HU227536B1 - Naphtyridine carboxylic acid derivative salt - Google Patents
Naphtyridine carboxylic acid derivative salt Download PDFInfo
- Publication number
- HU227536B1 HU227536B1 HU0600401A HUP0600401A HU227536B1 HU 227536 B1 HU227536 B1 HU 227536B1 HU 0600401 A HU0600401 A HU 0600401A HU P0600401 A HUP0600401 A HU P0600401A HU 227536 B1 HU227536 B1 HU 227536B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound according
- methanesulfonate
- hydrate
- relative humidity
- anhydrate
- Prior art date
Links
- -1 carboxylic acid derivative salt Chemical class 0.000 title claims description 22
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical class O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 6
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFNWCCNBJXSMJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21.C1=CC=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 VCFNWCCNBJXSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BFVQMOCETIVORP-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 BFVQMOCETIVORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBQIAXJKVVWCEP-UHFFFAOYSA-N 2h-1,8-naphthyridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2N(C(=O)O)CC=CC2=C1 MBQIAXJKVVWCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- IFXJIMMESCVKED-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.O=C1C(=CNC2=NC=CC=C12)C(=O)O Chemical compound CS(=O)(=O)O.O=C1C(=CNC2=NC=CC=C12)C(=O)O IFXJIMMESCVKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100348341 Caenorhabditis elegans gas-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000060350 Citronella moorei Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001059271 Micrococca Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100447658 Mus musculus Gas1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000003555 cloaca Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány a rácé® 7-[3-íamino-metil)-4-(metoxi-im.ino'-pirrolídin-l-il 1 -l-ciklGpropil-6-fIucr-4-oxo-l, 4~díhidtO~l, 8-naftirídin-l-fcarbonsavüak egy sójára és as ehhez kapcsolódé hidrátokra, előállítási eljárásaikra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek antibakteriális terápiában történő alkalmazására vonatkozik.
A 95-874, számú koreai köztársasági közzétételi szabadalmi közleménynek megfelelő 688772. számú európai szabadalmi bejelentésben antifoakteriális aktivitású kinolínínaftirídin·karbonsav-származékokat ismertetnek, ezen beiül leírják az (I) képletű
vízmentes 7-13- (smino-metil}-4-(metoxi-imino)-pirrolidin-l-í1)-1-cíklopropi1-6-fluor-4-oxo-l,4-díhldro-l,8-naitíridin-3-karhoasavatA találmány tárgyát as olyan 7-í3-(amino-metílj-4-(mefcoxí- i mi η o) - p i r r o .1 i d i η -1 - i 1) -1 - c.i k 1 op r op ί 1 - 6 - f 1 no r - 4 - ο χ o - í, 4 - d i ♦'«•'φ »·♦·♦♦ φ*
ΧΦΦ « φ hidro-1, 8-naf tiridin~3-karhoxysav—m.etánszulfonát η H2O általános képletű vegyületek képezik# amelyek képletében n értéke 1től 4-íg terjed# azzal a megkötéssel, hogy n értéke 1,5-től eltérő.
A 7-[3-(ami no-metil)-4-ímetoxi-ímino) -pirrolidin-i-í1]-1-ciklopropi 1-6-fluor-4-οχο·~1, á-díhidro-l, 8-naftlridín-3-karbonsav-metánszulfónéira a továbbiakban a metánszui£onátfi-ként hivatkozunk..
A. metánszulfonál megemlíthető konkrét hidrátjaí közé azok tartoznak, amelyekben n értéke 1, 2, 2,5, 3, 3,5 és 4. Különösen előnyös vegyületek azok, amelyekben n értéke 3.
A metánszulfonát-hidrátok. nedvességtartalma a. hidratált molekula hídratáoiös számával (n) változik. A metánszulfonat molekulatömege 485,5, igy as olyan hidrátoknak a számított nedvességtartalma, amelyekben n értéke 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 és 4, az előbbi sorrendnek megfelelően 3,5 %, 5,0 %, 6,3 t,
8,5 %, 10,0 %, 11,5 % és 12,9 %. Azonban a metánszulfonát-hidrátok tényleges nedvességtartalma különböző tényezőktől, ezen belül például as átkrisfcályosítási körülményektől és a szárítási körülményektől függően eltérhet a számított értéktől. Az olyan metánszulfonát-hidrátok esetén megfigyelt nedvességtartalom, amelyekben n értéke 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 és 4, az 1, táblázatban látható (az n 1,5 esetén nyert adatot csak őszszehasonlításí céllal tüntetjük fel) .
« φ
1. táblázat
Lehetséges,, hogy as összekevert, eltérő nedvességtartalma metánszulfonáfc-hldráfcok együtt köztes nedvességtartalommal rendelkező anyagokat eredményesnek.
Az előnyös metánszulforát-hidrátok nedvességtartalma 4-8 % vagy 9-11 %, különösen 4-8 %.
A. metánszn!fonatról megfigyelték, hogy egy hidratációs szám (n; tartományon belül stabil hidrákként létezik.. A hidrát stabilitása azt jelenti, hogy a hidrát a vegyület által tartalmazott vizmolekalák csökkenésével vagy növekedésével szemben ellenálló. A metánszulfonát-hidrátok széles relatív páratartalom tartományban állandó nedvességtartalmat tartanak meg.
άζ n a mar a mar t közötti. relatív oaratar- taiómnál állandó nedvességtartalma van (lásd: 3. és 4. ábra).
***« fr fr Tfr fr ♦♦ •X » » * * fr frfrx * « X ♦ X frfr
Eszel szemben a.z anhidrát általi nedvesség abszorpció a relatív páratartalommal nagymértékben változik.
Vizes szuszpenzíőban a aetánszulfonát-anhidrát és az n - 3 hidrát egyaránt átalakul az n - 1,5 hidráttá, jelezve azt, hogy az utóbbi termodinamikailag stabilabb. As n - 1,5 hidrát 11-64. %-os relatív páratartalomnál egy szeszkvlhidrát. 75 %-os relatív páratartalom felett 10 %-nál több vizet vesz fel és megváltozik a röntgeneiffrakciós képe. As n -· 1,5 hidrákból 9.3 %-os relatív páratartalomnál nyert hidrát (amely agy, a 2. példa .szerinti n ~ 3 hidráitól eltérő fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkező n ~ 3 hidrát) kisebb relatív páratartalomnál nem stabil, 75 %-os relatív páratartalom alatt visszaalakul az n = 1,5 hídráttá.
A hidrátok nem változtatják meg olyan könnyen a nedvességtartalmukat, mint az anhidrát, és így ezek olyan, termékek, amelyek hosszabb tárolás során is stabilak, és amelyekből stabil készítmények nyerhetők. A hidrát kötőanyag hozzáadása nélkül is tablettázhatő, mivel a vegyület által tartalmazott víz Önmagában kötőanyagként funkcionál, mig az anhidrátot hasonló nyomáson, nem. lehet tablettázní,
A találmány további tárgya; eljárás a 7-[3- (amino--metil) 1- (metoxi-imino)-pírrolidin-l-il]-l-eíklopröpll-ö-fluor-á-oxo1, á-dihídro-l, 3-naftir 1 din-3-karbonsa v-~metánszulfcnát hídrátjaínak előállítására, amelynek során 7-(3-(amino-metíl>4- (metoxi-ímino) -pírraliáin-X-il]-Í-oikIopropil-6-fluor-4-oxo1, 4-díhiáro-l, 8~naftiridín-3-karbonsavat metánszulfonsavval reagáltatunk, majd a képződött metánszulfonátot az oldatból ~ 5 kristályosítjuk, és kívánt vagy szükséges esetben a vegyület hidratáciöját beállítjuk.
A metánszulfonát-hidrátokat úgy állíthatjuk elő, hegy metánszulfonssvat adunk a szabad bázishoz,· amelyet a 688 772, számú európai szabadalmi bejelentésben. ismertetett siódon állíthatunk ele. Előnyösen 0,95-1,0 mólekvivalens metánssulfonsavat. adunk a szabad bázishoz, vagy egy alkalmas oldószerben oldott 1 mőlekvivalens metánszulfonsavat adunk a szabad bázishoz. A metán szült onát-hidrátok előállítására alkalmas, oldószerek közé tartozik minden olyan oldószer, 3.melyben a metámszulfonát lényegében oldhatatlan, így .az alkalmas oldószerek körébe tartoznak — egyebek mellett. — as 1—4 szénatomos hsiogén-alkánok, az 1-8 szénatomos alkoholok és a víz, illetve ezek keverékei. Előnyös oldószer a metilén-dikiorid, a kloroform, az 1,2-díklór-etán, a metanol, as etanol, a propanoi és a víz, illetve ezek keverékei. Szükség esetén as oldódás elősegítése érdekében az oldószerben a szabad bázist melegíthetjük, mielőtt hozzáadnánk a metánszulfonsavat, vagy alternatív módon a metánszulfonsavat hozzáadhatjuk a szabad bázisnak az oldószerrel készített szuszpenziójához vagy részleges szuszpenzlöjához. A metánszulfonsav hozzáadását követően a reakciőkevaréket körülbelül -10 ac és -40 °C közötti hőmérsékleten 1-24 érán keresztül állni hagyjuk vagy keverjük, A képződött metáns-znlfonátot szilárd anyag formájában kapjuk, ameiyet szűréssel vagy az. oldószer csökkentett nyomás alatt végzett eltávolításával izolálhatunk.
A metánszulfonát előállításában alkalmazott átkristályosi«*»
Λ Φ • * φ »>
tásí körülmények meg vált 02 tatásával, különböző hidrátok nyerhetők, Az ilyen átkrístályosítási körülmények az ezen· a területen jártas szakember számára ismert hagyományos módszerekkel állapíthatok meg.
A találmány ezenkívül eljárást biztosit a 7-[3-(aminometil)~4~(metoxi-imino)-pírróliáin-1-11] -1-ciklopropii-fluor4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naf tíridín-3-karbonsav--metánszülf on.át egy hidrát jának. az előállítására, amely eljárás során a metánszulfonát-anhidrátot vagy ennek egy szolvátját nagy relatív páratartalom hatásának tesszük ki,
A metánszulfonát-anhidrátot vagy szolvátját legalább 75 %os relatív páratartalom hatásának tesszük ki.
A motánszulfonát-anhídrátot vagy szolvátját ügy tehetjük ki a nagy relatív páratartalom hatásának., hogy a metánszulfonát-anhidráton vagy szolvátján keresztül párásított nitrogéngázt vezetünk át, vagy a metánszulfonát-anhidrátot vagy szóivá! ját. nagy relatív páratartalmű közegben állni hagyjuk.
Az ebben az eljárásban alkalmazott párásított nitrogéngázt, például legalább 75 %-os relatív páratartalraű nitrogéngázt hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő. Az eljárásban. a hőmérsékletet kívánatos magasabb értéken tartani, mint ahol nedvességkicsapódás előfordulhatna. Emellett, különösen nagy mennyiségben történő előállításnál, a párásított nífcrogéngáz. átvezetése közben előnyös a mintát alaposan kevertetní. Amenynyiben a metánszulfonát-anhidrátot vagy szolvátját nagy relatív páratartalom;, például legalább 75 %-os relatív páratartalom hatásának tesszük ki, a konverziós hatékonyság növelése érdekében a mintát előnyösen, a lehető iegvékonyabban szétterítjük.
A metánszulfonát-anhidrátnak a találmány szerinti eljárásban alkalmazható szolvátjai körébe tartoznak — egyebek mellett — az 1-4 szénatomos halogén-albánok és az 1-6 szénatomos alkoholok, például az etanol, a metílén-dikioríd, az izopropil-alkohol és a 2-metil-2~propsnoi közül kiválasztott egy vagy több s z e r v e s ο 1 dó szerrel a 1 ko t oh1. s ζ o Ív át o k.
A metánszulfonát szolvátjai újak.. Ennek megfelelően a találmány további tárgyát képezi a 7-[3- {amino-metíi'} -4- (.metoxi-imíno)-pirroiidin-l-ilj-l-cikiopropil-6~fluor-4-oxo-I,4-dihidro-1, 8-naftíridin.~3-karbonsav—metánszulfonátnak az 1-4 szénatomos halogén-albánok, és az 1-8 szénatomos alkoholok közül kiválasztott egy vagy több szerves oldószerrel alkotott S2oivátja.
A metánszulfonát szolvátjait átkristályosítással .állítjuk elő és az .átkristáiyositásí rendszer körülményeivel kontrolláljuk.
A metánssülfonát-hidrátök ugyanolyan hatású antibakteríális aktivitást matatnak, mint a 688 772. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett szabad bázis. A metánszulfonát-hidrátok a szabad bázishoz vagy a szabad bázis egyéb sóihoz képest előnyös fizikai-kémiai tulajdonságokat, például javított oldhatóságot és a környezeti relatív páratartalomtól független, állandó nedvességtartalmat mutatnak. A metánszulfonát-hidráfok tehát egyszerűbben kezelhetők, minőségük jobban kontrollálható és könnyebben formálhatók, mint a szabad bázis * ♦ φ Φ χχ vagy a szabad bázis egyéb sói.
Amint azt a fentiekben említettük/ a metánszulfonát-bidráfcok antibakteriális aktivitást mutatnak- A humán vagy állatgyógyászatban történő felhasználás esetén a tetszőleges úton történő beadáshoz a metáuszulfonát-hidrátokát as egyéb antibiotikumokkal kapcsolatban a szakterületen per se ismert módszereknek és el járásoknak megfelelően formázhatjuk/ és így a találmány oltalmi körébe tartozik egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vág vivőanyaggal együtt egy itt meghatározott 7-[3-(amino-metil)~4~(metoxi-imino)-pirrolidin-1-ii]-l-ciklopropil-ó-fluor-á-oxo-1,4-dihi dr o - .1., 8 -n a £ t i r i d 1 n - 3 - k a rbon s a v-os tánszuifonát-hídrátot tartalmaz.
A hatóanyagként a metánszulfonát-hidrátot tartalmazó kompozíciókat bármely alkalmas úton történő beadásnak, például orális, parenterális vagy helyi alkalmazásnak megfelelően formázhatjuk. A kompozíciók tabletták, kapszulák, porok, granuiák, szögletes tabletták, krémek vagy folyékony készítmények, például orális vagy steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók formájúnk lehetnek. Az orális beadásra szolgáló tabletták és kapszulák egységdósis megjelenési formában készíthetők ki, és olyan, hagyományos vi. főanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek ....... egyebek mellett — például a következők: kötőanyagok, például (hidroxi-propíl)-metii-cellulóz, (hídroxi-propii)-cellulóz, akácszirup, zselatin, szóróit, tragafcantmézga vagy poli(vinilpirrolidon;; töltőanyagok, például mikrokristályos cellulóz, lakfőz, cukor, kukoricakemény!tő, kalcium-foszfát, szerbit ♦
♦ φ·* vagy glicin; tablettázó lübrikánsok, például. magnézium-sztearát, talkum, polietilénglikol vagy sziliciuia-dioxid (sziIlka); dezintegránsok, például nátTium-keményitG-glíkolát, térhálósított poli. .( vinil-pirrolídon) vagy burgonykeményitő; vagy elfogadható nsdvesitőszerek, például nátriusu~lauril~-szulfát. A tablettákat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert eljárásoknak megfelelően bevonattal láthatjuk el.. Az orális folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elíxirek formájában, illetve a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivő-anyaggal regenerálható írekonstituálható) száraz termékként jelenhetnek meg- Az ilyen folyékony készítmények hagyományos adalékanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek — egyebek mellett ........ például a következők: szuszpendálöszerek, például szorbit, metil-ceiiulőz, giukózszirup, zselatin, (hidroxi-etil)-cellulóz, ίkarboxi-metil)-cellulóz, aiumínium-sztearáfe gél vagy hidrogénezett étkezési zsírok; emulgeálószerek, például lecitin, szorbitán-monooleat vagy akácmézga; nem-vizes vivőanyagok (köztük étkezési olajok;, például Mandulaolaj, olajos észterek, glicerin, propilénglikol vagy etil-alkohol; tartósítószerek, például metil- vagy propi 1-p-hidroxi-be.nzoát vagy szorbinsav; és kívánt esetben hagyományos ízesítő- vagy színezőszerek- A kúpok hagyományos kápaiapot, példá-ul kákáévájat vagy más giiceridet tartalmaznak.
A parenterális beadáshoz a vegyület és egy steril vivőanyag, előnyösen víz felhasználásával folyékony egységdőzisformákat állítunk elő. A metánszulfonát-hidrátot a vivőanvaoη .ί ί
.bán az alkalmazott vivő-anyagtól és koncentrációtól függően szusspendálhatjuk vagy oldhatjuk. Oldatok előállítása során a metánszu.l.fonát-hidrátGt injekciós vízben oldhatjuk, majd az oldatot szűréssel sterilezzük, mielőtt alkalmas fiolákba vagy ampullákba töltenénk és lezárnánk. Az olyan szereket, amilyenek a helyi érzéstelenítők, a tartósítószerek és a pnfxeranyagok, előnyösen a vivőanyagban oldhatjuk. A stabilitás fokozása érdekében a kompozíciót lio-fileshetjük (fagyasztva száríthatjuk) , és a. száras, llof ilezett. port egy fiolába zárjuk, amelyhez a por felhasználás előtti regenerálásához egy fiola injekciós vizet mellékelhetünk. A parenterális szuszpenziókat lényegében ugyanilyen módon állítjuk elő, aszal az eltéréssel, hogy a matánszulfonát-hidrátot oldás helyett szuszpendáljuk a vivőanyagban, valamint a sterilezés ebben az esetben nem végezhető szűréssel. A metánszuifonát-hidrátot a steril vivőanyagban történő sznszpendálás előtt etíién-oxlddal stérileshet jük. A metánssulfonátnak vagy hidrátjának az egyenletes eloszlását elősegítendő a kompozíció előnyösen egy felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is tartalmaz.
A m.etánszuifonát-hidrátot állatgyógyászati felhasználásra szolgáló intrámámmálls készítményként is formálhatjuk.
A kompozíció a szabad bázis formájában mérve a beadás módjától függően 0,1-100 tömegő, előnyösen 10-93,5 tömegé, még előnyösebben 50-99,5 tömegé hatóanyagot tartalmazhat. Ahol a készítmény egységdózisokből áll, az egyes egységek a szabad bázis formájában mérve előnyösen 50-1500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A felnőtt humán alanyok kezelésére alkalmazott dó11 φ » *«» zis, a beadás módjától és gyakoriságától függően., naponta 100 mg és 12 g közötti értékű egy átlagos (70 kg fcesttömegü} felnőtt beteg esetén. Az ilyen; dózisok hozzávetőleg 1,5-170 mg/kg/nap értéknek felelnek meg. Előnyösen, a dózis 1-6 g/nap értékű..
A napi dózist célszerűen úgy juttatjuk be a szervezetbe, hogy egy 24 órás periódusban egy vagy több alkalommal adjuk be a hatóanyagot, például naponta egyszer beadhatunk akár 400 mg hatóanyagot is. A gyakorlatban a dózist és a beadás gyakoriságát az egyedi beteg számára legalksimasabban választjuk meg, amit befolyásol a betegek életkora, testtömege és azon válaszreakciója, amely akkor lép fel, amikor az orvos nagyobb vagy kisebb dózist, illetve eltérő beadási gyakoriságot választ, Az ilyen adagolási rendek a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány további tárgyát képezi egy itt meghatározott 7-(3-(amino-metil)-4-(metoxi-imino)-pírrolidin-l-il]-l-ciklop r op 11 - β ~ f 1. u o r ~ 4— ο χ ο ™ 1, 4 -d i h 1 dr ο-1,8-naft i r i d1π-3 ~ karbon s a v—
-metánszulfonát-hídrátnak az alkalmazása bakteriális fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
A metánszulfonát-hidrátok a Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumok széles körével szemben aktivek, és a bakteriális fertőzések, köztük például a legyengült immunrendszerű betegekben előforduló bakteriális fertőzések széles körének a ke z e1ésé r e a1ka1ma zha t6 k.
Egyéb felhasználások mellett a metánszulfonát-hidrátok eredményesen alkalmazhatók humán betegekben a bőr, a lágyszö**Χ·* Μ*·Χ χ* vetek, a légzőszervek és a hágyutak, valamint a szexuális úton átvitt betegségek kezelésére. A metánszulfonát-hidrátokat állatokban előforduló bakteriális fertőzések, például szarvasmarhák tőgygyniladásárak. a kezelésére is felhasználhatjuk.
A következő példák és ábrák csak a találmány szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét semmilyen formában na korlátozzák.
Az 1, ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát-anhidrát 25 C-on több relatív páratartalom mellett mért nedvességezorpciós profilját mutatja be.
A 2. ábra as 1. példa szerinti metanszulfonát-anhídrát 25 *C~on mért izotermikus nedvességszorpciős profilját mutatja be.
A 3. ábra a 2. példa szerinti metánszuifonát n - 3 hidrát
23-75 %-os relatív páratartalomnál mért egyensúlyi nedvességtartalmát mutatja be.
A 4. ábra a. 3. példa szerinti metánszuifonát n - 1,5 hidrát 23-75 %-os relatív páratartalomnál mert egyensúlyi nedvességtartalmát mutatja be.
Az 5. ábra az 1. példa szerinti metánszulfonát-anhidrát por röntgendiffrakciós képét mutatja be.
A 6. ábra a 2. példa szerinti metánszuifonát n - 3 hidrát por röntgendiffrakciós képét mutatja be. A karakterisztikus csúcsok: 20 - 7,7, 11,8”. A csúcsok pontos helyzete a kísérleti körülményektől függően némileg változhat.
A 7. ábra a 3. példa szerinti metánszuifonát n - 1,5 hidrát por röntgendiffrakciós képét mutatja be. A karakteriszti13
XXS-v kas csúcsok: 28 - S,0, 12,2, 11,7*. A csúcsok pontos 'helyzete a kísérleti körülményektől függően némileg változhat.
a 3. ábra as 1. példa szerinti metánszulfonát-anhídrát nedvességtartalmának a változását mutatja be az eltelt idő függvényében, ahol a. méréseket a párásífcott nitrogéngáz átér ami ásának kezdetétől számított 0., 5,, 10., 20., 30, és 60 percben végeztük,
A 3. ábra az 1.. példa szerinti metánszulfonát-anhidráton és a. 2, példa szerinti metánszul.fonát n = 3 feidráton végzett differenciálkaloriraetriás (Differenciái Scanning Calorimetry, DSC) vizsgálat eredményét mutatja be.
A 10. ábra a 2, példa szerinti netánszulfonát n ~ 3 hidrákon végzett termogravimetriás analízis eredményeit mutatja be.
A 11, ábra a 4. példa szerinti metánszulfonát-szolvát (etanoitartalom: 0,11 %) röntgendiffrakcíés képének a változását mutatja be az eltelt idő függvényében, ahol a méréseket a 93 %-os relatív páratartalmú párásított nitrogéngáz átáramlásának kezdetétől végeztük.
A 12. ábra az 5. példa szerinti metánszulfonát-szolvát íetanolfcartaíom: 1,9 %) röntgendiffrakeíos képének a változását mutatja be az eltelt idő függvényében, ahol a méréseket akkor kezdtük meg, amikor a mintát a 03 %-os relatív páratartaimá párásított nitrogéngáz hatásának kitettük.
A 13. ábra az 5. példa szerinti metánszuifőnét-szoivát fetanoitartalom; 0,12 %j röntgendiffrakciós képének változását mutatja be különböző relatív páratartalmaknál, nevezetesen 33 %-os relatív páratartalomnál {ii, 52 %~ os relatív páratarta*s .*
A*
d.
találmány ** lomiái (2= és 11 %-os relatív páratartalomnál !3).
As 1., 2., 4., 5., 7. és 8. ábra nem képezi a részét, ezek az ábrák csak as összehasonlításhoz szerepelnek.
A iaetáns2ulfonát~anh.idrá.t és as egyes hidrátok nedvességtart almának és fizikai-kémiai tulajdonságainak a megállapításához. számos kísérletet végeztünk, és az alábbiakban az eredményeket as ábrákra is hivatkozva ismertetjük.
Az 1. ábra több relatív páratartalomnál a 7- (3- <amino~metil) -4- (metoxi-íminoi -pirroiidín-l-ii |-i-cíkiopropil~6—fluor-4-0X0-1, 4-díhidro-i, 8-naftiridin-3-karbonsav—iaetánszulfonát-anhidrát neávességszorpoiő-sebességi profilját mutatja be, A tesztelt relatív páratartalom tartomány egészében a kezdeti nedvességabszorpcíö valamennyi relatív páratartalomnál gyorsan zajlik. A legtöbb esetben két érán belül egyensúly alakul ki, A 2, ábra 25 °C~on a relatív páratartalom, függvényében a metánssmlfonát-anhidrát izotermikus nedvességszorpcíós profilját mutatja be. Az Y tengely szerinti tömegnövekedés az egyensúlyi nedvességtartalmat jelenti, amelyből megáilapítható, hogy az egyensúlyi nedvességtartalom függ a relatív páratartalomtól. A
3. ábra az n-3 hidrát egyensúlyi nedvességtartalmát mutatja, azt követően, hogy az n-3 hidrátok két héten keresztül 23-75 %-os relatív páratartalom hatásának tesszük ki (az n ~ 3 hidrátok etanol és viz oldószerkeverékből végzett átkristályosítással kapjuk) . Az eredmény azt mutatja, hogy az n ~ 3 hidrát stabilabb, mint az anhidrát, mivel az n - 3 hidrát a tesztelt relatív páratartalmak mellett megtartja a lö % körüli nedvességtartalmat . Ebben az esetben az n - 1,5 hidrát 23-64 %-os ***ϊ ct »♦ .* j
relatív páratartalom tartományban megtartja az 5 % körüli nedvességtartalmat. Tehát as n ~ 1,5 hidrát Is stabil hidrákként azonosítható.
Megállapítottuk, hogy a hidrát fizikai tulajdonságai nagymértékben eltérnek az anhidrát fizikai tulajdonságaitól.
Például az anhidrátnak az 5. ábrán látható, az β ® 3 hidráénak a 5. ábrán látható és az n - 1,5 hidráinak a 7. ábrán látható por röntgendiffrakciós képének az .összehasonlításából látható, hogy a kristálytormaik eltérnek egymáséitól. Ezenkívül a differenciálkalorimetria (Dífferentíal Scanning Galerimet ry, DSC} alkalmazásával végzett termikus analízis azt mutatja, hogy as n ~ 3 hidráiban lévő vízmolekulák elpárolgása révén kialakult endoterm csúcs 50 ’c körül kezdődik, és a termikus bomlás általi exoterm csúcs 185-220 °C körül -észlelhető, míg az anhidrát endoterm csúcs nélkül, csak egy, a termikus bomlás következtében kialakult exoterm csúcsot mutat 185-220 '*'C körül (lásd a 9. ábrát·. Eszei egyidejűleg a termogravimetríás analízis az endoterm csúcs hőmérséklet-tartományában tömegcsökkenést .mutat, amelynek mértéke megfelel a Karl-Fischer-módsxerrel mennyiségileg meghatározott (dettíer Toledo DL37KF Couiometer; nedvességtartalomnak (lásd a 10. ábrát} . Ily módon megerősítést nyert, hogy a DSC analízisben látható endoterm csúcs egy vízmolekula elpárolgása miatt alakul ki.
Annak érdekében, hogy megái lapítsuk a hidratácíó-nak a kémiai stabilitásra gyakorolt hatását, összehasonlítottuk a hidrátoknak és az anhidrátnak a melegítés közbeni kémiai stabilitását. Ebben a vizsgálatban az anhidrátot és a hidrátok 4 hé16 ten keresztül 70 ec-.oa tartottuk, majd a bomlás síértékét fo~ iyadékkromntográfiával analizáltuk. A bomlás mértékében a hidrátok és az anhidrát között nem észleltünk eltérést, igy igazolást nyert, hogy a hidrát kémiailag ugyanolyan stabil, mint az anhidrát.
A metánszulíonát-anhidrátot vagy egy szolvátját a tantiekben ismertetett megfelelő körülmények között átalakíthatjuk hidráttá. A folyamat a vegyület röntgendiffrakciós képében fellépő változások és a vegyületben lévő szerves oldószer mennyiségének a csökkenésével követhető nyomon.. Szakét a változásokat a vizmoleknIáknak, a kristályszerkezetbe újonnan történő beágyazódása okozza.
Ahogyan, az a Ii. ábrán látható, a szolváton alapuló röntgendíffrakcióé csücsök a párásított notrogéngáz átvezetésével eltűnnek, és maradnak a hidrákon alapuló csücsök. Ez azt mutatja, hogy az összes szolvát hidrátokká alakult át. A röntgendíffrakció változásával egyidejűleg a visszamaradt oldószer a kvantitatív határnál kisebb mennyiségre csökken. A 12. ábra azt mutatja, hogy a szolváton alapuló röntgendiffrskciős csücsök eltűnnek, amikor a szolvátot 93 %-os relatív páratartalom mellett állni hagyjuk. Azonban a röntgenéitfrakciós képben nem történik változás, ha a szolvátot li %-os vagy 52 %-os relatív páratartalom mellett hagyjuk állni (lásd a 13. ábrát}. Ily módon megállapítható, hogy a 12. ábrán látható változás nem a visszamaradt oldószer spontán elpárolgása miatt, hanem azért lép fel, mert a kristályban a szerves oldószereket v i ao 1 e k u 1 á k helyettesítik.
♦ w
A hídrátnak a fentiekben ismertetett eljárásokkal történő előállítása -során az eltérő hidratációs .számú megfelelő hidrátokat a körülmények, például a páratartalom, az idő, a hőmérséklet stb., vagy a kristályosítási körülmények változtatásával nyerhetjük. Ezeket a körülményeket annak figyelembevételével kell beállítani, hogy a kiindulási anyag az anhidrát vagy egy szóimat, valamint hogy a szervát milyen jellegű .
A következő példákkal és kísérleti példákkal még részletesebben magyarázzuk a találmányt. Hangsúlyozni kívánjuk azonban, hogy a példák csak a találmány szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét semmilyen formában nem korlátozzák .
1< példa (Referencia) R 7--(3~ (amino-metil) -4- (metoxi-iminoj -pirrolidín-1-11j-l-oiklopropii-á-fluor-ip οχ o-1,4-dlhldro-l,8—naft1ridinp 3 - karbonsav-ríetánsznlfonát-anhidr át el oá 1 lltása 3,89 g ílQ mmol) 7-[3-(amlno-metil)-4-(metoxi-imino)-pírról idin- 1-ilj-l-eikiopropil-ő-fíuor-i-oxo-l, 4-dihidro-i,8-naftiridin-3-karbonsavat 110 mi 8:2 térfogatarányö roetílén-díklorid/etanol keverékben szuszpendaltnnk. A szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtunk 0,9« g 19,8 rámol) metánszulfonsavat, majd az így nyert oldatot 1 órán keresztül Q ’C-on kevertettük. A képződött szilárd anyagot kiszűrve, etanollal mosva, majd szárítva 1,55 oimvegyületet nyertünk.
Op.: 195 °C (boml.) .
18 | t »♦« | „í ·»«· g | |
Ȓ.< f | * m * * | ||
(DHSO~d£d S (ppm); 8,57 (IH, | s) , 8,02 (IH, | d), | 7, 98 |
|3H, széles), 4,58 (2H, széles), 4,39 | (IH, ms , 3,91 | (3H, | s) , |
3,85 (IH, m) , 3,71 (IH, m), 3,42 UH, | m) , 3,20-3,1.0 | <2H, | Itt) , |
1,20-1,10 (4Η, m) ,
2. példa
A 7- [3- {amino-~-met.il} -4- (metoxl-imlno) -pirrolidin-1 -i 1 ] - 1 -cíklopropil—S-fluor-á-oxo-l, 4-dihidro-l, 8-naftíridίn-3-karbonsayymetánszulfonát n - 3 hidrát előállítása Egy vízzel töltött ultrahang-besugárzó készüléket {sonicator) beállítottunk 40 eC-.ra, fedéllel lezártuk és hozzáosatlakoptattunk sgy nitrogénbevezetöt és egy nitrogénkívezetot. éráikor a bevezetőn, keresztül bejuttatott száraz nitrogén nyomása '137,9 kPa (20 psi) volt, a kivezeton át kilépő nitrogén relatív páratartalma 93 %-nál több volt. 1,0 g 1. példa szerinti, 2,5 % nedvess égtar talsíű anhídrátot egy zsugorított üvegszurore helyeztünk, majd az előbbiekben ismertetett módon előállított psrásitott nitrogént keresztülvezettük a szűrön. Mintákat vettünk 0, 5, lö, 2(1, 30 és 60 perc elteltével, és megmértük a minták nedvességtartalmát. A 8.. ábrán bemutatott eredményekből látható, hogy 10 % körüli nedvességtartalom marad fenn, ha a párásttásí folyamatot körülbelül 30 percnél hosszabb ideig végezzük. A párásított minta röntgendiffrakciós képe azonos volt az átkristáiyosí fással. nyert η ·- 3 hidráté19 ,s ,: **ν ♦*»* /*, fc ί' *♦* * * Χ**-5
3, példa (Hivatkozás? Α ,7-(,3-(amino-metill ~i~ (metoxi-íminoI -pirrolidin-t-il 1 -l-ciklopropil-6-fluor~4~oxo~l, 4~dihid.ro-1, 8:~n.aftlridin~ 3-karbonsa v-me t áns túl fonat: n - 1,5 fel dr át előáll itá s a
A címvegyületet a következő utakon állítottuk, elő.
A, út
1,0 g 1. példa szerinti anhídrátot feloldottunk 17 ml 10:7 térfogatarányű vís/aceton. keverékben. Az oldószert sötétben lassan elpárologtattuk, és igy szilárd anyag formájában 0,8 g címvegyületet maradt vissza,
B. út
5,0 g 1. példa szerinti anhídrátot hozzáadtunk 10 ni vízhez, majd az oldódás elősegítése érdekében a keveréket 45 °ü~ ra melegítettük. Hozzáadtunk 20 mi etanol, ezt követően a képződött oldatot kevertettük, majd állni hagytuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrve és nitrogén-áram alatt szárítva 2,8 g címvegyületet nyertünk,
4_. példa
A hidrát előállí tása 7- (3-(amlno-metll)-4~ (metoxl-lmino) -pirrolidin-1-11j-l-ciklopropll-6-fluor-4-oxo-l,i-dihldro-1,8~n.af.tir iáin - 3 - k a rbonsav-mefánszulfon át-szolv á tból páráéi t o 11 nitrogéngáz alkalmazásává1
Egy vízzel töltött ultrahang-besugárzó készüléket (sonícator) beállítottunk 40 C-ra, majd fedéllel lezártuk. Ezt követően az edényhez hozzácsatlakostattunk egy nitrogénbevezetőt és egy nitrogénklvezstotA Amikor a nitrogénbevezetön keresztül
„í
X X bejuttatott szársz nitrogén nyomása 137,9 kPa (20 psi) volt, a kivezetőn át kilépő nitrogén relatív páratartalma 93 %-náI több volt. Az 1, példa szerinti anhidrát 1,0 g szolvátját (etanol:: 0,11 %) egy zsugorított üvegszűrőre helyeztük, majd az előbbiekben ismertetett módon előállított párásított nitrogént keresztülvezettük a szűrőn. Mintákat vettünk 4 perc, 3,5 és 6 őrá elteltével. Az idő függvényében megvizsgáltuk a viszszamarait szerves oldószernek és a röntgendiffrakciős képnek a változását. 3,5- óra elteltével azt állapítottuk meg, hogy a termék 50 ppm-nél kisebb mennyiségben tartalmazta a szerves oldószert, és a szóivátón alapuló csücsök eltűntek, miközben megjelentek az n - 3 hidrát és· az n - 1,5 hidrát keverékén alapuló csúcsok.
5. példa
A hidrát előálIrtása 7-j3- (amino-metíl)-4-(metoxí-lmíno) -pírroíiáin-1-il h~l~ciklopropl1-6-fluor~4~oxo~l, 4-dih.idro-1, S- na f 11 r i d i n - 3 - ka r bon s a v—me sanszul fonát-szolvátbői na. gy relatív páratartalom alkalmazásáva1
Telített, vizes kálium-nitrát oldatot helyeztünk egy exszikkátorba, és Ilyenformán az exszikkátor belsejében 93 %-ra állítottuk be a relatív páratartalmat. A 11 %-os vagy 52 %-os relatív páratartalom alatti vizsgálatokhoz — az előbbi sorrendnek megfelelően — telített, vizes lítium-klórid oldatot és magnézium-nitrát oldatot tartalmazó exszikkátorokat készítettünk elő. A 93 %-os relatív páratartaimú exszlkkátorba behelyeztük az 1. példa szerinti anhidrát 1,9 %-os etanolfartaimú szolvátját, valamint a 93 %~os, az 52 %-os ós a 11 %-os relatív páratarfalmú exszikkátorok mindegyikébe behelyeztük sz 1. példa szerinti anhidrát 0,12 %-os etanoltartalmú szolvátját. A szolvátokat úgy tároltuk, hogy azok nem érintkeztek közvetlenül a fentiekben említett sóoldatokkal. Bizonyos idő elteltével mintákat vettünk, maid a visszamaradt oldószer elemzése érdekében a mintákat gázkromatográfiái tűk, A vizsgálat eredményeként megállapítottuk, hogy a 93 %-os relatív páratartalom alatt 4 heten keresztül tárolt szolvátok 50 ppm-néi kisebb mennyiségben tartalmazták a szerves oldószert. A röntgendíffrakciós kép alapján azt is megállapítottuk, hogy 4 bét után a szolvátokon alapuló csúcsok eltűntek. Ezzel szemben azokban az esetekben, amelyekben a mintákat 52 %-os vagy 11 %-os relatív páratartalom alatt tároltuk, 4 hét után a visszamaradt szerves oldószer mennyisége és a röntgendíffrakciós kép ugyanolyan volt, mint a kezdetkor.
6. példa
Az n - 3 _ hí dr átok előállítása 7 - [ 3 - {amino-me ti 1). -4 - {metoxiyi minő) -pirrolidí.n-1-11] -1-c 1 k 1 op r opál-6-fluor - 4 - o xo-1, 4-d ihldro-1,8-naf tirÍdin-3 - ka r bon s av—metáns zul f onát-szervátokból
Szárított nítrogéngázt és 7 8-84 %-os relatív páratartalmú párásított nitrogéngázt vezettünk át 24 órán keresztül 10—10 gram négy olyan, különböző szólva tón, amelyek eltérő fajta és eltérő mennyiségű szerves oldószert tartalmaztak. Mértük a visszamaradt szerves oldószer mennyiségét, valamint elemeztük ***» «φφ* a röntgendiffrakciós képben fellépő változást. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. A röntgendiffrakcíós analízis azt mutatja, hogy azok a minták, amelyeken szárított nitrogéngázt vezettünk keresztül, az eredeti szolvátok formájában maradtak, míg azok a minták, amelyeken párásitott nitrogéngázt vezettünk keresztül, ugyanolyan röntgendiffrakciós képpel és. kristályossággal rendelkeztek, mint az átkristályositással nyert n - .3 hidrát.
Az ebben a példában kapott eredmények arra utalnak, hogy a párásított nitrogéngázban, levő vízmolekulák felváltják a szolvátban lévő szerves oldószereket. Ezt alátámasztja a röntgendiffrakciós képben a relatív páratartalom, hatására fellépő változás ís.
2. táblázat
Minta I száma | A szárított nitrogéngáz 24 órás átvezetése után visszamaradt szerves oldószer fajtája és mennyisége | A párásított <78-84 %-os relatív páratartalmú) nitrogéngáz 24 órás átvezetései után visszamaradt szerves oldószer fajtája és mennyisége |
1. | metilén-diklorid 1,14 %, etanol 3,73 % | 0,0« % < 50 ppm |
? | izopropanol 0,45 % | 0,06 % |
·...· V | 2-izopropanol 0,24 % | 0,04 % |
4 . | 2-meti 1-2-propanoi 0,07' % etanol 0,06 % | 0,01 % < 50 ppm |
7......példa
A 0,11 % etanolt tartalmazó etanolát előállítása
5,0 g 1. példa szerinti anhídrátot hozzáadtunk 25 ml et.a~ no.l és 25 mi viz oldószerelegyéhez, majd az oldódás elősegítése érdekében a keveréket 50 ®c~ra melegítettük. Ezt követően az oldatot lassan -3 °c-ra hűtöttük, és ezen a hőmérsékleten körülbelül 3 órán át állni hagytuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrve és 16,.5 ml 20; 8 térfogatarányú etanol/víz oldószareleggyel mosva kvantitatív mennyiségben nyertük a címvegyül etet .
1. tesztpélda (Referencia): Az 1♦ példa szerinti anhidrát nedvességezorpciója
Az 1. példa szerinti anhídrátnak a nedvességszorpció-sebssségét és az egyensúlyi nedvességtartalmát agy automatikus nedvességszorpoiő-analizátor (MB 300G Gr&vimetric: Sorption, Analyzer) segítségével határoztuk meg. A. készülék specifikus hőmérsékletnél specifikus relatív páratartalmat állít elő, és folyamatosan rögzíti egy mintának a nedvességadszorpció vagy nedv ességdeszorρciő kővetkeztében feliépő töme gvá11o zását, amelyet egy, a készülékben lévő mikromérieggel mérünk. 16 mg
1. példa szerinti anhídrátot töltöttünk a mikromérlegre, majd 50 °C-os nitrogénárammal eltávolítottak a minta által tartalmazott nedvességet. A. teljes kiszárítás kritériuma az volt, hogy 5 porc alatt 5 ug-nál kisebb legyen a tömegváltozás. Szt követően a belső hőmérsékletet 25 uC~ra állítottuk be, és a í
.mintát 5 %-os intervallumoknál teszteltük, miközben a páratartalmat 0 %-ról 95 %~ra változtattuk, A. mintát akkor tekintettük úgy, hogy elérte az egyensúlyt, amikor a tömegváltozás 5 perc alatt 5 gg-nál kisebb volt. Az 1. ábra mutatja be a nedves ségadszorpciós sebességet, azaz azt az időt, ami ahhoz szükséges, hogy a minta minden egyes relatív páratartalomnál elérje az egyensúlyi állapotot. Amint látható, a kezdeti nedvességadszorpcíő valamennyi tesztelt relatív pár atar falómnál gyorsan ment vágbe, és a legtöbb esetben 2 órán belül beállt az egyensúly. A 2. ábra minden egyes relatív páratartalomnál bemutatja a tömsgnövekedést, azaz az egyensúlyi nedvességtartalmat. A 2. ábra alapján egyértelmű, hogy az anhidrát egyensúlyi nedvességtartalma a relatív páratartalomtól függ.
2, tesstóéIda
Az 1. példa szerinti | anhidrát | (referencia) és a : |
szerinti n ·- | 3 hidrát | termikus analízise |
A differenciáikaior | imetriáho | z (Differentíal Sca |
rimetry, DSC) METTLER TOLSDO DSC321 és METTLSR TOLEDO STARe System berendezéseket alkalmaztunk, A mintát (3,7 xsg) bemértük az aiumíniumtégelyfoe, amit ezt követően egy aluminiumfedei rápréselésével lezártunk, A fedélen három, apró, tűhegynyi lyukat alakítottunk ki, majd normál hőmérsékletröl 10 °C/pere sebességgel 250 °C-ra történő melegítéssé.! teszteltük a mintát. Ahogyan az a 9. ábrán látható, az n - 3 hidrákban tartalmazott vimolekulák elpárolgása miatt fellépő endoterm csúcs körülbelül 50 ‘'C-ná.l kezdődik, és a termikus bomlás miatt fellépő excterm csúcs körülbelül 18'3-2.20 öC~nál figyelhető meg. Ezzel szemben az anhidrát endotema csúcs nélkül csak agy, a termikus bomlásból származó exoterm csúcsot mutat 185-220 “C körül.
A termogravimetríás analízis során SEIKO TG/DTA220 berendezést használtunk.
tégelybe, amit ezt megfelelően normál
A mintát {3,8 mg) bemértük egy alumíniumkővetően a hőmérséklet-növelési programnak hőmérsékletről 10 aC/perc sebességgel 250 °C~ra melegítettünk. Ahogyan az a 10, ábrán látható, az endo™ term csúcs hőmérséklet-tartományánál tömegcsökkenést észleltünk, amelynek mértéke megfelel a Kari—Fischer-módszerrel meghatározott (Mettler Toledo D137KF Coulometer) nedvességtartalomnak .
2. tesztpélda
AJhiarátok egyensúlyi nedvességtartalmának meghatározása
A belső relatív páratartalomnak a 3, táblázatban látható specifikus értékeken történő kontrollálásához hat exszikkátorba egy-egy megfelelő telített, vizes sóoldatot helyeztünk. Ezt követően több relatív páratartalomnál meghatároztuk a 2. példa szerinti n = 3 hidrát és a 3. (referencia) példa szerinti n 1,5 hidrát egyensúlyi nedvességtartalmát.
*♦.*. ♦ +.« +
3. táblázat
Az exszikkátorban lévő telített sóoldatok | |
Sóoldat | Relatív páratartalom 25 °ü-on |
k á1i um-acetá t | 23 |
magnézium-klorid | 33 |
kálium-karbonát | 43 |
magnézínm-nitrát | 52 |
n á t r i um-nitrát | 64 |
nátrium-klorid | 75 |
A Mintát szétterítettük egy előre lemért tömegű Fetrí-csészében, ezt követően nagyon pontosan lemértük az össztömeget, majd a 3. táblázat szerinti exszíkkátorok mindegyikébe betettünk három, mintát. Az exszikkátorokat normál hőmérsékleten 7 napon keresztül állni hagytok, majd lemértük a minta tömegét. Tizenhárom nap elteltével az egyes sxszikkátorokban lévő három minta egyiket kivettük, és a 2. tesztpéldában ismertetett termogravimetriás analízissel megmértük az egyes minták nedvességtartalmát. Az egyes relatív páratartalmaknál mért egyensúlyi nedvességtartalmat a 3. ábrán ín - 3 hidrát) és a 4. ábrán in - 1,5 hidrát) tüntettük fel. A 3. ábra azt mutatja, hogy as n - 3 hidrát nedvességtartalma a tesztelt relatív páratartalom. tartomány egészében megmaradt 10 % körüli érteken. A 4, ábra azt mutatja, hogy az n = 1,5 hidrát nedvességtartalma 23-64 %~os relatív páratartalomnál 5 % körüli értéken maradt. Mindkét hidrát stabil, mivel a relatív páratartalom változásától függetlenül megtartanak egy állandó egyensúlyi nedvességtartalmat.
* #· φ
Röntgendiffrakciós analízis mg 1. példa szerinti anhidrátot, 50 mg 2. példa szerinti n ~ 3 hidrátok és 50 mg 3, (referencia) példa szerinti n 1,5 hidrátok vékonyan szétterítettünk a mintatartón; a röntgen-diffrakciós analízist (35 kV χ 20 tó Rigakn Gergeflex D/max-ill C) az alábbiakban felsorolt körülmények között végeztük el:
.szkennelési sebesség (20) 5°/perc mintavétel időtartama: 0,03 másodperc szkennelés módja: folyamatos
2Θ./Θ reflexió
Cu-target (Ni szűré)
Az anhidrát, az n - 3 hidrát és az n - 1,5 hidrát röntgendiffrakciós analízisének az eredményeit az 5., 6. és 7. ábra mutatja be. A diffrakciós képek a három vegyület kristályformái közötti különbséget szemléltetik.
A találmánynak egy további tárgyát képezi a lényegében az
5., 6. vagy 7. ábrán látható röntgendiffrakcióé képpel rendelkező ?-Γ3-(smino-mstil)-4-(metoxi-imino)-pirroiidin-I-íi]-1-cikiopropi1-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbon s a v-~me t án s z ul f oná t.
A találmány kiterjed a röntgendiffrakcióé képében 2Ö 8,0, 12,2 és I4,7*-nál csúcsokkal rendelkező 7~(3-(amino-mefe.il) -4- (metoxi-·imino) -pírrolrdin-l-ilj ~l~cikiopropil~6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-nafttrióin-3-karbonsav-matánszulfonát-hidrákra; valamint a röntoendiffrakciós képében 3Θ =~ 7,7 és ll,8«-náí csúcsokkal rendelkező^ 7- í 3- (aminc-metil)-4- (metoxi-imíno)-pirrolidin-l-iij-l-cíklopropil-o-fluor-é-oxo-l, 4-dihidro-1,8“naftirídin“3-karbonsav--metánszuifonát~hiő.rátra is.
A 4. és 5. példában a szoivátból hidráttá történő átalakulás során fellépő kristáiyosságváltozást az előbbiekben említettekkel azonos körülmények között végzett röntgendiffrakcióé analízissel azonosítottuk (lásd a 11-13. ábrát). A 11, ábra azt mutatja, hogy a szoivát röntgendif frakción képe az n - 3 hidrát röntgendiffrakciós képévé alakul át (lásd a 4. példát); a 12, ábra az 1,9 % etanolt tartalmazó szoivát röntgsndiffrakcios képében a tárolás előtt és 93 %-os relatív páratartalomnál egyhetes, kéthetes, háromhetes és négyhetes tárolás után fellépő változást szemlélteti; a 13, ábra a 0,12 % etanolt tartalmazó szoivát röntgendiffrakciós képében a 93 %os, az 52 %—os és a 11 %-os relatív páratartalomnál négyhetes tárolás után fellépő változást mutatja be (lásd az 3. példát).
5, tesztpélda
Kémiai stabilitás
Annak érdekében, hogy meghatározzuk a hidratació fokának a kémiai stabilitásra gyakorolt hatását, összehasonlítottuk a 2. példa szerinti n - 3 hidrát, a 3. (referencia) példa szerinti n - 1,5 hidrát és az 1. (referencia) példa szerinti anhidrát emelt hőmérsékleten mért kémiai stabilitását.
Az anhidrátot és a hidrátok mindegyikét üvegfiolába helyeztük és 70 °C-on tartottuk. Az idő függvényében a bomlás mértékét foiyadékkromatográfiával analizáltuk. Az így nyert eredmények a 4. táblázatban láthatók,
4. táblázat
Termikus stabilitás az eltelt idő függvényében
PO
C~on, egység: %)
Ahogyan az a 4. táblázatban látható, as n ~ 3 hidrát és az n = 1,5 hidrát mindegyike ugyanolyan fokú kémiai stabilitást mutat, mint as anhidrát.
0. t e S2' t p é Ida
In vitro antlbakterlális aktivitás
Annak eldöntésére, hogy a ?-[3-~ (araino-metil).-4-(m.etoxi- im. i η o) - p 1 r r o 11 d i η - ΐ - ί 1 ] -1 - c1 k 1 op r op i 1 - 6 - f 1 no r-4-oxo-1, 4 - d i ~ hidro-~i, S-naftíridin-3-karbonsav—metánszulfonát ugyanolyan an~ tíbakteríális aktivitással rendelkezik-e, mint a szabad bázis, agar higitásos eljárással megmértük a metánszulfonát in nitro antifoakteriális aktivitását. Az eredmények az 5. táblázatban láthatók. A minimális gátló koncentrációt [minimum ínhifoitory concentration, MIC ing/mlH a molekulatömeg figyelembe vétele nélkül, egyszerűen a tömegaránynak megfelelően számítottuk ki, és kontrollnak a oiorofloxacínt választottuk.
ϊ ♦,.
Jf *♦
5. táblázat
Τη vitro antibakteriális aktivitás | |||||
{minimális gátló koncentráció: MIC, | pg/ml) | ||||
Tesztelt törzs | Metánszalfonsav- | -só | Ciprcfioxacin; | ||
Staphylococcus aureus 6538p | ö, 018 | 0, 13 | |||
Staphylococcus aureus giorgio | 0,016 | 0, 13 | |||
Staphylococcus aureus 77 | 0, 031 | 0, 25 | |||
Staphylococcus aureas 241 | 4 | 128 | |||
Staphylococcus aareas epide.rmidis 8S-7E | 0, 016 | 0, 13 | |||
Staphylococcus aareus epihermádis 178 | 4 | -í ·* } á. kh | 8 | ||
Staphylococcus aureus íaecali.s 29212 | 0,13 | 0, 5 | |||
(Bacillus sebt11is 6833 | 0, 013 | 0, 031 | |||
(Micrococcas iuteus 9431 | 0,13 | 2 | |||
Escherichia coli 10536 | 0, 008 | < | 0, 008 | ||
Escherichia coli 31901 | 0, 008 | < | 0, 008 | ||
Escherichia coli 851 E | 0, 016 | < | 0, 008 | ||
Escherichia coli TSM3 3455.B | 0,25 | 0, 5 | |||
Escherichia coli TSMS 37 39E | 0,13 | 0, 13 | |||
Escherichia coli ΪΕΜ2 2639E | ö, 031 | 0, 018 | |||
Fseudomonas aeruginosa I912E | 0 j· zi 5 | 0,13 | |||
Fseudomonas aeruginosa 1045 | 0, 5 | 0,5 |
X* « «-**
X·
S. táblázat (folytatás) l'n vitro antibakteriális aktivitás (minimális gátló koncentráció: MIC, ug/ml)
Tesztelt törzs | Me fc ánszu1fonsav-só | C í p r o f X ο x a c i n | |
ΐ | ||
Acinetohactér caloaceticus 15473 | 0, 031 | 0,25 | |
Citrobacter díversus 2046E | 0/031 | 0,016 i |
Enterobacter cloacaa 1194E | η Λ o V £ x/ X | 0,016 ] |
Enterobacter cloacas P39 | 0, öl 6 | < δ,008 j |
Kiebsialla aerogenes 1976E | 0,13 | 0,13 | |
Klehsíella aerogenes I082E | 0, 031 | 0,016 |
Proteus vulgáris 6059 | 0, 25 | 0,031 |
Seratia marsecence 1826E | 0, 13 | 0, 063 J |
Salmonella. thypimurinm 14028 | 0/031 | 0,031 | |
. példa.
(Referencia?: Az 1. példa szerinti, anhí drát ví ^oldhatósága 7- Γ3- (amino-metil) -4- (metoxi-írni no) -pirro üdin-l-í 1 j -1Ciklopropii-ó-f luor-4---cxo-Í, 4~tíihidro-i, 8-naft i.ridin-3-karbonsav szabad .bázisának és különböző sóinak, köztük az 1. példa szerinti metánszulfonátjanak visóidbatcságát 25 öC-on mértük. Az eredmények a 6. táblázatban láthatók.
% frí at fr fr fr fr fr X fr fr
frfr
Amint látható, a tartaráthoz, oiszulfonálhoz, valamint a szabad fonát fokozott vízoldhatősággal re.
a szülfúráthoz bázishoz képest idelkezík.
és a p-toiu~ a metánszul-
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. 7-[3- (Amíno-metil ι --4·~ (metoxi-imíno) -pírrolídin-l-ilj-1~-cikiop r op i 1 - 6 - f 1uor- 4-oxo-1,4-d1h idrο-1, 8-aafti ridin- 3-karbon sav-metánszülfonák χ n HgO általános képletű vegyület, amelynek képletében n értéke 1-tői 4-ig terjed, aszal a megkötéssel, hogy n értéke 1,5-töl eltérő,
- 2. Sgy 1, igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 3.
- 3. Egy 1, igénypont szerinti vegyület, amely a. röntgenéiffrakoiős képében 28 ~ 7,7 és 11., 8°-nál csúcsokkal rendelkezik,
- 4. Egy 1.. igénypont szerinti vegyület, amely lényegében a6. ábrán látható röntgenéifírakciős képpel rendelkezik,
- 5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek nedvességtartalma. 9-1.1 %,S. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy vivőanyaggai együtt egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz,
- 7, Egy 1-5, igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerészeti felhasználásra,
- 8. Egy/ az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület <?alkalmazása bakteriális fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer ε 1 o a 1 r r t a s á z- a.S. Eljárás egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azxal jelleaejjre, hogy 7-[3- amino- me t i1)-4-ímetoxi-Imi no)-p1rrο1idiη-1-11]-1-c í k1op rop11-6-f1uor-4-ozo-l,4-dihidro—1,S-naftiridin-3~karbonsavat metánszuifonsavval reagál tatunk, a képződött Uset-aasetófemAfeat-g oldatból ' ÍV*' ”’ϊ &kristályosítjuk, és kívánt vagy szükséges esetben, a vegyület hi dr a- t'áci.ő j á t s z ab á 1 y o s z a k.
- 10. Eljárás egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezre, hogy 7- F3-(amino-metil; -4- (metoxi-írni nol -pírrolidín-l-il ]-l-ciklopropí 1-6- .-fiuor-4-oxo-i,4-díhidro-l, 8-naftíridín-o-karfoonsavX'zul'fpnáF- />··;, #ir it o fc ' (j — Ao-t vagy ennék egy szolvátját legalább 7 5 %-os relatív páratartalom hatásának teszünk ki.
- 11.. A 7~ (3- (Amino-metí 1} -4-(metoxi-imíno} -pirroiídin-lii] -l-cikíopropll-6-fluor-4-oxo-l,4-díhidro-i, 3-na£tírIdin~3~ otUg, karbonsav-aSzüTfonátnak egy, az 1-4 szénatomos halogén~alkánok áW és az 1-S szénatomos alkoholok közül kiválasztott egy vagy több szerves oldószerrel alkotott szolvátja,
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR19970009840 | 1997-03-21 | ||
PCT/KR1998/000051 WO1998042705A1 (en) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU0600401D0 HU0600401D0 (en) | 2006-07-28 |
HUP0600401A3 HUP0600401A3 (en) | 2010-05-28 |
HU227536B1 true HU227536B1 (en) | 2011-08-29 |
Family
ID=19500439
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0600401A HU227536B1 (en) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Naphtyridine carboxylic acid derivative salt |
HU0000728A HU225412B1 (en) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0000728A HU225412B1 (en) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US7700617B2 (hu) |
EP (2) | EP0981527B1 (hu) |
JP (3) | JP3759962B2 (hu) |
KR (1) | KR100266499B1 (hu) |
CN (1) | CN1131229C (hu) |
AP (1) | AP1331A (hu) |
AR (1) | AR012125A1 (hu) |
AT (2) | ATE257836T1 (hu) |
AU (1) | AU726634B2 (hu) |
BG (1) | BG63972B1 (hu) |
BR (1) | BR9808290A (hu) |
CA (1) | CA2283671C (hu) |
CZ (2) | CZ288673B6 (hu) |
DE (2) | DE69821147T2 (hu) |
DK (2) | DK0981527T3 (hu) |
DZ (1) | DZ2448A1 (hu) |
EA (1) | EA001674B1 (hu) |
ES (2) | ES2213669T3 (hu) |
HK (1) | HK1026698A1 (hu) |
HU (2) | HU227536B1 (hu) |
ID (1) | ID22681A (hu) |
IL (2) | IL131812A (hu) |
IN (1) | IN188178B (hu) |
IS (2) | IS2093B (hu) |
MA (1) | MA24500A1 (hu) |
MY (1) | MY137653A (hu) |
NO (1) | NO312515B1 (hu) |
NZ (1) | NZ337748A (hu) |
OA (1) | OA11161A (hu) |
PE (1) | PE67999A1 (hu) |
PL (1) | PL191815B1 (hu) |
PT (2) | PT981527E (hu) |
SA (1) | SA98181055B1 (hu) |
SI (2) | SI1179533T1 (hu) |
SK (1) | SK284107B6 (hu) |
TR (1) | TR199902313T2 (hu) |
UA (1) | UA56218C2 (hu) |
WO (1) | WO1998042705A1 (hu) |
ZA (1) | ZA982335B (hu) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9820405D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
TR200102699T2 (tr) * | 1999-03-19 | 2002-03-21 | Knoll Gmbh | Kronik mafsal bozukluĞunun (osteoarthritis) tedavisi |
US6262071B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria |
US6331550B1 (en) | 1999-06-29 | 2001-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria |
US6803376B1 (en) | 1999-06-29 | 2004-10-12 | Smithkline Beecham Corporation | Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria |
CA2282066C (en) | 1999-06-29 | 2010-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria |
GB9920919D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
GB9920917D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
JP2001097863A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
WO2001021176A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria |
JP2001097891A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法 |
GR1003520B (el) * | 1999-09-22 | 2001-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων |
JP2001097864A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-04-10 | Smithkline Beecham Corp | 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法 |
GR1003521B (el) * | 1999-09-23 | 2001-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων |
KR20010091379A (ko) * | 2000-03-15 | 2001-10-23 | 성재갑 | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법 |
SI1412078T1 (sl) | 2001-08-02 | 2009-04-30 | Lg Life Sciences Ltd Lg Twin T | Postopki za pripravo amino-zaščitenih derivatov 4-aminometilen-pirolidin-3-ona, gemifloksacina ali njegove soli |
MXPA04005179A (es) * | 2001-11-30 | 2004-08-11 | Lg Life Sciences Ltd | Un metodo para tratar infecciones bacterianas usando gemifloxacina o una sal de la misma y una antibiotico de (-lactama. |
KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
AR043880A1 (es) * | 2003-04-22 | 2005-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas |
US7834027B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-11-16 | Hetero Drugs Limited | Gemifloxacin process and polymorphs |
KR20130128483A (ko) * | 2006-03-07 | 2013-11-26 | 욱크하트 리미티드 | 벤조퀴놀리진-2-카르복실산의 프로드러그 |
WO2010001408A2 (en) * | 2008-06-06 | 2010-01-07 | Matrix Laboratories Ltd. | Novel polymorphic forms of gemifloxacin mesylate |
WO2010146594A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of gemifloxacin mesylate |
EP2491921A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Deva Holding Anonim Sirketi | Conservation of anhydrous form of gemifloxacin |
RS56556B1 (sr) * | 2012-02-27 | 2018-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | N- (5s, 6s, 9r) - 5 -amino- 6 - (2, 3 - difluorofenil) -6, 7, 8, 9 - tetrahidro - 5h - ciklohepta [b]piridin-9 -il- 4 - (2 - okso-2, 3 - dihidro - 1h- imidazo [4, 5 -b]piridin - 1 - il) piperidin - 1 - karboksilat, hemisulfatna so |
CZ2016104A3 (cs) * | 2016-02-24 | 2017-09-06 | Zentiva, K.S. | Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR223983A1 (es) | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
ES512969A0 (es) | 1981-06-11 | 1983-02-16 | Warner Lambert Co | "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina". |
IN162769B (hu) | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
NZ222047A (en) | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
JPH01100165A (ja) | 1987-10-13 | 1989-04-18 | Shionogi & Co Ltd | オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤 |
US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4931446A (en) * | 1988-03-23 | 1990-06-05 | Abbott Laboratories | Antimicrobial for in-vitro diagnostic kits |
CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
US5286723A (en) * | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
PL166381B1 (pl) | 1989-08-16 | 1995-05-31 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL |
US5276041A (en) | 1991-11-08 | 1994-01-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxime derivatives |
WO1993025545A1 (en) | 1992-06-09 | 1993-12-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same |
EP0688772B1 (en) * | 1994-06-16 | 1999-05-06 | LG Chemical Limited | Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation |
US5776944A (en) * | 1994-06-16 | 1998-07-07 | Lg Chemical Ltd. | 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
DE69531305T2 (de) | 1994-10-20 | 2004-05-13 | Wakunaga Seiyaku K.K. | Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten |
WO1996023775A1 (fr) | 1995-01-30 | 1996-08-08 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou de ses sels et agent antibacterien contenant ces derives en tant qu'ingredient actif |
US5763454A (en) | 1995-06-06 | 1998-06-09 | Pfizer, Inc. | Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt |
US20020032216A1 (en) * | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
KR100286874B1 (ko) * | 1998-03-04 | 2001-04-16 | 성재갑 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
-
1998
- 1998-03-17 MA MA25001A patent/MA24500A1/fr unknown
- 1998-03-18 DZ DZ980058A patent/DZ2448A1/xx active
- 1998-03-19 ZA ZA9802335A patent/ZA982335B/xx unknown
- 1998-03-20 SI SI9830595T patent/SI1179533T1/ unknown
- 1998-03-20 ES ES01203507T patent/ES2213669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DE DE69821147T patent/DE69821147T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 WO PCT/KR1998/000051 patent/WO1998042705A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-20 PT PT98908300T patent/PT981527E/pt unknown
- 1998-03-20 SK SK1236-99A patent/SK284107B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 AT AT01203507T patent/ATE257836T1/de active
- 1998-03-20 HU HU0600401A patent/HU227536B1/hu unknown
- 1998-03-20 EP EP98908300A patent/EP0981527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 KR KR1019980009717A patent/KR100266499B1/ko active IP Right Grant
- 1998-03-20 AR ARP980101268A patent/AR012125A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-20 CZ CZ19993282A patent/CZ288673B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 UA UA99095186A patent/UA56218C2/uk unknown
- 1998-03-20 PE PE1998000202A patent/PE67999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 CN CN98803576A patent/CN1131229C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 AU AU66366/98A patent/AU726634B2/en not_active Expired
- 1998-03-20 AT AT98908300T patent/ATE239724T1/de active
- 1998-03-20 JP JP54550098A patent/JP3759962B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 EA EA199900855A patent/EA001674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 EP EP01203507A patent/EP1179533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DK DK98908300T patent/DK0981527T3/da active
- 1998-03-20 ID IDW991044A patent/ID22681A/id unknown
- 1998-03-20 TR TR1999/02313T patent/TR199902313T2/xx unknown
- 1998-03-20 BR BR9808290-6A patent/BR9808290A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 NZ NZ337748A patent/NZ337748A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 PL PL335812A patent/PL191815B1/pl unknown
- 1998-03-20 AP APAP/P/1999/001649A patent/AP1331A/en active
- 1998-03-20 SI SI9830418T patent/SI0981527T1/xx unknown
- 1998-03-20 DK DK01203507T patent/DK1179533T3/da active
- 1998-03-20 IL IL131812A patent/IL131812A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 HU HU0000728A patent/HU225412B1/hu unknown
- 1998-03-20 ES ES98908300T patent/ES2198697T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 DE DE69814378T patent/DE69814378T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 CA CA002283671A patent/CA2283671C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 PT PT01203507T patent/PT1179533E/pt unknown
- 1998-03-20 IL IL13181298A patent/IL131812A0/xx active IP Right Grant
- 1998-03-21 MY MYPI98001236A patent/MY137653A/en unknown
- 1998-03-23 IN IN727DE1998 patent/IN188178B/en unknown
- 1998-03-25 SA SA98181055A patent/SA98181055B1/ar unknown
-
1999
- 1999-09-14 IS IS5181A patent/IS2093B/is unknown
- 1999-09-20 OA OA9900213A patent/OA11161A/fr unknown
- 1999-09-21 NO NO19994595A patent/NO312515B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-21 BG BG103750A patent/BG63972B1/bg unknown
-
2000
- 2000-08-30 HK HK00105435A patent/HK1026698A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-03 CZ CZ20003641A patent/CZ288715B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-07 JP JP2003128650A patent/JP4781614B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-21 IS IS7952A patent/IS2095B/is unknown
-
2006
- 2006-12-07 US US11/635,069 patent/US7700617B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-14 JP JP2008265345A patent/JP2009051851A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-01-09 US US12/318,845 patent/US20090182006A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-02 US US12/791,957 patent/US20100240694A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-11 US US13/083,685 patent/US20110312987A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-26 US US13/533,383 patent/US20130065917A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-25 US US14/063,117 patent/US20140187576A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-13 US US14/621,689 patent/US20150291585A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-15 US US14/996,765 patent/US20160264569A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-20 US US15/411,030 patent/US20170253588A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU227536B1 (en) | Naphtyridine carboxylic acid derivative salt | |
JP5706693B2 (ja) | リファキシミンの型およびその使用 | |
ES2440938T3 (es) | Formas anhidrato de un derivado de piridina | |
US6723734B2 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
SU1037841A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей | |
JP2005527629A (ja) | 結晶性フルオロキノロン・アルギニン塩形態 |