HU227536B1 - Naphtyridine carboxylic acid derivative salt - Google Patents

Naphtyridine carboxylic acid derivative salt Download PDF

Info

Publication number
HU227536B1
HU227536B1 HU0600401A HUP0600401A HU227536B1 HU 227536 B1 HU227536 B1 HU 227536B1 HU 0600401 A HU0600401 A HU 0600401A HU P0600401 A HUP0600401 A HU P0600401A HU 227536 B1 HU227536 B1 HU 227536B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound according
methanesulfonate
hydrate
relative humidity
anhydrate
Prior art date
Application number
HU0600401A
Other languages
English (en)
Inventor
Ae Ri Kim
Jin Hwa Lee
Ki Sook Park
Jong Ryoo Choi
Tae Hee Lee
Jay Hyok Chang
Do Hyun Nam
Hoon Choi
Original Assignee
Lg Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lg Life Sciences Ltd filed Critical Lg Life Sciences Ltd
Publication of HU0600401D0 publication Critical patent/HU0600401D0/hu
Publication of HUP0600401A3 publication Critical patent/HUP0600401A3/hu
Publication of HU227536B1 publication Critical patent/HU227536B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány a rácé® 7-[3-íamino-metil)-4-(metoxi-im.ino'-pirrolídin-l-il 1 -l-ciklGpropil-6-fIucr-4-oxo-l, 4~díhidtO~l, 8-naftirídin-l-fcarbonsavüak egy sójára és as ehhez kapcsolódé hidrátokra, előállítási eljárásaikra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek antibakteriális terápiában történő alkalmazására vonatkozik.
A 95-874, számú koreai köztársasági közzétételi szabadalmi közleménynek megfelelő 688772. számú európai szabadalmi bejelentésben antifoakteriális aktivitású kinolínínaftirídin·karbonsav-származékokat ismertetnek, ezen beiül leírják az (I) képletű
vízmentes 7-13- (smino-metil}-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-l-í1)-1-cíklopropi1-6-fluor-4-oxo-l,4-díhldro-l,8-naitíridin-3-karhoasavatA találmány tárgyát as olyan 7-í3-(amino-metílj-4-(mefcoxí- i mi η o) - p i r r o .1 i d i η -1 - i 1) -1 - c.i k 1 op r op ί 1 - 6 - f 1 no r - 4 - ο χ o - í, 4 - d i ♦'«•'φ »·♦·♦♦ φ*
ΧΦΦ « φ hidro-1, 8-naf tiridin~3-karhoxysav—m.etánszulfonát η H2O általános képletű vegyületek képezik# amelyek képletében n értéke 1től 4-íg terjed# azzal a megkötéssel, hogy n értéke 1,5-től eltérő.
A 7-[3-(ami no-metil)-4-ímetoxi-ímino) -pirrolidin-i-í1]-1-ciklopropi 1-6-fluor-4-οχο·~1, á-díhidro-l, 8-naftlridín-3-karbonsav-metánszulfónéira a továbbiakban a metánszui£onátfi-ként hivatkozunk..
A. metánszulfonál megemlíthető konkrét hidrátjaí közé azok tartoznak, amelyekben n értéke 1, 2, 2,5, 3, 3,5 és 4. Különösen előnyös vegyületek azok, amelyekben n értéke 3.
A metánszulfonát-hidrátok. nedvességtartalma a. hidratált molekula hídratáoiös számával (n) változik. A metánszulfonat molekulatömege 485,5, igy as olyan hidrátoknak a számított nedvességtartalma, amelyekben n értéke 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 és 4, az előbbi sorrendnek megfelelően 3,5 %, 5,0 %, 6,3 t,
8,5 %, 10,0 %, 11,5 % és 12,9 %. Azonban a metánszulfonát-hidrátok tényleges nedvességtartalma különböző tényezőktől, ezen belül például as átkrisfcályosítási körülményektől és a szárítási körülményektől függően eltérhet a számított értéktől. Az olyan metánszulfonát-hidrátok esetén megfigyelt nedvességtartalom, amelyekben n értéke 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 és 4, az 1, táblázatban látható (az n 1,5 esetén nyert adatot csak őszszehasonlításí céllal tüntetjük fel) .
« φ
1. táblázat
Lehetséges,, hogy as összekevert, eltérő nedvességtartalma metánszulfonáfc-hldráfcok együtt köztes nedvességtartalommal rendelkező anyagokat eredményesnek.
Az előnyös metánszulforát-hidrátok nedvességtartalma 4-8 % vagy 9-11 %, különösen 4-8 %.
A. metánszn!fonatról megfigyelték, hogy egy hidratációs szám (n; tartományon belül stabil hidrákként létezik.. A hidrát stabilitása azt jelenti, hogy a hidrát a vegyület által tartalmazott vizmolekalák csökkenésével vagy növekedésével szemben ellenálló. A metánszulfonát-hidrátok széles relatív páratartalom tartományban állandó nedvességtartalmat tartanak meg.
άζ n a mar a mar t közötti. relatív oaratar- taiómnál állandó nedvességtartalma van (lásd: 3. és 4. ábra).
***« fr fr Tfr fr ♦♦ •X » » * * fr frfrx * « X ♦ X frfr
Eszel szemben a.z anhidrát általi nedvesség abszorpció a relatív páratartalommal nagymértékben változik.
Vizes szuszpenzíőban a aetánszulfonát-anhidrát és az n - 3 hidrát egyaránt átalakul az n - 1,5 hidráttá, jelezve azt, hogy az utóbbi termodinamikailag stabilabb. As n - 1,5 hidrát 11-64. %-os relatív páratartalomnál egy szeszkvlhidrát. 75 %-os relatív páratartalom felett 10 %-nál több vizet vesz fel és megváltozik a röntgeneiffrakciós képe. As n -· 1,5 hidrákból 9.3 %-os relatív páratartalomnál nyert hidrát (amely agy, a 2. példa .szerinti n ~ 3 hidráitól eltérő fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkező n ~ 3 hidrát) kisebb relatív páratartalomnál nem stabil, 75 %-os relatív páratartalom alatt visszaalakul az n = 1,5 hídráttá.
A hidrátok nem változtatják meg olyan könnyen a nedvességtartalmukat, mint az anhidrát, és így ezek olyan, termékek, amelyek hosszabb tárolás során is stabilak, és amelyekből stabil készítmények nyerhetők. A hidrát kötőanyag hozzáadása nélkül is tablettázhatő, mivel a vegyület által tartalmazott víz Önmagában kötőanyagként funkcionál, mig az anhidrátot hasonló nyomáson, nem. lehet tablettázní,
A találmány további tárgya; eljárás a 7-[3- (amino--metil) 1- (metoxi-imino)-pírrolidin-l-il]-l-eíklopröpll-ö-fluor-á-oxo1, á-dihídro-l, 3-naftir 1 din-3-karbonsa v-~metánszulfcnát hídrátjaínak előállítására, amelynek során 7-(3-(amino-metíl>4- (metoxi-ímino) -pírraliáin-X-il]-Í-oikIopropil-6-fluor-4-oxo1, 4-díhiáro-l, 8~naftiridín-3-karbonsavat metánszulfonsavval reagáltatunk, majd a képződött metánszulfonátot az oldatból ~ 5 kristályosítjuk, és kívánt vagy szükséges esetben a vegyület hidratáciöját beállítjuk.
A metánszulfonát-hidrátokat úgy állíthatjuk elő, hegy metánszulfonssvat adunk a szabad bázishoz,· amelyet a 688 772, számú európai szabadalmi bejelentésben. ismertetett siódon állíthatunk ele. Előnyösen 0,95-1,0 mólekvivalens metánssulfonsavat. adunk a szabad bázishoz, vagy egy alkalmas oldószerben oldott 1 mőlekvivalens metánszulfonsavat adunk a szabad bázishoz. A metán szült onát-hidrátok előállítására alkalmas, oldószerek közé tartozik minden olyan oldószer, 3.melyben a metámszulfonát lényegében oldhatatlan, így .az alkalmas oldószerek körébe tartoznak — egyebek mellett. — as 1—4 szénatomos hsiogén-alkánok, az 1-8 szénatomos alkoholok és a víz, illetve ezek keverékei. Előnyös oldószer a metilén-dikiorid, a kloroform, az 1,2-díklór-etán, a metanol, as etanol, a propanoi és a víz, illetve ezek keverékei. Szükség esetén as oldódás elősegítése érdekében az oldószerben a szabad bázist melegíthetjük, mielőtt hozzáadnánk a metánszulfonsavat, vagy alternatív módon a metánszulfonsavat hozzáadhatjuk a szabad bázisnak az oldószerrel készített szuszpenziójához vagy részleges szuszpenzlöjához. A metánszulfonsav hozzáadását követően a reakciőkevaréket körülbelül -10 ac és -40 °C közötti hőmérsékleten 1-24 érán keresztül állni hagyjuk vagy keverjük, A képződött metáns-znlfonátot szilárd anyag formájában kapjuk, ameiyet szűréssel vagy az. oldószer csökkentett nyomás alatt végzett eltávolításával izolálhatunk.
A metánszulfonát előállításában alkalmazott átkristályosi«*»
Λ Φ • * φ »>
tásí körülmények meg vált 02 tatásával, különböző hidrátok nyerhetők, Az ilyen átkrístályosítási körülmények az ezen· a területen jártas szakember számára ismert hagyományos módszerekkel állapíthatok meg.
A találmány ezenkívül eljárást biztosit a 7-[3-(aminometil)~4~(metoxi-imino)-pírróliáin-1-11] -1-ciklopropii-fluor4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naf tíridín-3-karbonsav--metánszülf on.át egy hidrát jának. az előállítására, amely eljárás során a metánszulfonát-anhidrátot vagy ennek egy szolvátját nagy relatív páratartalom hatásának tesszük ki,
A metánszulfonát-anhidrátot vagy szolvátját legalább 75 %os relatív páratartalom hatásának tesszük ki.
A motánszulfonát-anhídrátot vagy szolvátját ügy tehetjük ki a nagy relatív páratartalom hatásának., hogy a metánszulfonát-anhidráton vagy szolvátján keresztül párásított nitrogéngázt vezetünk át, vagy a metánszulfonát-anhidrátot vagy szóivá! ját. nagy relatív páratartalmű közegben állni hagyjuk.
Az ebben az eljárásban alkalmazott párásított nitrogéngázt, például legalább 75 %-os relatív páratartalraű nitrogéngázt hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő. Az eljárásban. a hőmérsékletet kívánatos magasabb értéken tartani, mint ahol nedvességkicsapódás előfordulhatna. Emellett, különösen nagy mennyiségben történő előállításnál, a párásított nífcrogéngáz. átvezetése közben előnyös a mintát alaposan kevertetní. Amenynyiben a metánszulfonát-anhidrátot vagy szolvátját nagy relatív páratartalom;, például legalább 75 %-os relatív páratartalom hatásának tesszük ki, a konverziós hatékonyság növelése érdekében a mintát előnyösen, a lehető iegvékonyabban szétterítjük.
A metánszulfonát-anhidrátnak a találmány szerinti eljárásban alkalmazható szolvátjai körébe tartoznak — egyebek mellett — az 1-4 szénatomos halogén-albánok és az 1-6 szénatomos alkoholok, például az etanol, a metílén-dikioríd, az izopropil-alkohol és a 2-metil-2~propsnoi közül kiválasztott egy vagy több s z e r v e s ο 1 dó szerrel a 1 ko t oh1. s ζ o Ív át o k.
A metánszulfonát szolvátjai újak.. Ennek megfelelően a találmány további tárgyát képezi a 7-[3- {amino-metíi'} -4- (.metoxi-imíno)-pirroiidin-l-ilj-l-cikiopropil-6~fluor-4-oxo-I,4-dihidro-1, 8-naftíridin.~3-karbonsav—metánszulfonátnak az 1-4 szénatomos halogén-albánok, és az 1-8 szénatomos alkoholok közül kiválasztott egy vagy több szerves oldószerrel alkotott S2oivátja.
A metánszulfonát szolvátjait átkristályosítással .állítjuk elő és az .átkristáiyositásí rendszer körülményeivel kontrolláljuk.
A metánssülfonát-hidrátök ugyanolyan hatású antibakteríális aktivitást matatnak, mint a 688 772. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett szabad bázis. A metánszulfonát-hidrátok a szabad bázishoz vagy a szabad bázis egyéb sóihoz képest előnyös fizikai-kémiai tulajdonságokat, például javított oldhatóságot és a környezeti relatív páratartalomtól független, állandó nedvességtartalmat mutatnak. A metánszulfonát-hidráfok tehát egyszerűbben kezelhetők, minőségük jobban kontrollálható és könnyebben formálhatók, mint a szabad bázis * ♦ φ Φ χχ vagy a szabad bázis egyéb sói.
Amint azt a fentiekben említettük/ a metánszulfonát-bidráfcok antibakteriális aktivitást mutatnak- A humán vagy állatgyógyászatban történő felhasználás esetén a tetszőleges úton történő beadáshoz a metáuszulfonát-hidrátokát as egyéb antibiotikumokkal kapcsolatban a szakterületen per se ismert módszereknek és el járásoknak megfelelően formázhatjuk/ és így a találmány oltalmi körébe tartozik egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vág vivőanyaggal együtt egy itt meghatározott 7-[3-(amino-metil)~4~(metoxi-imino)-pirrolidin-1-ii]-l-ciklopropil-ó-fluor-á-oxo-1,4-dihi dr o - .1., 8 -n a £ t i r i d 1 n - 3 - k a rbon s a v-os tánszuifonát-hídrátot tartalmaz.
A hatóanyagként a metánszulfonát-hidrátot tartalmazó kompozíciókat bármely alkalmas úton történő beadásnak, például orális, parenterális vagy helyi alkalmazásnak megfelelően formázhatjuk. A kompozíciók tabletták, kapszulák, porok, granuiák, szögletes tabletták, krémek vagy folyékony készítmények, például orális vagy steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók formájúnk lehetnek. Az orális beadásra szolgáló tabletták és kapszulák egységdósis megjelenési formában készíthetők ki, és olyan, hagyományos vi. főanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek ....... egyebek mellett — például a következők: kötőanyagok, például (hidroxi-propíl)-metii-cellulóz, (hídroxi-propii)-cellulóz, akácszirup, zselatin, szóróit, tragafcantmézga vagy poli(vinilpirrolidon;; töltőanyagok, például mikrokristályos cellulóz, lakfőz, cukor, kukoricakemény!tő, kalcium-foszfát, szerbit ♦
♦ φ·* vagy glicin; tablettázó lübrikánsok, például. magnézium-sztearát, talkum, polietilénglikol vagy sziliciuia-dioxid (sziIlka); dezintegránsok, például nátTium-keményitG-glíkolát, térhálósított poli. .( vinil-pirrolídon) vagy burgonykeményitő; vagy elfogadható nsdvesitőszerek, például nátriusu~lauril~-szulfát. A tablettákat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert eljárásoknak megfelelően bevonattal láthatjuk el.. Az orális folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elíxirek formájában, illetve a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivő-anyaggal regenerálható írekonstituálható) száraz termékként jelenhetnek meg- Az ilyen folyékony készítmények hagyományos adalékanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek — egyebek mellett ........ például a következők: szuszpendálöszerek, például szorbit, metil-ceiiulőz, giukózszirup, zselatin, (hidroxi-etil)-cellulóz, ίkarboxi-metil)-cellulóz, aiumínium-sztearáfe gél vagy hidrogénezett étkezési zsírok; emulgeálószerek, például lecitin, szorbitán-monooleat vagy akácmézga; nem-vizes vivőanyagok (köztük étkezési olajok;, például Mandulaolaj, olajos észterek, glicerin, propilénglikol vagy etil-alkohol; tartósítószerek, például metil- vagy propi 1-p-hidroxi-be.nzoát vagy szorbinsav; és kívánt esetben hagyományos ízesítő- vagy színezőszerek- A kúpok hagyományos kápaiapot, példá-ul kákáévájat vagy más giiceridet tartalmaznak.
A parenterális beadáshoz a vegyület és egy steril vivőanyag, előnyösen víz felhasználásával folyékony egységdőzisformákat állítunk elő. A metánszulfonát-hidrátot a vivőanvaoη .ί ί
.bán az alkalmazott vivő-anyagtól és koncentrációtól függően szusspendálhatjuk vagy oldhatjuk. Oldatok előállítása során a metánszu.l.fonát-hidrátGt injekciós vízben oldhatjuk, majd az oldatot szűréssel sterilezzük, mielőtt alkalmas fiolákba vagy ampullákba töltenénk és lezárnánk. Az olyan szereket, amilyenek a helyi érzéstelenítők, a tartósítószerek és a pnfxeranyagok, előnyösen a vivőanyagban oldhatjuk. A stabilitás fokozása érdekében a kompozíciót lio-fileshetjük (fagyasztva száríthatjuk) , és a. száras, llof ilezett. port egy fiolába zárjuk, amelyhez a por felhasználás előtti regenerálásához egy fiola injekciós vizet mellékelhetünk. A parenterális szuszpenziókat lényegében ugyanilyen módon állítjuk elő, aszal az eltéréssel, hogy a matánszulfonát-hidrátot oldás helyett szuszpendáljuk a vivőanyagban, valamint a sterilezés ebben az esetben nem végezhető szűréssel. A metánszuifonát-hidrátot a steril vivőanyagban történő sznszpendálás előtt etíién-oxlddal stérileshet jük. A metánssulfonátnak vagy hidrátjának az egyenletes eloszlását elősegítendő a kompozíció előnyösen egy felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is tartalmaz.
A m.etánszuifonát-hidrátot állatgyógyászati felhasználásra szolgáló intrámámmálls készítményként is formálhatjuk.
A kompozíció a szabad bázis formájában mérve a beadás módjától függően 0,1-100 tömegő, előnyösen 10-93,5 tömegé, még előnyösebben 50-99,5 tömegé hatóanyagot tartalmazhat. Ahol a készítmény egységdózisokből áll, az egyes egységek a szabad bázis formájában mérve előnyösen 50-1500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A felnőtt humán alanyok kezelésére alkalmazott dó11 φ » *«» zis, a beadás módjától és gyakoriságától függően., naponta 100 mg és 12 g közötti értékű egy átlagos (70 kg fcesttömegü} felnőtt beteg esetén. Az ilyen; dózisok hozzávetőleg 1,5-170 mg/kg/nap értéknek felelnek meg. Előnyösen, a dózis 1-6 g/nap értékű..
A napi dózist célszerűen úgy juttatjuk be a szervezetbe, hogy egy 24 órás periódusban egy vagy több alkalommal adjuk be a hatóanyagot, például naponta egyszer beadhatunk akár 400 mg hatóanyagot is. A gyakorlatban a dózist és a beadás gyakoriságát az egyedi beteg számára legalksimasabban választjuk meg, amit befolyásol a betegek életkora, testtömege és azon válaszreakciója, amely akkor lép fel, amikor az orvos nagyobb vagy kisebb dózist, illetve eltérő beadási gyakoriságot választ, Az ilyen adagolási rendek a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány további tárgyát képezi egy itt meghatározott 7-(3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pírrolidin-l-il]-l-ciklop r op 11 - β ~ f 1. u o r ~ 4— ο χ ο ™ 1, 4 -d i h 1 dr ο-1,8-naft i r i d1π-3 ~ karbon s a v—
-metánszulfonát-hídrátnak az alkalmazása bakteriális fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
A metánszulfonát-hidrátok a Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumok széles körével szemben aktivek, és a bakteriális fertőzések, köztük például a legyengült immunrendszerű betegekben előforduló bakteriális fertőzések széles körének a ke z e1ésé r e a1ka1ma zha t6 k.
Egyéb felhasználások mellett a metánszulfonát-hidrátok eredményesen alkalmazhatók humán betegekben a bőr, a lágyszö**Χ·* Μ*·Χ χ* vetek, a légzőszervek és a hágyutak, valamint a szexuális úton átvitt betegségek kezelésére. A metánszulfonát-hidrátokat állatokban előforduló bakteriális fertőzések, például szarvasmarhák tőgygyniladásárak. a kezelésére is felhasználhatjuk.
A következő példák és ábrák csak a találmány szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét semmilyen formában na korlátozzák.
Az 1, ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát-anhidrát 25 C-on több relatív páratartalom mellett mért nedvességezorpciós profilját mutatja be.
A 2. ábra as 1. példa szerinti metanszulfonát-anhídrát 25 *C~on mért izotermikus nedvességszorpciős profilját mutatja be.
A 3. ábra a 2. példa szerinti metánszuifonát n - 3 hidrát
23-75 %-os relatív páratartalomnál mért egyensúlyi nedvességtartalmát mutatja be.
A 4. ábra a. 3. példa szerinti metánszuifonát n - 1,5 hidrát 23-75 %-os relatív páratartalomnál mert egyensúlyi nedvességtartalmát mutatja be.
Az 5. ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát-anhidrát por röntgendiffrakciós képét mutatja be.
A 6. ábra a 2. példa szerinti metánszuifonát n - 3 hidrát por röntgendiffrakciós képét mutatja be. A karakterisztikus csúcsok: 20 - 7,7, 11,8”. A csúcsok pontos helyzete a kísérleti körülményektől függően némileg változhat.
A 7. ábra a 3. példa szerinti metánszuifonát n - 1,5 hidrát por röntgendiffrakciós képét mutatja be. A karakteriszti13
XXS-v kas csúcsok: 28 - S,0, 12,2, 11,7*. A csúcsok pontos 'helyzete a kísérleti körülményektől függően némileg változhat.
a 3. ábra as 1. példa szerinti metánszulfonát-anhídrát nedvességtartalmának a változását mutatja be az eltelt idő függvényében, ahol a. méréseket a párásífcott nitrogéngáz átér ami ásának kezdetétől számított 0., 5,, 10., 20., 30, és 60 percben végeztük,
A 3. ábra az 1.. példa szerinti metánszulfonát-anhidráton és a. 2, példa szerinti metánszul.fonát n = 3 feidráton végzett differenciálkaloriraetriás (Differenciái Scanning Calorimetry, DSC) vizsgálat eredményét mutatja be.
A 10. ábra a 2, példa szerinti netánszulfonát n ~ 3 hidrákon végzett termogravimetriás analízis eredményeit mutatja be.
A 11, ábra a 4. példa szerinti metánszulfonát-szolvát (etanoitartalom: 0,11 %) röntgendiffrakcíés képének a változását mutatja be az eltelt idő függvényében, ahol a méréseket a 93 %-os relatív páratartalmú párásított nitrogéngáz átáramlásának kezdetétől végeztük.
A 12. ábra az 5. példa szerinti metánszulfonát-szolvát íetanolfcartaíom: 1,9 %) röntgendiffrakeíos képének a változását mutatja be az eltelt idő függvényében, ahol a méréseket akkor kezdtük meg, amikor a mintát a 03 %-os relatív páratartaimá párásított nitrogéngáz hatásának kitettük.
A 13. ábra az 5. példa szerinti metánszuifőnét-szoivát fetanoitartalom; 0,12 %j röntgendiffrakciós képének változását mutatja be különböző relatív páratartalmaknál, nevezetesen 33 %-os relatív páratartalomnál {ii, 52 %~ os relatív páratarta*s .*
A*
d.
találmány ** lomiái (2= és 11 %-os relatív páratartalomnál !3).
As 1., 2., 4., 5., 7. és 8. ábra nem képezi a részét, ezek az ábrák csak as összehasonlításhoz szerepelnek.
A iaetáns2ulfonát~anh.idrá.t és as egyes hidrátok nedvességtart almának és fizikai-kémiai tulajdonságainak a megállapításához. számos kísérletet végeztünk, és az alábbiakban az eredményeket as ábrákra is hivatkozva ismertetjük.
Az 1. ábra több relatív páratartalomnál a 7- (3- <amino~metil) -4- (metoxi-íminoi -pirroiidín-l-ii |-i-cíkiopropil~6—fluor-4-0X0-1, 4-díhidro-i, 8-naftiridin-3-karbonsav—iaetánszulfonát-anhidrát neávességszorpoiő-sebességi profilját mutatja be, A tesztelt relatív páratartalom tartomány egészében a kezdeti nedvességabszorpcíö valamennyi relatív páratartalomnál gyorsan zajlik. A legtöbb esetben két érán belül egyensúly alakul ki, A 2, ábra 25 °C~on a relatív páratartalom, függvényében a metánssmlfonát-anhidrát izotermikus nedvességszorpcíós profilját mutatja be. Az Y tengely szerinti tömegnövekedés az egyensúlyi nedvességtartalmat jelenti, amelyből megáilapítható, hogy az egyensúlyi nedvességtartalom függ a relatív páratartalomtól. A
3. ábra az n-3 hidrát egyensúlyi nedvességtartalmát mutatja, azt követően, hogy az n-3 hidrátok két héten keresztül 23-75 %-os relatív páratartalom hatásának tesszük ki (az n ~ 3 hidrátok etanol és viz oldószerkeverékből végzett átkristályosítással kapjuk) . Az eredmény azt mutatja, hogy az n ~ 3 hidrát stabilabb, mint az anhidrát, mivel az n - 3 hidrát a tesztelt relatív páratartalmak mellett megtartja a lö % körüli nedvességtartalmat . Ebben az esetben az n - 1,5 hidrát 23-64 %-os ***ϊ ct »♦ .* j
relatív páratartalom tartományban megtartja az 5 % körüli nedvességtartalmat. Tehát as n ~ 1,5 hidrát Is stabil hidrákként azonosítható.
Megállapítottuk, hogy a hidrát fizikai tulajdonságai nagymértékben eltérnek az anhidrát fizikai tulajdonságaitól.
Például az anhidrátnak az 5. ábrán látható, az β ® 3 hidráénak a 5. ábrán látható és az n - 1,5 hidráinak a 7. ábrán látható por röntgendiffrakciós képének az .összehasonlításából látható, hogy a kristálytormaik eltérnek egymáséitól. Ezenkívül a differenciálkalorimetria (Dífferentíal Scanning Galerimet ry, DSC} alkalmazásával végzett termikus analízis azt mutatja, hogy as n ~ 3 hidráiban lévő vízmolekulák elpárolgása révén kialakult endoterm csúcs 50 ’c körül kezdődik, és a termikus bomlás általi exoterm csúcs 185-220 °C körül -észlelhető, míg az anhidrát endoterm csúcs nélkül, csak egy, a termikus bomlás következtében kialakult exoterm csúcsot mutat 185-220 '*'C körül (lásd a 9. ábrát·. Eszei egyidejűleg a termogravimetríás analízis az endoterm csúcs hőmérséklet-tartományában tömegcsökkenést .mutat, amelynek mértéke megfelel a Karl-Fischer-módsxerrel mennyiségileg meghatározott (dettíer Toledo DL37KF Couiometer; nedvességtartalomnak (lásd a 10. ábrát} . Ily módon megerősítést nyert, hogy a DSC analízisben látható endoterm csúcs egy vízmolekula elpárolgása miatt alakul ki.
Annak érdekében, hogy megái lapítsuk a hidratácíó-nak a kémiai stabilitásra gyakorolt hatását, összehasonlítottuk a hidrátoknak és az anhidrátnak a melegítés közbeni kémiai stabilitását. Ebben a vizsgálatban az anhidrátot és a hidrátok 4 hé16 ten keresztül 70 ec-.oa tartottuk, majd a bomlás síértékét fo~ iyadékkromntográfiával analizáltuk. A bomlás mértékében a hidrátok és az anhidrát között nem észleltünk eltérést, igy igazolást nyert, hogy a hidrát kémiailag ugyanolyan stabil, mint az anhidrát.
A metánszulíonát-anhidrátot vagy egy szolvátját a tantiekben ismertetett megfelelő körülmények között átalakíthatjuk hidráttá. A folyamat a vegyület röntgendiffrakciós képében fellépő változások és a vegyületben lévő szerves oldószer mennyiségének a csökkenésével követhető nyomon.. Szakét a változásokat a vizmoleknIáknak, a kristályszerkezetbe újonnan történő beágyazódása okozza.
Ahogyan, az a Ii. ábrán látható, a szolváton alapuló röntgendíffrakcióé csücsök a párásított notrogéngáz átvezetésével eltűnnek, és maradnak a hidrákon alapuló csücsök. Ez azt mutatja, hogy az összes szolvát hidrátokká alakult át. A röntgendíffrakció változásával egyidejűleg a visszamaradt oldószer a kvantitatív határnál kisebb mennyiségre csökken. A 12. ábra azt mutatja, hogy a szolváton alapuló röntgendiffrskciős csücsök eltűnnek, amikor a szolvátot 93 %-os relatív páratartalom mellett állni hagyjuk. Azonban a röntgenéitfrakciós képben nem történik változás, ha a szolvátot li %-os vagy 52 %-os relatív páratartalom mellett hagyjuk állni (lásd a 13. ábrát}. Ily módon megállapítható, hogy a 12. ábrán látható változás nem a visszamaradt oldószer spontán elpárolgása miatt, hanem azért lép fel, mert a kristályban a szerves oldószereket v i ao 1 e k u 1 á k helyettesítik.
♦ w
A hídrátnak a fentiekben ismertetett eljárásokkal történő előállítása -során az eltérő hidratációs .számú megfelelő hidrátokat a körülmények, például a páratartalom, az idő, a hőmérséklet stb., vagy a kristályosítási körülmények változtatásával nyerhetjük. Ezeket a körülményeket annak figyelembevételével kell beállítani, hogy a kiindulási anyag az anhidrát vagy egy szóimat, valamint hogy a szervát milyen jellegű .
A következő példákkal és kísérleti példákkal még részletesebben magyarázzuk a találmányt. Hangsúlyozni kívánjuk azonban, hogy a példák csak a találmány szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét semmilyen formában nem korlátozzák .
1< példa (Referencia) R 7--(3~ (amino-metil) -4- (metoxi-iminoj -pirrolidín-1-11j-l-oiklopropii-á-fluor-ip οχ o-1,4-dlhldro-l,8—naft1ridinp 3 - karbonsav-ríetánsznlfonát-anhidr át el oá 1 lltása 3,89 g ílQ mmol) 7-[3-(amlno-metil)-4-(metoxi-imino)-pírról idin- 1-ilj-l-eikiopropil-ő-fíuor-i-oxo-l, 4-dihidro-i,8-naftiridin-3-karbonsavat 110 mi 8:2 térfogatarányö roetílén-díklorid/etanol keverékben szuszpendaltnnk. A szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtunk 0,9« g 19,8 rámol) metánszulfonsavat, majd az így nyert oldatot 1 órán keresztül Q ’C-on kevertettük. A képződött szilárd anyagot kiszűrve, etanollal mosva, majd szárítva 1,55 oimvegyületet nyertünk.
Op.: 195 °C (boml.) .
18 t »♦« „í ·»«· g
Ȓ.< f * m * *
(DHSO~d£d S (ppm); 8,57 (IH, s) , 8,02 (IH, d), 7, 98
|3H, széles), 4,58 (2H, széles), 4,39 (IH, ms , 3,91 (3H, s) ,
3,85 (IH, m) , 3,71 (IH, m), 3,42 UH, m) , 3,20-3,1.0 <2H, Itt) ,
1,20-1,10 (4Η, m) ,
2. példa
A 7- [3- {amino-~-met.il} -4- (metoxl-imlno) -pirrolidin-1 -i 1 ] - 1 -cíklopropil—S-fluor-á-oxo-l, 4-dihidro-l, 8-naftíridίn-3-karbonsayymetánszulfonát n - 3 hidrát előállítása Egy vízzel töltött ultrahang-besugárzó készüléket {sonicator) beállítottunk 40 eC-.ra, fedéllel lezártuk és hozzáosatlakoptattunk sgy nitrogénbevezetöt és egy nitrogénkívezetot. éráikor a bevezetőn, keresztül bejuttatott száraz nitrogén nyomása '137,9 kPa (20 psi) volt, a kivezeton át kilépő nitrogén relatív páratartalma 93 %-nál több volt. 1,0 g 1. példa szerinti, 2,5 % nedvess égtar talsíű anhídrátot egy zsugorított üvegszurore helyeztünk, majd az előbbiekben ismertetett módon előállított psrásitott nitrogént keresztülvezettük a szűrön. Mintákat vettünk 0, 5, lö, 2(1, 30 és 60 perc elteltével, és megmértük a minták nedvességtartalmát. A 8.. ábrán bemutatott eredményekből látható, hogy 10 % körüli nedvességtartalom marad fenn, ha a párásttásí folyamatot körülbelül 30 percnél hosszabb ideig végezzük. A párásított minta röntgendiffrakciós képe azonos volt az átkristáiyosí fással. nyert η ·- 3 hidráté19 ,s ,: **ν ♦*»* /*, fc ί' *♦* * * Χ**-5
3, példa (Hivatkozás? Α ,7-(,3-(amino-metill ~i~ (metoxi-íminoI -pirrolidin-t-il 1 -l-ciklopropil-6-fluor~4~oxo~l, 4~dihid.ro-1, 8:~n.aftlridin~ 3-karbonsa v-me t áns túl fonat: n - 1,5 fel dr át előáll itá s a
A címvegyületet a következő utakon állítottuk, elő.
A, út
1,0 g 1. példa szerinti anhídrátot feloldottunk 17 ml 10:7 térfogatarányű vís/aceton. keverékben. Az oldószert sötétben lassan elpárologtattuk, és igy szilárd anyag formájában 0,8 g címvegyületet maradt vissza,
B. út
5,0 g 1. példa szerinti anhídrátot hozzáadtunk 10 ni vízhez, majd az oldódás elősegítése érdekében a keveréket 45 °ü~ ra melegítettük. Hozzáadtunk 20 mi etanol, ezt követően a képződött oldatot kevertettük, majd állni hagytuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrve és nitrogén-áram alatt szárítva 2,8 g címvegyületet nyertünk,
4_. példa
A hidrát előállí tása 7- (3-(amlno-metll)-4~ (metoxl-lmino) -pirrolidin-1-11j-l-ciklopropll-6-fluor-4-oxo-l,i-dihldro-1,8~n.af.tir iáin - 3 - k a rbonsav-mefánszulfon át-szolv á tból páráéi t o 11 nitrogéngáz alkalmazásává1
Egy vízzel töltött ultrahang-besugárzó készüléket (sonícator) beállítottunk 40 C-ra, majd fedéllel lezártuk. Ezt követően az edényhez hozzácsatlakostattunk egy nitrogénbevezetőt és egy nitrogénklvezstotA Amikor a nitrogénbevezetön keresztül
„í
X X bejuttatott szársz nitrogén nyomása 137,9 kPa (20 psi) volt, a kivezetőn át kilépő nitrogén relatív páratartalma 93 %-náI több volt. Az 1, példa szerinti anhidrát 1,0 g szolvátját (etanol:: 0,11 %) egy zsugorított üvegszűrőre helyeztük, majd az előbbiekben ismertetett módon előállított párásított nitrogént keresztülvezettük a szűrőn. Mintákat vettünk 4 perc, 3,5 és 6 őrá elteltével. Az idő függvényében megvizsgáltuk a viszszamarait szerves oldószernek és a röntgendiffrakciős képnek a változását. 3,5- óra elteltével azt állapítottuk meg, hogy a termék 50 ppm-nél kisebb mennyiségben tartalmazta a szerves oldószert, és a szóivátón alapuló csücsök eltűntek, miközben megjelentek az n - 3 hidrát és· az n - 1,5 hidrát keverékén alapuló csúcsok.
5. példa
A hidrát előálIrtása 7-j3- (amino-metíl)-4-(metoxí-lmíno) -pírroíiáin-1-il h~l~ciklopropl1-6-fluor~4~oxo~l, 4-dih.idro-1, S- na f 11 r i d i n - 3 - ka r bon s a v—me sanszul fonát-szolvátbői na. gy relatív páratartalom alkalmazásáva1
Telített, vizes kálium-nitrát oldatot helyeztünk egy exszikkátorba, és Ilyenformán az exszikkátor belsejében 93 %-ra állítottuk be a relatív páratartalmat. A 11 %-os vagy 52 %-os relatív páratartalom alatti vizsgálatokhoz — az előbbi sorrendnek megfelelően — telített, vizes lítium-klórid oldatot és magnézium-nitrát oldatot tartalmazó exszikkátorokat készítettünk elő. A 93 %-os relatív páratartaimú exszlkkátorba behelyeztük az 1. példa szerinti anhidrát 1,9 %-os etanolfartaimú szolvátját, valamint a 93 %~os, az 52 %-os ós a 11 %-os relatív páratarfalmú exszikkátorok mindegyikébe behelyeztük sz 1. példa szerinti anhidrát 0,12 %-os etanoltartalmú szolvátját. A szolvátokat úgy tároltuk, hogy azok nem érintkeztek közvetlenül a fentiekben említett sóoldatokkal. Bizonyos idő elteltével mintákat vettünk, maid a visszamaradt oldószer elemzése érdekében a mintákat gázkromatográfiái tűk, A vizsgálat eredményeként megállapítottuk, hogy a 93 %-os relatív páratartalom alatt 4 heten keresztül tárolt szolvátok 50 ppm-néi kisebb mennyiségben tartalmazták a szerves oldószert. A röntgendíffrakciós kép alapján azt is megállapítottuk, hogy 4 bét után a szolvátokon alapuló csúcsok eltűntek. Ezzel szemben azokban az esetekben, amelyekben a mintákat 52 %-os vagy 11 %-os relatív páratartalom alatt tároltuk, 4 hét után a visszamaradt szerves oldószer mennyisége és a röntgendíffrakciós kép ugyanolyan volt, mint a kezdetkor.
6. példa
Az n - 3 _ hí dr átok előállítása 7 - [ 3 - {amino-me ti 1). -4 - {metoxiyi minő) -pirrolidí.n-1-11] -1-c 1 k 1 op r opál-6-fluor - 4 - o xo-1, 4-d ihldro-1,8-naf tirÍdin-3 - ka r bon s av—metáns zul f onát-szervátokból
Szárított nítrogéngázt és 7 8-84 %-os relatív páratartalmú párásított nitrogéngázt vezettünk át 24 órán keresztül 10—10 gram négy olyan, különböző szólva tón, amelyek eltérő fajta és eltérő mennyiségű szerves oldószert tartalmaztak. Mértük a visszamaradt szerves oldószer mennyiségét, valamint elemeztük ***» «φφ* a röntgendiffrakciós képben fellépő változást. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. A röntgendiffrakcíós analízis azt mutatja, hogy azok a minták, amelyeken szárított nitrogéngázt vezettünk keresztül, az eredeti szolvátok formájában maradtak, míg azok a minták, amelyeken párásitott nitrogéngázt vezettünk keresztül, ugyanolyan röntgendiffrakciós képpel és. kristályossággal rendelkeztek, mint az átkristályositással nyert n - .3 hidrát.
Az ebben a példában kapott eredmények arra utalnak, hogy a párásított nitrogéngázban, levő vízmolekulák felváltják a szolvátban lévő szerves oldószereket. Ezt alátámasztja a röntgendiffrakciós képben a relatív páratartalom, hatására fellépő változás ís.
2. táblázat
Minta I száma A szárított nitrogéngáz 24 órás átvezetése után visszamaradt szerves oldószer fajtája és mennyisége A párásított <78-84 %-os relatív páratartalmú) nitrogéngáz 24 órás átvezetései után visszamaradt szerves oldószer fajtája és mennyisége
1. metilén-diklorid 1,14 %, etanol 3,73 % 0,0« % < 50 ppm
? izopropanol 0,45 % 0,06 %
·...· V 2-izopropanol 0,24 % 0,04 %
4 . 2-meti 1-2-propanoi 0,07' % etanol 0,06 % 0,01 % < 50 ppm
7......példa
A 0,11 % etanolt tartalmazó etanolát előállítása
5,0 g 1. példa szerinti anhídrátot hozzáadtunk 25 ml et.a~ no.l és 25 mi viz oldószerelegyéhez, majd az oldódás elősegítése érdekében a keveréket 50 ®c~ra melegítettük. Ezt követően az oldatot lassan -3 °c-ra hűtöttük, és ezen a hőmérsékleten körülbelül 3 órán át állni hagytuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrve és 16,.5 ml 20; 8 térfogatarányú etanol/víz oldószareleggyel mosva kvantitatív mennyiségben nyertük a címvegyül etet .
1. tesztpélda (Referencia): Az 1♦ példa szerinti anhidrát nedvességezorpciója
Az 1. példa szerinti anhídrátnak a nedvességszorpció-sebssségét és az egyensúlyi nedvességtartalmát agy automatikus nedvességszorpoiő-analizátor (MB 300G Gr&vimetric: Sorption, Analyzer) segítségével határoztuk meg. A. készülék specifikus hőmérsékletnél specifikus relatív páratartalmat állít elő, és folyamatosan rögzíti egy mintának a nedvességadszorpció vagy nedv ességdeszorρciő kővetkeztében feliépő töme gvá11o zását, amelyet egy, a készülékben lévő mikromérieggel mérünk. 16 mg
1. példa szerinti anhídrátot töltöttünk a mikromérlegre, majd 50 °C-os nitrogénárammal eltávolítottak a minta által tartalmazott nedvességet. A. teljes kiszárítás kritériuma az volt, hogy 5 porc alatt 5 ug-nál kisebb legyen a tömegváltozás. Szt követően a belső hőmérsékletet 25 uC~ra állítottuk be, és a í
.mintát 5 %-os intervallumoknál teszteltük, miközben a páratartalmat 0 %-ról 95 %~ra változtattuk, A. mintát akkor tekintettük úgy, hogy elérte az egyensúlyt, amikor a tömegváltozás 5 perc alatt 5 gg-nál kisebb volt. Az 1. ábra mutatja be a nedves ségadszorpciós sebességet, azaz azt az időt, ami ahhoz szükséges, hogy a minta minden egyes relatív páratartalomnál elérje az egyensúlyi állapotot. Amint látható, a kezdeti nedvességadszorpcíő valamennyi tesztelt relatív pár atar falómnál gyorsan ment vágbe, és a legtöbb esetben 2 órán belül beállt az egyensúly. A 2. ábra minden egyes relatív páratartalomnál bemutatja a tömsgnövekedést, azaz az egyensúlyi nedvességtartalmat. A 2. ábra alapján egyértelmű, hogy az anhidrát egyensúlyi nedvességtartalma a relatív páratartalomtól függ.
2, tesstóéIda
Az 1. példa szerinti anhidrát (referencia) és a :
szerinti n ·- 3 hidrát termikus analízise
A differenciáikaior imetriáho z (Differentíal Sca
rimetry, DSC) METTLER TOLSDO DSC321 és METTLSR TOLEDO STARe System berendezéseket alkalmaztunk, A mintát (3,7 xsg) bemértük az aiumíniumtégelyfoe, amit ezt követően egy aluminiumfedei rápréselésével lezártunk, A fedélen három, apró, tűhegynyi lyukat alakítottunk ki, majd normál hőmérsékletröl 10 °C/pere sebességgel 250 °C-ra történő melegítéssé.! teszteltük a mintát. Ahogyan az a 9. ábrán látható, az n - 3 hidrákban tartalmazott vimolekulák elpárolgása miatt fellépő endoterm csúcs körülbelül 50 ‘'C-ná.l kezdődik, és a termikus bomlás miatt fellépő excterm csúcs körülbelül 18'3-2.20 öC~nál figyelhető meg. Ezzel szemben az anhidrát endotema csúcs nélkül csak agy, a termikus bomlásból származó exoterm csúcsot mutat 185-220 “C körül.
A termogravimetríás analízis során SEIKO TG/DTA220 berendezést használtunk.
tégelybe, amit ezt megfelelően normál
A mintát {3,8 mg) bemértük egy alumíniumkővetően a hőmérséklet-növelési programnak hőmérsékletről 10 aC/perc sebességgel 250 °C~ra melegítettünk. Ahogyan az a 10, ábrán látható, az endo™ term csúcs hőmérséklet-tartományánál tömegcsökkenést észleltünk, amelynek mértéke megfelel a Kari—Fischer-módszerrel meghatározott (Mettler Toledo D137KF Coulometer) nedvességtartalomnak .
2. tesztpélda
AJhiarátok egyensúlyi nedvességtartalmának meghatározása
A belső relatív páratartalomnak a 3, táblázatban látható specifikus értékeken történő kontrollálásához hat exszikkátorba egy-egy megfelelő telített, vizes sóoldatot helyeztünk. Ezt követően több relatív páratartalomnál meghatároztuk a 2. példa szerinti n = 3 hidrát és a 3. (referencia) példa szerinti n 1,5 hidrát egyensúlyi nedvességtartalmát.
*♦.*. ♦ +.« +
3. táblázat
Az exszikkátorban lévő telített sóoldatok
Sóoldat Relatív páratartalom 25 °ü-on
k á1i um-acetá t 23
magnézium-klorid 33
kálium-karbonát 43
magnézínm-nitrát 52
n á t r i um-nitrát 64
nátrium-klorid 75
A Mintát szétterítettük egy előre lemért tömegű Fetrí-csészében, ezt követően nagyon pontosan lemértük az össztömeget, majd a 3. táblázat szerinti exszíkkátorok mindegyikébe betettünk három, mintát. Az exszikkátorokat normál hőmérsékleten 7 napon keresztül állni hagytok, majd lemértük a minta tömegét. Tizenhárom nap elteltével az egyes sxszikkátorokban lévő három minta egyiket kivettük, és a 2. tesztpéldában ismertetett termogravimetriás analízissel megmértük az egyes minták nedvességtartalmát. Az egyes relatív páratartalmaknál mért egyensúlyi nedvességtartalmat a 3. ábrán ín - 3 hidrát) és a 4. ábrán in - 1,5 hidrát) tüntettük fel. A 3. ábra azt mutatja, hogy as n - 3 hidrát nedvességtartalma a tesztelt relatív páratartalom. tartomány egészében megmaradt 10 % körüli érteken. A 4, ábra azt mutatja, hogy az n = 1,5 hidrát nedvességtartalma 23-64 %~os relatív páratartalomnál 5 % körüli értéken maradt. Mindkét hidrát stabil, mivel a relatív páratartalom változásától függetlenül megtartanak egy állandó egyensúlyi nedvességtartalmat.
* #· φ
Röntgendiffrakciós analízis mg 1. példa szerinti anhidrátot, 50 mg 2. példa szerinti n ~ 3 hidrátok és 50 mg 3, (referencia) példa szerinti n 1,5 hidrátok vékonyan szétterítettünk a mintatartón; a röntgen-diffrakciós analízist (35 kV χ 20 tó Rigakn Gergeflex D/max-ill C) az alábbiakban felsorolt körülmények között végeztük el:
.szkennelési sebesség (20) 5°/perc mintavétel időtartama: 0,03 másodperc szkennelés módja: folyamatos
2Θ./Θ reflexió
Cu-target (Ni szűré)
Az anhidrát, az n - 3 hidrát és az n - 1,5 hidrát röntgendiffrakciós analízisének az eredményeit az 5., 6. és 7. ábra mutatja be. A diffrakciós képek a három vegyület kristályformái közötti különbséget szemléltetik.
A találmánynak egy további tárgyát képezi a lényegében az
5., 6. vagy 7. ábrán látható röntgendiffrakcióé képpel rendelkező ?-Γ3-(smino-mstil)-4-(metoxi-imino)-pirroiidin-I-íi]-1-cikiopropi1-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbon s a v-~me t án s z ul f oná t.
A találmány kiterjed a röntgendiffrakcióé képében 2Ö 8,0, 12,2 és I4,7*-nál csúcsokkal rendelkező 7~(3-(amino-mefe.il) -4- (metoxi-·imino) -pírrolrdin-l-ilj ~l~cikiopropil~6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-nafttrióin-3-karbonsav-matánszulfonát-hidrákra; valamint a röntoendiffrakciós képében 3Θ =~ 7,7 és ll,8«-náí csúcsokkal rendelkező^ 7- í 3- (aminc-metil)-4- (metoxi-imíno)-pirrolidin-l-iij-l-cíklopropil-o-fluor-é-oxo-l, 4-dihidro-1,8“naftirídin“3-karbonsav--metánszuifonát~hiő.rátra is.
A 4. és 5. példában a szoivátból hidráttá történő átalakulás során fellépő kristáiyosságváltozást az előbbiekben említettekkel azonos körülmények között végzett röntgendiffrakcióé analízissel azonosítottuk (lásd a 11-13. ábrát). A 11, ábra azt mutatja, hogy a szoivát röntgendif frakción képe az n - 3 hidrát röntgendiffrakciós képévé alakul át (lásd a 4. példát); a 12, ábra az 1,9 % etanolt tartalmazó szoivát röntgsndiffrakcios képében a tárolás előtt és 93 %-os relatív páratartalomnál egyhetes, kéthetes, háromhetes és négyhetes tárolás után fellépő változást szemlélteti; a 13, ábra a 0,12 % etanolt tartalmazó szoivát röntgendiffrakciós képében a 93 %os, az 52 %—os és a 11 %-os relatív páratartalomnál négyhetes tárolás után fellépő változást mutatja be (lásd az 3. példát).
5, tesztpélda
Kémiai stabilitás
Annak érdekében, hogy meghatározzuk a hidratació fokának a kémiai stabilitásra gyakorolt hatását, összehasonlítottuk a 2. példa szerinti n - 3 hidrát, a 3. (referencia) példa szerinti n - 1,5 hidrát és az 1. (referencia) példa szerinti anhidrát emelt hőmérsékleten mért kémiai stabilitását.
Az anhidrátot és a hidrátok mindegyikét üvegfiolába helyeztük és 70 °C-on tartottuk. Az idő függvényében a bomlás mértékét foiyadékkromatográfiával analizáltuk. Az így nyert eredmények a 4. táblázatban láthatók,
4. táblázat
Termikus stabilitás az eltelt idő függvényében
PO
C~on, egység: %)
Ahogyan az a 4. táblázatban látható, as n ~ 3 hidrát és az n = 1,5 hidrát mindegyike ugyanolyan fokú kémiai stabilitást mutat, mint as anhidrát.
0. t e S2' t p é Ida
In vitro antlbakterlális aktivitás
Annak eldöntésére, hogy a ?-[3-~ (araino-metil).-4-(m.etoxi- im. i η o) - p 1 r r o 11 d i η - ΐ - ί 1 ] -1 - c1 k 1 op r op i 1 - 6 - f 1 no r-4-oxo-1, 4 - d i ~ hidro-~i, S-naftíridin-3-karbonsav—metánszulfonát ugyanolyan an~ tíbakteríális aktivitással rendelkezik-e, mint a szabad bázis, agar higitásos eljárással megmértük a metánszulfonát in nitro antifoakteriális aktivitását. Az eredmények az 5. táblázatban láthatók. A minimális gátló koncentrációt [minimum ínhifoitory concentration, MIC ing/mlH a molekulatömeg figyelembe vétele nélkül, egyszerűen a tömegaránynak megfelelően számítottuk ki, és kontrollnak a oiorofloxacínt választottuk.
ϊ ♦,.
Jf *♦
5. táblázat
Τη vitro antibakteriális aktivitás
{minimális gátló koncentráció: MIC, pg/ml)
Tesztelt törzs Metánszalfonsav- -só Ciprcfioxacin;
Staphylococcus aureus 6538p ö, 018 0, 13
Staphylococcus aureus giorgio 0,016 0, 13
Staphylococcus aureus 77 0, 031 0, 25
Staphylococcus aureas 241 4 128
Staphylococcus aareas epide.rmidis 8S-7E 0, 016 0, 13
Staphylococcus aareus epihermádis 178 4 -í ·* } á. kh 8
Staphylococcus aureus íaecali.s 29212 0,13 0, 5
(Bacillus sebt11is 6833 0, 013 0, 031
(Micrococcas iuteus 9431 0,13 2
Escherichia coli 10536 0, 008 < 0, 008
Escherichia coli 31901 0, 008 < 0, 008
Escherichia coli 851 E 0, 016 < 0, 008
Escherichia coli TSM3 3455.B 0,25 0, 5
Escherichia coli TSMS 37 39E 0,13 0, 13
Escherichia coli ΪΕΜ2 2639E ö, 031 0, 018
Fseudomonas aeruginosa I912E 0 j· zi 5 0,13
Fseudomonas aeruginosa 1045 0, 5 0,5
X* « «-**
X·
S. táblázat (folytatás) l'n vitro antibakteriális aktivitás (minimális gátló koncentráció: MIC, ug/ml)
Tesztelt törzs Me fc ánszu1fonsav-só C í p r o f X ο x a c i n |
ΐ
Acinetohactér caloaceticus 15473 0, 031 0,25 |
Citrobacter díversus 2046E 0/031 0,016 i
Enterobacter cloacaa 1194E η Λ o V £ x/ X 0,016 ]
Enterobacter cloacas P39 0, öl 6 < δ,008 j
Kiebsialla aerogenes 1976E 0,13 0,13 |
Klehsíella aerogenes I082E 0, 031 0,016
Proteus vulgáris 6059 0, 25 0,031
Seratia marsecence 1826E 0, 13 0, 063 J
Salmonella. thypimurinm 14028 0/031 0,031 |
. példa.
(Referencia?: Az 1. példa szerinti, anhí drát ví ^oldhatósága 7- Γ3- (amino-metil) -4- (metoxi-írni no) -pirro üdin-l-í 1 j -1Ciklopropii-ó-f luor-4---cxo-Í, 4~tíihidro-i, 8-naft i.ridin-3-karbonsav szabad .bázisának és különböző sóinak, köztük az 1. példa szerinti metánszulfonátjanak visóidbatcságát 25 öC-on mértük. Az eredmények a 6. táblázatban láthatók.
% frí at fr fr fr fr fr X fr fr
frfr
Amint látható, a tartaráthoz, oiszulfonálhoz, valamint a szabad fonát fokozott vízoldhatősággal re.
a szülfúráthoz bázishoz képest idelkezík.
és a p-toiu~ a metánszul-

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. 7-[3- (Amíno-metil ι --4·~ (metoxi-imíno) -pírrolídin-l-ilj-1~
    -cikiop r op i 1 - 6 - f 1uor- 4-oxo-1,4-d1h idrο-1, 8-aafti ridin- 3-karbon sav-metánszülfonák χ n HgO általános képletű vegyület, amelynek képletében n értéke 1-tői 4-ig terjed, aszal a megkötéssel, hogy n értéke 1,5-töl eltérő,
  2. 2. Sgy 1, igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 3.
  3. 3. Egy 1, igénypont szerinti vegyület, amely a. röntgenéiffrakoiős képében 28 ~ 7,7 és 11., 8°-nál csúcsokkal rendelkezik,
  4. 4. Egy 1.. igénypont szerinti vegyület, amely lényegében a
    6. ábrán látható röntgenéifírakciős képpel rendelkezik,
  5. 5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek nedvességtartalma. 9-1.1 %,
    S. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy vivőanyaggai együtt egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz,
  6. 7, Egy 1-5, igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerészeti felhasználásra,
  7. 8. Egy/ az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület <?
    alkalmazása bakteriális fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer ε 1 o a 1 r r t a s á z- a.
    S. Eljárás egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azxal jelleaejjre, hogy 7-[3- amino- me t i1)-4-ímetoxi-Imi no)-p1rrο1idiη-1-11]-1-c í k1op rop11-6-f1uor-4-ozo-l,4-dihidro—1,S-naftiridin-3~karbonsavat metánszuifonsavval reagál tatunk, a képződött Uset-aasetófemAfeat-g oldatból ' ÍV*' ”’ϊ &
    kristályosítjuk, és kívánt vagy szükséges esetben, a vegyület hi dr a- t'áci.ő j á t s z ab á 1 y o s z a k.
  8. 10. Eljárás egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezre, hogy 7- F3-(amino-metil; -4- (metoxi-írni nol -pírrolidín-l-il ]-l-ciklopropí 1-6- .
    -fiuor-4-oxo-i,4-díhidro-l, 8-naftíridín-o-karfoonsavX'zul'fpnáF- />··;, #ir it o fc ' (j — Ao-t vagy ennék egy szolvátját legalább 7 5 %-os relatív páratartalom hatásának teszünk ki.
  9. 11.. A 7~ (3- (Amino-metí 1} -4-(metoxi-imíno} -pirroiídin-lii] -l-cikíopropll-6-fluor-4-oxo-l,4-díhidro-i, 3-na£tírIdin~3~ otUg, karbonsav-aSzüTfonátnak egy, az 1-4 szénatomos halogén~alkánok áW és az 1-S szénatomos alkoholok közül kiválasztott egy vagy több szerves oldószerrel alkotott szolvátja,
HU0600401A 1997-03-21 1998-03-20 Naphtyridine carboxylic acid derivative salt HU227536B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19970009840 1997-03-21
PCT/KR1998/000051 WO1998042705A1 (en) 1997-03-21 1998-03-20 Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU0600401D0 HU0600401D0 (en) 2006-07-28
HUP0600401A3 HUP0600401A3 (en) 2010-05-28
HU227536B1 true HU227536B1 (en) 2011-08-29

Family

ID=19500439

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0600401A HU227536B1 (en) 1997-03-21 1998-03-20 Naphtyridine carboxylic acid derivative salt
HU0000728A HU225412B1 (en) 1997-03-21 1998-03-20 Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000728A HU225412B1 (en) 1997-03-21 1998-03-20 Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative

Country Status (39)

Country Link
US (9) US7700617B2 (hu)
EP (2) EP0981527B1 (hu)
JP (3) JP3759962B2 (hu)
KR (1) KR100266499B1 (hu)
CN (1) CN1131229C (hu)
AP (1) AP1331A (hu)
AR (1) AR012125A1 (hu)
AT (2) ATE257836T1 (hu)
AU (1) AU726634B2 (hu)
BG (1) BG63972B1 (hu)
BR (1) BR9808290A (hu)
CA (1) CA2283671C (hu)
CZ (2) CZ288673B6 (hu)
DE (2) DE69821147T2 (hu)
DK (2) DK0981527T3 (hu)
DZ (1) DZ2448A1 (hu)
EA (1) EA001674B1 (hu)
ES (2) ES2213669T3 (hu)
HK (1) HK1026698A1 (hu)
HU (2) HU227536B1 (hu)
ID (1) ID22681A (hu)
IL (2) IL131812A (hu)
IN (1) IN188178B (hu)
IS (2) IS2093B (hu)
MA (1) MA24500A1 (hu)
MY (1) MY137653A (hu)
NO (1) NO312515B1 (hu)
NZ (1) NZ337748A (hu)
OA (1) OA11161A (hu)
PE (1) PE67999A1 (hu)
PL (1) PL191815B1 (hu)
PT (2) PT981527E (hu)
SA (1) SA98181055B1 (hu)
SI (2) SI1179533T1 (hu)
SK (1) SK284107B6 (hu)
TR (1) TR199902313T2 (hu)
UA (1) UA56218C2 (hu)
WO (1) WO1998042705A1 (hu)
ZA (1) ZA982335B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
TR200102699T2 (tr) * 1999-03-19 2002-03-21 Knoll Gmbh Kronik mafsal bozukluĞunun (osteoarthritis) tedavisi
US6262071B1 (en) 1999-06-29 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria
US6331550B1 (en) 1999-06-29 2001-12-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria
US6803376B1 (en) 1999-06-29 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
GB9920919D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
JP2001097863A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
WO2001021176A1 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria
JP2001097891A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
GR1003520B (el) * 1999-09-22 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων
JP2001097864A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法
GR1003521B (el) * 1999-09-23 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων
KR20010091379A (ko) * 2000-03-15 2001-10-23 성재갑 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법
SI1412078T1 (sl) 2001-08-02 2009-04-30 Lg Life Sciences Ltd Lg Twin T Postopki za pripravo amino-zaščitenih derivatov 4-aminometilen-pirolidin-3-ona, gemifloksacina ali njegove soli
MXPA04005179A (es) * 2001-11-30 2004-08-11 Lg Life Sciences Ltd Un metodo para tratar infecciones bacterianas usando gemifloxacina o una sal de la misma y una antibiotico de (-lactama.
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
AR043880A1 (es) * 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas
US7834027B2 (en) 2005-06-15 2010-11-16 Hetero Drugs Limited Gemifloxacin process and polymorphs
KR20130128483A (ko) * 2006-03-07 2013-11-26 욱크하트 리미티드 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그
WO2010001408A2 (en) * 2008-06-06 2010-01-07 Matrix Laboratories Ltd. Novel polymorphic forms of gemifloxacin mesylate
WO2010146594A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of gemifloxacin mesylate
EP2491921A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Conservation of anhydrous form of gemifloxacin
RS56556B1 (sr) * 2012-02-27 2018-02-28 Bristol Myers Squibb Co N- (5s, 6s, 9r) - 5 -amino- 6 - (2, 3 - difluorofenil) -6, 7, 8, 9 - tetrahidro - 5h - ciklohepta [b]piridin-9 -il- 4 - (2 - okso-2, 3 - dihidro - 1h- imidazo [4, 5 -b]piridin - 1 - il) piperidin - 1 - karboksilat, hemisulfatna so
CZ2016104A3 (cs) * 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR223983A1 (es) 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
ES512969A0 (es) 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
IN162769B (hu) 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
NZ222047A (en) 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
JPH01100165A (ja) 1987-10-13 1989-04-18 Shionogi & Co Ltd オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4931446A (en) * 1988-03-23 1990-06-05 Abbott Laboratories Antimicrobial for in-vitro diagnostic kits
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
PL166381B1 (pl) 1989-08-16 1995-05-31 Pfizer Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL
US5276041A (en) 1991-11-08 1994-01-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Oxime derivatives
WO1993025545A1 (en) 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
EP0688772B1 (en) * 1994-06-16 1999-05-06 LG Chemical Limited Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation
US5776944A (en) * 1994-06-16 1998-07-07 Lg Chemical Ltd. 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof
DE69531305T2 (de) 1994-10-20 2004-05-13 Wakunaga Seiyaku K.K. Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten
WO1996023775A1 (fr) 1995-01-30 1996-08-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou de ses sels et agent antibacterien contenant ces derives en tant qu'ingredient actif
US5763454A (en) 1995-06-06 1998-06-09 Pfizer, Inc. Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt
US20020032216A1 (en) * 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
KR100286874B1 (ko) * 1998-03-04 2001-04-16 성재갑 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process

Also Published As

Publication number Publication date
SI1179533T1 (en) 2004-04-30
NO994595D0 (no) 1999-09-21
US20140187576A1 (en) 2014-07-03
CZ328299A3 (cs) 2000-02-16
CN1251101A (zh) 2000-04-19
IS7952A (is) 2005-07-21
CA2283671A1 (en) 1998-10-01
IS2093B (is) 2006-04-12
MA24500A1 (fr) 1998-10-01
EP0981527B1 (en) 2003-05-07
ID22681A (id) 1999-12-09
IS5181A (is) 1999-09-14
US20090182006A1 (en) 2009-07-16
SA98181055B1 (ar) 2006-10-11
JP2004002413A (ja) 2004-01-08
HU0600401D0 (en) 2006-07-28
HK1026698A1 (en) 2000-12-22
CZ288715B6 (cs) 2001-08-15
KR19980080504A (ko) 1998-11-25
JP4781614B2 (ja) 2011-09-28
PT981527E (pt) 2003-09-30
UA56218C2 (uk) 2003-05-15
EA199900855A1 (ru) 2000-04-24
BG103750A (en) 2000-06-30
HUP0000728A2 (hu) 2000-09-28
EP1179533B1 (en) 2004-01-14
US20170253588A1 (en) 2017-09-07
MY137653A (en) 2009-02-27
NZ337748A (en) 2001-03-30
US20150291585A1 (en) 2015-10-15
DE69821147D1 (de) 2004-02-19
US20110312987A1 (en) 2011-12-22
PE67999A1 (es) 1999-09-30
DE69821147T2 (de) 2004-11-11
EP1179533A2 (en) 2002-02-13
ZA982335B (en) 1999-11-23
DE69814378D1 (de) 2003-06-12
DE69814378T2 (de) 2004-02-26
EP1179533A3 (en) 2002-03-20
HUP0000728A3 (en) 2002-12-28
SI0981527T1 (en) 2003-10-31
IS2095B (is) 2006-04-12
AR012125A1 (es) 2000-09-27
WO1998042705A1 (en) 1998-10-01
OA11161A (en) 2003-04-25
BR9808290A (pt) 2000-05-16
DK0981527T3 (da) 2003-09-01
US20160264569A1 (en) 2016-09-15
US20100240694A1 (en) 2010-09-23
ES2198697T3 (es) 2004-02-01
CA2283671C (en) 2003-09-16
NO312515B1 (no) 2002-05-21
DZ2448A1 (fr) 2003-01-11
JP2000510484A (ja) 2000-08-15
AU6636698A (en) 1998-10-20
EA001674B1 (ru) 2001-06-25
US20080039488A1 (en) 2008-02-14
US7700617B2 (en) 2010-04-20
AU726634B2 (en) 2000-11-16
CZ288673B6 (cs) 2001-08-15
IN188178B (hu) 2002-08-31
KR100266499B1 (ko) 2000-12-01
PL191815B1 (pl) 2006-07-31
US20130065917A1 (en) 2013-03-14
JP2009051851A (ja) 2009-03-12
SK123699A3 (en) 2000-08-14
JP3759962B2 (ja) 2006-03-29
EP0981527A1 (en) 2000-03-01
ATE257836T1 (de) 2004-01-15
DK1179533T3 (da) 2004-05-03
TR199902313T2 (xx) 1999-12-21
AP9901649A0 (en) 1999-09-30
BG63972B1 (bg) 2003-08-29
ATE239724T1 (de) 2003-05-15
NO994595L (no) 1999-09-21
ES2213669T3 (es) 2004-09-01
SK284107B6 (sk) 2004-09-08
IL131812A0 (en) 2001-03-19
IL131812A (en) 2006-04-10
AP1331A (en) 2004-11-26
PL335812A1 (en) 2000-05-22
CN1131229C (zh) 2003-12-17
PT1179533E (pt) 2004-05-31
HU225412B1 (en) 2006-11-28
HUP0600401A3 (en) 2010-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227536B1 (en) Naphtyridine carboxylic acid derivative salt
JP5706693B2 (ja) リファキシミンの型およびその使用
ES2440938T3 (es) Formas anhidrato de un derivado de piridina
US6723734B2 (en) Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
SU1037841A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей
JP2005527629A (ja) 結晶性フルオロキノロン・アルギニン塩形態