KR101364900B1 - 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그 - Google Patents
벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101364900B1 KR101364900B1 KR1020087024443A KR20087024443A KR101364900B1 KR 101364900 B1 KR101364900 B1 KR 101364900B1 KR 1020087024443 A KR1020087024443 A KR 1020087024443A KR 20087024443 A KR20087024443 A KR 20087024443A KR 101364900 B1 KR101364900 B1 KR 101364900B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- carboxylic acid
- methyl
- dihydro
- fluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 광학적으로 순수한 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 신규한 프로드러그 및 상기 프로드러그를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산의 L-알라닌 및 L-발린 프로드러그의 설폰산 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 그램 양성, 그램 음성 및 혐기성 세균 감염, 특히 내성 그램 양성 유기체 및 그램 음성 유기체에 의해 야기된 감염, 마이코박테리아 감염 및 신흥 병원성 병원체 감염을 치료하는 데 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 광학적으로 순수한 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 신규한 프로드러그 및 상기 프로드러그를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 그램 양성, 그램 음성 및 혐기성 세균 감염, 특히 내성 그램 양성 유기체 및 그램 음성 유기체에 의해 야기된 감염, 마이코박테리아 감염 및 신흥 병원성 병원체 감염을 치료하는 데 사용할 수 있다.
프로드러그는 그 자체로는 비활성이지만 생체내에서 치료적 활성 모 분자로 변환되는 치료제이다. 프로드러그는 최적의 물리 화학적, 약물 동력학적 및 약력학적 특성을 제공한다. 이들은 약학적, 약물 동력학적 또는 약력학적 장벽, 예컨대 불충분한 경구 흡수, 불량한 용해성, 불충분한 화학적 안정성, 용인하기 어려운 맛 또는 냄새, 자극(irritation) 또는 통증, 부적당한 혈뇌장벽 투과성, 독성 및 현저한 전 전신적(presystemic) 대사작용을 극복하기 위해 고안될 수 있다.
환자의 편의를 위해, 대부분의 약물들은 경구 경로를 통해 투여된다. 경구 경로를 통한 약물의 전달이 직면하게 되는 중대한 장애가 있는데, 이는 종종 모든 투여된 화합물이 이의 의도된 작용 부위에 도달하지 못하는 것을 의미한다. 화합물 이 경구 약물 전달에 대한 장애를 극복하고 체순환을 이룰 수 있는 정도는 용어 경구 생체이용성에 의해 정량된다.
S(-)-나디플록사신으로도 또한 공지된 키랄 플루오로퀴놀론 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산은 일본 특허 JP 63,192,753A 및 JP 05,339,238A에 기술되어 있다.
S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산은 이의 항균 활성 프로파일로 인해 상업상의 항균제로서 유용하게 될 잠재력을 갖는다. 하지만, S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 나트륨 염은 정맥 내 경로를 통해 쥐에서 정맥염을 야기시키는 경향이 많다. 또한 S-(-)-9- 플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산은 28℃에서 pH 범위 8.0∼9.5 하에 0.8∼2.0 mg/㎖의 수용해성을 가져서, 정제 또는 캡슐로서 약물을 조제하거나 위관법 및 비경구 주사용 조제물을 제조하는데 문제가 발생한다. 따라서, 전술된 문제를 극복할 수 있는 적당한 실재(實在)는 인간과 동물의 전신 사용을 허용하는 제형의 개발을 도울 수 있다.
이러한 방향으로, 본 출원인들은 PCT 출원 WO 00/68229에 개시된 바와 같이 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 L-아르기닌 염이 정맥 내 경로를 통해 쥐에 서 정맥염을 야기하는 데 적은 경향을 보유하는 광범위한 스펙트럼의 항생제임을 제시하였다. 가장 안정한 염 형태인 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 L-아르기닌 염 사수화물은 PCT 출원 WO 05/023805A1 (및 대응 US 특허 7,164,023)에 개시되어 있다. 이는 수용액을 비롯한 안정한 약학 제형을 제조하는데 유용하다. 주사가능한 형태는 pH 9.5에서 바람직한 수용해성, 반복된 정맥 내 투여로 정맥 염증을 야기시키지 않는 이상적인 적합성, 및 이의 안전한 프로파일의 측면에서 세균성 감염으로 야기된 질병을 치료하기 위한 장기간의 정맥 내 치료에 특히 적당하다.
하지만, S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 및 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 L-아르기닌 염 사수화물의 경구 생체 이용성은 동물의 경우 불량한 것으로 밝혀졌다. S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산의 불량한 경구 생체이용성은 아마도 불충분한 용해성으로 인한 생체내 흡수가 불량한 것일 것이다. 반면, S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산의 L-아르기닌 염의 불량한 경구 생체이용성은 pH가 ∼1 내지 2인 위장 지역을 통해 통과하는 동안 산성 pH에서 침전하려는 화합물의 경향으로 인한 것일 것이다.
따라서, 프로드러그 방법은 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피 페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산의 경구 생체이용성을 향상시키는 데 제시되었다. S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그는 본 출원인의 특허 US 6,750,224에 개시되어 있다. '224 특허는 2개의 유형의 프로드러그(2-카르복실산에서의 프로드러그 및 피페리딘 측쇄의 4-히드록시에서의 프로드러그)를 개시하고 있다. 개시된 4-히드록시 피페리딘에서의 프로드러그는 아미노산 프로드러그를 포함한다. 이러한 프로드러그는 경구용 약학 조성물을 개발하기 위해 연구되었다. 개시된 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그들은 실질적인 프로드러그 효과를 나타내는 최적의 특징, 예컨대 소화관에 존재할 것 같은 광범위한 pH 범위에 걸친 적당한 용해성을 보유하지 못하거나, 또는 이 프로드러그들은 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 L-아르기닌 염 사수화물과 비교하였을 때 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산의 경구 생체이용성을 향상시키지 못하였다. 아미노산 프로드러그 중에서, L-알라닌과 L-발린 프로드러그 또한 개시되었다. 상기 두 프로드러그는 한정된 수용해성 (< 10 mg/㎖)을 보유한다. 통상 불충분한 수용해성은 경구 생체이용성을 한정하는 주요 요인인 것으로 제안되어 있다.
본 발명의 목적은 소화관에서 직면할 것 같은 광범위한 pH 범위에 걸쳐 수용해성이 개선되고 경구 생체이용성이 향상된 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식의 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그의 염 및 이의 약학적 허용 용매화물, 다형태 또는 수화물을 기술하고 있다:
상기 식에서,
R은 CH3 또는 CH(CH3)2이고;
R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 아민 보호된 L-알라닌 또는 L-발린을 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산과 커플링시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계, 화학식 II의 화합물을 탈보호시키는 단계 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 단리하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 다형태 및 수화물의 제조 방법 (들)을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용한 세균성 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 1 이상의 구체예의 상세한 설명은 이하 명세서에 제시된다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 명세서 및 청구범위로부터 확인될 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그 및 이의 약학적 허용 용매화물, 다형태 또는 수화물을 기술하고 있다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R은 CH3 또는 CH(CH3)2이고;
R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬, 할로겐, 니트로, 히드록시 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐이다.
수용해성은 약물의 경구 생체이용성에 대한 주요 변수이다. 본 발명의 화합물의 수용해성은 pH 7에서 실질적으로 유리 염기 또는 염산염보다 큰 > 200 mg/㎖ 가 되는 것을 발견하였다.
화학식 I의 화합물은 모 화합물, 즉 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 및 이의 L-아르기닌 염과 비교하였을 때 쥐에서 경구 경로를 통해 증가된 AUC 및 C최대값이 반영된 특히 탁월한 흡수율을 제공한다. 또한 프로드러그의 염산염과 비교하였을 때, S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-L-알라닌일옥시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산, 즉 본 발명의 화합물은 쥐에서 경구 경로를 통해 증가된 AUC 및 C최대값을 제시하였다. 또한, 용해도가 더 낮은 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-L-알라닌일옥시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]-퀴놀리진-2-카르복실산의 염산염은 위장 영역을 통과하는 동안 공통 이온 효과를 겪게된다. 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 설치 동물 및 개에서 높은 투여량에 내성이 잘 되는 것을 발견하였다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 커플링제의 존재 하에서 아민 보호된 아미노산을 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 사용된 아미노산은 L-알라닌 또는 L-발린이다. 화학식 II의 화합물을 탈보호하여 본 발명의 화학식 I의 화합물을 얻는다.
본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 기술을 사용하여 커플링제의 존재 하에 N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌 또는 N-tert-부톡시카르보닐-1-발린으로 4-히드록시-피페리딘을 에스테르화시켜 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산으로부터 제조될 수 있다. 통상적으로 커플링 반응은 -30℃∼+150℃의 범위의 온도에 적당한 용매에서 커플링제와 1 이상의 염기의 존재 하에 실시되어 화합물 II의 화합물을 형성한다. 바람직한 커플링제는 카르보디이미드, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드 등을 포함한다. 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸 카르보디이미드를 커플링제로 사용할 수 있다. 적당한 용매는 할로겐화된 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이극성 비양자성 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 1 이상의 염기는 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘, Hunig 염기(N,N-디이소프로필에틸아민)으로부터 선택된다.
커플링 반응은 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 에틸렌 디클로라이드에서 그리고 -10∼0℃에서 N,N-디메틸아미노피리딘 및 커플링제인 디시클로헥실카르보디이미드의 존재 하에 N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌 또는 N-tert-부톡시카르보닐-1-발린으로 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산을 처리함으로써 실시된다. 또는 대안적으로 커플링 반응은 -10∼0℃에서 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 커플링제인 트리클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 테트라히드로퓨란 및 디메틸포름아미드 중에서 N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌 또는 N- tert-부톡시카르보닐-1-발린으로 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로- 8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산을 처리함으로써 실시될 수 있다. 커플링 반응은 또한 -10∼0℃에서 트리에틸아민의 존재 하에 커플링제로 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 테트라히드로퓨란 및 디메틸포름아미드 중에서 N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌 또는 N-tert-부톡시카르보닐-1-발린으로 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산을 처리함으로써 수행될 수 있다.
N-tert-부톡시카르보닐(BOC)의 탈보호 단계는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기술된 방법을 사용하여 실시될 수 있다. 따라서, 탈보호는 수용액 또는 비수용액 중에서 온화한 산성 조건을 사용하여 화학식 II의 화합물을 처리함으로써 수행될 수 있다. 용액 중 탈보호 단계에 사용될 수 있는 용매는, 유기 용매를 첨가하거나 첨가하지 않은 수성 산, 또는 비수성 유기 용매이다. 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로판올, 또는 이의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다. 산성 조건은 무기산, 예컨대 염산 등을 사용하거나, 대안적으로는 기타 임의의 유기산, 예컨대 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, p-니트로벤젠설폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산 또는 이의 혼합물을 사용함으로써 사용할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 아세톤 또는 아세토니트릴 중에 -10℃∼100℃ 범위의 온도에서 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, p-브로모벤젠설폰산 또는 p-니트로벤젠설폰산으로 처리되어 본 발명의 화학식 I의 화합물을 얻는다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 미정제 생성물을 정제하는 것이다 본 발명의 화합물의 정제는 유기 용매에서 불순물을 용해시켜 불순물을 제거함으로써 실시된다. 사용된 용매는 아세톤, 디에틸에테르 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I의 화합물의 다형태는 다양한 조건, 예컨대 온도, 시간 및/또는 특정 용매의 사용 하에 화학식 I의 화합물의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 수화물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
용어 "C1-C6 알킬"이란 1∼6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는, 비제한적인 예로써, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 및 이의 분지형 이성질체, 예컨대 이소-프로필, 이소-부틸, tert-부틸을 포함한다.
용어 "C1-C6 알콕시"란 탄화수소 쇄 치환기를 갖는 산소 라디칼을 의미하며, 이때 탄화수소 쇄는 알킬 (즉, -O-알킬)이다. C1-C6 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시가 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다.
용어 "니트로"란 화학식 -NO2-의 기를 의미한다.
용어 "알킬 설폰산"이란 화학식 (C1-C6 알킬)-SO3H; 예컨대 메탄 설폰산(CH3SO3H), 에탄 설폰산(CH3CH2SO3H)를 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명의 프로드러그를 포함하는 액체 및 고체 약학 조제물, 예컨대 주사가능한 용액, 현탁액, 유화액, 정제, 코팅된 정제, 코팅된 정제 코어, 캡슐, 용액, 트로키제, 분산액, 펠렛, 과립, 좌약, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 등에 관한 것이다.
약학 조성물은 안정하고 효과적인 조성물을 만들기 위해 당업자에 의해 사용되는 통상적인 절차에 따라 제조된다. 그러한 방법은, 혼합, 교반, 현탁, 분산, 유화, 용해 등에 의한, 약학 보조제, 예컨대 담체, 희석제, 용매 또는 부형제가 있거나 내에 있는 활성 화합물 및 비경구, 경구, 비내, 협측 또는 직장 투여 등을 위해 약학적으로 적당한 형태로 성분을 처리하는 단계를 포함한다. 고체, 액체, 비경구 제형에 있어서, 활성 화합물 또는 활성 성분의 유효량은 목적하는 결과를 도출하는 임의의 양이다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 프로드러그의 유리한 용해성 특성이 약학 제형의 조제물에 적용될 수 있음을 발견하였다. 이는 또한 습식 과립화; 또는 통상적인 건식 과립화에 의해 정제를 제조하는데 사용할 수 있다. 또한 수성 제형을 제조하는데 사용할 수도 있다.
제형은 당분야에 인식된 임의의 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있으나, 바람직하게는 본 발명의 프로드러그와 나머지 성분들을 혼합하여 조제될 것이다. 고체 경구용 제형을 제조하는데 사용되는 나머지 성분들은 통상적으로 불활성인 성분들, 예컨대 미정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 등, 필요하다면 이의 적당한 감미료, 착색제 및/또는 착향료, 및 보존제를 포함할 것이다. 현탁액의 제조에 적당한 상기 고체 경구용 제형 또는 건식 조제물은 이들이 본 발명의 화합물의 효과적인 투여량을 함유하도록 조제될 것이다. 통상적으로는, 본 발명의 화합물 100 mg∼1500 mg을 함유하는 고체 제형을 고려한다. 경구 현탁액에 적당한 제제는 유사한 투여량을 함유해야한다.
약학 조제물은, 예를 들어 정제 바인더, 충진제, 보존제, 정제 붕해제, 유동성 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, pH 변화 첨가제, 착향제 등과 같은 약학에 통상 사용되는 보조제 및 첨가제와 함께 조제될 수 있다. 두번째로 바람직한 방법은 비경구적인 근육 내, 정맥 내 또는 피하 투여이다.
약학 조성물이 주사가능한 제제로 조제되는 경우, 용액 또는 현탁액의 형태로 약학 조성물을 조제할 때, 시중에 사용되는 모든 희석제를 사용할 수 있다. 적당한 희석제의 예로는 물, 에틸 알콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아 릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 및 소르비탄 에스테르가 있다. 염화나트륨, 포도당 또는 글리세롤은 치료제로 혼입될 수 있다. 주사가능한 제제 중 활성 성분의 농도는 0.1 mg/㎖∼100 mg/㎖의 범위인 것이 바람직하다.
상기 제시된 일반적인 제형 이외에도, 본 발명의 화합물은 또한 제어된 방출 수단 및/또는 전달 장치, 예컨대 본원에 참고인용되는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 및 4,008,719에 기술된 것에 의해 투여될 수 있다.
총 1일 투여량의 범위는 통상 약 200 mg∼약 5000 mg의 본 발명의 프로드러그이다. 바람직하게는, 본 발명의 프로드러그 300 mg∼3000 mg(총 1일 투여량 범위)이다. 하지만, 투여량은 환자의 요구 및 병태에 따라 많아지거나 적어질 수 있다.
본 발명의 항균성 화합물 및 약학 조성물은 농가진, 폐렴, 기관지염, 인두염, 심장내막염, 요로 감염, 당뇨병성 족부 궤양, 위장 감염증 및 균혈증과 같은 세균성 감염의 광범위한 스펙트럼을 갖는 인간과 동물의 치료에 유용하다. 이러한 세균성 감염은 임의의 하기 세균들에 의해 야기될 수 있다: 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 응고효소 음성 스타필로코쿠스, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린 내성 응고효소 음성 스타필로코쿠스, 엔테로코쿠스(enterococcus), 베타 용혈성 스트렙토코쿠스(beta-haemolytic streptococcus), 스트렙토코쿠스의 비리단스 군, 다약물내성 엠. 튜버쿨로시스(M. tuberculosis)로 인한 마이코박테리아 감염 및 기타 부정형 마이코박테리아, 예컨대 엠. 인트라셀룰 라(M. intracellulare) 및 엠. 어비움(M. avium), 및 신규 출현 그램 음성 병원체, 예컨대 크리세오박테리움 메닝고셉티쿰 (Chryseobacterium meningosepticum), 크리세오박테리움 인돌로젠스(Chryseobacterium indologense) 및 기타 그램 음성 병원체, 예컨대 이. 콜리(E. coli), 클레브시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 세라티아(Serratia), 시트로박터(Citrobacter), 및 슈도모나스(Pseudomonas).
본 발명은 또한 그램 양성 유기체 감염, 그램 음성 유기체 감염, 마이코박테리아 감염 및 병원성 병원체 감염에 특히 내성인 전신 감염에 대해 예방 및/또는 치료가 필요한 인간 및 동물의 치료를 위한 항감염 조성물을 포함하고, 이때 상기 조성물은 언급한 감염을 근절하기에 실질적으로 충분한 본 발명의 화합물 양을 포함하지만, 과도한 부작용을 야기하지는 않는다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 감염될 위험이 있는 인간 및 동물에게 투여될 수 있는데, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 조성물은 수술 전 및/또는 후의 환자, 건강관리업 종사자 또는 기타 감염될 위험이 있는 이에게 투여될 수 있다.
본 발명은 인간 또는 동물 대상에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 따라서 본 발명에 사용될 화합물 및 조성물은 약학적으로 허용되어야만 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 그러한 "약학적 허용" 성분은 합당한 이득/위험 비율에 적합한, 과도하게 심각한 부작용(예, 독성, 과민증, 및 알레르기성 반응)이 없이 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적당한 것이다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 동물은, 비제한적인 예로써, 포유동물, 어류, 조류를 포함한다.
하기 상세한 실시예는 범위를 한정하지 않으면서 본 발명을 더욱 완전하게 예시한다. 본 발명을 실시함에 있어서, 다양한 기타 구체예 및 변형예는 상기 기술된 본 발명의 범위 및 취지에 벗어남 없이 당업자에게 분명할 것이고 용이하게 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 여기까지 첨부된 청구항의 범위는 상기 제시된 정확한 상세한 설명을 제한하는 것으로 간주되지 않지만, 오히려 청구항은, 관련 분야에서 당업자에 의해 등가물로서 처리되야 하는 모든 특징 및 구체예를 비롯하여, 본 발명에 존재하는 특허 신규성의 모든 특징을 포함하는 것으로써 이해된다. 본 발명은 하기 실험 연구와 관련하여 추가로 설명한다.
하기 상세한 실시예는 범위를 한정하지 않으면서 본 발명을 더욱 완전하게 예시한다.
실험:
(S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산은 문헌[Chem. Pharm. Bull. 1996, 44(4), 642-645]에 기술된 절차로 제조되었다.
실시예-1
(2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-(N-
tert
-부톡시카르보닐-L-알라닌일-옥
시
)-피페리딘-1-
일
)-5-메틸-1-옥소-
1H
,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산의 제조:
방법-1: 디클로로메탄(2 ℓ) 중 N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌(473 g)의 혼합물에, 디클로로메탄(2 ℓ) 중 용해된 디시클로헥실카르보디이미드(515 g)를 -10∼0℃에서 투입하여 탁한 현탁액을 얻었다. 상기 탁한 현탁액에, (S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 300 g, 이후 4-N,N-디메틸아미노 피리딘(58 g)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 -10∼5℃의 온도에서 교반하였다. 현탁액을 여과시키고 고체를 디클로로메탄 500 ㎖로 세척하였다. 여과액을 물로 세척하였다. 여과액을 무수 황산나트륨 하에 건조시켰다. 이후 건조된 유기 층을 절반 부피로 농축시키고, 이때 고체를 침전시켰다. 고체를 여과시키고 디클로로메탄 300 ㎖로 세척하였다. 투명한 유기 여과액을 농축 건조시켜 유성 덩어리를 얻었다. 유성 덩어리를 디에틸 에테르(4 ℓ)로 분쇄하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 흡입 하에 여과시키고 디에틸 에테르(1 ℓ)로 세척하여 415 g(94%) 양으로 표제 화합물을 얻었다.
방법-2: 테트라히드로퓨란(1050 ㎖) 중 N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌(110 g) 및 트리에틸아민(98.0 ㎖)의 혼합물 및 N,N-디메틸 포름아미드(350 ㎖) 혼합물에 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(100 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 -5∼0℃의 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 4-N,N-디메틸아미노 피리딘(24g) 및 (S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산(70 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5∼0℃의 온도에서 추가 7시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온에서 여과시키고 물을 첨가 후 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 감압 하에 유기 층을 증발시켜 점착성 고체를 얻고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 85 g의 양으로 백색 고체를 얻었다.
방법-3: -10∼0℃에서 테트라히드로퓨란(75 ㎖) 중 N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌(7.9 g) 용액 및 N,N-디메틸 포름아미드(25 ㎖) 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(2.42 ㎖)를 적하하였다. 상기 용액에 트리에틸아민(8.7 ㎖)을 5분에 걸쳐 적하하고, -10∼0℃에서 온도를 유지하면서 1.5 시간 동안 반응물을 교반하였다. 반응 혼합물에 (S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산(5.01 g) 및 4-N,N-디메틸아미노 피리딘(1.70 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5∼0℃의 온도에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온에서 여과시키고 여과액을 물(300 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(150 ㎖ x 2)로 추출하였다. 감압 하에 유기 층을 증발시켜 점착성 고체를 얻고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 6.38 g(86%) 양으로 백색 고체를 얻었다.
실시예-2
(2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-L-알라닌일-옥시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-
1H
,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 메탄설폰산 염의 제조:
아세톤(4.5 ℓ) 중 (2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌일옥시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산(415 g)의 혼합물에 메탄설폰산(66 ㎖)을 투입하였다. 반응 혼합물을 65∼67℃의 온도에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 40∼45℃에서 여과시켰다. 고체를 아세톤(1.5 ℓ) 이훈 디에틸 에테르(1.5 ℓ)로 세척하였다. 회백색 고체를 3∼4시간에 걸쳐 55∼60℃에서 40∼45 mm 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물을 자유 유동하는 회백색 물질로서 얻었다(383.0 g, 93%).
MF: C23H30FN3O8S, MS (ES+) m/z 432 (MF에 대한 유리 염기로서 얻음: C22H26FN3O5);
DSC에 의해 M.P. 278.50℃.
실시예-3
(2'S,5S)-9-
플루오로
-6,7-
디히드로
-8-(4-L-
발린일옥시
-피페리딘-1-일)-5-
메틸
-1-옥소-1H,5H-
벤조[i,j]퀴놀리진
-2-
카르복실산
메탄설폰산
염의 제조:
단계-1: (2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-{4-[N-tert-부틸옥시카르보닐-L-발린일옥시]-피페리딘-1-일}-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산의 제조:
테트라히드로퓨란(50 ㎖) 중 N-tert-부틸옥시카르보닐-1-발린(18 g) 및 트리에틸 아민(14 ㎖)의 혼합물 및 N,N-디메틸 포름아미드(15 ㎖) 혼합물에 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(14.3 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 -5∼0℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 4-N,N-디메틸아미노 피리딘(3.4 g) 및 (S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-{4-히드록시-피페리딘-1-일}-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산(10 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5∼0℃의 온도에서 추가 7시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온에서 여과시키고 물 첨가 후 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 감압 하에 유기 층을 증발시켜 점착성 고체를 얻고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 12.5 g 양으로 백색 고체를 얻었다.
단계-2: (2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-{4-L-발린일옥시-피페리딘-1- 일}-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 메탄설폰산 염의 제조:
아세톤(150 ㎖) 중 단계-1에서 얻은 화합물(12 g) 및 메탄 설폰산(1.81 ㎖)의 혼합물을 10시간 동안 63∼65℃의 온도에서 교반하였다. 현탁액을 실온에서 여과시키고 고체를 아세톤으로 세척하여 9.8 g 양으로 회백색 고체를 얻었다.
실시예
-4
(2'S,5S)-9-
플루오로
-6,7-
디히드로
-8-{4-(L-
알라닌일옥시
)-피페리딘-1-일}-5-
메틸
-1-옥소-1H,5H-
벤조[i,j]퀴놀리진
-2-
카르복실산
톨루엔설폰산
염의 제조:
아세톤(35 ㎖) 중 (2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌일옥시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산(3.0 gm; 5.64 몰)의 혼합물에 p-톨루엔설폰산 1수화물(1.61 gm; 8.47 몰)을 투입하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 현탁액을 40∼45℃에서 여과시키고 얻어진 고체를 아세톤 후 디에틸 에테르로 세척하였다. 이 고체를 3∼4시간에 걸쳐 55∼60℃의 온도에서 40∼45 mm 진공 하에 건조시켜 3.0 gm(88.23%수율)의 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MF: C29H34FN3O8S, MS (M + H) m/z 432 (MF에 대한 유리 염기로서 얻음: C22H26FN3O5); M.P. 232℃.
실시예
-5
(2'S,5S)-9-
플루오로
-6,7-
디히드로
-8-{4-(L-
알라닌일옥시
)-피페리딘-1-일}-5-
메틸
-1-옥소-1H,5H-
벤조[i,j]퀴놀리진
-2-
카르복실산
벤젠설폰산
염의 제조:
아세톤(35 ㎖) 중 (2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-N-tert-부톡시카 르보닐-L-알라닌일옥시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산(3.0 gm; 5.64 몰)의 혼합물에 벤젠설폰산(1.33 gm; 8.41 몰)을 투입하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 현탁액을 40∼45℃에서 여과시키고 얻어진 고체를 아세톤 후 디에틸 에테르로 세척하였다. 이 고체를 3∼4시간에 걸쳐 55∼60℃의 온도에서 40∼45 mm 진공 하에 건조시켜 3.1 gm(90.0%수율)의 연황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MF: C28H32FN3O8S, MS (M + H) m/z 432 (MF에 대한 유리 염기로서 얻음: C22H26FN3O5); M.P. 229℃.
실시예
-6
(2'S,5S)-9-
플루오로
-6,7-
디히드로
-8-{4-(L-
알라닌일옥시
)-피페리딘-1-일}-5-
메틸
-1-옥소-1H,5H-
벤조[i,j]퀴놀리진
-2-
카르복실산
니트로벤젠설폰산
염의 제조:
아세톤(35 ㎖) 중 (2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌일옥시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산(3.0 gm; 5.64 몰)의 혼합물에 p-니트로벤젠설폰산(1.73 gm; 8.47 몰)을 투입하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 현탁액을 40∼45℃에서 여과시키고 얻어진 고체를 아세톤 후 디에틸 에테르로 세척하였다. 이 고체를 3∼4시간에 걸쳐 55∼60℃의 온도에서 40∼45 mm 진공 하에 건조시켜 3.3 gm(92.43%수율)의 연황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MF: C28H31FN4O10S, MS (M + H) m/z 432 (MF에 대한 유리 염기로서 얻음: C22H26FN3O5); M.P. 240℃.
실험예-1
용해성 분석: 25∼30℃ 온도, 상이한 생리학적 pH에서 수용해성의 측정 방법: 실험 물질의 정확하게 칭량된 양에, 고체가 완전하게 용해되어 투명한 용액을 얻을 때까지 25∼30℃에서 특정 완충 용액을 분할 첨가(약 50 ㎕ 분할)하였다.
화합물 | pH 7에서의 용해도(mg/㎖) |
(5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 | <1 |
(5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 L-아르기닌 염 4수화물 | <1 |
(2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-L-알라닌일옥시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 염산염 | 4 |
(2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-L-발린일옥시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 | <1 |
(2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-L-알라닌일옥시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 메탄설폰산 염 | >200 |
(2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-L-발린일옥시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 메탄설폰산 염 | >200 |
생물학적 실시예
Sprague Dawley 쥐에서의 약물 동력학적(PK) 연구 방법: 약물 동력학적 연구는 밤새 단식시킨 200∼220 g 체중의 Sprague Dawley 수컷 쥐에서 실시하였다. (2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-L-알라닌일옥시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]-퀴놀리진-2-카르복실산 메탄설폰산 염(A), (2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-L-알라닌일옥시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 염산염(B) 및 (2'S,5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-L-발린일옥시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 메탄설폰산 염(C)을 Milli Q 물에 용해시켰다. 화합물 A, B 및 C를 활성 성분에 기초하여 경구적으로 계산된 50 mg/kg의 투여량에서 투여하였다. (5S)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 L-아르기닌 염(D)을 사용 전에 1% Tween에 용해시켰다. 화합물 A 및 D를 활성 성분에 기초하여 경구적으로 계산된 200 mg/kg의 투여량에서 투여하였다. 투여량 부피는 0.5 ㎖/200g이었다. 소정의 시간 간격, 즉 0, 0.5, 1, 2, 4, 6 & 8 시간에서 플루오르화나트륨 10 ㎕ 포화 용액을 함유하는 에펜돌프 병에 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플을 10분 동안 10000 rpm에서 원심 분리한 후 혈장을 수집하였다. 약물 수준을 측정하기 위해 HPLC 하에 혈장 샘플을 분석하였다. Winnonlin 소프트웨어를 사용하여 비구획(non-compartmental) 분석법에 의해 PK 변수 AUC, C최 대값을 계산하였다.
향상률% | C최대값의 증가율 | AUC의 증가율% |
B와 비교하였을 때 A 경구 투여량 당 50 mg/kg |
300 | 175 |
D와 비교하였을 때 A 경구 투여량 당 200 mg/kg |
200 | 120 |
D와 비교하였을 때 C 경구 투여량 당 50 mg/kg |
97 | 92 |
경구 투여량에 의한 쥐 연구에서 C최대값 및 AUC의 향상률%.
Claims (18)
- 제2항에 있어서, 커플링 반응은 커플링제의 존재 하에서 수행하는 제조 방법.
- 제3항에 있어서, 커플링제는 디시클로카르보디이미드, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드, 및 메탄설포닐 클로라이드 중 1 이상을 포함하는 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 염기의 존재 하에 커플링 반응을 수행하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 염기는 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘, 및 디이소프로필에틸아민 중 1 이상을 포함하는 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸렌 디클로라이드, 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 및 이의 혼합물 중 1 이상을 포함하는 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 커플링 반응은 -10℃∼0℃의 온도에서 실시하는 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 사용된 설폰산은 메탄 설폰산인 제조 방법.
- 제1항에 정의된 1 이상의 화합물의 치료적 유효량을 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는, 세균성 감염에 의해 야기되거나 또는 세균성 감염이 원인이 되는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제1항에 정의된 1 이상의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 세균성 감염에 의해 야기되거나 또는 세균성 감염이 원인이 되는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 병태는 농가진, 폐렴, 기관지염, 인두염, 심장내막염, 요로 감염, 당뇨병성 족부 궤양, 위장 감염증 또는 균혈증으로부터 선택하는 것인 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 세균성 감염은 그램 양성, 그램 음성 또는 혐기성 세균에 의해 야기되는 것인 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 그램 양성, 그램 음성 또는 혐기성 세균은 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 응고효소 음성 스타필로코쿠스, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린 내성 응고효소 음성 스타필로코쿠스, 엔테로코쿠스(enterococcus), 베타 용혈성 스트렙토코쿠스(beta-haemolytic streptococcus), 스트렙토코쿠스의 비리단스 군, 다약물내성 엠. 튜버쿨로시스(M. tuberculosis)로 인한 마이코박테리아, 엠. 인트라셀룰라(M. intracellulare), 엠. 어비움(M. avium), 크리세오박테리움 메닝고셉티쿰 (Chryseobacterium meningosepticum), 크리세오박테리움 인돌로젠스(Chryseobacterium indologense), 이. 콜리(E. coli), 클레브시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 세라티아(Serratia), 시트로박터(Citrobacter), 및 슈도모나스(Pseudomonas)로부터 선택하는 것인 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN321MU2006 | 2006-03-07 | ||
IN321/MUM/2006 | 2006-03-07 | ||
PCT/IB2007/000484 WO2007102061A2 (en) | 2006-03-07 | 2007-03-01 | Prodrugs of benzoquinolizine-2-carboxylic acid |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137029094A Division KR20130128483A (ko) | 2006-03-07 | 2007-03-01 | 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20090009795A KR20090009795A (ko) | 2009-01-23 |
KR101364900B1 true KR101364900B1 (ko) | 2014-02-19 |
Family
ID=37691768
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137029094A KR20130128483A (ko) | 2006-03-07 | 2007-03-01 | 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그 |
KR1020087024443A KR101364900B1 (ko) | 2006-03-07 | 2007-03-01 | 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137029094A KR20130128483A (ko) | 2006-03-07 | 2007-03-01 | 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7868173B2 (ko) |
EP (1) | EP1993547B1 (ko) |
JP (1) | JP5384119B2 (ko) |
KR (2) | KR20130128483A (ko) |
CN (1) | CN101500564B (ko) |
AU (1) | AU2007222115B2 (ko) |
BR (1) | BRPI0708606A2 (ko) |
CA (1) | CA2644661C (ko) |
ES (1) | ES2393802T3 (ko) |
MX (1) | MX2008011376A (ko) |
NZ (1) | NZ570865A (ko) |
PL (1) | PL1993547T3 (ko) |
RU (1) | RU2434867C2 (ko) |
WO (1) | WO2007102061A2 (ko) |
ZA (1) | ZA200807674B (ko) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011101710A1 (en) * | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Wockhardt Research Centre | Efflux pump inhibitors |
AU2012313987B2 (en) * | 2011-09-28 | 2016-11-24 | Wockhardt Limited | Pure S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,-5H-benzo(i,j)quinolizine-2- carboxylic acid L-arginine salt tetrahydrate and a process for its preparation |
JP2018510197A (ja) | 2015-05-08 | 2018-04-12 | ウォックハート リミテッド | 抗菌物質を含む安定な医薬組成物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002009758A2 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Wockhardt Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5939550A (en) * | 1995-06-15 | 1999-08-17 | Pfizer Inc. | Process for preparing derivatives of azabicyclo naphthyridine carboxylic acid comprising a dipeptide |
MA24500A1 (fr) * | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
DE60040979D1 (de) * | 1999-05-07 | 2009-01-15 | Wockhardt Ltd | (s)-benzochinolizincarbonsäuren und ihre verwendung als antibakterielle mittel |
US6750224B1 (en) | 1999-05-07 | 2004-06-15 | Wockhardt Limited | Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment |
KR100517638B1 (ko) * | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
EP1694667A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-08-30 | Wockhardt Limited | Polymorphs of 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(4-amino-3, 3-dimethylpiperidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid hydrochloride and mesalyte salts |
-
2007
- 2007-03-01 KR KR1020137029094A patent/KR20130128483A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-03-01 KR KR1020087024443A patent/KR101364900B1/ko active IP Right Grant
- 2007-03-01 CN CN2007800130732A patent/CN101500564B/zh active Active
- 2007-03-01 ES ES07713085T patent/ES2393802T3/es active Active
- 2007-03-01 NZ NZ570865A patent/NZ570865A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-03-01 CA CA2644661A patent/CA2644661C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-01 BR BRPI0708606-7A patent/BRPI0708606A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-03-01 WO PCT/IB2007/000484 patent/WO2007102061A2/en active Application Filing
- 2007-03-01 EP EP07713085A patent/EP1993547B1/en active Active
- 2007-03-01 JP JP2008557843A patent/JP5384119B2/ja active Active
- 2007-03-01 PL PL07713085T patent/PL1993547T3/pl unknown
- 2007-03-01 AU AU2007222115A patent/AU2007222115B2/en not_active Ceased
- 2007-03-01 ZA ZA200807674A patent/ZA200807674B/xx unknown
- 2007-03-01 RU RU2008139613/04A patent/RU2434867C2/ru active
- 2007-03-01 MX MX2008011376A patent/MX2008011376A/es active IP Right Grant
- 2007-03-09 US US11/715,921 patent/US7868173B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002009758A2 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Wockhardt Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2009529029A (ja) | 2009-08-13 |
WO2007102061A2 (en) | 2007-09-13 |
US7868173B2 (en) | 2011-01-11 |
WO2007102061A3 (en) | 2009-04-23 |
MX2008011376A (es) | 2009-02-06 |
EP1993547A4 (en) | 2009-11-11 |
KR20130128483A (ko) | 2013-11-26 |
CA2644661A1 (en) | 2007-09-13 |
AU2007222115B2 (en) | 2011-05-12 |
CN101500564B (zh) | 2012-07-25 |
US20070219227A1 (en) | 2007-09-20 |
CA2644661C (en) | 2013-12-31 |
AU2007222115A1 (en) | 2007-09-13 |
NZ570865A (en) | 2010-11-26 |
ES2393802T3 (es) | 2012-12-28 |
JP5384119B2 (ja) | 2014-01-08 |
ZA200807674B (en) | 2009-11-25 |
RU2008139613A (ru) | 2010-04-20 |
BRPI0708606A2 (pt) | 2011-06-14 |
CN101500564A (zh) | 2009-08-05 |
PL1993547T3 (pl) | 2013-08-30 |
EP1993547A2 (en) | 2008-11-26 |
EP1993547B1 (en) | 2012-08-22 |
KR20090009795A (ko) | 2009-01-23 |
RU2434867C2 (ru) | 2011-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2618891T3 (es) | N,N'-diariltioureas y N,N¿-diarilureas cíclicas como antagonistas del receptor de andrógenos, agente anticanceroso, método para producirlo y usarlo | |
CZ268498A3 (cs) | Popřípadě substituované 8-kyan-1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a jejich deriváty, způsob jejich výroby, léčiva tyto látka obsahující a jejich použití | |
IE54898B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
US11780841B2 (en) | 3,6-methano-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine and 3,6-methano-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine compounds and medicaments using same | |
KR20150053919A (ko) | 아미노 퀴나졸린 키나제 억제제의 전구약물 | |
KR101364900B1 (ko) | 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그 | |
CZ284336B6 (cs) | Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
KR900006741B1 (ko) | 아제티디닐 퀴놀론 카복실산 및 에스테르 | |
KR970005298B1 (ko) | 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법 | |
US6822098B2 (en) | Ester or amide derivatives | |
TW201305149A (zh) | 新穎的吡啶苯并□衍生物,含其之醫藥組成物及其用途 | |
CN102603755B (zh) | 一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的化合物 | |
US7759362B2 (en) | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof | |
CZ311292A3 (en) | Substituted tetrahydrothiophenes | |
KR0166179B1 (ko) | 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법 | |
TW201934528A (zh) | 抗癌化合物製法 | |
RU2233279C1 (ru) | СОЛИ 9-ω-АРИЛОКСИАЛКИЛ-2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-А]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ | |
KR19980076903A (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 | |
KR20030081762A (ko) | 플루오로피롤리딘 치환체를 포함하는 퀴놀린 카르복실산유도체 및 그의 제조방법 | |
MXPA99005558A (en) | The use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseases | |
KR20010075920A (ko) | 티오펜환을 함유한 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의제조방법 및 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
AMND | Amendment | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170202 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20171103 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190118 Year of fee payment: 6 |