UA56218C2 - Метансульфонат 7-(3-амінометил-4-метоксіімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб її одержання та проміжна сполука - Google Patents
Метансульфонат 7-(3-амінометил-4-метоксіімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб її одержання та проміжна сполука Download PDFInfo
- Publication number
- UA56218C2 UA56218C2 UA99095186A UA99095186A UA56218C2 UA 56218 C2 UA56218 C2 UA 56218C2 UA 99095186 A UA99095186 A UA 99095186A UA 99095186 A UA99095186 A UA 99095186A UA 56218 C2 UA56218 C2 UA 56218C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methanesulfonate
- hydrate
- compound according
- relative humidity
- solvate
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 125
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 42
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 8
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical class O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- BXLGBRLDRRZQKR-UHFFFAOYSA-N Ovoic acid Chemical compound COc1cc(OC(=O)c2c(C)cc(O)cc2O)cc(C)c1C(=O)Oc1cc(C)c(C(O)=O)c(O)c1 BXLGBRLDRRZQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000010635 coffee oil Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002195 fatty ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Метансульфонат 7-(3-амінометил-4-метоксіімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти та його гідрати, спосіб їх одержання, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх використання в антибактеріальній терапії.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується солі та асоційованих з нею гідратів рацемічної 2 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування в антибактеріальній терапії.
Передумови до створення винаходу
Європейський патент ЕР 688772(який відповідає викладеній заявці на патент Кореї за Мо96-874) розкриває 70 нові похідні хінолін(нафтиридин)карбонової кислоти, які включають у себе безводну 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ову кислоту за формулою (І) і мають антибактеріальний ефект: о 0 ве: 19 сю й М7см Ф " А
МН»
Сутність винаходу
Згідно Кк! ШИ винаходом пропонується | метансульфонат 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти.
Метансульфонат 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбоно сч вої кислоти(уу подальшому просто "метансульфонат") може бути одержаний як безводний метансульфонат або як гідрат, тобто метансульфонат пНоо. (о)
Прийнятними є гідрати метансульфонату, в яких п приймає значення від 1 до 4. Зокрема, гідратами метансульфонату, які можуть бути тут названі, є такі, в ' яких п о- 1; 1,55 2; 2,55 3; 3,55 4. Особливо прийнятними сполуками є такі, в яких п - 1,5 або 3, і найкраще, якщо п - 1,5. со
Вміст вологи в гідратах метансульфонату змінюється разом з числом гідратації(п) гідратованої молекули.
Метансульфонат має молекулярну масу 485,5, а розрахунковий вміст вологи, таким чином, всгідратах, вяких п 0000 1; 1,55 2; 2,5; 3; 3,5; 4, становить 3,695, 5,095, 6,995, 8,595, 10,095, 11,595 і 12,995 відповідно. Але фактичний сч вміст вологи в гідратах метансульфонату може відрізнятися від розрахункової величини залежно від різних факторів, включаючи умови рекристалізації і просушування. Вміст вологи, що спостерігається в гідратах (Се) метансульфонату, в яких п - 1; 1,5; 2; 2,5; З; 3,5; 4, показаний в Табл.1. ю нн « ю З - пиши
І» ав 1вв в сл (о) Для одержання матеріалів з проміжним вмістом вологи можна змішувати один з іншим гідрати т метансульфонату з різними вмістами вологи.
Застосовувати краще гідрати метансульфонату, які мають вміст вологи від 4 до 695 або від 9 до 11595 і, - 70 зокрема, від 4 до бр. со Помічено, що метансульфонат як стабільний гідрат існує в певному діапазоні величин числа гідратаціїй(п).
Під стабільністю гідрату розуміють його опірність до втрати або набуття молекул води, що містяться в сполуці.
Гідрати метансульфонату зберігають постійний вміст вологи в досить широкому діапазоні відносної вологості.
Гідрат з п - З має постійний вміст вологи при відносній вологості від принаймні 2395 до 7595, а гідрат з п - 59 1,5 має постійний вміст вологи при відносній вологості від 2395 до б495(див. Фіг.З і 4). У протилежність цьому
ГФ) абсорбція вологи безводним метансульфонатом варіює в значних межах залежно від відносної вологості. 7 Як безводний метансульфонат, так і його гідрат з п - З у водній суспензії перетворюється на гідрат з п - 1,5, що свідчить про те, що останній термодинамічне є більш стабільним. Гідрат з п - 1,5 при відносній вологості від 11 до 6495 є сесквінгідратом. При відносній вологості вище 7595 він набирає більше 1095 води, і 60 його дифракційна рентгенограма зазнає змін. Гідратінша форма з числом по - 3 і фізико-хімічними властивостями, що відрізняються від гідрату з п - З за Прикладом 2), одержаний із гідрату з п - 1,5 при відносній вологості 9395, є нестабільним при більш низькій відносній вологості і перетворюється знов на гідрат з п - 1,5 при відносній вологості, нижчій від 7595.
Оскільки вміст вологи в безводних сполуках легко змінюється залежно від навколишніх умов, наприклад, бо відносної вологості, рецептурних додатків і под., вони можуть потребувати обережного поводження з ними під час зберігання або готування рецептурного складу із застосуванням операцій, які здійснюються в сухому приміщенні, наприклад, операції кількісного добору компонентів. Гідрати свій вміст води так легко не змінюють і, таким чином, дозволяють одержувати продукти, стабільні при тривалому зберіганні та готуванні рецептурних складів. Гідрату можна надавати форму таблетки без додавання пов'язівника, оскільки вода, що міститься в сполуці, сама діє як пов'язівник. | навпаки, формувати таблетки з безводного метансульфонату при такому ж тискові неможливо.
Даний винахід також пропонує спосіб приготування метансульфонату 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон /0 вої кислоти та асоційованих з ним гідратів, який включає у себе здійснення реакції 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти з метансульфокислотою і кристалізації одержаного метансульфонату із розчину при бажаному або необхідному регулюванні гідратації даної сполуки.
Метансульфонат і його гідрати можуть бути одержані шляхом додавання метансульфокислоти до вільної 7/5 основи, яку можна приготувати так, як описано в ЕР 688772. У кращому варіанті до вільної основи додають 0,95 - 1,5 молярних еквівалентів метансульфокислоти або 1 молярний еквівалент метансульфокислоти, розчинений у відповідному розчиннику. В якості відповідних розчинників для приготування метансульфонату та його гідратів може застосовуватися будь-який розчинник, в якому метансульфонат є практично нерозчинним, і серед них:
С.-С, галоалкани, Сі.-Св спирти й вода або їх суміші. Таким чином, кращими розчинниками для цього є дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, метанол, етанол, пропанол і вода або їх суміші. У разі необхідності вільну основу можна нагрівати в розчиннику для полегшення розчинення до того, як додавати метансульфокислоту; в іншому варіанті метансульфокислоту можна додавати до суспензії або часткової суспензії вільної основи в розчиннику. Слідом за додаванням метансульфокислоти реакційну суміш залишають у стаціонарному стані або при перемішуванні на 1 - 24год при температурі в межах від -10 до 40"С. В результаті сч ов отримують метансульфонат у формі твердого тіла, яке може бути відділене шляхом фільтрації або видаленням о розчинника під зниженим тиском.
Змінюючи умови рекристалізації при готуванні метансульфонату, можуть бути одержані всілякі гідрати; такі умови можуть бути з'ясовані за звичайними методами, відомими фахівцям у даній галузі.
Даний винахід також пропонує спосіб одержання гідрату метансульфонату со
Зо 7(З-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1 ,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти, який включає у себе піддавання безводного метансульфонату або його сольвату дії високої - відносної вологості. с
У кращому варіанті безводний метансульфонат або його сольват піддають впливу відносної вологості принаймні 75905. ісе)
Безводний метансульфонат або його сольват може бути підданий дії високої відносної вологості шляхом ю пропускання зволоженого газоподібного азоту крізь безводний метансульфонат або його сольват, або ж витримуванням безводного метансульфонату або його сольвату в умовах високої відносної вологості.
Зволожений газоподібний азот, що використовується у даному способі, наприклад, азот, який має вологість принаймні 7595, може бути одержаний за звичайними методами. В запропонованому способі бажано «
Підтримувати температуру в діапазоні, вище якого може здійснюватися конденсація вологи. Бажано також, в с особливо у масовому виробництві, при пропусканні зволоженого газоподібного азоту крізь речовину, що
Й оброблюється, ретельно перемішувати останню. Якщо гідрат одержують шляхом стаціонарного витримування и?» безводного метансульфонату або його сольвату в умовах високої відносної вологості, наприклад, принаймні 75905, то речовину, що оброблюється, краще розподіляти якомога більш тонко з метою підвищення ефективності перетворення. с До числа сольватів безводного метансульфонату, які можуть бути застосовані в способі згідно з цим аспектом даного винаходу, належать сольвати з одним і більше органічними розчинниками. Кращими серед них ме) є: С.-С; галоалкани і Сі-Св спирти, наприклад, вибрані із групи, яка складається із етанолу, дихлорметану, ко ізопропанолу і 2-метил-2-пропанолу.
Сольвати безводного метансульфонату є новими сполуками. Таким чином, відповідно до ще одного аспекту - даного винаходу передбачається сольват метансульфонату с 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти з одним і більше органічними розчинниками.
Сольвати метансульфонату одержуються шляхом рекристалізації і регулюються станом рекристалізаційної
Б СсИСТеми.
Метан сульфонат і його гідрати виказують таку саму велику антибактеріальну дію, як відповідна вільна (Ф) основа, розкрита в ЕР 688772. Метансульфонат і його гідрати, на відміну від вільної основи та інших її солей, ка виказують також бажані фізико-хімічні властивості, включаючи поліпшену розчинність і постійний вміст вологи, незалежно від відносної вологості навколишнього середовища. Метансульфонат і його гідрати більш легкі в бо поводженні, контролі якості та готуванні рецептурного складу, ніж вільна основа та інші її солі.
Таким чином, як згадувалось вище, метансульфонат і його гідрати виказують антибактеріальну дію.
Метансульфонат і його гідрати можуть бути приготовані для медикаментозного введення будь-яким відомим шляхом, що використовується в медицині та ветеринарії, застосовуючи техніку та методи, добре відомі в даній галузі у зв'язку з лікуванням іншими антибіотиками. Таким чином, винахід охоплює своїм об'ємом фармацевтичну 65 композицію, яка містить метансульфонат 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти або його гідрат разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом.
Композиції, які містять метансульфонат або його гідрат у якості активного інгредієнта, можуть бути приготовані для введення будь-яким прийнятним шляхом, наприклад, внутрішньо, парентерально або місцевим введенням. Ці композиції можуть мати форму таблеток, капсул, порошків, гранул, мазей або рідинних препаратів, таких, як розчини або суспензії, що вводяться внутрішньо або парентерально з дотриманням стерильних умов. Таблетки та капсули для внутрішнього прийому можуть мати форму, відповідну до одиничних доз, і містити звичайні ексципієнти, такі, як пов'язівні агенти, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гуміарабік, желатин, сорбітол, трагакант, полівінілпіролідон; наповнювачі, наприклад, 7/0 Мікрокристалічну целюлозу, лактозу, цукор, маїсовий крохмаль, фосфат кальцію, сорбітол або гліцин; таблеткоформовочні змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь або кремнезем; дезінтегратори, наприклад, ефір сгліколевої кислоти з натрієм і крохмалем, зшитий полівінілпіролідон, картопляний крохмаль; прийнятні зволожуючі агенти, такі, як лаурилсульфат натрію. Таблетки можуть бути покриті за методами, добре відомими в фармацевтичній практиці. Рідинні препарати для внутрішнього прийому 7/5 Можуть мати форму водної або масляної суспензії, розчину, емульсії, сиропу або еліксиру, або ж форму сухого продукту для відновлення у воді або в іншому відповідному носії перед вживанням. Такі рідинні препарати можуть містити звичайні добавки, такі, як суспендатори, наприклад, сорбітол, метилцелюлозу, глюкозовий сироп, желатин, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, стеараталюмінієвий гель, гідровані їстівні жири; емульсіфікатори, наприклад, лецитин, моноолеат сорбітану, гуміарабік; неводні носії(які можуть включати у себе їстівні масла), наприклад, мигдалеве масло, маслянисті ефіри, гліцерин, пропіленгліколь, етиловий спирт; консерванти, наприклад, метил або р-гідроксибензоатпропіл, сорбінову кислоту; і, якщо потрібно, звичайні ароматизатори й фарбники. Супозиторії можуть містити звичайну супозиторну основу, наприклад, кавове масло чи інший гліцерид.
Для парентерального введення рідинні форми одиночних доз приготовляють, використовуючи дану сполуку і с об стерильний носій, у якості якого краще застосовувати воду. Метансульфонат або його гідрат може бути або суспендований або розчинений в носії залежно від його типу та концентрації, що використовується. При і) приготуванні розчинів метансульфонат або його гідрат може бути розчинений у воді для ін'єкцій і стерилізований крізь фільтр перед залиттям його у відповідну пляшечку або ампулу і запечатуванням. Краще, якщо в носії можуть бути розчинені такі агенти, як місцеві анестезуючі речовини, консерванти й буферні со зо агенти. Для підвищення стабільності композиція може бути ліофілізована, і сухий ліофілізований порошок запечатаний у пляшечки; для відновлення первинного стану композиції перед її використанням може -- придаватися пляшечка з водою для ін'єкцій. Парентеральні суспензії приготовляють практично таким самим с чином, за винятком того, що метансульфонат або його гідрат суспендують, а не розчинюють в носії, а стерилізацію при цьому не можна здійснювати шляхом фільтрації. В такому разі метансульфонат або його гідрат ісе)
Зз5 Можна стерилізувати обробкою оксидом етилену перед суспендуванням його в стерильному носії. Краще, якщо ю для полегшення гомогенного розподілу метансульфонату або його гідрату до композиції додають поверхнево-активну речовину або зволожуючий агент.
Метансульфонат або його гідрат може бути приготований також у формі інтрамамарної композиції для вживання крізь молочні залози у ветеринарії. «
Композиція може містити від 0,1 до 10095(мас.), краще, якщо від 10 до 99,595(мас.) і найкраще, якщо від 50 шщ с до 99,595(мас.) активного інгредієнта, виміряного як вільна основа залежно від способу введення. Там, де композиції передбачають одиничні дози, кожна одиниця повинна містити від 50 - 1500мг активного інгредієнта, з виміряного як вільна основа. Для лікування дорослої людини краще, якщо доза складає від 10Омг до 12г на добу для середнього пацієнта(вага тіла 7Окг), наприклад, 1500мг на добу залежно від шляху і частоти введення. У розрахунку на вагу тіла це становить приблизно від 1,5 до 17Омг/кг на добу. Прийнятною є доза від 1 до бг на с добу.
Добова доза може бути надана як за один, так і за декілька прийомів активного інгредієнта протягом 24год. ме) Наприклад, один раз на добу може бути введено до 400Омг активного інгредієнта. Практично дозування і частота ко введення, найбільш прийнятні для даного пацієнта, можуть змінюватися залежно від його віку, ваги тіла та реакції на препарат, і лікар може збільшувати чи зменшувати дози при різних частотах введення. Такі режими - дозування також охоплюються об'ємом даного винаходу. с Даний винахід включає у себе також спосіб впливу на бактеріальні інфекції у людей і тварин, який включає у себе введення терапевтично ефективної кількості метансульфонату нафтиридин-3-карбонової кислоти або його гідрату.
Згідно зі ще одним своїм аспектом даний винахід також пропонує застосування метансульфонату 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон
Ф) ової кислоти або його гідрату у виготовленні медикаменту для впливу на бактеріальну інфекцію. ка Метансульфонат і його гідрати є активними супроти широкого діапазону Грам-позитивних і Грам-негативних бактерій і можуть використовуватися для лікування від найрізноманітніших бактеріальних інфекцій і, в тому бо числі, тих, якими уражені пацієнти з послабленим імунітетом.
Поряд з іншими застосуваннями метансульфонат і його гідрати є ефективними в лікуванні шкіри, м'якої тканини, інфекційних захворювань респіраторного тракту та сечового тракту, а також захворювань, що передаються статевим шляхом. Метансульфонат і його гідрати можуть застосовуватися також для лікування бактеріально-інфекційних захворювань тварин, таких, як мастит у великої рогатої худоби. 65 Скорочений опис рисунків
Нижченаведені приклади й рисунки мають виключно ілюстративне спрямування і ні в якому разі не обмежують об'єм даного винаходу.
На Фіг.1 показано вологовбиральний профіль безводного метансульфонату за Прикладом 1 при 25"С і декількох величинах відносної вологості.
На Фіг.2 показано ізотермічний вологовбиральний профіль безводного метансульфонату за Прикладом 1 при 2576.
На Фіг.3 показано рівноважний вміст вологи в гідраті з п - З метансульфонату за Прикладом 2 при відносній вологості від 23 до 7595.
На Фіг.4 показано рівноважний вміст вологи в гідраті з п - 1,5 метансульфонату за Прикладом З при 70 відносній вологості від 23 до 7595.
На Фіг5 показана дифракційна рентгенограма порошкового зразка безводного метансульфонату за
Прикладом 1.
На Фіг.б6 показана дифракційна рентгенограма порошкового зразка гідрату з п - З метансульфонату за
Прикладом 2. Характеристичні піки: 20) - 7,77, 11,8". При точному вимірюванні положення піків може трохи 7/5 Змінюватися залежно від умов експерименту.
На Фіг.7 показана дифракційна рентгенограма порошкового зразка гідрату з п - 1,5 метансульфонату за
Прикладом 3. Характеристичні піки: 20) - 8,07, 12,27, 14,77. При точному вимірюванні положення піків може трохи змінюватися залежно від умов експерименту.
На Фіг.8 показано зміну вмісту вологи протягом часу в безводному метансульфонаті за Прикладом 1 через 0, 202, 10, 20 і бОхв. з початку пропускання крізь нього зволоженого газоподібного азоту.
На Фіг.9 показана ОЗС(диференціальна сканувальна калориметрія) діаграма безводного метансульфонату за Прикладом 1 і гідрату з п - З метансульфонату за Прикладом 2.
На Фіг.10 показані результати термогравіметричного аналізу гідрату з п - З метансульфонату за Прикладом 2. сч
На Фіг.11 показана зміна дифракційних рентгенограм сольвату метансульфонату(вміст етанолу 0,11905) за
Прикладом 4 протягом часу з початку пропускання крізь нього зволоженого газоподібного азоту з відносною і) вологістю 9390.
На Фіг.12 показана зміна дифракційних рентгенограм сольвату метансульфонату(вміст етанолу 1,995) за
Прикладом 5 протягом часу з початку стаціонарного витримування зразка в умовах відносної вологості 93905. со зо На Фіг.13 показана зміна дифракційних рентгенограм сольвату метансульфонату(вміст етанолу 0,1290) за
Прикладом 5 в різних умовах відносної вологості і, зокрема, 9390(1), 5290(2) і 1195(3). -
Найкращий варіант здійснення винаходу с
Авторами даного винаходу було проведено декілька експериментів з метою визначення вмісту вологи та фізико-хімічних властивостей безводного метансульфонату та його гідратів. Результати цих експериментів ісе) з5 наведені з поясненням на доданих рисунках і зводяться до наступного. ю
На Фіг показаний профіль швидкості поглинання вологи безводним метансульфонатом 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти при декількох умовах відносної вологості. В усьому діапазоні даних величин відносної вологості початкова адсорбція вологи протікає швидко. У більшості випадків рівноважний стан досягається протягом 2год. «
На Фіг.2 показано ізотермічний вологовбиральний профіль безводного метансульфонату згідно зі зміною пт») с відносної вологості при 257С. Приріст маси(95), відкладений по осі МУ, являє собою рівноважний вміст вологи, який свідчить про те, що вміст вологи залежить від відносної вологості. На Фіг.3 показаний рівноважний вміст ;» вологи гідрату з п - З(одержаного шляхом рекристалізації із змішаного розчинника етанолу і води) за два тижні його відстою в умовах відносної вологості від 23 до 7595. Звідси видно, що гідрат з п - З є більш стабільним, 45. НІЖ безводний метансульфонат, оскільки він зберігає вміст вологи приблизно 1095 в усьому експериментальному с діапазоні відносної вологості. На Фіг.4 показаний ізотермічний профіль поглинання вологи гідратом з п - 1,5.
Цей гідрат зберігає вміст вологи приблизно 595 в діапазоні відносної вологості від 23 до 6495. Таким чином,
Ме, його також можна класифікувати як стабільний гідрат. ко Було також знайдено, що фізичні властивості гідрату значно відрізняються від фізичних властивостей безводної сполуки. - Наприклад, з порівняння дифракційних рентгенограм порошкових зразків безводного метансульфонату на с Фіг.5, гідрату з п - З на Фіг.б і гідрату з п - 1,5 на Фіг.7 можна бачити, що їх кристалічні форми відрізняються одна від одної. Крім того, термічний аналіз за методом О5С показує, що ендотермічний пік, який з'являється внаслідок випаровування молекул води, що містяться в гідраті з п - З, починається приблизно при са екзотермічний пік, викликаний термічним розкладанням, спостерігається при температурах 185 - 220"С, у той час як безводний метансульфонат дає екзотермічний пік лише при 185 - 2207С, що зумовлено термічним
Ф) розкладанням, а ендотермічного піка не має(див. Фіг.9). При цьому термогравіметричний аналіз показує приріст ка маси в температурному діапазоні ендотермічного піка, розширення якого відповідає вмісту вологи, кількісно визначеному за методом Карла-Фішера(кулон-метр МеШег Тоїедо ОІЗ7КРЕ) (див. Фіг.10). Таким чином, це бо свідчить про те, що ендотермічний пік, виявлений шляхом ОС аналізу, зумовлений випаровуванням молекул води.
Автори винаходу провели також порівняння хімічної стабільності при нагріві гідратів і безводних сполук з метою визначення впливу на неї гідратації. В цьому експерименті безводний метансульфонат і гідрат витримували при 70"С протягом 4 тижнів, а ступінь їхнього розкладу аналізували шляхом рідинної 65 хроматографії. В результаті цих спостережень жодної різниці в ступені розкладу між гідратами та безводними сполуками помічено не було, що свідчить про те, що гідрат має таку саму хімічну стабільність, як і безводний метансульфонат.
Безводний метансульфонат або його сольват може бути перетворений на гідрат у відповідних умовах, описаних вище. Контроль за цим процесом можна здійснювати по змінах на дифракційних рентгенограмах зразків даної сполуки та зменшенню кількості органічного розчинника в сполуці. Такі зміни викликаються молекулами води, які заново впроваджуються в кристалічну структуру.
Як можна бачити із Фіг.11, рентгенівські дифракційні піки від сольвату зникають при пропусканні крізь нього зволоженого газоподібного азоту і залишають місце пікам від гідрату.
Це свідчить про те, що всі сольвати перетворюються на гідрати. Залишки розчинника зменшуються до 70 кількості, меншої від кількісної межі, водночас зі зміною дифракційної рентгенограми. На Фіг.12 видно, що рентгенівські дифракційні піки від сольвату зникають після відстою його в умовах відносної вологості 93905.
Проте після витримування сольвату при відносній вологості 1195 або 5295 змін на дифракційній рентгенограмі не спостерігається(див. Фіг.13). Таким чином, можна зробити висновок, що зміни, які спостерігаються на Фіг.12, зумовлені не спонтанним випаровуванням залишків розчинника, а заміщенням органічних розчинників в кристалі /5 на молекули води.
При приготуванні гідрату в описаний вище спосіб відповідні гідрати зі всілякими числами гідратації можуть бути отримані шляхом зміни умов, таких, як вологість, час, температура і т.д., або шляхом зміни умов рекристалізації. Такі умови можуть бути відрегульовані відповідно до вихідного матеріалу - безводного метансульфонату чи сольвату - і залежно від природи сольвату.
Більш докладно сутність даного винаходу з'ясовується за допомогою наведених нижче Прикладів та
Тест-прикладів. При цьому слід зауважити, що дані приклади мають виключно ілюстративне спрямування і в жодній мірі не обмежують об'єму даного винаходу.
Приклад 1. Синтез безводного метансульфонату 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон сч ОВОЇ КИСЛОТИ.
Була приготована суспензія і) 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти(3,89г, 10ММ) в суміші дихлорметану й етанолу(11Омл, 8:2(06.)). До суміші по краплях добавили метансульфокислоту(0,94г, 9,8ММ), і одержаний розчин перемішували протягом Ігод. при ОС. Утворене тверде (3 зо тіло відфільтрували, промили етанолом і просушили, отримавши в результаті вищезазначену цільову сполуку(4,55Гг.). -
Температура плавлення: 195"С(розклад). с
Дані ЯМР аналізу; "ЯН ММА(ОМ5О-й4в) л(109 частин): 8,57(1Н, 8), 8,02(1Н, а), 7,98(ЗН, г), 4,58(2Н,
Бг), 4,39(1Н, т), З,91(ЗН, 5), 3,85(1Н, т), 3,71(1Н, т), 3,42(1Н, т), 3,20 - 3,10(2Н, т), 1,20 - 1,1Ф(4Н, т). ї-о
Приклад 2. Синтез гідрату з п ж З метансульфонату ю 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти.
Ультразвуковий гомогенізатор, наповнений водою, відрегулювали на температуру 40"С, закрили герметично « кришкою і приєднали до нього вхідний і вихідний трубопроводи для пропускання азоту. Коли тиск введеного сухого азоту досяг 20 фунтів на кв. дюйм(1,370109Па), відносна вологість азоту, що виходив з гомогенізатора, - с складала більше, ніж 9395. Безводний метансульфонат за Прикладом 1 з вмістом вологи 2,595(1,0г) ввели до ч спеченого фільтра, і крізь цей фільтр пропускали зволожений азот, приготований так, як описано вище. Через 0, -» 5, 10, 20, 30 ії 60 хвилин брали зразки матеріалу, що утворювався, і вимірювали в них вміст вологи. По результатах, наведених на Фіг.8, можна бачити, що вміст вологи приблизно 1095 зберігається, коли тривалість процесу зволоження сягає приблизно ЗО хвилин. Дифракційна рентгенограма зволоженого зразка була 1 ідентичною діаграмі гідрату з п - З, одержаного шляхом рекристалізації. бо Приклад З. Синтез гідрату з п ж 1,5 метансульфонату 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон іме) ової кислоти. шу 20 Дана сполука була приготована наступними шляхами.
Шлях А і42) Безводний метансульфонат за Прикладом 1(1,0г) розчинили в суміші води та ацетону(17мл, 10:7(об.)).
Розчинник повільно випарили в темноті, після чого залишилася вищезазначена сполука у стані твердого тіла(0,8г).
Шлях В о Безводний метансульфонат за Прикладом 1(5,0г) добавили у воду(1Омл), і суміш нагріли до 457С для сприяння розчиненню. Потім до суміші добавили етанол(2Омл), розчин перемішали і залишили у стаціонарному ко стані. Тверде тіло, що утворилося, відфільтрували і просушили під потоком азоту, отримавши вищезазначену цільову сполуку(2,бг). бо Приклад 4. Синтез гідрату із сольвату метансульфонату 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти з використанням зволоженого газоподібного азоту.
Наповнений водою ультразвуковий гомогенізатор відрегулювали на температуру 40"С і закрили герметично кришкою. Потім до посудини приєднали вхід та вихід азоту. Коли тиск сухого азоту, що вводився крізь вхід, 65 встановився на рівні приблизно 20 фунтів на кв. дюйм(1,37910 ?Па), відносна вологість зволоженого газоподібного азоту на виході гомогенізатора складала більше, ніж 9395. Сольват(1г, етанол 0,1195) безводного метансульфонату за Прикладом 1 ввели до спеченого фільтра, і крізь цей фільтр пропускали зволожений газоподібний азот, приготовлений так, як описано вище. Зразки матеріалу брали через 40хв., 3,5 і бгод. відповідно. Були проаналізовані зміни в кількості залишку органічного розчинника та в дифракційних Дентгенограмах зразків, які вони зазнають з часом. Через З,5год. виявилось, що продукт містив органічний розчинник у кількості, меншій від 500175 частин, і що піки від сольвату зникли, а з'явилися піки, що походили від суміші гідрату з п - З і гідратуз п - 1,5.
Приклад 5. Синтез гідрату із сольвату метансульфонату 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон 70 ової кислоти, з використанням високої відносної вологості.
До ексикатора був поміщений насичений водний розчин нітрату калію, і відносну вологість в ексикаторі було встановлено на рівень 9395. Для проведення експериментів в умовах відносної вологості 1195 або 5295 були підготовлені ексикатори, які містили насичені водні розчини, відповідно, хлориду літію та нітрату магнію. До ексикатора з відносною вологістю 9395 був поміщений сольват(1,9906-й етанол) безводного метансульфонату за 75 Прикладом 1, а до ексикаторів з відносною вологістю 9395, 5295 або 1195 був поміщений сольват(0,1295 етанол) безводного метансульфонату за Прикладом 1. Ці сольвати витримувалися так, щоб вони не контактували безпосередньо з вищезгаданими сольовими розчинами. По закінченні певного періоду часу зразки отриманих матеріалів були піддані газовій хроматографії з метою аналізу розчинника, що залишився. В результаті було знайдено, що сольвати, які витримувалися протягом 4 тижнів при відносній вологості 9395, містили органічний розчинник у кількості, меншій від 500109 частин. Крім того, дифракційні рентгенограми показали, що піки сольватів через 4 тижні зникли. У протилежність цьому там, де зразки зберігалися при відносній вологості 5295 або 1195, кількість залишку органічного розчинника та дифракційні рентгенограми через 4 тижні були ідентичні початковим.
Приклад б. Синтез гідратів з п ж З із сольватів метансульфонату СМ 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон о ової кислоти.
Просушений газоподібний азот і зволожений газоподібний азот з відносною вологістю 78 - 8495 пропускали протягом 24год. крізь чотири різні сольвати, взяті в кількостях по 10г, кожний з яких мав свої тип і кількість органічного розчинника, що відрізнялися від інших. Проводили вимірювання кількості залишку (ее) органічного розчинника і аналізували зміни дифракційних рентгенограм зразків. Одержані результати наведені в
Табл.2. Аналіз дифракційних рентгенограм показав, що зразки, крізь які пропускали сухий газоподібний азот, -- залишились у вихідному стані сольватів, у той час як зразки, крізь які пропускали зволожений газоподібний Ге азот, мали такі самі дифракційні рентгенограми й кристалічність, як гідрат з п - 3, одержаний шляхом рекристалізації. ї-о
Отримані у цьому Прикладі результати свідчать про те, що молекули води, які містяться в зволоженому юю газоподібному азоті, заміщують органічні розчинники в сольваті. Цей висновок підтверджується також змінами в дифракційних рентгенограмах, зумовленими відносною вологістю. ч нний з я
Мо пропускання сухого газоподібного азоту протягом 24год. зволоженого газоподібного азоту(відносна вологість 78 - 8495) :з» протягом 24Агод.
БА- Ш же" ля ох к ЗЛ сл
Ф , о - 50 п й о : риклад 7. Синтез солі етилового спирту з 0,1195 вмістом етанолу. «со Безводний метансульфонат за Прикладом 1(5,0г) добавили до суміші розчинників етанолу(25мл) і води(25мл), і суміш нагріли до 50"С для сприяння розчинення. Потім розчин повільно охолодили до -3"С і витримали у стаціонарному стані при цій температурі протягом Згод. Тверде тіло, що утворилося, відфільтрували і промили розчинною сумішшю етанолу і води(16,5мл; етанол : вода - 20:8(06.)), отримавши вищезазначену цільову сполуку. (Ф) Тест-приклад 1. Поглинання вологи безводним метансульфонатом за Прикладом 1.
ГІ Швидкість поглинання вологи й рівноважний вміст вологи в безводному метансульфонаті за Прикладом 1 визначали за допомогою автоматичного аналізатора вологовбирання(МВ 3000 (згамітеїйгіс Зогріоп Апаїугег). во Цей прилад вимірює питому відносну вологість при даній температурі і безперервно реєструє зміну маси зразка внаслідок адсорбції та десорбції вологи, яка вимірюється мікровагами усередині приладу. Безводний метансульфонат за Прикладом 1(1бмг) поміщали на мікроваги, і вологу, що містилася в зразку, видаляли потоком просушеного азоту при 507С. Критерієм повної сухості була зміна маси, менша від 5мкг протягом 5хв.
Після цього температуру всередині приладу доводили до 25"С, і зразок тестували с 590-ми інтервалами, 65 змінюючи при цьому вологість від 0 до 9595. Рівноважний стан зразка вважався досягнутим, коли зміна його ваги складала менше, ніж бмкг протягом бхв. На Фіг.1 показана швидкість адсорбції вологи, тобто час, який потребується для досягнення зразком рівноважного стану при кожній величині відносної вологості. Як звідси можна бачити, спочатку адсорбція вологи проходить швидко на всіх рівнях відносної вологості, і у більшості випадків рівновага досягається за 2год. На Фіг.2 показаний приріст ваги на кожному рівні відносної вологості, тобто рівноважний вміст вологи. Звідси видно, що рівноважний вміст вологи в безводному метансульфонаті залежить від відносної вологості.
Тест-приклад 2. Термічний аналіз безводного метансульфонату за Прикладом 1 і гідрату з п - З за
Прикладом 2.
В О5С аналізіідиференціальна сканувальна калориметрія) використовували прилади МЕТ ЕК ТО! ЕрО /у/о МЗС821е ії МЕТТЕК ТОГЕБО ЗТАКе. Зразок(3З,/мг) наважували до алюмінієвої чашки з герметичною алюмінієвою кришкою. В кришці чашки робили три голчасті отвори, і проводили випробування зразка нагрівом його від кімнатної температури до 2507С зі швидкістю 10"С/хв. Як можна бачити на Фіг.9, ендотермічний пік, зумовлений випаровуванням молекул води, що містилися в гідраті з п - 3, починається приблизно при 50"С, а екзотермічний пік, зумовлений термічним розкладанням, спостерігається на ділянці приблизно 180 - 22076. У 7/5 протилежність цьому безводний метансульфонат показує лише екзотермічний пік, зумовлений термічним розкладанням при температурах 185 - 220"С, і не виказує жодного ендотермічного піку.
В термогравіметричному аналізі застосовували прилад 5ЕЇКО ТО/ТОА220. Зразок(З,8мг) наважували до алюмінієвої чашки і нагрівали від кімнатної температури до 2507 зі швидкістю 10"С/хв. за програмою зростання температури. Як можна бачити на Фіг.10, зменшення ваги спостерігалося в температурному діапазоні 2о ендотермічного піку, ширина якого відповідає вмісту вологи, визначеному за методом Карла-Фішера(кулон-метр
Мейшег ТоїЇедо ОІ 37КР).
Тест-приклад 3. Визначення рівноважного вмісту вологи в гідратах.
Шість насичених водних розчинів солей було поміщено до шести ексикаторів, і їх відносна вологість відрегульована до величин, зазначених в Табл.3. Потім на декількох рівнях відносної вологості були визначені сч 25 рівноважні вмісти вологи гідрату з п - З і гідрату з п - 1,5 за Прикладами 2 і З відповідно. о нн со зо нн - сч
Ф зв ю
Зразок(100мг) був розподілений по попередньо зваженій чашці Петрі, і була точно виміряна загальна маса. «
Після цього три таких зразки були поміщені до окремих ексикаторів(Табл.3). Ексикатори витримували при - с кімнатній температурі протягом 7 діб, після чого зразок брали на зважування. Через 13 днів було взято по одному з трьох зразків із ексикаторів і був виміряний вміст вологи кожного з них за допомогою з термогравіметричного аналізу, описаного в Тест-прикладі 2. Рівноважний вміст вологи на кожному рівні відносної вологості показаний на Фіг.З(гідрат з п о - 3) і ФігА(гідрат з п - 1,5). На Фіг.3 видно, що вміст
ВОЛОГИ В гідраті з п - З витримується на рівні приблизно 1095 в усьому виміряному діапазоні відносної с вологості. На Фіг.4 видно, що вміст вологи в гідраті з п - 1,5 витримується на рівні біля 595 при відносній вологості від 2395 до 6495. Обидва гідрати є стабільними, оскільки вони зберігають постійний рівноважний вміст (2) вологи незалежно від змін відносної вологості.
Ге Тест-приклад 4. Рентгенодифракційний аналіз. 20 Безводний метансульфонат за Прикладом 1, гідрат з п - З за Прикладом 2 і гідрат з п - 1,5 за Прикладом - З(по 5Омг кожного) були тонко розподілені в утримувачі зразка. со Рентгенодифракційний аналіз зразків(3збкВ х 20мМА Кідаки Сегдейех О/тах-Ш С) проводили в наступних умовах: швидкість сканування (203) 5"/хв; період вибірки: О,03Зс; режим сканування: безперервний; (Ф; відбиття 20/00 ко Си-мішень(Мі фільтр).
Результати рентгенодифракційного аналізу безводного метансульфонату, гідрату з п - З і гідратузп - 5 во показані на Фіг 5,6 і 7. Дані рентгенограми ілюструють різницю форм кристалів цих трьох сполук.
Згідно Кк! подальшим аспектом даного винаходу пропонується метансульфонат 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти, який має дифракційну рентгенограму, таку, як показано на Фіг.5, 6 і 7.
Пропонуються також гідрат метансульфонату в5 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти з піками на 20) - 8,07, 12,27 і 14,77 на його дифракційній рентгенограмі і гідрат метансульфонату
7-(З3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти з піками на 20 - 7,77 і 11,87 на його дифракційній рентгенограмі.
Зміна кристалічності в процесі перетворення сольвату на гідрат в Прикладах 4 і 5 спостерігалась за
Допомогою рентгенодифракційного аналізу в тих самих умовах, що зазначені вище(див. Фіг.11 - 13). На Фіг.11 видно, що дифракційна рентгенограма сольвату змінюється на рентгенограму гідрату з п - З(див. Приклад 4). На
Фіг.12 показано як змінюється дифракційна рентгенограма сольвату, який містить 1,995 етанолу, до і після витримки протягом 1, 2, З і 4 тижнів в умовах 93905-ї відносної вологості. На Фіг.13 показано, як змінюється дифракційна рентгенограма сольвату, який містить 0,1295 етанолу, після 4 тижневої витримки при 93965-й, 5290-Йй і 70 11 Ффо-й відносній вологості(див. Приклад 5).
Тест-приклад 5. Хімічна стабільність.
Було проведено порівняння хімічної стабільності гідрату з п - З за Прикладом 2, гідрату з п - 1,5 за
Прикладом З і безводного метансульфонату за Прикладом 1 при підвищеній температурі з метою визначення впливу на неї ступеню гідратації.
Безводний метансульфонат і кожен із гідратів були поміщені до скляних пляшечок і витримані при 707С.
Ступінь розкладу протягом часу аналізували за допомогою рідинної хроматографії. Отримані результати наведені в Табл.4. нн нн сн сч зв о
Із Табл. 4 видно, що як гідрат з п - З, так і гідрат з п - 1,5 показують одну й ту саму хімічну со стабільність, що й безводний метансульфонат.
Тест-приклад 6. Антибактеріальна дія іп міїго. -
Для визначення того, чи є антибактеріальна активність метансульфонату сч 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти такою самою, що й у вільної основи, були проведені вимірювання антибактеріальної дії іп мйго (Се) метансульфонату за методом розведення агару. Отримані результати наведені в Табл.5. Мінімальна ю концентрація інгібітора(МІС, мкг/мл) обчислювалась у масовому співвідношенні без урахування молекулярної маси, а для регулювання був використаний кіпрофлоксацин(сіргойохасіп). « лю З с нн г» в сл
Ф ю я. со вв о ю во 65
Кіебвівна аегодепез 1082Е 0.031 0.016
Ргоївив Ушідагів 6059 0.031
Зегайца тагзесепсе 1826Е 0063
ЗаІтопеїа ІШНурігпигічт 14028 0.031 0.031 й й
Тест-приклад 7. Розчинність у воді безводного метансульфонату за Прикладом 1
При температурі 25"С була виміряна розчинність у воді вільної основи і різних солей 7-(3-амінометил-4-метоксиімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти, включаючи метансульфонат за Прикладом 1. Отримані результати наведені в Табл.б.
Таблиця 6.
Розчинність у воді (при 257С) й
Метансульфонат | 0
Метансульфонат 30
Як можна звідси бачити, метансульфонат показує більш високу розчинність у воді порівняно з розчинністю тартрату, сульфурату, р-толуолсульфонату й вільної основи. с
Claims (14)
1. Метансульфонат 7-(З3-амінометил-4-метоксіїмінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон со ової кислоти або його гідрат, метансульфонат.пНо0О, де п приймає значення від 1 до 4.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що п - 1,5. ч
З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її дифракційна рентгенограма має піки на сч 28-80 7,122 1147.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що п - 3. ї-оі
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її дифракційна рентгенограма має піки на 2в-77:1 187 юю
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має вміст вологи від 4 9о до 6 90.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має вміст вологи від 9 Фо до 11 905.
8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-7 в ефективній кількості разом « зо З фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом. -о с
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 для використання як фармацевтичного засобу.
10. Спосіб одержання фармацевтичної композиції для лікування бактеріальної інфекції, в якому змішують :з» сполуку за будь-яким з пп. 1-7 разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом.
11. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-7, в якому здійснюють реакцію 415 7-(З3-амінометил-4-метоксіїмінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон сл ової кислоти з метансульфокислотою і кристалізацію утвореної сполуки з розчину і, якщо потрібно, регулюють гідратацію цієї сполуки. (о)
12. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-7, в якому безводний метансульфонат ГФ 7-(З3-амінометил-4-метоксіїмінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти або його сольват піддають дії відносної вологості принаймні 75 905. -
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що сольват є сольватом з одним або більше органічними «со розчинниками, вибраними серед С.4-С.-галогеналканів і С--Св-спиртів.
14. Сольват метансульфонату 7-(З3-амінометил-4-метоксіїмінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти з одним чи більше органічними розчинниками. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR19970009840 | 1997-03-21 | ||
PCT/KR1998/000051 WO1998042705A1 (en) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA56218C2 true UA56218C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=19500439
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99095186A UA56218C2 (uk) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Метансульфонат 7-(3-амінометил-4-метоксіімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб її одержання та проміжна сполука |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US7700617B2 (uk) |
EP (2) | EP0981527B1 (uk) |
JP (3) | JP3759962B2 (uk) |
KR (1) | KR100266499B1 (uk) |
CN (1) | CN1131229C (uk) |
AP (1) | AP1331A (uk) |
AR (1) | AR012125A1 (uk) |
AT (2) | ATE257836T1 (uk) |
AU (1) | AU726634B2 (uk) |
BG (1) | BG63972B1 (uk) |
BR (1) | BR9808290A (uk) |
CA (1) | CA2283671C (uk) |
CZ (2) | CZ288673B6 (uk) |
DE (2) | DE69821147T2 (uk) |
DK (2) | DK0981527T3 (uk) |
DZ (1) | DZ2448A1 (uk) |
EA (1) | EA001674B1 (uk) |
ES (2) | ES2213669T3 (uk) |
HK (1) | HK1026698A1 (uk) |
HU (2) | HU227536B1 (uk) |
ID (1) | ID22681A (uk) |
IL (2) | IL131812A (uk) |
IN (1) | IN188178B (uk) |
IS (2) | IS2093B (uk) |
MA (1) | MA24500A1 (uk) |
MY (1) | MY137653A (uk) |
NO (1) | NO312515B1 (uk) |
NZ (1) | NZ337748A (uk) |
OA (1) | OA11161A (uk) |
PE (1) | PE67999A1 (uk) |
PL (1) | PL191815B1 (uk) |
PT (2) | PT981527E (uk) |
SA (1) | SA98181055B1 (uk) |
SI (2) | SI1179533T1 (uk) |
SK (1) | SK284107B6 (uk) |
TR (1) | TR199902313T2 (uk) |
UA (1) | UA56218C2 (uk) |
WO (1) | WO1998042705A1 (uk) |
ZA (1) | ZA982335B (uk) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9820405D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
TR200102699T2 (tr) * | 1999-03-19 | 2002-03-21 | Knoll Gmbh | Kronik mafsal bozukluĞunun (osteoarthritis) tedavisi |
US6262071B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria |
US6331550B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria |
US6803376B1 (en) | 1999-06-29 | 2004-10-12 | Smithkline Beecham Corporation | Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria |
CA2282066C (en) | 1999-06-29 | 2010-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria |
GB9920919D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
GB9920917D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
JP2001097863A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
WO2001021176A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria |
JP2001097891A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
GR1003520B (el) * | 1999-09-22 | 2001-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων |
JP2001097864A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法 |
GR1003521B (el) * | 1999-09-23 | 2001-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων |
KR20010091379A (ko) * | 2000-03-15 | 2001-10-23 | 성재갑 | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법 |
SI1412078T1 (sl) | 2001-08-02 | 2009-04-30 | Lg Life Sciences Ltd Lg Twin T | Postopki za pripravo amino-zaščitenih derivatov 4-aminometilen-pirolidin-3-ona, gemifloksacina ali njegove soli |
MXPA04005179A (es) * | 2001-11-30 | 2004-08-11 | Lg Life Sciences Ltd | Un metodo para tratar infecciones bacterianas usando gemifloxacina o una sal de la misma y una antibiotico de (-lactama. |
KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
AR043880A1 (es) * | 2003-04-22 | 2005-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas |
US7834027B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-11-16 | Hetero Drugs Limited | Gemifloxacin process and polymorphs |
KR20130128483A (ko) * | 2006-03-07 | 2013-11-26 | 욱크하트 리미티드 | 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그 |
WO2010001408A2 (en) * | 2008-06-06 | 2010-01-07 | Matrix Laboratories Ltd. | Novel polymorphic forms of gemifloxacin mesylate |
WO2010146594A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of gemifloxacin mesylate |
EP2491921A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Deva Holding Anonim Sirketi | Conservation of anhydrous form of gemifloxacin |
RS56556B1 (sr) * | 2012-02-27 | 2018-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | N- (5s, 6s, 9r) - 5 -amino- 6 - (2, 3 - difluorofenil) -6, 7, 8, 9 - tetrahidro - 5h - ciklohepta [b]piridin-9 -il- 4 - (2 - okso-2, 3 - dihidro - 1h- imidazo [4, 5 -b]piridin - 1 - il) piperidin - 1 - karboksilat, hemisulfatna so |
CZ2016104A3 (cs) * | 2016-02-24 | 2017-09-06 | Zentiva, K.S. | Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR223983A1 (es) | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
ES512969A0 (es) | 1981-06-11 | 1983-02-16 | Warner Lambert Co | "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina". |
IN162769B (uk) | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
NZ222047A (en) | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
JPH01100165A (ja) | 1987-10-13 | 1989-04-18 | Shionogi & Co Ltd | オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤 |
US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4931446A (en) * | 1988-03-23 | 1990-06-05 | Abbott Laboratories | Antimicrobial for in-vitro diagnostic kits |
CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
US5286723A (en) * | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
PL166381B1 (pl) | 1989-08-16 | 1995-05-31 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL |
US5276041A (en) | 1991-11-08 | 1994-01-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxime derivatives |
WO1993025545A1 (en) | 1992-06-09 | 1993-12-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same |
EP0688772B1 (en) * | 1994-06-16 | 1999-05-06 | LG Chemical Limited | Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation |
US5776944A (en) * | 1994-06-16 | 1998-07-07 | Lg Chemical Ltd. | 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
DE69531305T2 (de) | 1994-10-20 | 2004-05-13 | Wakunaga Seiyaku K.K. | Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten |
WO1996023775A1 (fr) | 1995-01-30 | 1996-08-08 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou de ses sels et agent antibacterien contenant ces derives en tant qu'ingredient actif |
US5763454A (en) | 1995-06-06 | 1998-06-09 | Pfizer, Inc. | Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt |
US20020032216A1 (en) * | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
KR100286874B1 (ko) * | 1998-03-04 | 2001-04-16 | 성재갑 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
-
1998
- 1998-03-17 MA MA25001A patent/MA24500A1/fr unknown
- 1998-03-18 DZ DZ980058A patent/DZ2448A1/xx active
- 1998-03-19 ZA ZA9802335A patent/ZA982335B/xx unknown
- 1998-03-20 SI SI9830595T patent/SI1179533T1/ unknown
- 1998-03-20 ES ES01203507T patent/ES2213669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DE DE69821147T patent/DE69821147T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 WO PCT/KR1998/000051 patent/WO1998042705A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-20 PT PT98908300T patent/PT981527E/pt unknown
- 1998-03-20 SK SK1236-99A patent/SK284107B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 AT AT01203507T patent/ATE257836T1/de active
- 1998-03-20 HU HU0600401A patent/HU227536B1/hu unknown
- 1998-03-20 EP EP98908300A patent/EP0981527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 KR KR1019980009717A patent/KR100266499B1/ko active IP Right Grant
- 1998-03-20 AR ARP980101268A patent/AR012125A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-20 CZ CZ19993282A patent/CZ288673B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 UA UA99095186A patent/UA56218C2/uk unknown
- 1998-03-20 PE PE1998000202A patent/PE67999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 CN CN98803576A patent/CN1131229C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 AU AU66366/98A patent/AU726634B2/en not_active Expired
- 1998-03-20 AT AT98908300T patent/ATE239724T1/de active
- 1998-03-20 JP JP54550098A patent/JP3759962B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 EA EA199900855A patent/EA001674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 EP EP01203507A patent/EP1179533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DK DK98908300T patent/DK0981527T3/da active
- 1998-03-20 ID IDW991044A patent/ID22681A/id unknown
- 1998-03-20 TR TR1999/02313T patent/TR199902313T2/xx unknown
- 1998-03-20 BR BR9808290-6A patent/BR9808290A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 NZ NZ337748A patent/NZ337748A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 PL PL335812A patent/PL191815B1/pl unknown
- 1998-03-20 AP APAP/P/1999/001649A patent/AP1331A/en active
- 1998-03-20 SI SI9830418T patent/SI0981527T1/xx unknown
- 1998-03-20 DK DK01203507T patent/DK1179533T3/da active
- 1998-03-20 IL IL131812A patent/IL131812A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 HU HU0000728A patent/HU225412B1/hu unknown
- 1998-03-20 ES ES98908300T patent/ES2198697T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DE DE69814378T patent/DE69814378T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 CA CA002283671A patent/CA2283671C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 PT PT01203507T patent/PT1179533E/pt unknown
- 1998-03-20 IL IL13181298A patent/IL131812A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-21 MY MYPI98001236A patent/MY137653A/en unknown
- 1998-03-23 IN IN727DE1998 patent/IN188178B/en unknown
- 1998-03-25 SA SA98181055A patent/SA98181055B1/ar unknown
-
1999
- 1999-09-14 IS IS5181A patent/IS2093B/is unknown
- 1999-09-20 OA OA9900213A patent/OA11161A/fr unknown
- 1999-09-21 NO NO19994595A patent/NO312515B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-21 BG BG103750A patent/BG63972B1/bg unknown
-
2000
- 2000-08-30 HK HK00105435A patent/HK1026698A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-03 CZ CZ20003641A patent/CZ288715B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-07 JP JP2003128650A patent/JP4781614B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-21 IS IS7952A patent/IS2095B/is unknown
-
2006
- 2006-12-07 US US11/635,069 patent/US7700617B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-14 JP JP2008265345A patent/JP2009051851A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-01-09 US US12/318,845 patent/US20090182006A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-02 US US12/791,957 patent/US20100240694A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-11 US US13/083,685 patent/US20110312987A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-26 US US13/533,383 patent/US20130065917A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-25 US US14/063,117 patent/US20140187576A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-13 US US14/621,689 patent/US20150291585A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-15 US US14/996,765 patent/US20160264569A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-20 US US15/411,030 patent/US20170253588A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA56218C2 (uk) | Метансульфонат 7-(3-амінометил-4-метоксіімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб її одержання та проміжна сполука | |
US6723734B2 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
JP2022524741A (ja) | セリネクソールの共結晶形態 | |
MXPA06006838A (es) | Sintesis de un polimorfo de clorhidrato hidratado de 4-amino- 5-cloro-2 -metoxi-n -(1-azabiciclo [3.3.1]non -4-benzamida. |