какао или другой глицерид.
Для парентерального применения жидкие стандартные лекарственные формы готовят с использованием соединения и стерильного растворителя, причем предпочтительной является вода. Метансульфонат или его гидраты могут быть или суспендированы или растворены в растворителе, в зависимости от используемого растворителя и используемой концентрации. При получении растворов метансульфонат или его гидрат могут быть растворены в воде для инъекций и стерилизованы фильтрованием перед заполнением подходящих пузырьков или ампул с последующей герметизацией. Преимущественно в растворителе могут быть растворены такие агенты, как местные анестезирующие средства, консерванты или буферные агенты. С целью повышения стабильности композиции могут быть лиофилизированы, и высушенный лиофилизированный порошок может быть запаян в пузырьке, при этом может прилагаться пузырек с водой для инъекций, предназначенный для растворения порошка перед применением. Парентеральные суспензии получают по существу таким же способом, за исключением того, что метансульфонат или его гидрат суспендируют в растворителе, вместо растворения, а стерилизацию путем фильтрования не проводят. Перед суспендированием в стерильном растворителе метансульфонат или его гидрат могут быть подвергнуты стерилизации под воздействием этиленоксида. Кроме того для улучшения равномерности распределения метансульфоната или его гидрата в композиции может быть добавлен поверхностно-активный смачивающий агент.
Метансульфонат или его гидрат также могут быть приготовлены в виде интрамаммарной композиции, предназначенной для использовании в ветеринарии.
Композиции могут содержать от 0,1 до 100 вес.%, предпочтительно от 10 до 99,5 вес.%, более предпочтительно от 50 до 99,5 вес.% активного ингредиента, из расчета на свободное основание, в зависимости от метода введения. Когда композиция содержит стандартные дозы, каждая доза будет предпочтительно содержать от 50 до 1500 мг активного ингредиента (из расчета на свободное основание). Стандартная доза, которая используется для лечения взрослого человека, будет предпочтительно находиться в интервале от 100 мг до 12 г в день для пациента среднего возраста (вес тела 70 кг), например, 1500 мг в день, в зависимости от способа и частоты введения. Такие дозы соответствуют приблизительно 1,5-170 мг/кг в день. Приемлемой дозой является доза от 1 до 6 г в день.
Ежедневную дозу получают путем введения активного ингредиента один или несколько раз в течение 24-ти часового периода, например, до 400 мг может быть введено один раз в день. На практике доза и частота введения, которые будут наиболее приемлемы для отдельного пациента, зависят от возраста, веса и реакции этого пациента, и могут возникнуть обстоятельства, когда врач будет выбирать большую или меньшую дозу и различную периодичность введения. Такие схемы приема включены в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения бактериальных инфекций у человека и животных, и этот способ включает введение терапевтически эффективного количества метансульфоната 7-(3-аминометил-4метоксииминопирролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты или его гидрата.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к использованию метансульфоната 7-(3-аминометил-4метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6 -фтор-4 -оксо -1,4-дигидро -1,8-нафтиридин3-карбоновой кислоты или его гидрата при получении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
Метансульфонат и его гидраты активны в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий и могут быть использованы для лечения широкого спектра бактериальных инфекций, в том числе инфекций у пациентов с иммунодефицитом.
Наряду с другими применениями метансульфонат и его гидраты имеют значение при лечении инфекций кожи, мягких тканей, дыхательных путей и мочевых путей, а также заболеваний человека, передаваемых половым путем. Метансульфонат и его гидраты также могут быть использованы при лечении бактериальных инфекций животных, таких как мастит у крупнорогатого скота.
Краткое описание чертежей
Следующие примеры и чертежи иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Фиг. 1 представляет собой профиль сорбции влаги для негидратированного метансульфоната примера 1 при 25°С и нескольких значениях относительной влажности.
Фиг. 2 представляет собой профиль изотермической сорбции влаги для негидратированного метансульфоната примера 1 при 25°С.
Фиг. 3 иллюстрирует равновесное содержание влаги для гидрата (п=3) метансульфоната примера 2 при относительной влажности 23-75%.
Фиг. 4 иллюстрирует равновесное содержание влаги для гидрата (п=1,5) метансульфоната примера 3 при относительной влажности 23-75%.
Фиг. 5 представляет собой рентгенограмму порошка негидратированного метансульфоната примера 1.
Фиг. 6 представляет собой рентгенограмму порошка гидрата (п=3) метансульфоната примера 2. Характеристичные пики 2θ = 7,7, 11,8°. Точное положение пиков может немного меняться в зависимости от условий эксперимента.
Фиг. 7 представляет собой рентгенограмму порошка гидрата (п=1,5) метансульфоната примера 3. Характеристичные пики 2θ = 8,0, 12,2, 14,7°. Точное положение пиков может немного меняться в зависимости от условий эксперимента.
Фиг. 8 иллюстрирует изменения содержания влаги во времени для негидратированного метансульфоната примера 1 при измерении через 0, 5, 10, 20, 30 и 60 мин, соответственно, от начальной точки при пропускании влажного азота.
Фиг. 9 иллюстрирует данные дифференциальной сканирующей калориметрии для негидратированного метансульфоната примера 1 и гидрата (п=3) метансульфоната примера 2.
Фиг. 10 иллюстрирует результаты термогравиметрического анализа гидрата (п=3) метансульфоната примера 2.
Фиг. 11 иллюстрирует изменение в рентгенограмме во времени для сольвата метансульфоната (содержание этанола 0,11%) примера 4 от начальной точки при пропускании влажного газообразного азота, имеющего относительную влажность 93%.
Фиг. 12 иллюстрирует изменение в рентгенограмме во времени для сольвата метансульфоната (содержание этанола 1,9%) примера 5 от начальной точки при пропускании влажного газообразного азота, имеющего относительную влажность 93%.
Фиг. 13 иллюстрирует изменение в рентгенограмме во времени для сольвата метансульфоната (содержание этанола 0,12%) примера 5 при различной относительной влажности, то есть, при относительной влажности 93% (1), относительной влажности 52% (2) и относительной влажности 11% (3).
Лучший способ осуществления изобретения
Для того чтобы установить содержание влаги и физико-химические свойства негидратированного метансульфоната и каждого из гидратов, проведен ряд экспериментов. Полу ченные результаты описаны с использованием чертежей.
На фиг. 1 представлен профиль скорости сорбции влаги при нескольких значениях относительной влажности для негидратированного метансульфоната 7-(3 -аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-фтор-4-оксо1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Во всем изученном интервале значений относительной влажности для каждого значения относительной влажности начальная адсорбция влаги протекает быстро. Во всех случаях равновесие достигается в пределах 2 ч. На фиг. 2 показан профиль изотермической сорбции влаги для негидратированного метансульфоната в соответствии с изменением относительной влажности при температуре 25°С. Прирост веса (%) на оси Υ соответствует равновесному содержанию влаги, по которому можно увидеть, что равновесное содержание влаги зависит от относительной влажности. На фиг. 3 представлено равновесное содержание влаги для гидрата (п=3) (который получен путем перекристаллизации из смеси растворителей этанол/вода) после его выдерживания в течение 2 недель при относительной влажности от 23 до 75%. Полученные результаты показывают, что гидрат с п=3 более стабилен, чем негидратированный продукт, так как при изученных значениях относительной влажности сохраняет содержание влаги около 10%. На фиг. 4 представлен профиль изотермической сорбции влаги для гидрата с п=1,5. В этом случае гидрат сохраняет содержание влаги около 5% при относительной влажности в интервале от 23 до 64%. Следовательно, он также считается стабильным гидратом.
Установлено, что физические свойства гидрата сильно отличаются от физических свойств негидратированного продукта.
Например, при сравнении рентгенограмм негидратированного продукта (фиг. 5), гидрата с п=3 (фиг. 6) и гидрата с п=1,5 (фиг. 7) можно заметить, что их кристаллические формы отличаются друг от друга. Кроме того термический анализ, проведенный с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), показывает, что эндотермический пик, проявляющийся в результате испарения молекул воды, содержащихся в гидрате с п=3, начинается при температуре около 50°С, а экзотермический пик термического разложения наблюдается при температурах около 185-220°С, тогда как негидратированный продукт имеет только один экзотермический пик при температуре около 185-220°С вследствие термического разложения, а эндотермический пик отсутствует (см. фиг. 9). В то же время, термогравиметрический анализ показывает уменьшение веса в температурном интервале эндотермического пика, величина которого соответствует содержанию влаги, определенному по методу Карла-Фишера (Калориметр Мей1ет То1ебо ΌΕ37ΚΤ) (см. фиг. 10). Эти данные подтверждают, что эндотермический пик, обнаруженный при проведении ДСК, обусловлен испарением молекул воды.
Также проведено сравнение химической стабильности гидратов при нагревании с химической стабильностью негидратированного продукта для того, чтобы определить влияние гидратации молекулы на химическую стабильность. В этом опыте негидратированный продукт и гидрат выдерживают при 70°С в течение 4 недель и с помощью жидкостной хроматографии определяют степень разложения. По результатам опыта не выявлено различий между степенями разложения гидратов и негидратированного продукта. Эти данные подтверждают, что гидраты имеют такую же химическую стабильность, что и негидратированный продукт.
Негидратированный метансульфонат или его сольват могут быть превращены в гидрат в соответствующих условиях, которые описаны выше. За этим процессом можно наблюдать по изменению рентгенограммы соединения и уменьшению количества органического растворителя в соединении. Такие изменения происходят в результате того, что молекулы воды внедряются в кристаллическую структуру.
Как можно увидеть на фиг. 11, пики в рентгенограмме, относящиеся к сольвату, исчезают при пропускании влажного азота, а пики, относящиеся к гидрату, остаются. Эти данные показывают, что все сольваты превращаются в гидраты. Остатки растворителя уменьшаются до количества меньшего, чем количественный предел определения, при одновременном изменении рентгенограммы. На фиг. 12 показано, что пики в рентгенограмме для сольвата исчезают, когда сольват выдерживают при относительной влажности 93%. Однако изменений в рентгенограмме не наблюдается, когда сольват выдерживают при относительной влажности 11% или 52% (см. фиг. 13). Следовательно, изменения, представленные на фиг. 12, происходят не при спонтанном испарении остатков растворителя, а в результате замещения органического растворителя в кристалле молекулами воды.
При получении гидрата в соответствии со способами, описанными выше, соответствующие гидраты, имеющие различные гидратационные числа, могут быть получены путем изменения условий, таких как влажность, время, температура и т.д., или при изменении условий перекристаллизации. Эти условия необходимо устанавливать с учетом того, является ли исходный материал негидратированным продуктом или сольватом, и в зависимости от природы растворителя.
Настоящее изобретение более подробно поясняется с помощью следующих примеров. Однако следует понимать, что эти примеры предназначены для иллюстрации изобретения и никоим образом не ограничивают его объем.
Пример 1. Получение негидратированного метансульфоната 7-(3-аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)-1-циклопропил-6-фтор4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3 -карбоновой кислоты.
В смеси дихлорметана и этанола (110 мл мл, 8:2 об./об.) суспендируют 7-(3-аминометил4-метилоксииминопирролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту (3,89 г, 10 ммолей). По каплям добавляют метансульфокислоту и полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают этанолом и затем сушат, получают названное соединение (4,55 г).
Т.пл. 195°С (разл.).
Спектр ЯМР 41 (ДМСО - 46), δ, м. д.: 8,57 (1Н, с), 8,02 (1Н,д), 7,98 (3Н, ушир.), 4,58 (2Н, ушир.), 4,39 (1Н, м), 3,91 (3Н, с), 3,85 (1Н, м),
3,71 (1Н, м), 3,42 (1Н, м), 3,20-3,10 (2Н, м), 1,20-1,10 (4Н, м).
Пример 2. Получение гидрата (п=3) метансульфоната 7-(3 -аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)-1-циклопропил-6-фтор-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Прибор для обработки ультразвуком наполняют водой и устанавливают температуру 40°С, закрывают крышкой и подсоединяют подвод и вывод азота. При давлении подаваемого через входное отверстие сухого азота 20 фунтов/дюйм2 (1,406 кг/см2) относительная влажность выходящего через выводное отверстие азота составляет более 93%. Негидратированный продукт примера 1, содержащий 2,5% (1,0 г) влаги, помещают на фильтр Шотта и через фильтр пропускают увлажненный азот, полученный как описано выше. Отбирают образцы через 0, 5, 10, 20, 30 и 60 мин и определяют содержание влаги. Результаты, представленные на фиг. 8, показывают, что содержание влаги приблизительно 10% сохраняется, когда процедуру увлажнения проводят приблизительно более 30 мин. Рентгенограмма увлажненного образца совпадает с рентгенограммой гидрата (п=3), полученного перекристаллизацией.
Пример 3. Получение гидрата (п=1,5) метансульфоната 7-(3-аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-фтор-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Названное соединение получают следующими способами.
Способ А
Негидратированный продукт, примера 1 (1,0 г) растворяют в смеси воды и ацетона (17 мл, 10:7 об./об.). Растворитель медленно упаривают в темноте, получают названное соединение в виде твердого вещества (0,8 г).
Способ Б
Негидратированный продукт примера 1 (5,0 г) добавляют в воду (10 мл) и смесь нагревают до 45°С для облегчения растворения. Добавляют этанол (20 мл) и полученный раствор перемешивают и затем оставляют стоять. Полученное твердое вещество фильтруют и сушат в токе азота, получают названное соединение (2,6 г).
Пример 4. Получение гидрата из сольвата метансульфоната 7-(3-аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-фтор4-оксо-1,4-дигидро -1,8-нафтиридин-3-карбо но вой кислоты с использованием газообразного увлажненного азота.
В наполненном водой приборе для обработки ультразвуком устанавливают температуру 40°С и закрывают крышкой. Затем к сосуду присоединяют подвод и вывод азота. При давлении подаваемого через входное отверстие сухого азота 20 фунт/дюйм2 (1,406 кг/см2) относительная влажность выходящего через выводное отверстие азота составляет более 93%. Сольват (1 г, 0,11% этанола) негидратированного продукта примера 1 помещают на фильтр Шотта и через фильтр пропускают увлажненный азот, полученный как описано выше. Образцы отбирают через 40 мин, 3,5 ч и 6 ч соответственно. Оценивают во времени изменение количества оставшегося органического растворителя и изменение рентгенограммы. Установлено, что через 3,5 ч продукт содержит органический растворитель в количестве менее 50 м.д. и что на рентгенограмме пики, относящиеся к сольвату, исчезают, в то время как пики, принадлежащие смеси гидратов (п=3) и (п=1,5) появляются.
Пример 5. Получение гидрата из сольвата метансульфоната 7-(3-аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-фтор4-оксо -1,4-дигидро -1,8-нафтиридин-3 -карбо но вой кислоты с использованием высокой относительной влажности.
Насыщенный водный раствор нитрата калия помещают в эксикатор, за счет чего относительная влажность внутри эксикатора поддерживается на уровне 93%. Для проведения опытов при относительно влажности 11 или 52% готовят эксикаторы, содержащие насыщенные водные растворы хлорида лития и нитрата магния соответственно. В эксикатор с относительной влажностью 93% помещают сольват (1,9% этанола) негидратированного продукта примера
1. И в каждый из эксикаторов с относительной влажностью 93, 52 или 11% помещают сольват (0,12% этанола) негидратированного продукта примера 1. Сольваты хранят так, чтобы они не контактировали непосредственно с упомянутыми ранее растворами солей. Через некоторый промежуток времени образцы вынимают и анализируют с помощью газовой хроматографии с целью определения оставшегося растворителя. Полученные результаты показывают, что соль ваты, хранившиеся в течение 4 недель при относительной влажности 93%, содержат органический растворитель в количестве менее 50 м.д. Кроме того, через 4 недели пики в рентгенограмме, соответствующие сольватам, исчезают. С другой стороны, в тех случаях, когда образцы хранят при относительной влажности 52 или 11%, через 4 недели количество органического растворителя и рентгенограммы совпадают с начальными.
Пример 6. Получение гидратов (п=3) из сольватов метансульфоната 7-(3-аминометил-4метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин3-карбоновой кислоты.
Сухой газообразный азот и увлажненный газообразный азот с относительной влажностью 78-84% пропускают через четыре различных сольвата массой 10 г, каждый из которых имеет отличный от других тип и количество органического растворителя. Определяют количество остающегося органического растворителя и анализируют изменение рентгенограмм. Полученные результаты приведены в таблице 2. Анализ рентгенограмм показывает, что образцы, через которые пропускают сухой азот, остаются в виде исходных сольватов, в то время как образцы, через которые пропускают увлажненный азот, имеют ту же рентгенограмму и ту же степень кристалличности, что и гидрат (п=3), полученный перекристаллизацией.
Данные этого примера позволяют сделать предположение о том, что молекулы воды, содержащиеся в увлажненном газообразном азоте, замещают молекулы органического растворителя в сольвате. Это предположение также подтверждается изменениями рентгенограмм, которые происходят под воздействием высокой относительной влажности.
Таблица 2
№ образца Тип и количество оставшегося органического растворителя после пропускания сухого азота в течение 24 ч Тип и количество оставшегося органического растворителя после пропускания влажного азота (относительная влажность 78~84%) в течение 24 ч
1 Метиленхлорид 1,14% 0,08%
Этанол 3,73% <50 м.д.
2 Изопропанол 0,45% 0,06%
3 2-Изопропанол 0,24% 0,04%
4 2-Мегил-2-пропанол 0,07% 0,01%
Этанол 0,06% <50 м.д.
Пример 7. Получение сольвата с этанолом, содержащего 0,11 % этанола.
Негидратированный продукт примера 1 (5,0 г) добавляют к смеси этанола (25 мл) и воды (25 мл) и смесь нагревают до 50°С для ускорения растворения. Затем раствор медленно охлаждают до -3°С и оставляют стоять при этой температуре в течение приблизительно 3 ч. Полученное твердое вещество фильтруют и промывают смесью этанола и воды (16,5 мл, эта нол:вода = 20:8 об./об.). Получают названное соединение, выход количественный.
Пример испытания 1. Сорбция влаги негидратированным продуктом примера 1.
Скорость сорбции влаги и равновесное содержание влаги в негидратированном продукте примера 1 определяют с помощью автоматического анализатора поглощения влаги (МВ 300 СгасипсОтс ЗогрДоп ЛпаДхсг). Этот прибор дает определенную относительную влажность при определенной температуре и непрерывно записывает изменение массы образца в соответствии с адсорбцией или десорбцией влаги, причем масса измеряется с помощью микровесов внутри прибора. На микровесы помещают образец негидратированного продукта примера 1 (16 мг) и струёй сухого азота при температуре 50°С из образца удаляют влагу. Критерием полного высушивания является изменение веса менее чем на 5 мкг за 5 мин. После этого устанавливают внутреннюю температуру 25°С и образец исследуют при влажности от 0 до 95% с интервалом 5%. Считается, что образец достигает равновесия при изменении массы менее чем 5 мкг за 5 мин. Фиг. 1 иллюстрирует скорость адсорбции влаги, то есть, время, необходимое образцу для достижения равновесия при каждом значении относительной влажности. Можно увидеть, что начальное поглощение влаги происходит быстро при каждом значении относительной влажности, и в большинстве случаев равновесие достигается за 2 ч. Фиг. 2 иллюстрирует увеличение массы при каждом значении относительной влажности, то есть, равновесное содержание влаги. Из фиг. 2 видно, что равновесное содержание влаги в негидратированном продукте зависит от относительной влажности.
Пример испытаний 2. Термический анализ негидратированного продукта примера 1 и гидрата (п=3) примера 2.
Для дифференциальной сканирующей калориметрии применяют систему МЕТТЬЕК. ТОЬЕИО Э8С821С и МЕТТЬЕК ТОЬЕИО 8ТЛК.С. Образец (3,7 мг) взвешивают в алюминиевой чашечке, которую затем закрывают алюминиевой крышкой. В крышке прокалывают три маленьких отверстия, и образцы исследуют при нагревании от обычной температуры до температуры 250°С со скоростью 10°С/мин. Как видно на фиг. 9, эндотермический пик, соответствующий испарению содержащихся в гидрате (п=3) молекул воды, начинается приблизительно при 50°С и экзотермический пик, соответствующий термическому распаду, наблюдается приблизительно при температуре от 180 до 220°С. Негидратированный продукт, наоборот, имеет только один экзотермический пик, соответствующий термическому разложению при температуре приблизительно от 185 до 220°С, а эндотермический пик отсутствует.
В термогравиметрическом анализе используется прибор ЗЕ1КО ТС/ЭТЛ220. Образец (3,8 мг) взвешивают в алюминиевой чашечке и затем нагревают от обычной температуры до 250°С со скоростью 10°С/мин в соответствии с программой повышения температуры. Как видно на фиг. 10, уменьшение массы наблюдается в температурном интервале эндотермического пика, протяженность которого соответствует содержанию влаги, определенному по методу Карла-Фишера (Мей1ег То1е6о ΌΕ37ΚΡ Сои1оте1ег);
Пример испытаний 3. Определение равновесного содержания влаги в гидратах.
Для поддержания внутренней относительной влажности на определенном уровне в каждый из шести эксикаторов помещают насыщенный водный раствор соли, как показано в таблице 3. Затем при нескольких значениях относительной влажности определяют равновесное содержание влаги в гидрате (п=3) и гидрате (п=1,5) примеров 2 и 3 соответственно.
Таблица 3. Насыщенные растворы солей внутри эксикатора
Раствор соли Относительная влажность (%) при 25°С
Ацетат калия 23
Хлорид магния 33
Карбонат калия 43
Нитрат магния 52
Нитрит натрия 64
Хлорид натрия 75
Образец (100 мг) распределяют на предварительно взвешенной чашке Петри и точно измеряют общую массу, затем в каждый эксикатор (таблица 3) помещают три образца. Эксикаторы оставляют стоять при обычной температуре в течение 7 дней, и затем образец извлекают для взвешивания. Через 13 дней извлекают один из трех образцов из каждого эксикатора и в каждом определяют содержание влаги по методике термогравиметрического анализа, описанной в примере испытаний 2. Равновесное содержание влаги при каждой относительной влажности представлено на фиг. 3 (гидрат п=3) и на фиг. 4 (гидрат п=1,5). Фиг. 3 показывает, что содержание влаги в гидрате (п=3) находится около 10% во всем интервале исследуемых величин относительной влажности. Фиг. 4 показывает, что содержание влаги в гидрате (п=1,5) находится около 5% при относительной влажности от 23 до 64%. Оба гидрата стабильны, так как они имеют постоянное равновесное содержание влаги, несмотря на изменение относительной влажности.
Пример испытаний 4. Дифракция рентгеновских лучей.
Негидратированный продукт примера 1, гидрат (п=3) примера 2 и гидрат (п=1,5) примера 3 (по 50 мг каждый) распределяют тонким слоем на держателе образца и проводят рентгенографический анализ (35 кВ х 20 мА Ктдаки ОегйеПех Ό/тах-Ш С) при следующих условиях:
- скорость сканирования (2θ): 5°/мин
- время обработки образца: 0,03 с
- режим сканирования: непрерывный
- 2θ/θ отражение
- медная мишень (никелевый фильтр)
Результаты рентгенографического анализа негидратированного продукта, гидрата (п=3) и гидрата (п=1,5) приведены на фиг. 5, 6 и 7. Рентгенограммы иллюстрируют различие кристаллической формы этих трех соединений.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения получен метансульфонат 7-(3-аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-фтор-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, имеющий рентгенограммы по существу представленные на фиг. 5, 6 или 7.
Также получен гидрат метансульфоната 7(3-аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, имеющий на рентгенограмме максимумы при 2(θ=8,0, 12,2 и 14,7°; и гидрат метансульфоната 7-(3 -аминометил-4-метоксииминопирролидин1 -ил)-1 -циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, имеющий максимумы при 2θ=7,7 и 11,8°.
Изменение степени кристалличности в процессе превращения сольвата в гидрат в примерах 4 и 5 определено по дифракции рентгеновских лучей при тех же условиях, что указаны выше (см. фиг. 11-13). На фиг. 11 видно, что рентгенограмма сольвата переходит в рентгенограмму гидрата (п=3) (см. пример 4). На фиг. 12 представлено изменение рентгенограммы сольвата, содержащего 1,9% этанола до и после хранения в течение недели, двух недель, трех недель и четырех недель при относительной влажности 93%. На фиг. 13 представлено изменение рентгенограммы сольвата, содержащего 0,12% этанола, после хранения в течение четырех недель при влажности 93, 52 и 11%, соответственно (см. пример 5).
Пример испытаний 5. Химическая стабильность.
Химическую стабильность гидрата (п=3) примера 2, гидрата (п=1,5) примера 3 и негидратированного продукта примера 1 сравнивают при повышенной температуре с целью определения влияния степени гидратации на химическую стабильность.
Негидратированный продукт и каждый из гидратов помещают в стеклянный пузырек и выдерживают при температуре 70°С. Степень разложения с течением времени определяют с помощью жидкостной хроматографии. Полученные результаты приведены в таблице 4.
Таблица 4. Термическая устойчивость во времени (при 70°С,%)
Образец Время (недели)
исходный 1 2 3 4
Негидратированный 100 99,8 98,6 97,7 96,7
Гидрат п=3 100 102,4 100,7 99,2 99,2
Гидрат п=1,5 100 97,3 95,8 97,2 96,2
Как видно из таблицы 4, гидрат п=3 и гидрат п=1,5 обладают такой же химической стабильностью, что и негидратированный продукт.
Пример испытаний 6. Противобактериальная активность ίη νίίτο.
Чтобы определить, обладает ли метансульфонат 7-(3 -аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил) -1 -циклопропил-6-фтор-4оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты такой же противобактериальной активностью, что и свободное основание, определяют противобактериальную активность метансульфоната ίη νίίτο с использованием метода разведения в среде агара. Результаты приведены в таблице 5. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК, мкг/мл) вычисляется как отношение массы без учета молекулярной массы. В качестве сравнения выбирают ципрофлоксацин.
Таблица 5. Противобактериальная активность ίη νίίτο (минимальная ингибирующая концентрация, МИК, мкг/мл)
Испытуемый штамм Соль метансульфоновой кислоты Ципрофлоксацин
8!арйу1ососсиз аигеиз 6538р 0,016 0,13
81арйу1ососсиз аигеиз догдо 0,016 0,13
81ар11с1ососсиз аигеиз 77 0,031 0,25
8!арйу1ососсиз аигеиз 241 4 128
81арйу1ососсиз аигеиз ерк1е'П111- άίδ 887Е 0,016 0,13
81арйу1ососсиз аигеиз ерк1е'таάίδ 178 4 128
81арйу1ососсиз аигеиз Раесайз 29212 0,13 0,5
ВасШиз зиЫШз 6633 0,016 0,031
М1сгососсиз 1и1еи8 9431 0,13 2
ЕзсйепсЫа сой 10536 0,008 <0,008
ЕзсйепсЫа сой 3190Υ 0,008 <0,008
ЕзсйепсЫа сой 851Е 0,016 <0,008
ЕзсйепсЫа сой ТЕМЗ 3455Е 0,25 0,5
ЕзсйепсЫа сой ТЕМ5 3739Е 0,13 0,13
ЕзсйепсЫа сой ТЕМ9 2639Е 0,031 0,016
Рзеийотопаз аегидпоза 1912Е 0,25 0,13
Рзеийотопаз аегидпоза 10145 0,5 0,5
Аапе(оЬас(ег са1соасейсиз 15473 0,031 0,25
СйгоЬас!ег ФАегзиз 2046Е 0,031 0,016
Еп!егоЬас1ег с1оасае 1194Е 0,031 0,016
Еп!егоЬас1ег с1оасае Р99 0,016 <0,008
К1еЬз1е11а аегоаепез 1976Е 0,13 0,13
К1еЬз1е11а аегоаепез 1082Е 0,031 0,016
Рго!еиз алИаапз 6059 0,25 0,031
8егайа тагзесепсе 1826Е 0,13 0,063
8а1топе11а Нуртшгшт 14028 0,031 0,031
Пример испытаний 7. Растворимость негидратированного продукта примера 1 в воде.
Измеряют растворимость свободного основания и различных солей 7-(3-аминометил-4метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин3-карбоновой кислоты, включая метансульфонат примера 1, при температуре 25°С. Результаты приведены в таблице 6.
Таблица 6. Растворимость в воде (при 25 °С).
Образец Растворимость в воде (мг/мл)
Свободная форма 0,007
Тартрат 6,7
Сульфат 11,4
п-Толуолсульфонат 7,5
Метансульфонат >30
Полученные результаты показывают, что метансульфонат по сравнению с тартратом, сульфатом, п-толуолсульфонатом и свободным основанием имеет повышенную растворимость.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Метансульфонат 7-(3-аминометил-4метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин3-карбоновой кислоты.
  2. 2. Метансульфонат 7-(3-аминометил-4метоксииминопирролидин-1-ил)-1 -циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты-пН2О, где п принимает значения в интервале от 1 до 4.
  3. 3. Соединение по п.2, где п принимает значение 1,5.
  4. 4. Соединение по п.2, которое имеет в рентгенограмме пики при 2θ = 8,0, 12,2 и 14,7°.
  5. 5. Соединение по п.2, имеющее рентгенограмму, по существу показанную на фиг. 7.
  6. 6. Соединение по п.2, где п принимает значение 3.
  7. 7. Соединение по п. 2, которое имеет в рентгенограмме пики при 2θ = 7,7 и 11,8°.
  8. 8. Соединение по п.2, имеющее рентгенограмму, по существу показанную на фиг. 6.
  9. 9. Соединение по п.2, которое имеет содержание влаги от 4 до 6 %.
  10. 10. Соединение по п. 2, которое имеет содержание влаги от 9 до 11 %.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
  12. 12. Применение соединения по пп. 1-10 в качестве активного компонента лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
  13. 13. Способ лечения бактериальных инфекций человека и животных, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-10 при производстве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
  15. 15. Способ получения соединения по любому из пп.1-10, который включает взаимодействие 7 -(3-аминометил-4-метоксииминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4дигидро- 1,8-нафтиридин)-3 -карбоновой кислоты с метансульфокислотой и кристаллизацию полученного соединения из раствора и где желательно или необходимо регулировать гидратацию соединения.
  16. 16. Способ получения соединения по любому из пп.2-10, который включает выдерживание негидратированного метансульфоната 7-(3аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты или его сольвата при относительной влажности, по меньшей мере, 75%.
  17. 17. Способ по п.16, в котором сольват представляет собой сольват с одним или несколькими органическими растворителями, выбираемыми из С1-С4-галогеналканов и С1-С8спиртов.
    Фиг. 1
  18. 18. Сольват метансульфоната 7-(3аминометил-4-метоксииминопирролидин-1-ил)1 -циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты с одним или несколькими органическими растворителями.
EA199900855A 1997-03-21 1998-03-20 Соль производного нафтиридинкарбоновой кислоты EA001674B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19970009840 1997-03-21
PCT/KR1998/000051 WO1998042705A1 (en) 1997-03-21 1998-03-20 Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900855A1 EA199900855A1 (ru) 2000-04-24
EA001674B1 true EA001674B1 (ru) 2001-06-25

Family

ID=19500439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900855A EA001674B1 (ru) 1997-03-21 1998-03-20 Соль производного нафтиридинкарбоновой кислоты

Country Status (39)

Country Link
US (9) US7700617B2 (ru)
EP (2) EP0981527B1 (ru)
JP (3) JP3759962B2 (ru)
KR (1) KR100266499B1 (ru)
CN (1) CN1131229C (ru)
AP (1) AP1331A (ru)
AR (1) AR012125A1 (ru)
AT (2) ATE257836T1 (ru)
AU (1) AU726634B2 (ru)
BG (1) BG63972B1 (ru)
BR (1) BR9808290A (ru)
CA (1) CA2283671C (ru)
CZ (2) CZ288673B6 (ru)
DE (2) DE69821147T2 (ru)
DK (2) DK0981527T3 (ru)
DZ (1) DZ2448A1 (ru)
EA (1) EA001674B1 (ru)
ES (2) ES2213669T3 (ru)
HK (1) HK1026698A1 (ru)
HU (2) HU227536B1 (ru)
ID (1) ID22681A (ru)
IL (2) IL131812A (ru)
IN (1) IN188178B (ru)
IS (2) IS2093B (ru)
MA (1) MA24500A1 (ru)
MY (1) MY137653A (ru)
NO (1) NO312515B1 (ru)
NZ (1) NZ337748A (ru)
OA (1) OA11161A (ru)
PE (1) PE67999A1 (ru)
PL (1) PL191815B1 (ru)
PT (2) PT981527E (ru)
SA (1) SA98181055B1 (ru)
SI (2) SI1179533T1 (ru)
SK (1) SK284107B6 (ru)
TR (1) TR199902313T2 (ru)
UA (1) UA56218C2 (ru)
WO (1) WO1998042705A1 (ru)
ZA (1) ZA982335B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
TR200102699T2 (tr) * 1999-03-19 2002-03-21 Knoll Gmbh Kronik mafsal bozukluĞunun (osteoarthritis) tedavisi
US6262071B1 (en) 1999-06-29 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria
US6331550B1 (en) 1999-06-29 2001-12-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria
US6803376B1 (en) 1999-06-29 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
GB9920919D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
JP2001097863A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
WO2001021176A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria
JP2001097891A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
GR1003520B (el) * 1999-09-22 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων
JP2001097864A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法
GR1003521B (el) * 1999-09-23 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων
KR20010091379A (ko) * 2000-03-15 2001-10-23 성재갑 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법
SI1412078T1 (sl) 2001-08-02 2009-04-30 Lg Life Sciences Ltd Lg Twin T Postopki za pripravo amino-zaščitenih derivatov 4-aminometilen-pirolidin-3-ona, gemifloksacina ali njegove soli
MXPA04005179A (es) * 2001-11-30 2004-08-11 Lg Life Sciences Ltd Un metodo para tratar infecciones bacterianas usando gemifloxacina o una sal de la misma y una antibiotico de (-lactama.
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
AR043880A1 (es) * 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas
US7834027B2 (en) 2005-06-15 2010-11-16 Hetero Drugs Limited Gemifloxacin process and polymorphs
KR20130128483A (ko) * 2006-03-07 2013-11-26 욱크하트 리미티드 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그
WO2010001408A2 (en) * 2008-06-06 2010-01-07 Matrix Laboratories Ltd. Novel polymorphic forms of gemifloxacin mesylate
WO2010146594A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of gemifloxacin mesylate
EP2491921A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Conservation of anhydrous form of gemifloxacin
RS56556B1 (sr) * 2012-02-27 2018-02-28 Bristol Myers Squibb Co N- (5s, 6s, 9r) - 5 -amino- 6 - (2, 3 - difluorofenil) -6, 7, 8, 9 - tetrahidro - 5h - ciklohepta [b]piridin-9 -il- 4 - (2 - okso-2, 3 - dihidro - 1h- imidazo [4, 5 -b]piridin - 1 - il) piperidin - 1 - karboksilat, hemisulfatna so
CZ2016104A3 (cs) * 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR223983A1 (es) 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
ES512969A0 (es) 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
IN162769B (ru) 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
NZ222047A (en) 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
JPH01100165A (ja) 1987-10-13 1989-04-18 Shionogi & Co Ltd オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4931446A (en) * 1988-03-23 1990-06-05 Abbott Laboratories Antimicrobial for in-vitro diagnostic kits
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
PL166381B1 (pl) 1989-08-16 1995-05-31 Pfizer Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL
US5276041A (en) 1991-11-08 1994-01-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Oxime derivatives
WO1993025545A1 (en) 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
EP0688772B1 (en) * 1994-06-16 1999-05-06 LG Chemical Limited Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation
US5776944A (en) * 1994-06-16 1998-07-07 Lg Chemical Ltd. 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof
DE69531305T2 (de) 1994-10-20 2004-05-13 Wakunaga Seiyaku K.K. Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten
WO1996023775A1 (fr) 1995-01-30 1996-08-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou de ses sels et agent antibacterien contenant ces derives en tant qu'ingredient actif
US5763454A (en) 1995-06-06 1998-06-09 Pfizer, Inc. Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt
US20020032216A1 (en) * 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
KR100286874B1 (ko) * 1998-03-04 2001-04-16 성재갑 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process

Also Published As

Publication number Publication date
SI1179533T1 (en) 2004-04-30
NO994595D0 (no) 1999-09-21
US20140187576A1 (en) 2014-07-03
CZ328299A3 (cs) 2000-02-16
CN1251101A (zh) 2000-04-19
IS7952A (is) 2005-07-21
CA2283671A1 (en) 1998-10-01
IS2093B (is) 2006-04-12
MA24500A1 (fr) 1998-10-01
EP0981527B1 (en) 2003-05-07
ID22681A (id) 1999-12-09
IS5181A (is) 1999-09-14
US20090182006A1 (en) 2009-07-16
SA98181055B1 (ar) 2006-10-11
JP2004002413A (ja) 2004-01-08
HU0600401D0 (en) 2006-07-28
HK1026698A1 (en) 2000-12-22
CZ288715B6 (cs) 2001-08-15
KR19980080504A (ko) 1998-11-25
JP4781614B2 (ja) 2011-09-28
PT981527E (pt) 2003-09-30
UA56218C2 (ru) 2003-05-15
EA199900855A1 (ru) 2000-04-24
BG103750A (en) 2000-06-30
HUP0000728A2 (hu) 2000-09-28
EP1179533B1 (en) 2004-01-14
US20170253588A1 (en) 2017-09-07
MY137653A (en) 2009-02-27
NZ337748A (en) 2001-03-30
HU227536B1 (en) 2011-08-29
US20150291585A1 (en) 2015-10-15
DE69821147D1 (de) 2004-02-19
US20110312987A1 (en) 2011-12-22
PE67999A1 (es) 1999-09-30
DE69821147T2 (de) 2004-11-11
EP1179533A2 (en) 2002-02-13
ZA982335B (en) 1999-11-23
DE69814378D1 (de) 2003-06-12
DE69814378T2 (de) 2004-02-26
EP1179533A3 (en) 2002-03-20
HUP0000728A3 (en) 2002-12-28
SI0981527T1 (en) 2003-10-31
IS2095B (is) 2006-04-12
AR012125A1 (es) 2000-09-27
WO1998042705A1 (en) 1998-10-01
OA11161A (en) 2003-04-25
BR9808290A (pt) 2000-05-16
DK0981527T3 (da) 2003-09-01
US20160264569A1 (en) 2016-09-15
US20100240694A1 (en) 2010-09-23
ES2198697T3 (es) 2004-02-01
CA2283671C (en) 2003-09-16
NO312515B1 (no) 2002-05-21
DZ2448A1 (fr) 2003-01-11
JP2000510484A (ja) 2000-08-15
AU6636698A (en) 1998-10-20
US20080039488A1 (en) 2008-02-14
US7700617B2 (en) 2010-04-20
AU726634B2 (en) 2000-11-16
CZ288673B6 (cs) 2001-08-15
IN188178B (ru) 2002-08-31
KR100266499B1 (ko) 2000-12-01
PL191815B1 (pl) 2006-07-31
US20130065917A1 (en) 2013-03-14
JP2009051851A (ja) 2009-03-12
SK123699A3 (en) 2000-08-14
JP3759962B2 (ja) 2006-03-29
EP0981527A1 (en) 2000-03-01
ATE257836T1 (de) 2004-01-15
DK1179533T3 (da) 2004-05-03
TR199902313T2 (xx) 1999-12-21
AP9901649A0 (en) 1999-09-30
BG63972B1 (bg) 2003-08-29
ATE239724T1 (de) 2003-05-15
NO994595L (no) 1999-09-21
ES2213669T3 (es) 2004-09-01
SK284107B6 (sk) 2004-09-08
IL131812A0 (en) 2001-03-19
IL131812A (en) 2006-04-10
AP1331A (en) 2004-11-26
PL335812A1 (en) 2000-05-22
CN1131229C (zh) 2003-12-17
PT1179533E (pt) 2004-05-31
HU225412B1 (en) 2006-11-28
HUP0600401A3 (en) 2010-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001674B1 (ru) Соль производного нафтиридинкарбоновой кислоты
KR20140026379A (ko) 리팍시민의 형태 및 이의 용도
US6723734B2 (en) Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
RU2822872C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью
JP2007031311A (ja) キヌクリジン誘導体含有医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): RU

QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU