CN1251101A - 萘啶羧酸衍生物的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明有关7(3－氨甲基－4－甲氧亚胺吡咯烷－1－基)－1－环丙基－6－氟－4－氧代－1,4－二氢－1,8－萘啶3－羧酸甲磺酸盐及其水合物,其制法,包括它们的医药组合物,及其于抗菌治疗之用途。

Description

萘啶羧酸衍生物的盐
技术领域
本发明涉及外消旋性7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸之盐及相关水合物，其制法，包含它们的医药用组合物，及其于抗菌治疗之用途。
背景技术
EP 688772(相当于韩国专利公开公报No.96-874)揭示具有抗菌活性之新颖喹啉(萘啶)羧酸衍生物，包含下式I之无水7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸。
Figure A9880357600041
发明公开内容
根据本发明，提供7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐。
7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐(下文称为“该甲磺酸盐”)可制为无水物或水合物，即，甲磺酸盐·nH2O。
该甲磺酸盐之水合物中，以n在1至4间者为较佳。该甲磺酸盐之特别水合物，可提及的是其中n为1、1.5、2、2.5、3、3.5及4者。特佳化合物为其中n为1.5至3者，而以n＝1.5者为最佳。
该甲磺酸盐水合物之含水率随水合分子之水合数(n)而不同。该甲磺酸盐分子量为485.5，因此其水合物经计算之含水率于n为1、1.5、2、2.5、3、3.5及4时，分别为3.6％、5％、6.9％、8.5％、10.0％、11.5％及12.9％。然而，视包含再结晶条件及干燥条件等多项因素而定，该甲磺酸盐水合物之实际含水率可能与计算值不同。n为1、1.5、2、2.5、3、3.5及4之该甲磺酸盐水合物之含水率观测值示于表1：
                表1
    水合数(n)     含水率(％w/w)
    1     2～4
    1.5     4～6
    2     6～8
    2.5     8～9
    3     9～11
    3.5     11～12
    4     12～13
含水率不同之甲磺酸盐水合物得以混合在一起而得到具有中间含水率之物质。
较佳之甲磺酸盐水合物具有4至6％或9至11％之含水率，特别是4至6％之含水率。
该甲磺酸盐一直被视为于相当大之水合数范围内呈稳定水合物存在。该水合物之稳定性涉及其对丧失或获得化合物中所含水分子之抗性。该甲磺酸盐水合物于宽的相对湿度范围内维持恒定之含水率：n＝3之水合物于从至少23至75％之相对湿度下，具有恒定之含水率，及n＝1.5之水合物于从23至64％之相对湿度下，具有恒定之含水率(见图3与图4)。对照之下，无水物之吸湿性随着相对湿度而大为不同。
于水性悬浮液中，无水物及n＝3水合物均转化成n＝1.5水合物，显示后者于热力学上较稳定。n＝1.5水合物于相对湿度11至64％时，为一个半水合物。相对湿度75％以上时，吸收水分至10％以上，且其XRD(X-射线绕射)图谱改变。于相对湿度93％时，得自n＝1.5水合物之新水合物(n＝3之另一型式，其物化性质与实施例2之n＝3水合物不同)于相对湿度较低时不稳定，相对湿度35％以下时，即转化回n＝1.5水合物。
由于无水物的含水率视环境例如相对湿度，调配添加物等而容易改变，因此于贮存或调配期间需要小心处理，例如定量程序之操作需于干燥室进行。水合物之含水率不会如此易变，因此可得到长期贮存及调配均稳定之产品。由于化合物所含的水本身可作为粘合剂用，因此水合物不需添加水即可制片剂，而在相同压力下，则不可能将无水物制片剂。
本发明也提供用于制备7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐及其水合物之方法，包括使7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸与甲磺酸反应，及自溶液中使生成之甲磺酸盐结晶化，希望或需要时，则调整化合物之水合作用。
该甲磺酸盐及其水合物可通过由添加甲磺酸至游离碱中予以制备，该游离碱可如EP 688772所述制备。较佳为，添加0.95至1.5摩尔当量甲磺酸至该游离碱中，或添加溶于适当溶剂中之1摩尔当量甲磺酸至该游离碱中。制备该甲磺酸盐及其水合物之适当溶剂包含该甲磺酸盐实质上不溶于其中之任何溶剂，适当溶剂包含C1-C4卤烷类、C1-C8醇类及水，或其混合物。二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇及水，或其混合物，为较佳之溶剂。若需要，则可于添加甲磺酸之前，加热溶剂中之游离碱帮助溶解，替代地，甲磺酸可添加至游离碱于溶剂之悬浮液或部分悬浮液中。添加甲磺酸之后，较佳为于-10至40℃之温度下，令反应混合液静置或搅拌1至24小时。生成之甲磺酸盐为固体，可过滤分离或减压排除溶剂。
通过由改变制备该甲磺酸盐所用之再结晶条件可制得不同之水合物，此等条件为熟习此项技艺者悉知之习用方法所确知。
本发明也提供用于制备7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐水合物之方法，包括使该甲磺酸盐无水物或其溶剂化物暴露于高相对湿度。
该甲磺酸盐无水物或其溶剂化物较佳为暴露于至少75％之相对湿度。
该甲磺酸盐无水物或其溶剂化物可通过由使湿润氮气通过该甲磺酸盐无水物或其溶剂化物或通过由使该甲磺酸盐无水物或其溶剂化物静置于高相对湿度下而暴露于高相对湿度。
此方法所用之湿润氮气，例如湿度至少75％之氮气，可通过由习知方法予以制造。于此方法中，希望温度维持于可发生湿气凝结的范围之上。同时，特别是在大规模生产中，当湿润氮气通过时，最好彻底搅拌试样。若通过由使甲磺酸盐无水物或其溶剂化物静置于高相对湿度下，例如至少75％之相对湿度下，而制备水合物，则最好将试样散布得尽可能地薄，以提高转化效率。
根据本发明此观点之方法可用的甲磺酸盐无水物之溶剂化物包含具有一或多个有机溶剂之溶剂化物。较佳之溶剂包含C1-C4卤烷类及C1-C8醇类，例如选自包括乙醇、二氯甲烷、异丙醇及2-甲基-2-丙醇之组群者。
该甲磺酸盐无水物之溶剂化物属新颖化合物，因此，根据本发明又一方面提供7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐之具有一或多个有机溶剂之溶剂化物。
该甲磺酸盐溶剂化物通过由再结晶法制备及以再结晶体系之条件控制之。
该甲磺酸盐及其水合物具有EP 688772揭示的对应游离碱相同之有效抗菌活性。与该游离碱及其其它盐类相较下，该甲磺酸盐及其水合物也具有符合所需之物化性质，包含增进之溶解度及不顾周围相对湿度而恒定之含水率。该甲磺酸盐及其水合物因此较该游离碱及其其它盐类更为容易处理，品质控制及调配。
如上所述，该甲磺酸盐及其水合物具有抗菌活性，根据与其它抗生素有关技艺中本身已知之技术及方法，可将该甲磺酸盐及其水合物调配成可以任何习用方式投药而用于人类或兽医用药，本发明因此于其范围内包含一种药物组合物，包括7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐及其水合物，以及医药上可接受之载剂或赋形剂。
该组合物可调配成可通过由任何适当途径而投药，例如经口、非经肠或局部敷用。该组合物可呈片剂、胶囊、粉剂、粒剂、锭剂、霜剂或液体制剂之型式，例如口服或无菌非经肠溶液或悬浮液。供口服投药之片剂及胶囊可为单位剂量呈现型及可含有***常医药实施中悉知之方法予以包覆。口服液体制剂可呈，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂之型式，或可以干燥产品呈现，而于使用前以水或其它适当媒液复原。此等液体制剂可含有习知添加剂例如悬浮剂，如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，如卵磷脂、山梨聚糖单油酸酯、或***胶；非水性媒液(可包含食用油)，如杏仁油、油性酯类、甘油、丙二醇、或乙醇；防腐剂，如对羟苯甲酸甲或丙酯或山梨酸；及，如果需要之习知调味剂或着色剂。栓剂含有习用之栓剂基底，如可可脂或其它甘油酯。
供非经肠投药之流体单位剂量型是使用该化合物及无菌媒液(以水为较佳)予以制备。视所用媒液及浓度而定，可将该甲磺酸盐或其水合物悬浮或溶解于媒液中。制备溶液时，可将该甲磺酸盐或其水合物溶于注射用水中，于装填入适当小瓶或安瓿前，予以过滤灭菌，然后密封之。较有利地，可于媒液中溶入局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂。为加强稳定性，可冷冻干燥该组合物，将经冻干之粉末封于小瓶中，可供应注射用水附随瓶，于使用前使粉剂复原。非经肠悬浮液是以实质上相同之法予以制备，除了该甲磺酸盐或其水合物系悬浮而非溶于媒液中，及不能通过由过滤法达成灭菌。该甲磺酸盐或其水合物在悬浮于无菌媒液之前，可暴露于环氧乙烷予以灭菌。较有利地，于该组合物中包含表面活性剂或润湿剂，以帮助该甲磺酸盐或其水合物之均匀分布。
该甲磺酸盐或其水合物也可调配为***内组合物，供兽医学上之用途。
视投药方法而定，该组合物可含有，以游离碱计，0.1至100重量％，较佳10至99.5重量％，更佳50至99.5重量％活性成分。由剂量单位构成之组合物，每一单位较佳含有，以游离碱计，50～1500mg活性成分。视投药途径及次数而定，治疗成人所用之剂量，平均每一成年病人(体重70kg)每天较佳为100mg至12g，例如每天1500mg。此剂量相当于每天大约1.5至170mg/kg。适当之剂量为每天1至6g。
日剂量是于24小时期间内，通过由投药该甲磺酸盐或其水合物一或数次而适当给定，例如一天一次可投药至多达400mg，实际上，对各个病人最适当之投药剂量与次数将随病人年龄、体重及反应而不同，有时医师会选择较高或较低之投药剂量及不同之给药次数。此剂量摄取法是在本发明之范围内。
本发明也包含人类及动物细菌感染之治疗方法，该方法包括使用有效治疗量之7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐或其水合物。
又一方面，本发明也提供使用7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐或其水合物制造医药物以供治疗细菌感染之用途。
该甲磺酸盐及其水合物对宽广范围之革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌具有活性，可用于治疗广范围之细菌感染，包含见于免疫上受损之病人者。
在许多其它用途中，该甲磺酸盐及其水合物在人类皮肤、柔软组织、呼吸道及尿道感染，及性遗传疾病之治疗上特具价值。该甲磺酸盐及其水合物也可用于治疗动物之细菌感染，例如牛的乳腺炎。
附图简单说明
图1示出实施例1之甲磺酸盐无水物于25℃、几个相对湿度下之吸湿特性。
图2示出实施例1之甲磺酸盐无水物于25℃之等温吸湿特性。
图3示出实施例2之甲磺酸盐n＝3水合物于相对湿度23至75％之平衡含水率。
图4示出实施例3之甲磺酸盐n＝1.5水合物于相对湿度23至75％之平衡含水率。
图5示出实施例1甲磺酸盐无水物之粉末X-射线绕射图。
图6示出实施例2甲磺酸盐n＝3水合物之粉末X-射线绕射图，其特征峰为20＝7.7，11.8°。诸峰之正确位置视实验条件而稍有不同。
图7示出实施例3甲磺酸盐n＝1.5水合物之粉末X-射线绕射图，其特征峰为20＝8.0，12.2，14.7°。诸峰之正确位置视实验条件而稍有不同。
图8示出从通过润湿氮气为起始点之0、5、10、20、30及60分钟后取出之实施例1甲磺酸盐无水物随着经过时间之含水率变化。
图9示出实施例1甲磺酸盐无水物及实施例2甲磺酸盐n＝3水合物之差示扫描量热结果。
图10示出实施例2甲磺酸盐n＝3水合物热重分析法之结果。
图11示出实施例4之甲磺酸盐溶剂化物(乙醇含量0.11％)从通过相对湿度93％之润湿氮气开始，随着经过时间之X-射线绕射图变化。
图12示出实施例5之甲磺酸盐溶剂化物(乙醇含量1.9％)从静置于93％相对湿度开始，随着经过时间之X-射线绕射图变化。
图13示出实施例5之甲磺酸盐溶剂化物(乙醇含量0.12％)于各种相对湿度，即，93％相对湿度(1)、52％相对湿度(2)及11％相对湿度(3)之X-射线绕射图变化。
实施本发明之最佳模式
本发明人为了验明该甲磺酸盐无水物及各水合物之含水率及物化性质而从事多项实验，兹将结果及关联之图式说明如下。
图1示出7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐无水物在几个相对湿度下之吸湿速度性质。在测试之整个相对湿度范围内，各相对湿度初始之吸湿进行的速度很快，多数情形于2小时内达到平衡。图2示出该甲磺酸盐无水物于25℃，依相对湿度变化之等温吸湿性质。Y-轴之重量增加率(％)代表平衡含水率，由此可认知，平衡含水率因相对湿度而异。图3示出令n＝3水合物(它是以乙醇及水之溶剂混合物再结晶而制得)于相对湿度在23至75％间静置2周后之平衡含水率。其结果显示该n＝3水合物仍比无水物更为稳定，因为该水合物于测试之相对湿度下，维持于10％左右之含水率。图4示出n＝1.5水合物之等温吸湿性质。此处，其于23至64％间之相对湿度下，维持5％左右之含水率。因此，也被验定为稳定之水合物。
另一方面，也验明该水合物与无水物之物理性质非常不同。
举例而言，通过由比较图5无水物、图6n＝3水合物及图7n＝1.5水合物之粉末X-射线绕射图，可看出其结晶型彼此互异。此外，使用差示扫描量热法之热分析显示，由n＝3水合物中所含水分子汽化产生之吸热峰在50℃附近开始，及热分解之放热峰见于185至220℃附近，至于无水物则仅于185至220℃附近显示由于热分解之放热峰，而未见任何吸热峰(参照图9)。同时，热重分析显示在吸热峰之温度范围重量减少，其程度相当于通过Karl-Fisher法(Mettlen Toledo DL37KFCoulometer)定量之含水率(参照图10)。因此证明DSC分析中显示之吸热峰归于由于水分子之蒸发。
本发明人也比较该水合物及无水物于加热下之化学稳定性以验明水合作用是否使水合物之化学稳定性受到任何影响。此试验中，将无水物及水合物各保持于70℃4周，并通过液相色谱法分析其分解程度，结果水合物与无水物间没有分解差异，因而验定该水合物与该无水物具有相同程度之化学稳定性。
如此所得之该甲磺酸盐或其溶剂化物可于如上所述适当条件下，转化成水合物，此过程可通过X-射线绕射图之变化及该化合物中有机溶剂量之减少予以检测。此变化是由水分子新加入结晶结构之间而引起。
由图11可看出，建立于该溶剂化物之X-射线绕射峰随着润湿氮气之通过而消失，留下建立于该水合物之诸峰。这说明所有的溶剂化物都转变成水合物。残留溶剂之量随着X-射线绕射之变化同时降低至低于定量极限。图12显示令该溶剂化物静置于93％相对湿度下时，建立于该溶剂化物之X-射线绕射峰即告消失。然而，令该溶剂化物静置于11％或52％相对湿度下时，其X-射线绕射图并没有改变(参照图13)。因此认知图12之变化不是由于残留溶剂之自发蒸发，乃由于结晶中之有机溶剂被水分子置换之故。
根据如上说明之诸方法制备该水合物时，可通过由改变例如湿度、时间、温度等条件或改变再结晶条件，制得水合数不同之各别水合物。此诸条件之控制需考虑起始物质是无水物或溶剂化物，及溶剂化物之性质而有所差异。
以下列实施例及试验例将本发明作更详细之说明。然而，应了解诸实例仅意在说明而不以任何方式对本发明之范围有所限制。实施例1：7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐无水物之合成
使7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸(3.89克，10毫摩尔)悬浮于二氯甲烷与乙醇(110毫升，8∶2v/v)之混合液中。逐滴添加甲磺酸(0.94克，9.8毫摩尔)，生成之溶液于0℃搅拌1小时。过滤生成之固体，以乙醇洗涤然后干燥，得到标题化合物(4.55克)。熔点：195℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.57(1H，s)，8.02(1H，d)，7.98(3H，br)，4.58(2H，br)，4.39(1H，m)，3.91(3H，s)，3.85(1H，m)，3.71(1H，m)，3.42(1H，m)，3.20～3.10(2H，m)，1.20～1.10(4H，m)实施例2：7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐n＝3水合物之合成
将装水之近程声电***调至40℃，加盖密封，接上氮气入口及出口。当经入口引进之干燥氮气压力为20psi时，经出口出来之氮气相对湿度在93％以上。将含水率2.5％(1.0克)之实施例1之无水物引入烧结滤器中，于滤器中通过如上述产生之润湿氨气。经0、5、10、20、30及60分钟后，取出试样，测定含水率。从图8所示结果可看出，当润湿过程进行约30分钟以上后，维持于约10％之含水率。该润湿试样与以再结晶法制得之n＝3水合物之X-射线绕射图相同。实施例3：7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐n＝1.5水合物之合成
此标题化合物可通过由两途径予以制备：途径A
使实施例1之无水物(1.0克)溶于水与丙酮(17毫升，10∶7v/v)之混合物中，于黑暗中使溶剂缓缓蒸发，留下呈固体之标题化合物(0.8克)。途径B
添加实施例1之无水物(5.0克)至水(10毫升)中，加热混合物至45℃以助溶解。添加乙醇(20毫升)，搅拌生成溶液，然后令其静置。过滤生成之固体，以氮气流干燥，得到标题化合物(2.6克)。实施例4：以7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐溶剂化物合成水合物(使用润湿氮气)
将装水之近程声电***调至40℃，加盖密封，接上氮气入口及出口。当经入口引进之干燥氮气压力为20psi时，经出口出来之氮气相对湿度在93％以上。将实施例1无水物之溶剂化物(1克，乙醇0.11％)引入烧结滤器中，于滤器中通过如实施例2制备之润湿氮气，分别于40分钟、3.5及6小时后取出试样。然后检验其随着时间经过之残留有机溶剂量及X-射线绕射图变化。结果验定，3.5小时后，产物含有少于50ppm之有机溶剂量，建立于该溶剂化物之诸峰消失，而新出现建立于n＝3水合物与n＝1.5水合物混合物之诸峰。实施例5：以7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐溶剂化物合成水合物(使用高相对湿度)
将饱和硝酸钾水溶液置于干燥器中，因而使干燥器内之相对湿度控制于93％。供11％或52％相对湿度之试验用时，则分别制备含有氯化锂及硝酸镁饱和水溶液之干燥器。于相对湿度93％之干燥器内，引进实施例1的水合物的含有1.9％乙醇之溶剂化物，而于相对湿度为93％、52％或11％之各干燥器内，引进实施例1的水合物的含有0.12％乙醇之溶剂化物。贮存于其内之溶剂化物不要接触到前述诸盐溶液。经过一段时间后，取出试样，进行气相层析法以分析残留溶剂。结果验明，贮存于93％相对湿度4周的溶剂化物均含有少于50ppm之有机溶剂。而且，通过由X-射线绕射图也验明，建立于溶剂化物之诸峰4周后告消失。相反地，若将试样贮存于52％或11％相对湿度下，4周后之残留有机溶剂量及X-射线绕射图与开始时相同。实施例6：以各种7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐溶剂化物合成n＝3水合物
以干燥氮气及相对湿度78至84％之润湿氮气分别通入10克四种不同溶剂化物中达24小时以上，各溶剂化物有机溶剂之种类及量彼此不同。然后，测定各试样之有机溶剂残留量及分析其X-射线绕射图变化，结果示于下面表2。该X-射线绕射分析显示，通入干燥氮气之试样仍为原来之溶剂化物，而通入润湿氮气之试样与以再结晶法制得之n＝3水合物具有相同之X-射线绕射图及结晶性。
由该实施例之结果暗示，润湿氮气中所含之水分子取代了溶剂化物中之有机溶剂，且此暗示也得到了相对湿度影响之X-射线绕射图改变的支持。
                            表2
试样编号 经过干燥氮气24小时后，残留有机溶剂之种类及量 经通入润湿氮气(78～84％RH)24小时后，残留有机溶剂之种类及量
    1 二氯甲烷1.14％，乙醇3.73％ 0.08％＜50ppm
    2 异丙醇0.45％ 0.06％
    3 2-异丙醇0.24％ 0.04％
    4 2-甲基-2-丙醇0.07％乙醇0.06％ 0.01％＜50ppm
实施例7：含有0.11％乙醇之乙醇化物之合成
添加实施例1无水物(5.0克)至乙醇(25毫升)与水(25毫升)之混合溶剂中，将其加热至50℃以助溶解。然后，缓缓冷却该溶液至-3℃，于该温度令其静置约3小时。过滤生成之固体，以乙醇与水之溶剂混合物(16.5毫升，乙醇∶水＝20.8，v/v)洗涤，定量地得到标题化合物。试验例1：实施例1无水物之吸湿性
利用自动式吸湿分析器(MB 300G Gravimetric SorptionAnalyzer)测定实施例1无水物之吸湿速度及平衡含水率。此仪器会在特定温度产生特定之相对湿度，并利用仪器内微天平之测量，连续记录由于水分的吸附或解吸引起试样之重量变化。将实施例1无水物(16毫克)置于微天平上，于50℃、干燥氮气流下，去除试样中所含之水分。每5分钟5微克以下的重量变化为完全干燥之判断标准。然后，将仪器内之温度调至25℃，从0至95％改变湿度，每隔5％测试试样一次。当重量变化为每5分钟5微克以下时，该试样被视为已达平衡。图1示出吸湿速度，即试样于各相对湿度下，达到平衡所需之时间。由图中可看出，于测试之各相对湿度下，起始吸湿均快速进行，多数情形下，于2小时内达到平衡。图2示出各相对湿度之重量增加率，亦即平衡含水率。从图2清楚看出，无水物的平衡含水率随相对湿度而异。试验例2：实施例1无水物及实施例2制备的n＝3水合物之热分析
差示扫描量热法使用METTLER TOLEDO DSC821e及METTLER TOLEDOSTARE SYSTEM。称量试样(3.7毫克)于铝盘内，然后以铝盖压封。于盖上戳三个细针孔，以每分钟10℃之速率从常温加热至250℃，对试样进行测试。从图9可看出，由于n＝3水合物中所含水分子汽化之吸热峰在50℃附近开始，而由于热分解作用之放热峰见于180至220℃附近。对照下，无水物则仅于185至220℃显示由于热分解作用之放热峰而没有任何吸热峰。
热重分析使用SEIKO TG/DTA220。称量试样(3.8毫克)于铝盘内，根据升温程序以每分钟10℃之速率从常温加热至250℃。从图10可看出，于吸热峰之温度范围，观察到重量减少，其程度相当于通过Karl-Fisher法(Mettler Toledo DL37KF Coulometer)测定之含水率。试验例3：水合物平衡含水率之测定
将六种饱和盐水溶液引入各干燥器中，以控制其内相对湿度于如表3所示之特定值。然后，于这些相对湿度下，分别测定实施例2及3之n＝3水合物及n＝1.5水合物之平衡含水率。
     表3干燥器内之饱和盐液
    盐液     25℃之相对湿度(％)
    乙酸钾     23
    氯化镁     33
    碳酸钾     43
    硝酸镁     52
    亚硝酸钠     64
    氯化钠     75
将试样(100毫克)平铺于预先称重之培养皿上，精确称量其总重，然后于表3之各干燥器中放置三个试样。令其于常温静置7天，然后取出试样称重。13天后，取出各干燥器内三试样之一，各以试验例2所述热重分析法测定含水率。于各相对湿度之平衡含水率示于图3(n＝3水合物)及图4(n＝1.5水合物)。图3显示n＝3水合物于测试之整个相对温度范围内，含水率维持于10％左右；图4显示n＝1.5水合物于23至64％之相对湿度下，含水率维持于5％左右。由于两个水合物无论相对湿度如何变化，均维持恒定之平衡含水率，因此相当稳定。试验例4：X-射线绕射分析
将实施例1无水物、实施例2 n＝3水合物及实施例3 n＝1.5水合物(各50毫克)薄铺于试样架上，于下列条件下进行X-射线绕射分析(35kV×20mA Rigaku Gergeflex D/max-III C)：
-扫描速度(2θ)5°/分钟
-取样时间：0.03秒
-扫描方式：连续式
-2θ/θ反射
-Cu-靶(Ni滤器)
该无水物n＝3水合物及n＝1.5水合物之X-射线绕射分析结果示于图5、6及7。这些绕射图证明此三化合物结晶型不同。
根据本发明又一方面，提供了具有实际上如图5、6或7所示X-射线绕射图之7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐。
本发明也提供于其X-射线绕射图2θ＝8.0°、12.2°及14.7°处具有波峰之7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐水合物；及于其X-射线绕射图2θ＝7.7°及11.8°处具有波峰之7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐水合物。
于实施例4及5中，从溶剂化物转化成水合物其间之结晶变化通过由如上述相同条件下之X-射线绕射分析获证(参照第11至13图)。图11显示该溶剂化物之X-射线绕射图变成n＝3-水合物之图谱(见实施例4)；图12示出含1.9％乙醇之溶剂化物贮存于93％相对湿度前及贮存一周、两周、三周及四周后，其X-射线绕射图之变化；图13示出含0.12％乙醇之溶剂化物分别于93％、52％及11％相对湿度贮存四周后，其X-射线绕射图之变化(见实施例5)。试验例5：化学稳定性
高温下，比较实施例2之n＝3水合物、实施例3之n＝1.5水合物及实施例1之无水物之化学稳定性，以决定水合程度对化学稳定性之影响。
将无水物及各水合物引入玻璃瓶中并维持于70℃。通过由液相层析法分析其随着经过时间之分解程度，所得结果示于表4。
表4随经过时间之热稳定性(于70℃，单位：％)
Figure A9880357600181
由表4可以看出，n＝3水合物及n＝1.5水合物均显示与无水物相同程度之化学稳定性。试验例6：活体外抗菌活性
为了测定7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐是否具有与其游离碱相同之抗菌活性。使用琼脂培养基稀释法测定该甲磺酸盐之活体外抗菌活性。结果示于表5。其中最小抑制浓度(MIC，微克/毫升)仅系以重量比计算而未考虑分子量，并选定西普罗佛洛辛(ciprofloxacin)作为对照组。
 表5活体外抗菌活性(最小抑制浓度：MIC，微克/毫升)
    测试菌株     甲磺酸盐 西普罗佛洛辛
金黄葡萄球菌6538p乔氏金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌77金黄葡萄球菌241表皮金黄葡萄球菌887E表皮金黄葡萄球菌178粪便金黄葡萄球菌29212枯草杆菌6633藤黄微球菌9431     0.0160.0160.03140.01640.130.0160.13     0.130.130.251280.131280.50.0312
大肠杆菌10536大肠杆菌3190Y大肠杆菌851E大肠杆菌TEM3 3455E大肠杆菌TEM5 3739E大肠杆菌TEM9 2639E     0.0080.0080.0160.250.130.031     ＜0.008＜0.008＜0.0080.50.130.016
绿脓杆菌1912E绿脓杆菌10145     0.250.5     0.130.5
乙酸钙不动杆菌15473柠檬酸杆菌属2046E阴沟肠杆菌1194E阴沟肠杆菌P99产气克雷伯氏菌1976E阴沟肠杆菌1082E普通变形菌6059粘质沙雷氏菌1826E鼠伤寒沙门氏菌14028     0.0310.0310.0310.0160.130.0310.250.130.031     0.250.0160.016＜0.0080.130.0160.0310.0630.031
试验例7：实施例1无水物在水中之溶解性
在25℃测定7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸之游离碱及各种盐，包含实施例1之甲磺酸盐，在水中之溶解度，结果示于表6。
           表6水中溶解度(25℃)
    试样      水中溶解度(毫克/毫升)
    游离型       0.007
    酒石酸盐       6.7
    硫酸盐       11.4
    对甲苯磺酸盐       7.5
    甲磺酸盐       ＞30
由表中可看出，与酒石酸盐、硫酸盐及对甲苯磺酸盐和游离碱相比较下，该甲磺酸盐显示增加之水中溶解度。

Claims (18)

1.7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐。
2.7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐·nH2O，其中n在1至4之范围内。
3.如权利要求2的化合物，其中n为1.5。
4.如权利要求2的化合物，于其X-射线绕射图中2θ＝8.0，12.2及14.7°处具有波峰。
5.如权利要求2的化合物，具有实际上如图7所示之X-射线绕射图。
6.如权利要求2的化合物，其中n为3。
7.如权利要求2的化合物，于其X-射线绕射图中2θ＝7.7及11.8°处具有波峰。
8.如权利要求2的化合物，具有基本上如图6所示之X-射线绕射图。
9.如权利要求2的化合物，其含水率为4至6％。
10.如权利要求2的化合物，其含水率为9至11％。
11.一种医药组合物，含有如前面权利要求中任一项的化合物，以及医药上可接受之载体或赋形剂。
12.如权利要求1至10项中任一项的化合物，作为医药物使用。
13.一种治疗人类及动物之细菌感染之方法，包括使用有效治疗量之如权利要求1至10项中任一项化合物。
14.一种使用如权利要求1至10项中任一项的化合物制造医药物以治疗细菌感染之用途。
15.一种用于制备如权利要求1至10项中任一项的化合物之方法，包括使7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸与甲磺酸反应及自溶液中使生成之化合物结晶，及希望或需要时，则调节该化合物之水合作用。
16.一种用于制备如权利要求2至10项中任一项的化合物之方法，包括使7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐无水物或其溶剂化物暴露于至少75％之相对湿度。
17.如权利要求16项的方法，其中该溶剂化物具有选自C1-C4卤烷类及C1-C8醇类之一或多种有机溶剂。
18.一种7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐之溶剂化物，包含一或多种有机溶剂。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
TR200102699T2 (tr) * 1999-03-19 2002-03-21 Knoll Gmbh Kronik mafsal bozukluĞunun (osteoarthritis) tedavisi
US6262071B1 (en) 1999-06-29 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria
US6331550B1 (en) 1999-06-29 2001-12-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria
US6803376B1 (en) 1999-06-29 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
GB9920919D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
JP2001097863A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
WO2001021176A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria
JP2001097891A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
GR1003520B (el) * 1999-09-22 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων
JP2001097864A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法
GR1003521B (el) * 1999-09-23 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων
KR20010091379A (ko) * 2000-03-15 2001-10-23 성재갑 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법
SI1412078T1 (sl) 2001-08-02 2009-04-30 Lg Life Sciences Ltd Lg Twin T Postopki za pripravo amino-zaščitenih derivatov 4-aminometilen-pirolidin-3-ona, gemifloksacina ali njegove soli
MXPA04005179A (es) * 2001-11-30 2004-08-11 Lg Life Sciences Ltd Un metodo para tratar infecciones bacterianas usando gemifloxacina o una sal de la misma y una antibiotico de (-lactama.
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
AR043880A1 (es) * 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas
US7834027B2 (en) 2005-06-15 2010-11-16 Hetero Drugs Limited Gemifloxacin process and polymorphs
KR20130128483A (ko) * 2006-03-07 2013-11-26 욱크하트 리미티드 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그
WO2010001408A2 (en) * 2008-06-06 2010-01-07 Matrix Laboratories Ltd. Novel polymorphic forms of gemifloxacin mesylate
WO2010146594A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of gemifloxacin mesylate
EP2491921A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Conservation of anhydrous form of gemifloxacin
RS56556B1 (sr) * 2012-02-27 2018-02-28 Bristol Myers Squibb Co N- (5s, 6s, 9r) - 5 -amino- 6 - (2, 3 - difluorofenil) -6, 7, 8, 9 - tetrahidro - 5h - ciklohepta [b]piridin-9 -il- 4 - (2 - okso-2, 3 - dihidro - 1h- imidazo [4, 5 -b]piridin - 1 - il) piperidin - 1 - karboksilat, hemisulfatna so
CZ2016104A3 (cs) * 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR223983A1 (es) 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
ES512969A0 (es) 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
IN162769B (zh) 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
NZ222047A (en) 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
JPH01100165A (ja) 1987-10-13 1989-04-18 Shionogi & Co Ltd オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4931446A (en) * 1988-03-23 1990-06-05 Abbott Laboratories Antimicrobial for in-vitro diagnostic kits
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
PL166381B1 (pl) 1989-08-16 1995-05-31 Pfizer Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL
US5276041A (en) 1991-11-08 1994-01-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Oxime derivatives
WO1993025545A1 (en) 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
EP0688772B1 (en) * 1994-06-16 1999-05-06 LG Chemical Limited Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation
US5776944A (en) * 1994-06-16 1998-07-07 Lg Chemical Ltd. 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof
DE69531305T2 (de) 1994-10-20 2004-05-13 Wakunaga Seiyaku K.K. Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten
WO1996023775A1 (fr) 1995-01-30 1996-08-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou de ses sels et agent antibacterien contenant ces derives en tant qu'ingredient actif
US5763454A (en) 1995-06-06 1998-06-09 Pfizer, Inc. Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt
US20020032216A1 (en) * 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
KR100286874B1 (ko) * 1998-03-04 2001-04-16 성재갑 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process

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Publication number Publication date
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