RU2232021C2 - Применение производных колхинола в качестве средств, повреждающих сосуды - Google Patents

Применение производных колхинола в качестве средств, повреждающих сосуды Download PDF

Info

Publication number
RU2232021C2
RU2232021C2 RU2000102889/15A RU2000102889A RU2232021C2 RU 2232021 C2 RU2232021 C2 RU 2232021C2 RU 2000102889/15 A RU2000102889/15 A RU 2000102889/15A RU 2000102889 A RU2000102889 A RU 2000102889A RU 2232021 C2 RU2232021 C2 RU 2232021C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
sulfonyl
cycloalkyl
compound according
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2000102889/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000102889A (ru
Inventor
Грэм ДАУЭРТИ (GB)
Грэм ДАУЭРТИ
Original Assignee
Энджиоджен Фармасьютикалз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10815450&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2232021(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Энджиоджен Фармасьютикалз Лтд. filed Critical Энджиоджен Фармасьютикалз Лтд.
Publication of RU2000102889A publication Critical patent/RU2000102889A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2232021C2 publication Critical patent/RU2232021C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и касается новых производных колхинола, обладающих свойством повреждать кровеносные сосуды, которые могут найти применение при лечении опухолей. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Данное изобретение относится к средствам, повреждающим сосуды, которое используется, в частности, при получении средств для лечения процесса образования в тканях новых сосудов, из группы производных колхинола, некоторые из которых являются новыми соединениями.
Образование новой сети кровеносных сосудов посредством развития кровеносных сосудов (ангиогенеза) является ключом к пониманию особенности патологии некоторых заболеваний (J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757, (1995)). Например, твердая опухоль для того, чтобы расти, должна создать свое кровоснабжение, от которого решающим образом зависит ее обеспечение кислородом и питательными веществами; если эта система кровоснабжения механически отключается, опухоль подвергается некротической гибели. Образование новых сосудов является также клинической особенностью повреждений кожи при псориазе, инвазивного паннуса в суставах больных ревматоидным артритом и атеросклеротических бляшек. Ретинальное образование новых сосудов является патологическим при дегенерации желтого пятна и при диабетической ретинопатии. Во всех этих заболеваниях изменение направления (реверсия) образования новых сосудов посредством повреждения вновь образованного сосудистого эндотелия, как ожидается, имеет преимущественное терапевтические действие.
Производные колхинола, например, N-ацетил-колхинол, хорошо известны. Противоопухолевое действие отмечалось на моделях животных (см., например, JNCI (Journal National Cancer Institute), pages 379-392, 1952, Vol. 13). Однако изученное действие наносило значительное повреждение (haemorrhage, размягчение и некроз), в связи с чем и не было предложено лечить неадекватный процесс образования сосудов посредством деструкции образования новых сосудов.
Поиск по Chemical Abstracts (с 1955 года) на основе структуры
Figure 00000001
выявил ряд структур, относящихся к производным колхинола.
В некоторой степени любое из этих соединений было изучено на противораковую активность, поскольку тубулин-связывающие средства могли бы, как ожидалось, быть антимитотическими средствами и, следовательно, обладать прямым действием на опухолевые клетки.
В процессе работы над данным изобретением изучалась проблема релевантности тубулин-связывающих свойств для возможной эффективности в качестве сосудоразрушающего средства, но возможность предсказания не была выявлена. Например, доцетаксел (docetaxel) (Lancet, 344, 1267-1271, 1994), который является тубулин-связывающим средством, не обладал сосудоразрушающим действием даже при введении в Максимальной Допустимой Дозе. Даже когда авторы данного изобретения испытывали некоторые соединения, структурно подобные соединениям данного изобретения, терапевтическое окно (отношение MTD (максимальной допустимой дозы) к MED (минимальной эффективной дозе)), как было установлено, являлось слишком небольшим для потенциальной клинической эффективности.
В соответствии с данным изобретением обеспечивается применение производных колхинола для получения композиций для лечения заболеваний, затрагивающих процесс образования новых сосудов, в которых производное колхинола имеет формулу
Figure 00000002
где
R1, R2, R3 и R6 независимо представляют Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, аралкил, алканоил, РО3Н2;
Х представляет карбонил (СО), тиокарбонил (CS), метилен (СH2) или группу CHR4;
R4 представляет ОН, O-алкил или NR8R9;
R5 и R7 независимо представляют Н, алкил, галоген, гидрокси-, алкокси-, нитро- или аминогруппу;
R8 представляет Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алканоил, тиоалканоил, арил, гетероарил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил или ариламиносульфонил;
и R9 представляет - Н, алкил или циклоалкил;
и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.
Полагают, хотя это не является ограничением изобретения, что применение соединений данного изобретения повреждает вновь образованную сосудистую сеть, например сосудистую сеть опухолей, эффективно меняя таким образом направление процесса образования сосудистой сети, тогда как известные антиангиогенические средства имеют тенденцию к снижению эффективности при завершении образования сосудистой сети.
Некоторые из этих соединений являются новыми. В одном воплощении новые соединения являются соединениями формулы I, в которых по меньшей мере один из R1, R2, R3, R6 представляет собой РО3Н2. В особенно предпочтительном воплощении R6 представляет РО3Н2. Особенно предпочтительны соединения формулы
Figure 00000003
где
R1, R2 и R3 независимо представляют собой Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алканоил или РО3Н2;
R6 представляет РО3Н2;
R4 представляет Н или NR8R9;
R5 и R7 независимо представляют Н, алкил, галоген, алкокси-, нитро- или аминогруппу;
R8 представляет Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алканоил, тиоалканоил, арил, гетероарил, арилкарбонил, гетероарилкарбокил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил или ариламиносульфонил;
R9 представляет Н, алкил или циклоалкил,
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.
В другом аспекте изобретения новые соединения представляют собой соединения формулы
Figure 00000004
где
R1, R2 и R3 независимо представляют Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алканоил или РО3Н2;
R6 представляет Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил или РО3Н2;
R4 представляет Н или NR8R9;
R5 и R7 независимо представляют собой Н, алкил, галоген, нитро- или аминогруппу;
R8 представляет Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алканоил, тиоалканоил, арил, гетероарил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил или ариламиносульфонил;
и R9 представляет Н, алкил или циклоалкил при условии, что когда R1, R2 и R3 являются метильными группами и R4 представляет водород, ацетиламино-, ацетилметиламино-, амино-, метиламино- или диметиламиногруппу, тогда R6 не является водородом, метилом, гидроксиэтилом или ацетоксиэтилом, и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.
Предпочтительными соединениями, используемыми в изобретении, являются соединения, в которых R1, R2 и R3 представляют алкил, и соединения, в которых R4 представляет ациламиногруппу.
Термин “алкил”, используемый в данном изобретении (включающий любую цепь алифатической структуры, относящуюся к алкилу), относится к группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до семи, предпочтительно максимально четыре атома углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Необязательные заместители, которые могут присутствовать в алкильных группах, включают один или большее количество заместителей, выбранных из галогена, амино-, моноалкиламино, диалкиламино, гидрокси, алкокси, алкилтиогруппы, алкилсульфонила, ациламино, алкоксикарбониламино, алканоила, ацилоксигруппы, карбоксила, сульфатной или фосфатной групп. Примерами алкоксигрупп являются метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси и третбутоксигруппы. Термин “галоген” означает фтор, хлор, бром или йод.
Алкенильная группа представляет собой олефиновую группу, содержащую от двух до семи атомов углерода, например метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен и трет-бутилен. Алкильная группа представляет собой группу, состоящую из 2-7 атомов углерода, например, этинильную, пропинильную или бутинильную группу.
Термин “арил”, сам по себе или в сочетании, относится к незамещенной фенильной группе или к фенильной группе, содержащей один или более, предпочтительно от одного до трех, заместителей, примерами которых являются галоген, алкил, галогеналкил, гидрокси, нитро-, циано-, амино- и алкоксигруппа. Галогеналкильная группа может содержать один или более атомов галогена, примерами таких групп являются трифторметил и дихлорметил.
Термин “гетероарил” в данном описании относится к моно- или бициклической ароматической группе, содержащей от одного до четырех гетероатомов, выбранных в любом сочетании из атомов N, S или О, самое большее - из 9 атомов углерода. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиримидил, фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, индолил, бензофурил, бензотиенил, бензотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, хинолил и изохинолил.
Термин “аралкил” в данном описании относится к алкильной группе как определено ранее, в которой один из атомов водорода замещен арильной или гетероарильной группой, как определено в описании.
В том случае, когда одна или более функциональных групп соединений формул I, II, IIА являются основными или кислотными, возможно образование солей. Подходящие соли включают фармацевтически приемлемые соли, например кислотно-аддитивные соли, в том числе гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, гидросульфаты, алкилсульфонаты, арилсульфонаты, ацетаты, бензоаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, лактаты и тартраты, соли, полученные из неорганических оснований, в том числе соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния, и соли, полученные из органических аминов, такие как соли морфолина, пиперидина или диметиламина.
Квалифицированному специалисту понятно, что соединения формул I, II, IIА могут существовать в виде стереоизомеров и/или геометрических изомеров, и соответственно, данное изобретение включает все такие изомеры и их смеси.
Группа полезных соединений включает соединения, в которых каждый из R1, R2 и R3 представляет собой алкил.
Другая группа полезных соединений включает соединения, в которых каждый из R1, R2 и R3 представляет собой алкил и каждый из R5 и R7 представляет собой водород. Предпочтительно подгруппу полезных соединений составляют соединения, в которых каждый из R1, R2 и R3 представляет собой метил и R6 представляет собой водород, алкил или РО3Н2.
Предпочтительно полезные соединения в соответствии с изобретением включают N-ацетилколхинол-О-фосфат и его соли, сольваты и гидраты.
Соединения формул I, II или IIА могут быть получены с помощью ряда способов, как описано ниже в общем виде и более подробно далее в примерах. В следующем далее описании способов R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 в приведенных формулах представляют группы, описанные выше для формул I, II или IIА, если не указано другого значения. В схемах, описанных ниже, может потребоваться применение защитных групп, которые затем на конечных стадиях синтеза удаляются. Соответствующее применение таких защитных групп и способы их удаления будут очевидны для квалифицированного специалиста.
Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом изобретения соединения формул II или IIА, в которых каждый из R5, R6 и R7 представляет собой водород, могут быть получены обработкой соединения формулы (2) щелочным пероксидом водорода. Реакция может удобно проводиться в водном растворе гидроксида натрия в отсутствии или в присутствии совместного растворителя, такого как спирт, например этанол, при температуре в интервале, например, 0-100°С, предпочтительно при 60°С или близкой температуре 60°С.
Figure 00000005
Промежуточные продукты формулы (2) могут быть получены кислотным гидролизом соединений формул (3). Реакцию стандартно проводят в водной кислоте, такой как соляная кислота, при повышенной температуре, например, при 100°С или близкой температуре 100°C.
Figure 00000006
Соединения формулы (3) являются известными соединениями или могут быть получены из колхицина стандартными способами.
Соединения формул I, II или IIА также могут быть получены из других соединений формул I, II или IIА посредством химических превращений. Примерами химических превращений, которые могут применяться для этого, являются стандартное алкилирование, арилирование, гетероарилирование, ацилирование, тиоацилирование, сульфонилирование, сульфатирование, фосфорилирование, ароматическое галогенирование и реакции сочетания (связывания). Эти реакции могут использоваться для введения новых или для модификации уже имеющихся заместителей. Альтернативно, заместители, имеющиеся в соединениях формул I, II или IIА, могут быть модифицированы, например, окислением, восстановлением, элиминированием, гидролизом или другими реакциями расщепления для получения других соединений формул I, II или IIА.
Следовательно, соединение формул II или IIА, содержащее, например, аминогруппу, может ацилироваться по аминогруппе обработкой, например, ацилгалогенидом или галогенангидридом в присутствии основания, например, третичного аминного основания, такого как триэтиламин, например, в растворителе, таком как углеводородный растворитель, например, дихлорметан, при температуре в интервале, например, от -30 до 120°С, обычно при комнатной температуре или близкой к комнатной.
В другом общем примере взаимного превращения аминогруппа в соединении формул II или IIА может сульфонилироваться обработкой, например, алкил- или арилсульфонилхлоридом или алкил- или арилсульфоновым ангидридом в присутствии основания, например, третичного аминного основания, такого как триэтиламин, например, в растворителе, таком как углеводородный растворитель, например, дихлорметан, при температуре в интервале, например, от -30 до 120°С, обычно при комнатной температуре или близкой к комнатной.
В еще одном общем примере соединение формулы II или IIА, содержащее гидроксигруппу, может превращаться в соответствующий сложный дигидрофосфатный эфир обработкой, например, ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидитом (diethylphosphoramidite) в присутствии подходящего катализатора, например тетразола. В растворителе, таком как эфирный растворитель, например, тетрагидрофуран, при температуре в интервале от -40 до 40°С, обычно при комнатной температуре или температуре, близкой к комнатной, с последующей обработкой окислителем, например, 3-хлорпероксибензойной кислотой, при температуре в интервале от -78 до 40°С, предпочтительно от -40 до -10°С. Образующийся промежуточный фосфатный триэфир обрабатывают кислотой, например, трифторуксусной кислотой, в растворителе, таком как хлорированный растворитель, например, дихлорметан, при температуре в интервале от -30 до 40°С, обычно при температуре 0°С или близкой к ней, для получения соединения формулы (2), содержащего сложный дигидрофосфатный эфир.
В еще одном общем примере соединение формулы (2), содержащее амидогруппу, может быть гидролизовано обработкой, например, кислотой, такой как соляная кислота, в растворителе, таком как спирт, например, метанол, при повышенной температуре, обычно при кипении с обратным холодильником.
В другом общем примере O-алкильная группа может расщепляться с образованием соответствующего спирта (ОН) при взаимодействии с трибромидом бора в растворителе, таком как хлорированный растворитель, например, дихлорметан, при низкой температуре, например, около -78°С.
В еще одном общем примере соединения формул II или IIА могут алкилироваться взаимодействием с подходящим алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, алкилтолуолсульфонат, алкилметансульфонат или алкилтрифлат (alkyi triflate). Реакция алкилирования может проводиться в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат, например, карбонат кальция или калия, гидрида, такого как гидрид натрия, или алкоксида, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель, например, диметилформамид, или эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, при температуре примерно от -10 до 80°С.
Получение соединения формул II или IIА в виде единственного энантиомера или, когда это подходит, диастереомера, может проводиться посредством синтеза из энантиометрически чистого исходного материала или промежуточного продукта или посредством разделения конечного продукта стандартным способом.
Кислотно-аддитивные соли соединений формул II или IIА получают стандартным способом обработкой раствора или суспензии свободного основания II или IIА приблизительно одним эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Соли соединений формул I, II или IIА и неорганических или органических оснований получают стандартным способом обработки раствора или суспензии свободной кислоты I, II или IIА приблизительно одним эквивалентом фармацевтически приемлемого органического или неорганического основания. Альтернативно и кислотно-аддитивные соли, и соли оснований могут быть получены обработкой исходного соединения подходящей ионно-обменной смолой стандартным способом. Стандартные способы концентрирования и перекристаллизации применимы для выделения солей.
Соединения согласно данному изобретения способны разрушать сосудистую сеть опухоли и вновь образованную сосудистую сеть, оставляя без изменений нормальную зрелую сосудистую сеть. Способность соединений действовать таким образом может быть установлена с помощью испытаний, описанных в примерах далее.
Таким образом, соединения согласно данному изобретению особенно полезны для профилактики и лечения раковых заболеваний, включая твердые опухоли, для профилактики и лечения заболеваний, при которых имеет место неадекватное развитие кровеносных сосудов, таких как диабетическая ретинопатия, псориаз, ревматоидный артрит, атеросклероз и дегенерация желтого пятна.
Соединения данного изобретения могут вводиться в качестве единственных терапевтических средств или в сочетании с другими средствами лечения. Для лечения твердых опухолей соединения данного изобретения могут вводиться в сочетании с радиотерапией или в сочетании с другими противоопухолевыми веществами, выбранными, например, из митотических ингибиторов, например, с винбластином, паклитакселем и доцетакселем; с алкилирующими агентами, например, с цисплатином, карбоплатином и циклофосфамидином, антиметаболитами, например, с 5-фторурацилом, цитозинарабиносидом (cytosine arabinoside) и гидроксимочевиной; с интеркалатирующими средствами, например, с адриамицином и блеомицином; с ферментами, например, с аспарагиназой; с ингибиторами топоизомеразы, например, с этопозидом, топотеканом и иринотеканом; с ингибиторами тимидилатсинтазы, например, с ралтитрекседом; с модификаторами биологического ответа, например, с интерфероном; с антителами, например, с эдреколомабом, и с антигормонами, например, с тамоксифеном. Такое комбинированное лечение может включать одновременное или последовательное применение отдельных компонентов лечения.
Для профилактики и лечения заболеваний соединения согласно изобретению могут вводиться в виде фармацевтических композиций, выбранных с учетом предлагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. Такие фармацевтические композиции могут иметь форму, приемлемую для перорального, трансбуккального, назального, местного, ректального или парентерального введения, и могут быть получены стандартным способом с использованием стандартных наполнителей. Например, фармацевтические композиции для перорального введения могут принимать форму таблеток или капсул. Для назального введения или введения ингаляцией соединения могут удобно доставляться в виде порошка или раствора. Местное введение может осуществляться в виде мази или крема, и ректальное введение может осуществляться в виде свечи. Для парентеральной инъекции (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую инъекцию или вливание) композиция может принимать форму, например, стерильного раствора, суспензии или эмульсии.
Доза соединения изобретения, необходимая для профилактики или лечения конкретного состояния, будет изменяться в зависимости от выбранного соединения, способа введения, формы и тяжести состояния и в зависимости от того, предназначается ли соединение для введения само по себе или в сочетании с другим лекарственным средством. Следовательно, точная доза будет определяться лечащим врачом, но обычно ежедневные дозы могут заключаться в интервале от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг.
Биологическая активность
Описанные далее испытания были использованы для демонстрации активности и селективности соединений согласно изобретению.
Активность в отношении сосудистой сети опухоли, измеренная с помощью радиоактивного индикатора
Описанный далее эксперимент показывает способность соединений селективно повреждать сосудистую сеть опухоли.
Подкожные CaNT опухоли инициируют инъекцией мыши в возрасте 16 недель 0,05 мл неочищенной суспензии клеток опухоли, приблизительно 106 клеток, подкожно выше тыльной поверхности задней конечности (overlying the rear dorsum). Животных отбирают для лечения через приблизительно 3-4 недели, когда их опухоли достигают диаметра 5,5-6,5 мм. Соединения растворяют в стерильном физиологическом растворе и вводят интраперитонеально в объеме 0,1 мл на 10 г массы тела. Кровоснабжение опухоли измеряют через 6 часов после интраперитонеального введения в опухоле, почке, печени, коже, мышцах, кишечнике и мозге методом 86RbCl экстракции (Sapirstein, Amer J. Physiol, 193, 161-168, 1958). Радиоактивность ткани, измеренную через 1 минуту после внутривенного введения 86RbCl, используют для вычисления относительного кровотока как части полученных данных для работы сердца (as a proportion of cardiac output) (Hill and Denekamp, Brit J. Radiol., 55, 905-913, 1982). Для контроля и в обрабатываемых группах используют пять животных. Результаты представляют в виде процента от кровотока в соответствующих тканях у животных, обработанных физиологическим раствором.
Активность в отношении сосудистой сети, измеренная с помощью флуоресцентного красителя
Описанный далее эксперимент дополнительно показывает способность соединений повреждать сосудистую сеть опухоли.
Объем сосудистой сети опухоли CaNT опухоль содержащих мышей измеряют с использованием флуоресцентного красителя Hoechst 33342 согласно методу Smith et al. (Brit. J. Cancer 57, 247-253, 1988). В контрольной и обработанной группах используют по пять животных. Флуоресцентный краситель растворяют в физиологическом растворе, получая концентрацию 6,25 мг/мл, и вводят внутривенно из расчета на 10 мг/кг через 6 часов после интраперитонеального введения лекарственного средства. Спустя 1 минуту животных умерщвляют, опухоли иссекают и замораживают; на 3 различных уровнях вырезают участки размером 10 мкм и исследуют их под УФ-освещением с использованием Olympus микроскопа, снабженного эпифлуоресценцией. Кровеносные сосуды идентифицируют посредством их флуоресцентных схем, и объем сосудистой сети вычисляют с использованием point scoring системы, описанной в публикации Chalkley, J. Natl Cancer Inst., 5, 47-53, 1943). Все оценки основываются на вычислении минимальной из 100 областей секций, взятых из 3 различных уровней. Соединения изобретения уменьшают функциональный объем сосудистой сети опухоли на более чем 20% в дозах 50 мг/кг или ниже.
Следующие не ограничивающие примеры иллюстрируют изобретение. В примерах все 1H-ЯМР спектры получены при 300 МГц, если не указано другого значения. Колоночную хроматографию проводят на силикагеле. Все температуры приводятся в °С. Используются следующие аббревиатуры: THF - тетрагидрофуран; DMSO - диметилсульфоксид; МСРВА - 3-хлорпероксибензойная кислота.
Пример 1
N-ацетилколхинол-О-фосфат
Раствор N-ацетилколхинола (260 мг, 0,76 ммоль) в безводном THF (2 мл) в атмосфере азота обрабатывают ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидитом (189 мг, 0,75 ммоль) и 1(Н)-тетразолом (0,14 г, 1,99 ммоля), раствор перемешивают при 20°С в течение 0,5 часа. Раствор охлаждают до -40°С и добавляют раствор 85% МСРВА (202 мг, 0,99 ммоля) в безводном дихлорметане (2 мл) с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже -10°С. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры, добавляют диэтиловый эфир (30 мл) и полученный раствор промывают последовательно 10% водным метабисульфитом натрия (2×25 мл), 5% водным гидрокарбонатом натрия (2×25 мл), 5% водной лимонной кислотой (30 мл), 5% водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Органический раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией, получают белую пену (170 мг), содержащую N-ацетилколхинол-О-ди-трет-бутилфосфат, который повторно растворяют в дихлорметане (5 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл).
Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 1 час, затем концентрируют при пониженном давлении и растирают с эфиром, получают целевое соединение (110 мг) в виде твердого белого вещества, т.пл. 233-235°С. δ Н (d6-DMSO), 8,38 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,27 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,12 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,10 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,48 (М, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 2,5 (сигнал, частично затененный DMSO), 1,9-2,2 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н).
Активность фосфатного соединения измеряют методом радиоактивного индикатора, описанным ранее: соединение данного примера дает 65% снижение кровотока в опухоли в дозе 125 мг/кг при незначительном снижении кровотока в коже, мышцах, печени, почке, кишечнике или сердце.
Фосфатное соединение сравнивают с исходным N-ацетилколхинолом по максимальной толерантной дозе (MTD) (отсутствие смерти у трех животных), минимальной эффективной дозе (MED), измеренной методом флуоресцентного красителя, описанным выше, и терапевтическому окну (MTD/MED) (табл.1).
Figure 00000007
Хотя фосфат имеет несколько более высокую MED, его “окно” значительно больше. Это было неожиданным. Фосфат также дает большую растворимость.
Для сравнения “терапевтические окна” колхицина (наиболее близкая структура к данным соединениям) и доцетакселя (тубулин-связывающее лекарство, продаваемое как “Taxotere”, которое не обладает сосудоразрушающей активностью) представлены в табл.2.
Figure 00000008
Пример 2
N-Этилколхинол
Раствор N-ацетилколхинола (500 мг, 1,4 ммоль) в THF (15 мл) по каплям в течение 15 минут добавляют к суспензии алюмогидрида лития (106 мг, 2,74 ммоль) в THF (10 мл) с охлаждением на ледяной бане. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов, дают ей охладиться и обрабатывают дополнительным количеством алюмогидрида лития (53 мг, 1,4 ммоля), затем кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 3 часов. Смесь охлаждают (ледяная баня) и по каплям добавляют воду (10 мл), затем экстрагируют тремя порциями этилацетата. Объединенные, высушенные (MgSO4) экстракты концентрируют при пониженном давлении до зеленой смолы, которая при растирании с эфиром дает целевое соединение в виде твердого вещества светло-зеленого цвета, т.пл. 185°С (разл.), m/е 343 (М+). Элементный анализ: вычислено для C20H25NCO4·H2O: С 66,46; Н 7,53; N 3,88; найдено: С 66,50; Н 7,17; N 3,79.
Пример 3
N-Бензилоксикарбонилколхинол
Раствор колхинола (625 мг, 1,98 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) обрабатывают бензилхлорформиатом (0,566 мл, 3,97 ммоль), добавляя его по каплям, и смесь перемешивают в течение 16 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют воду и полученную смесь экстрагируют тремя порциями хлороформа. Объединенные, высушенные (МgSO4) экстракты упаривают при пониженном давлении до темно-коричневой смолы, которую подвергают очистке колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: 50% этилацетат/петролейный эфир). Полученную оранжевую смолу кристаллизуют из смеси эфир/петролейным эфир, получают целевое соединение (346 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, т.пл. 79-81°С, m/е 449 (М+). Элементный анализ для С26Н27NО6·0,33 H2O: вычислено: С 68,57; Н 6,07; N 3,08; найдено С 68,71; Н 6,18; N 2,91.
Пример 4
N-(Фенилкарбамоил)колхинол
Раствор колхинола (400 мг, 1,27 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) обрабатывают фенилизоцианатом (0,151 мл, 1,39 ммоль), добавляя его по каплям, смесь перемешивают в течение 18 часов, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют воду и полученную смесь экстрагируют тремя порциями хлороформа. Объединенные, высушенные экстракты концентрируют при пониженном давлении до темно-коричневой смолы, которую очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: 35% этилацетат/петролейный эфир). Полученную смолу кристаллизуют из смеси эфир/петролейный эфир, получают целевое соединение (261 мг) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета, т.пл. 145-146°С, m/е 434 (М+).
Пример 5
N-Мезилколхинол
Раствор N, O-димезилколхинола (234 мг, 0,5 ммоль) в метаноле (8 мл) обрабатывают гидроксидом натрия (40 мг, 1 ммоль), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют воду (5 мл). Среду раствора делают нейтральной с помощью 1 М соляной кислоты и экстрагируют тремя порциями дихлорметана. Объединенные, высушенные (МgSО4) упаривают при пониженном давлении, получают целевое соединение (123 мг) в виде твердого вещества розового цвета, т.пл. 234-236°С, m/е 393 (М+).
N, O-Димезилколхинол, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом. Раствор колхинола (500 мг, 1,6 ммоля) в сухом пиридине (15 мл) обрабатывают мезилхлоридом (0,135 мл, 1,7 ммоля) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов. Добавляют дополнительное количество мезилхлорида (0,135 мл, 1,7 ммоль) и перемешивание продолжают еще 16 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют воду (5 мл). Раствор экстрагируют тремя порциями хлороформа и соединенные высушенные экстракты упаривают при пониженном давлении, получают коричневую смолу, которая после очистки колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: этилацетат) дает N, O-димезилколхинол (292 мг) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета.
Пример 6
N-Диметилсульфамоилколхинол
Раствор колхинола (50 мг, 0,16 ммоль) в сухом ацетонитриле (3 мл) и триэтиламине (0,022 мл, 0,16 ммоль) обрабатывают диметилсульфамоилхлоридом, смесь перемешивают 30 минут, затем кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют воду и полученную смесь экстрагируют тремя порциями хлороформа. Объединенные, высушенные (Na2SO4) экстракты упаривают при пониженном давлении до темно-коричневой смолы, которую очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: этилацетат), получают целевое соединение (46 мг) в виде светло-оранжевой смолы, которая затвердевает, т.пл. 82-85°С, m/е 422 (М+).
Пример 7
N-Ацетил-О-метоксикарбонилметилколхинол
Раствор N-ацетилколхинола (500 мл, 1,4 ммоль) в сухом DMF (5 мл) при 0°С обрабатывают метилбромацетатом (322 мг, 2,1 ммоль) и гидридом натрия (84 мг, 60% суспензия в масле, 2,1 ммоль), смесь перемешивают 30 минут. Добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют четырьмя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывают последовательно четырьмя порциями воды и двумя порциями насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат (MgSO4), растворитель отгоняют при пониженном давлении, получают целевое соединение (280 мг) в виде твердого белого вещества, т.пл. 82-83°С, m/e 429,2 (M+). Элементный анализ для C23H27NO7·0,33Н2О: вычислено: С 63,45; Н 6,40; N 3,22; найдено: С 63,53; Н 6,29; N 3,17.
Пример 8
N-Ацетил-О-карбоксиметилколхинол
Раствор N-ацетил-О-метоксикарбонилметилколхинола (140 мг, 0,33 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывают водным раствором гидроксида калия (1,0 М, 5 мл), смесь нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 минут. рН Охлажденной смеси доводят до 3 в помощью 2 М соляной кислоты и экстрагируют ее четырьмя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывают двумя порциями насыщенного раствора хлорида натрия, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Добавление ацетона (2 мл) и гексана (1 мл) приводит к получению целевого соединения (58 мг) в виде твердого белого вещества, т.пл. 220-221°С, m/е 415,3 (М+). Элементный анализ для C22H25NO7·0,33Н2O: вычислено: С 62,71; Н 6,14; N 3,32; найдено: С 62,63; Н 6,02; N 3,26.
Пример 9
N-Ацетил-О-циклопентилколхинол
Раствор N-ацетилколхинола (200 мг, 0,56 ммоль) в сухом DMF (2 мл) при 0°С обрабатывают гидридом натрия (33 мг, 60% суспензия в масле, 0,84 ммоль), затем циклопентилбромидом (125 мг, 0,84 ммоля) и смесь перемешивают 1 час. Добавляют дополнительное количество гидрида натрия (17 мг, 60% суспензия в масле, 0,42 ммоль) и циклопентилбромида (63 мг, 0,42 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют четырьмя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывают двумя порциями насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат (МgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Целевое соединение (160 мг) получают в виде твердого белого вещества, т.пл. 89-94°С, m/е 425,3 (М+). Элементный анализ для C25H31NO5: Вычислено: С 70,54; Н 7,35; N 3,29; найдено: С 70,55; Н 7,35; N 3,25.
Пример 10
N-Ацетил-10-нитроколхинол
Раствор N-ацетилколхинола (100 мг, 0,27 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) медленно обрабатывают 20 мл раствора концентрированной азотной кислоты (0,34 мл) в уксусной кислоте (100 мл), сохраняя температуру на уровне приблизительно 12°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, добавляют дополнительно 1 мл раствора азотной кислоты в уксусной кислоте и перемешивание продолжают в течение 2 часов. Смесь выливают в лед и экстрагируют тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывают двумя порциями насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Очистка на силикагеле (элюирование: этилацет) приводит к получению целевого соединения (50 мг) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, т.пл. 117-118°С, m/е 401,9 (М+). Элементный анализ для C20H22N2O7·0,33H2O: вычислено: С 58,82; Н 5,56; N 6,86; найдено: С 58,87; Н 5,66; N 6, 55.
Пример 11
Для соединений примеров 1-10 и N-ацетилколхинола определяют активность в отношении сосудистой сети опухоли методом флуоресцентного красителя, описанным выше, введением 50 мг/кг.
Figure 00000009

Claims (17)

1. Производные колхинола, имеющие формулу
Figure 00000010
где R1, R2, R3 и R6 независимо представляют Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, аралкил, алканоил, РО3Н2;
Х представляет карбонил (СО), тиокарбонил (CS), метилен (СН2) или группу СНR4;
R4 представляет ОН, О - алкил или NR8R9;
R5 и R7 независимо представляют Н, алкил, галоген, гидрокси, алкокси, нитро- или аминогруппу;
R8 представляет Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алканоил, тиоалканоил, арил, гетероарил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил или ариламиносульфонил;
R9 представляет Н, алкил или циклоалкил,
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты, для применения в лечении заболеваний, сопряженных с процессом образования кровеносных сосудов.
2. Соединение по п.1, где по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R6 представляет РО3Н2.
3. Соединение по п.2, где R6 представляет РО3Н2.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1, R2 и R3 представляют алкил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R4 представляет ациламиногруппу.
6. Соединение по п.1, где R6 представляет РО3Н2, R2 и R3 представляют алкил, и R4 представляет ациламиногруппу.
7. Производные колхинола, имеющие формулу I
Figure 00000011
где R1, R2, R3 и R6 независимо представляют Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, аралкил, алканоил, РО3Н2, причем по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R6 представляет РО3Н2;
Х представляет карбонил (СО), тиокарбонил (CS), метилен (СН2) или группу СНR4;
R4 представляет ОН, О - алкил или NR8R9;
R5 и R7 независимо представляют Н, алкил, галоген, гидрокси, алкокси, нитро- или аминогруппу;
R8 представляет Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алканоил, тиоалканоил, арил, гетероарил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил или ариламиносульфонил;
R9 представляет Н, алкил или циклоалкил,
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.
8. Соединение по п.7, где R6 представляет РО3Н2.
9. Соединение по п.8, где R1, R2 и R3 представляют алкил, а R4 представляет ациламиногруппу.
10. Соединение по п.7 формулы
Figure 00000012
где R1, R2 и R3 независимо представляют Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алканоил или РО3Н2;
R6 представляет РО3Н2;
R4 представляет Н или NR8R9;
R5 и R7 независимо представляют Н, алкил, галоген, алкокси-, нитро- или аминогруппу;
R8 представляет Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алканоил, тиоалканоил, арил, гетероарил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил или ариламиносульфонил;
R9 представляет Н, алкил или циклоалкил,
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.
11. Соединение формулы
Figure 00000013
где R1, R2 и R3 независимо представляют Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алканоил или РО3Н2;
R6 представляет Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил или РО3Н2;
R4 представляет Н или NR8R9;
R5 и R7 независимо представляют Н, алкил, галоген, нитро- или аминогруппу;
R8 представляет Н, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алканоил, тиоалканоил, арил, гетероарил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил или ариламиносульфонил;
R9 представляет Н, алкил или циклоалкил;
при условии, что когда R1, R2 и R3 все представляют метильные группы, а R4 представляет водород, ацетиламино-, ацетилметиламино-, амино-, метиламино- или диметиламиногруппу, тогда R6 не является водородом, метилом, гидроксиэтилом или ацетоксиэтилом,
и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.
12. Соединение по п.11, в котором R1, R2 и R3 представляют алкил и R4 представляет ациламиногруппу.
13. Соединение по п.7, которое представляет собой N-ацетилколхинол-О-фосфат, и его соли, сольваты и гидраты.
14. Соединение по п.13 для применения в лечении заболеваний, сопряженных с процессом образования кровеносных сосудов.
15. Фармацевтическая композиция, применимая в лечении заболеваний, сопряженных с процессом образования кровеносных сосудов, включающая соединение по любому из пп.1-12 и эксципиент.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где соединение представляет собой N-ацетилколхинол-O-фосфат.
17. Способ получения соединений по любому из пп.7-13, включающий обработку соединений формулы (2) щелочным пероксидом водорода
Figure 00000014
где R1, R2, R4, R5, R6 и R7 определены как указано в любом из пп.7, 10 и 11,
или химическую модификацию другого соединения формулы I по п.1, II или IIa, как они определены в п.1, 10 и 11 соответственно.
RU2000102889/15A 1997-07-08 1998-07-06 Применение производных колхинола в качестве средств, повреждающих сосуды RU2232021C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9714249.1 1997-07-08
GBGB9714249.1A GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-07-08 Vascular damaging agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000102889A RU2000102889A (ru) 2001-10-27
RU2232021C2 true RU2232021C2 (ru) 2004-07-10

Family

ID=10815450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000102889/15A RU2232021C2 (ru) 1997-07-08 1998-07-06 Применение производных колхинола в качестве средств, повреждающих сосуды

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6423753B1 (ru)
EP (1) EP1001785B1 (ru)
JP (1) JP3455549B2 (ru)
KR (1) KR100655808B1 (ru)
CN (1) CN1181825C (ru)
AT (1) ATE334684T1 (ru)
AU (1) AU741213B2 (ru)
BR (1) BR9810681A (ru)
CA (1) CA2292549C (ru)
CZ (1) CZ296018B6 (ru)
DE (1) DE69835434T2 (ru)
ES (1) ES2270524T3 (ru)
GB (1) GB9714249D0 (ru)
HU (1) HUP0002493A3 (ru)
ID (1) ID25483A (ru)
IL (1) IL133899A0 (ru)
NO (2) NO321621B1 (ru)
NZ (1) NZ501341A (ru)
PL (1) PL337926A1 (ru)
RU (1) RU2232021C2 (ru)
SK (1) SK132000A3 (ru)
TR (1) TR199903149T2 (ru)
UA (1) UA72731C2 (ru)
WO (1) WO1999002166A1 (ru)

Families Citing this family (336)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
PL199802B1 (pl) 1999-02-10 2008-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
EE200200565A (et) * 2000-03-31 2004-06-15 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi
CZ20023231A3 (cs) * 2000-03-31 2003-01-15 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Farmaceutické prostředky obsahující činidla poąkozující cévy
IL152682A0 (en) * 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US6720323B2 (en) 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
KR20030022264A (ko) * 2000-07-07 2003-03-15 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드 신생 혈관 형성 억제제인 콜치놀 유도체
US20050277627A1 (en) * 2000-07-07 2005-12-15 Arnould Jean C Colchinol derivatives as vascular damaging agents
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040229960A1 (en) * 2001-07-13 2004-11-18 David Sherris Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
JP2005507912A (ja) 2001-10-26 2005-03-24 オキシジーン， インコーポレイテッド 改良型血管標的化剤としての官能化スチルベン誘導体
AU2003202094B2 (en) 2002-02-01 2009-10-08 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
DE60311788T2 (de) * 2002-04-16 2007-11-22 Astrazeneca Ab Kombinationstherapie zur behandlung von krebs
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60318219T2 (de) 2002-08-24 2009-01-15 Astrazeneca Ab PYRIMIDINDERIVATE ALS MODULATOREN DER AKTIVITuT VON CHEMOKINREZEPTOREN
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0223379D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Angiogene Pharm Ltd Combination therapy
FR2848212B1 (fr) * 2002-12-06 2006-10-27 Aventis Pharma Sa Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation
DE60315892T2 (de) 2002-12-24 2008-08-14 Astrazeneca Ab Phosphonooxy-chinazolin derivate und ihre pharmazeutische verwendung
US7655646B2 (en) * 2003-01-21 2010-02-02 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Dibenzodiazepinone analogues, processes for their production and their use as pharmaceuticals
AU2004218412A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Oxigene, Inc. Compositions and methods with enhanced therapeutic activity
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1658084A2 (en) * 2003-06-18 2006-05-24 Angiogene Pharmaceuticals Ltd Compositions comprising zd6126 together with 5-fu, cpt-11 or 5-fu and cpt-11 having vascular damaging activity for treating e.g. colorectal cancer
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE602004031037D1 (de) 2003-11-19 2011-02-24 Array Biopharma Inc Heterocyclische inhibitoren von mek
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
GB0329771D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Angiogene Pharm Ltd Chemical processes & intermediates
RU2397168C2 (ru) 2004-01-05 2010-08-20 Астразенека Аб Производные тиофена в качестве ингибиторов снк 1
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2578441C (en) 2004-08-28 2013-01-08 Astrazeneca Ab Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
RU2394839C2 (ru) 2004-12-21 2010-07-20 Астразенека Аб Антитела против ангиопоэтина-2 и их применение
ES2375735T3 (es) 2005-02-04 2012-03-05 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina útiles como inhibidores de quinasas.
MY149960A (en) 2005-05-18 2013-11-15 Array Biopharma Inc 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
RU2008105987A (ru) 2005-07-21 2009-08-27 Астразенека Аб (Se) Новые пиперидиновые производные
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
WO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なアデニン化合物
US20080269240A1 (en) 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
US7384935B2 (en) * 2005-09-27 2008-06-10 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Phosphate prodrugs of a farnesyl dibenzodiazepinone, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US8148572B2 (en) 2005-10-06 2012-04-03 Astrazeneca Ab Compounds
PT1945631E (pt) 2005-10-28 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(3-aminopirazole)pirimidina para utilização como inibidores da tirosina-cinase no tratamento do cancro
CN102887891B (zh) 2005-11-15 2016-03-09 阿雷生物药品公司 N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN105753983A (zh) 2005-12-13 2016-07-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 ***特异性结合蛋白及其用途
ES2380683T3 (es) 2005-12-15 2012-05-17 Astrazeneca Ab Difenil-éteres, -amidas, -sulfuros y - metanos sustituidos para el tratamiento de la enfermedad respiratoria
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
WO2007138282A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Astrazeneca Ab Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
RS55881B1 (sr) 2006-08-23 2017-08-31 Kudos Pharm Ltd 2-metilmorfolin pirido-,pirazo- i pirimido-pirimidin derivati kao inhibitori mtor-a
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
ES2385681T3 (es) 2006-12-19 2012-07-30 Astrazeneca Ab Derivados de quinuclidinol como antagonistas de receptores muscarínicos
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
WO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
NZ584160A (en) 2007-10-04 2011-05-27 Astrazeneca Ab Steroidal [3,2-c] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity
UY31384A1 (es) 2007-10-11 2009-05-29 Novedosos compuestos heterociclicos para la inhibicion de la proteina quinasa b
JP5302328B2 (ja) 2007-11-21 2013-10-02 オキシジーン， インコーポレイテッド 造血性新生物を治療するための方法
DK2245064T3 (da) 2007-12-21 2014-10-27 Medimmune Ltd BINDINGSELEMENTER TIL INTERLEUKIN-4-RECEPTOR-ALFA (IL-4Ralfa)
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
KR101273200B1 (ko) 2008-02-06 2013-06-17 펄마젠 쎄라퓨틱스 (시너지) 리미티드 화합물
AU2009219376B2 (en) 2008-02-28 2014-09-25 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2009144494A1 (en) 2008-05-27 2009-12-03 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of pde4 mediated disease states
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
US8192738B2 (en) 2008-09-19 2012-06-05 Medimmune, Llc Targeted antibodies directed to DLL4
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
KR20110106355A (ko) 2008-12-11 2011-09-28 악센투아 파마슈투칼스 아베 제니스테인의 결정성 형태
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
CA2745071C (en) 2008-12-17 2018-08-28 Yufang Xiao C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
WO2010080253A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Tricyclic azaindoles
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
AU2009331528A1 (en) 2008-12-23 2011-08-11 Astrazeneca Ab Targeted binding agents directed to alpha5beta1 and uses thereof
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
EA019647B1 (ru) 2009-02-10 2014-05-30 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
CA2755061A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
EP2483244A1 (en) 2009-10-02 2012-08-08 AstraZeneca AB 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US9242987B2 (en) 2009-10-20 2016-01-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
CN102741245B (zh) 2009-11-18 2014-11-05 尼奥梅德研究院 苯并咪唑化合物及其用途
RS60033B1 (sr) 2009-11-24 2020-04-30 Medimmune Ltd Ciljano vezujući agensi usmereni na b7-h1
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
AU2010333338A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
KR20120096076A (ko) 2009-12-17 2012-08-29 메르크 파텐트 게엠베하 스핑고신 키나아제 저해제
EP3296313B1 (en) 2010-01-15 2020-12-16 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2012135093A (ru) 2010-01-19 2014-03-10 Астразенека Аб Производные пиразина
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
WO2011107585A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
JP2013525392A (ja) 2010-04-30 2013-06-20 セルゾーム リミティッド Ｊａｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
US20130059916A1 (en) 2010-05-26 2013-03-07 Stephane Rocchi Biguanide compounds and its use for treating cancer
CA2799653A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Bertrand Leblond Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
WO2012000970A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TW201219383A (en) 2010-08-02 2012-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
JP2013534233A (ja) 2010-08-20 2013-09-02 セルゾーム リミティッド 選択的ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
EP2640716A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
EP2651943B1 (en) 2010-12-17 2017-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Purine derivatives
CA2822515C (en) 2010-12-20 2023-04-25 Medimmune Limited Anti-il-18 antibodies and their uses
CN103619865B (zh) 2011-02-02 2016-10-12 苏州润新生物科技有限公司 某些化学个体、组合物及方法
DK2675794T3 (da) 2011-02-17 2019-05-06 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selektive fak-inhibitorer
ES2691673T3 (es) 2011-02-17 2018-11-28 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Inhibidores de Fak
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US20140163023A1 (en) 2011-04-04 2014-06-12 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
WO2013003697A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
CA2841859C (en) 2011-07-12 2021-03-09 Astrazeneca Ab N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio)pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator
JP5427321B2 (ja) 2011-07-27 2014-02-26 アストラゼネカ アクチボラグ ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
AU2012288892B2 (en) 2011-07-28 2016-04-21 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as JAK inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9328081B2 (en) 2011-09-01 2016-05-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2755657B1 (en) 2011-09-14 2017-11-29 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2849340A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
AU2012311458B2 (en) 2011-09-21 2016-02-04 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mTOR inhibitors
US20140235573A1 (en) 2011-09-29 2014-08-21 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
RU2609208C2 (ru) 2011-10-07 2017-01-31 Селлзоум Лимитед МОРФОЛИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПИРИМИДИНМОЧЕВИНЫ ИЛИ КАРБАМАТА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR
EP2794598A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN104066734B (zh) 2012-01-28 2017-03-29 默克专利股份公司 ***并[4,5‑d]嘧啶衍生物
UA116627C2 (uk) 2012-02-09 2018-04-25 Мерк Патент Гмбх Похідні тетрагідрохіназоліну як інгібітори tank та parp
PT2812337T (pt) 2012-02-09 2016-12-14 Merck Patent Gmbh Derivados de furo[3,2-b]piridina como inibidores de tbk1 e ikk
EP2817313B1 (en) 2012-02-21 2016-09-07 Merck Patent GmbH Furopyridine derivatives
AU2013224421B2 (en) 2012-02-21 2017-03-02 Merck Patent Gmbh 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as Syk tryrosine kinase inhibitors and GCN2 serin kinase inhibitors
AU2012370450B2 (en) 2012-02-21 2017-02-02 Merck Patent Gmbh Cyclic diaminopyrimidine derivatives
CA2866450C (en) 2012-03-07 2020-02-18 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
SG11201406238UA (en) 2012-04-05 2014-10-30 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
CN104427873B (zh) 2012-04-29 2018-11-06 润新生物公司 某些化学个体、组合物及方法
HUE028325T2 (en) 2012-05-04 2016-12-28 Merck Patent Gmbh Pyrrolotriazines derivatives
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
US9624264B2 (en) 2012-07-24 2017-04-18 Merck Patent Gmbh Hydroxystatin derivatives for the treatment of arthrosis
ES2618004T3 (es) 2012-08-07 2017-06-20 Merck Patent Gmbh Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas
HUE047608T2 (hu) 2012-08-08 2020-05-28 Merck Patent Gmbh (AZA-)izokinolin-származékok
WO2014026243A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
CN102898330B (zh) * 2012-09-03 2015-02-25 浙江大学 秋水仙碱衍生物
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
EP2897618B1 (en) 2012-09-24 2021-11-17 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
MX362855B (es) 2012-09-26 2019-02-20 Merck Patent Gmbh Derivados de quinazolinona como inhidores poli (adp-ribosa) polimerasa (parp).
WO2014063205A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
ES2674928T3 (es) 2012-11-05 2018-07-05 Gmdx Co Pty Ltd Métodos para determinar la causa de la mutagénesis somática
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2014075754A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Merck Patent Gmbh 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
JP6373280B2 (ja) 2013-01-31 2018-08-15 ネオメド・インスティチュート イミダゾピリジン化合物及びその使用
CA2902080A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydroquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin d inhibitors
US9617266B2 (en) 2013-03-05 2017-04-11 Merck Patent Gmbh Imidazopyrimidine derivatives
EP2972394A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Sloan Kettering Inst Cancer HSP90 TARGETING CARDIAC IMAGING AND TREATMENT THEREOF
CN105142648A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 玛格塞蒂克斯公司 用于癌症的镁组合物及其用途
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
US20160115146A1 (en) 2013-06-07 2016-04-28 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
CA2916533C (en) 2013-06-25 2022-12-20 University Of Canberra Methods and compositions for modulating cancer stem cells
MX369863B (es) 2013-08-23 2019-11-25 Neupharma Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
SG11201601408PA (en) 2013-09-18 2016-04-28 Univ Canberra Stem cell modulation ii
WO2015048852A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The University Of Queensland Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
JP2017528452A (ja) 2014-08-25 2017-09-28 ユニバーシティ・オブ・キャンベラＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｎｂｅｒｒａ がん幹細胞を調節するための組成物およびその使用
CN107430126B (zh) 2014-11-17 2019-12-06 昆士兰大学 食管腺癌和巴雷特食管的糖蛋白生物标志物及其用途
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
CA2976227C (en) 2015-02-17 2023-10-24 Neupharma, Inc. Quinazoline derivatives and their use in treatment of cancer
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
EP3957637B1 (en) 2015-08-04 2023-06-28 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
US11419934B2 (en) 2015-08-18 2022-08-23 Oncotelic Therapeutics, Inc. Use of VDAS to enhance immunomodulating therapies against tumors
ES2873841T3 (es) 2015-08-26 2021-11-04 Gmdx Co Pty Ltd Métodos para detectar la recurrencia del cáncer
CN108883155A (zh) 2016-02-01 2018-11-23 堪培拉大学 蛋白化合物及其用途
AU2017221268B2 (en) 2016-02-15 2024-02-15 Astrazeneca Ab Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib
ES2925698T3 (es) 2016-04-15 2022-10-19 Cancer Research Tech Ltd Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la quinasa RET
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
KR102566924B1 (ko) 2016-07-29 2023-08-11 랩트 테라퓨틱스, 인크. 케모카인 수용체 조절제 및 이의 용도
CN109843858B (zh) 2016-08-15 2023-05-05 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
CA3037605A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
AU2017372722B2 (en) 2016-12-05 2021-09-09 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
WO2018141002A2 (en) 2017-02-01 2018-08-09 University Of South Australia DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL/HETEROCYCLOALKYL-4-(IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE)PYRIMIDIN-2-AMINE AS THERAPEUTIC AGENTS
EP3592730B1 (en) 2017-03-09 2021-08-04 Truly Translational Sweden AB Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
EP3630749B9 (en) 2017-05-26 2024-05-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
WO2018215801A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6
DK3630188T3 (da) 2017-05-31 2021-11-15 Amplio Pharma Ab Farmaceutisk sammensætning omfattende en kombination af methotrexat og novobiocin og anvendelse af sammensætningen til behandling
WO2019007447A1 (en) 2017-07-05 2019-01-10 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited MULTIFUNCTIONAL CONJUGATES
PT3661941T (pt) 2017-08-01 2023-03-16 Merck Patent Gmbh Derivados tiazolopiridina como antagonistas do recetor de adenosina
WO2019034890A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Cancer Research Technology Limited PYRROLO [2,3-B] PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
IL272638B2 (en) 2017-08-21 2024-05-01 Merck Patent Gmbh History of quinoxaline, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IL272637B2 (en) 2017-08-21 2024-03-01 Merck Patent Gmbh History of benzaimidazole, their preparation and medicines containing them
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 ***聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
IL274444B1 (en) 2017-11-06 2024-02-01 Rapt Therapeutics Inc Chemokine receptor modulators for the treatment of Epstein-Barr virus-positive cancer
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
FI3488868T3 (fi) 2017-11-23 2023-10-20 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Suun kautta annettava sulfasalatsiinia ja/tai sulfasalatsiinin orgaanista suolaa sisältävä farmaseuttinen koostumus, valmistusmenetelmä ja käyttö
CA3087805A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 Aucentra Holdings Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
BR112020015056A2 (pt) 2018-01-26 2020-12-08 Rapt Therapeutics, Inc. Moduladores de receptor de quimiocina e usos dos mesmos
KR20200143361A (ko) 2018-02-08 2020-12-23 뉴파마, 인크. 특정 화학 물질, 조성물, 및 방법
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
HRP20230120T1 (hr) 2018-04-13 2023-06-09 Cancer Research Technology Limited Inhibitori bcl6
EP3784233B1 (en) 2018-04-27 2024-06-05 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
EP3802519A1 (en) 2018-06-04 2021-04-14 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups useful to treat diseases connected to the modulation of tlr7
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
US11046699B2 (en) 2018-06-05 2021-06-29 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
DK3853220T3 (da) 2018-09-18 2024-03-04 Hoffmann La Roche Quinazolinderivater som antitumormidler
US11084829B2 (en) 2018-09-24 2021-08-10 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
US20210380606A1 (en) 2018-10-25 2021-12-09 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
SG11202104081XA (en) 2018-10-25 2021-05-28 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3960858A4 (en) 2018-12-25 2023-02-15 Institute of Basic Medical Sciences Chinese Academy of Medical Sciences SMALL RNA DRUG USED TO PREVENT AND TREAT INFLAMMATION-RELATED DISEASES AND COMBINATIONS THEREOF
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
CA3127361A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CN111747931A (zh) 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
EP3946618A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
AU2020271838A1 (en) 2019-04-08 2021-08-19 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US20220298143A1 (en) 2019-08-31 2022-09-22 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole Derivatives for FGFR Inhibitor and Preparation Method Thereof
EP4031249A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 Ideaya Biosciences, Inc. 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN115151540A (zh) 2019-12-02 2022-10-04 风暴治疗有限公司 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202008201D0 (en) 2020-06-01 2020-07-15 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
CN117222435A (zh) 2021-05-03 2023-12-12 默克专利有限公司 HER2靶向Fc抗原结合片段-药物缀合物
WO2022245061A1 (ko) 2021-05-17 2022-11-24 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2022280341A1 (en) 2021-05-25 2024-01-04 Merck Patent Gmbh Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica
WO2023057389A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
WO2023196432A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2023218201A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024099898A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Merck Patent Gmbh Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3442953A (en) * 1963-06-19 1969-05-06 Roussel Uclaf Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds
IT1270124B (it) 1994-10-05 1997-04-28 Indena Spa Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico
US5561122A (en) 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
IT1276996B1 (it) 1995-06-27 1997-11-04 Indena Spa Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono
US5760092A (en) 1995-09-13 1998-06-02 Brandeis University Allocolchinones and uses thereof
IT1283110B1 (it) 1996-06-07 1998-04-07 Indena Spa Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono
IT1291550B1 (it) * 1997-04-11 1999-01-11 Indena Spa Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
JP2002537262A (ja) 1999-02-18 2002-11-05 オキシジェン，インコーポレイティド 血管破壊のターゲッティングに使用するための組成物および方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Derwent Abstract, №1966-13831F. Derwent Abstract, №1966-13830F. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001515516A (ja) 2001-09-18
HUP0002493A3 (en) 2001-09-28
BR9810681A (pt) 2000-08-15
CA2292549C (en) 2009-03-31
NO321621B1 (no) 2006-06-12
PL337926A1 (en) 2000-09-11
IL133899A0 (en) 2001-04-30
EP1001785B1 (en) 2006-08-02
KR100655808B1 (ko) 2006-12-12
TR199903149T2 (xx) 2000-09-21
AU741213B2 (en) 2001-11-29
JP3455549B2 (ja) 2003-10-14
NO20000077L (no) 2000-01-07
SK132000A3 (en) 2000-12-11
DE69835434D1 (de) 2006-09-14
HUP0002493A2 (hu) 2001-08-28
KR20010021536A (ko) 2001-03-15
CZ200018A3 (cs) 2000-05-17
ID25483A (id) 2000-10-05
EP1001785A1 (en) 2000-05-24
NO20000077D0 (no) 2000-01-07
NO20061016L (no) 2000-01-07
DE69835434T2 (de) 2007-04-12
UA72731C2 (en) 2005-04-15
WO1999002166A1 (en) 1999-01-21
GB9714249D0 (en) 1997-09-10
CN1181825C (zh) 2004-12-29
US6423753B1 (en) 2002-07-23
ATE334684T1 (de) 2006-08-15
CZ296018B6 (cs) 2005-12-14
ES2270524T3 (es) 2007-04-01
CA2292549A1 (en) 1999-01-21
NZ501341A (en) 2001-08-31
AU8231198A (en) 1999-02-08
CN1262624A (zh) 2000-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2232021C2 (ru) Применение производных колхинола в качестве средств, повреждающих сосуды
EP1140078B1 (en) Benzimidazole vascular damaging agents
US7265136B1 (en) Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity
NZ517069A (en) New stilbenes with vascular damaging activity
MXPA99011154A (es) Uso de derivados colquinol como agentes dañinos vasculares
AU779980B2 (en) New stilbenes with vascular damaging activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060707