CN105037197A - 偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯、中间体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开的新型偶氮试剂偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯、中间体及其制备方法，其制备方法依次包括以下步骤：以4-三氟甲基苄醇、三光气为原料，氯代烷烃为溶剂，在冰水浴下反应生成氯甲酸-4-三氟甲基苄酯，反应液经弱碱溶液洗涤后，室温下缓慢滴加一水合肼得到肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯；肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯再经氧化剂氧化得偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯。采用本发明制备偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯条件温和，步骤少，操作简单，收率高。

Description

偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯、中间体及其制备方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯、中间体及其制备方法。

背景技术

1967年OyoMitsunobu教授首次报道了Mitsunobu反应，由于其反应条件温和、适用范围广、高立体选择性等优点成为手性二级醇手性翻转的标准方法并在化合物全合成、杂环化学、医药化学、生物化学和天然产物合成方面被广泛的应用。虽然Mitsunobu反应在有机合成过程中功能强大，但是在这个氧化还原过程中需要两个试剂(一种偶氮试剂和一种三价膦试剂)，在反应过程中生成化学计量的肼副产物和五价的氧膦副产物。

偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)是常用的两种偶氮试剂，市场上可方便购买，但是它们对光、热敏感，在生产、使用和储藏过程中容易受热发生***而发生危险，需要低温贮藏在黑暗干燥处。此外，在Mitsunobu反应条件下由DEAD和DIAD生成的副产物肼二甲酸二乙酯和肼二甲酸二异丙酯与产物之间分离困难而且不易回收，通常需要仔细繁琐的柱层析使产品与没反应完的试剂和副产物分离，而且副产物难以被回收利用，这些缺点限制了其在组合化学方面的应用研究。

发明内容

本发明提供了一种稳定性高的偶氮试剂偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯。

本发明还提供了一种偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的制备方法，该方法工艺简单，收率高，具有工业化应用前景。

一种偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯，其结构如下式所示：

本发明同时提供另一种制备偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的中间体，其结构如下：

一种偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的制备方法，包括如下步骤：

(1)5℃以下，将4-三氟甲基苄醇加入到三光气的氯代烷烃溶液中，反应结束，利用弱碱水溶液洗涤反应体系液，得到氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的氯代烷烃溶液；

(2)向氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的氯代烷烃溶液中加入弱碱，5℃以下，加入一水合肼或其水溶液，反应结束，后处理得到肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯；

(3)将步骤(2)得到的肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯溶于氯代烷烃中，5℃以下，加入氧化剂，反应结束经后处理得到偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯。

步骤(1)反应结束后，经过简单的碱洗，不需要进步一步后处理，即可直接进行步骤(2)的反应，反应处理简单。同时利用弱碱可将体系中水溶性杂质去除。将4-三氟甲基苄醇加入到三光气的氯代烷烃溶液时，一般采用冰水浴冷却。

步骤(1)中，物料加入完成后，反应温度优选为室温；反应时间优选为40-50小时；所用三光气与4-三氟甲基苄醇的摩尔比为0.7～1.0：1，氯代烷烃与4-三氟甲基苄醇的重量比为10～20：1。

步骤(1)中，所述弱碱水溶液选自3％～10％的碳酸氢钠、碳酸氢钾水溶液。

步骤(2)中，加料完成后，反应优选在室温下进行；反应时间优选为24～48h。反应结束后，为保证最终产物的纯度，作为优选，所述后处理的过程如下：体系液过滤，得到的固体水洗，再用甲基叔丁基醚冲洗得到纯度较高的肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯。

步骤(2)中，所述弱碱水溶液选自3％～10％的碳酸氢钠、碳酸氢钾水溶液。该步骤中，加入的弱碱中与步骤(1)中4-三氟甲基苄醇的摩尔比为1～1.5：1。所用一水合肼与4-三氟甲基苄醇的摩尔比为0.5～1.0：1。所用一水合肼水溶液的质量百分数为50％～98％；

步骤(3)中，所述氧化剂选自代N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴单质。氧化剂与肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的摩尔比为1.05～1.25：1；氯代烷烃与肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的重量比为10～20：1。

步骤(1)、步骤(3)中，所用氯代烷烃各自独立的选自氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或多种。

步骤(3)，所述后处理方法为：

(i)可选择的加入反应溶剂将反应体系稀释，水洗；

(ii)利用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤；

(iii)利用稀盐酸水溶液洗涤；

(iv)利用饱和食盐水洗涤；

(v)最后利用无水硫酸镁干燥，过滤，得到偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯粗品。

作为进一步优选，所述偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯粗品利用重结晶溶剂重结晶，优选的重结晶溶剂为甲苯和正己烷，甲苯和正己烷的体积比优选为1:0.8-1.2，进一步优选为1：1。

本发明的具体合成路线如下：

而且从结构上分析，苯环上含吸电子基团的偶氮试剂可能具有作为新型偶氮试剂的潜力。因此，我们设计并制备了有较好稳定性和友好分离特点的具有工业化应用前景的新型偶氮试剂偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯，制备过程中所涉及的中间体及产品均为新化合物。

本发明同时提供了一种合成偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的中间体，其结构如下：

本发明以对三氟甲基苄醇为原料，经酰氯化、肼偶联、氧化脱氢得到偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯，合成步骤短、合成条件温和，操作简单，收率较高并具有工业化应用前景。

本发明中，步骤(1)不需要进一步后处理，可直接进行步骤(2)的反应；步骤(2)中，产品可直接从体系中析出，不需要额外的重结晶操作，一水合肼可回收利用，整个工艺过程简单，环境友好，实用性强。

附图说明

图1为实施例1制备得到的肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的核磁氢谱图；

图2为实施例1制备得到的肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的质谱图；

图3为实施例1制备得到的偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的核磁氢谱图；

图4为实施例1制备得到的偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的高分辨质谱图。

具体实施方式

以下结合实施例进一步说明本发明。

实施例1

氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的合成

250mL四口反应瓶中，将三光气(14.8g，50mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，冰浴控制温度低于5℃。缓慢滴加4-三氟甲基苄醇(8.8g，50mmol)，滴加完成后继续搅拌2h后，升至室温继续反应42h，TLC监测反应进程。反应完全后，水洗(100mL×3)，质量分数为8％NaHCO₃水溶液洗涤(100mL×2)，最后用饱和食盐水洗(100mL×1)，得到氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的二氯甲烷溶液，直接用于下一步反应。

肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的合成

500mL四口瓶中，加入上一步中所得的氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的二氯甲烷溶液，并加入质量分数为5％碳酸氢钠(4.62g，55mmol)水溶液，冰水浴控制温度低于5℃剧烈搅拌，缓慢滴加质量分数为98％一水合肼(2.55g，50mmol)水溶液，滴加完成后，升至常温继续搅拌24h。TLC监测反应进程，反应完成后，抽滤，固体用冰水洗涤(50mL×3)，滤液旋蒸，静置，得到固体抽滤洗涤，合并固体，水洗，再用甲基叔丁基醚冲洗，50℃烘箱烘干过夜。得到白色粉末状固体9.26g，两步合计收率85.0％，m.p.:144.6-145.2℃。核磁见图1，质谱数据见图2。

核磁数据如下：1HNMR(500MHz,CDC1₃)δ7.62(s,4H),7.47(s,4H),6.58(s,2H),5.24(s,4H)。

偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的合成

100mL四口瓶中加入肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯(4.00g，9.17mmol)，二氯甲烷30mL，冰盐浴下，缓慢加入NBS(1.96g，11.00mmol)。加料完成后，继续反应30h，TLC监测反应进程。反应完成后加入30mL二氯甲烷稀释，经水洗(50mL×1)，分离的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗(30mL×2)，然后用稀盐酸水溶液洗(质量分数为3％，30mL×2)，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗(40mL×1)，再将分离的有机层用饱和食盐水洗(40mL×1)，最后用无水硫酸镁干燥后过滤掉固渣。旋蒸得到淡黄色粗品，用甲苯(5mL)和正己烷(5mL)重结晶。得到淡黄色固体(3.51g，收率88.2％)，m.p.:56.4-56.9℃。核磁和质谱见图3和图4。

核磁检测数据为：

核磁数据如下：1HNMR(500MHz,DMSO)δ7.76(d,j＝10Hz，4H),7.62(d,j＝10Hz，4H),5.29(s,4H)。

实施例2

氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的合成

250mL四口反应瓶中，将三光气(10.4g，35mmol)溶解于120mL氯仿中，冰浴控制温度低于5℃。缓慢滴加4-三氟甲基苄醇(8.8g，50mmol)，滴加完成后继续搅拌2h后，升至室温继续反应42h，TLC监测反应进程。反应完全后，水洗(100mL×3)，质量分数为5％KHCO₃水溶液洗涤(100mL×2)，最后用饱和食盐水洗(100mL×1)，得到氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的氯仿溶液，直接用于下一步反应。

肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的合成

500mL四口瓶中，加入上一步中所得的氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的氯仿溶液，并加入质量分数为3％碳酸氢钾(5.00g，50mmol)水溶液，冰水浴控制温度低于5℃剧烈搅拌，缓慢滴加质量分数为80％一水合肼(1.56g，25mmol)水溶液，滴加完成后，升至常温继续搅拌48h。TLC监测反应进程，反应完成后，抽滤，固体用冰水洗涤(50mL×3)，滤液旋蒸，静置，得到固体抽滤洗涤，合并固体，水洗，再用甲基叔丁基醚冲洗，50℃烘箱烘干过夜。得到白色粉末状固体9.04g，两步合计收率82.9％。

偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的合成

100mL四口瓶中加入肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯(4.00g，9.17mmol)，氯仿50mL，冰盐浴下，缓慢加入溴单质(1.54g，9.63mmol)。加料完成后，继续反应30h，TLC监测反应进程。反应完成后加入30mL氯仿稀释，经水洗(50mL×1)，分离的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗(30mL×2)，然后用稀盐酸水溶液洗(质量分数为3％，30mL×2)，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗(40mL×1)，再将分离的有机层用饱和食盐水洗(40mL×1)，最后用无水硫酸镁干燥后过滤掉固渣。旋蒸得到淡黄色粗品，用甲苯(5mL)和正己烷(5mL)重结晶。得到淡黄色固体(3.41g，收率85.7％)。

实施例3

氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的合成

250mL四口反应瓶中，将三光气(13.3g，45mmol)溶解于70mL1,2-二氯乙烷中，冰浴控制温度低于5℃。缓慢滴加4-三氟甲基苄醇(8.8g，50mmol)，滴加完成后继续搅拌2h后，升至室温继续反应42h，TLC监测反应进程。反应完全后，水洗(100mL×3)，质量分数为3％KHCO₃水溶液洗涤(100mL×2)，最后用饱和食盐水洗(100mL×1)，得到氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的1,2-二氯乙烷溶液，直接用于下一步反应。

肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的合成

500mL四口瓶中，加入上一步中所得的氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的1,2-二氯乙烷溶液，并加入质量分数为8％碳酸氢钾(6.00g，60mmol)水溶液，冰水浴控制温度低于5℃剧烈搅拌，缓慢滴加质量分数为50％一水合肼(3.50g，35mmol)水溶液，滴加完成后，升至常温继续搅拌30h。TLC监测反应进程，反应完成后，抽滤，固体用冰水洗涤(50mL×3)，滤液旋蒸，静置，得到固体抽滤洗涤，合并固体，水洗，再用甲基叔丁基醚冲洗，50℃烘箱烘干过夜。得到白色粉末状固体9.17g，两步合计收率84.1％。

偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的合成

100mL四口瓶中加入肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯(4.00g，9.17mmol)，1,2-二氯乙烷50mL，冰盐浴下，缓慢加入溴单质(1.61g，10.09mmol)。加料完成后，继续反应30h，TLC监测反应进程。反应完成后加入30mL1,2-二氯乙烷稀释，经水洗(50mL×1)，分离的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗(30mL×2)，然后用稀盐酸水溶液洗(质量分数为3％，30mL×2)，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗(40mL×1)，再将分离的有机层用饱和食盐水洗(40mL×1)，最后用无水硫酸镁干燥后过滤掉固渣。旋蒸得到淡黄色粗品，用甲苯(5mL)和正己烷(5mL)重结晶。得到淡黄色固体(3.46g，收率86.9％)。

实施例4

氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的合成

250mL四口反应瓶中，将三光气(11.9g，40mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，冰浴控制温度低于5℃。缓慢滴加4-三氟甲基苄醇(8.8g，50mmol)，滴加完成后继续搅拌2h后，升至室温继续反应42h，TLC监测反应进程。反应完全后，水洗(100mL×3)，质量分数为10％NaHCO₃水溶液洗涤(100mL×2)，最后用饱和食盐水洗(100mL×1)，得到氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的二氯甲烷溶液，直接用于下一步反应。

肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的合成

500mL四口瓶中，加入上一步中所得的氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的二氯甲烷溶液，并加入质量分数为10％碳酸氢钠(4.79g，57mmol)水溶液，冰水浴控制温度低于5℃剧烈搅拌，缓慢滴加质量分数为85％一水合肼(2.35g，40mmol)水溶液，滴加完成后，升至常温继续搅拌36h。TLC监测反应进程，反应完成后，抽滤，固体用冰水洗涤(50mL×3)，滤液旋蒸，静置，得到固体抽滤洗涤，合并固体，水洗，再用甲基叔丁基醚冲洗，50℃烘箱烘干过夜。得到白色粉末状固体9.20g，两步合计收率84.4％。

偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的合成

100mL四口瓶中加入肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯(4.00g，9.17mmol)，二氯甲烷50mL，冰盐浴下，缓慢加入NBS(2.04g，11.46mmol)。加料完成后，继续反应30h，TLC监测反应进程。反应完成后加入30mL二氯甲烷稀释，经水洗(50mL×1)，分离的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗(30mL×2)，然后用稀盐酸水溶液洗(质量分数为3％，30mL×2)，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗(40mL×1)，再将分离的有机层用饱和食盐水洗(40mL×1)，最后用无水硫酸镁干燥后过滤掉固渣。旋蒸得到淡黄色粗品，用甲苯(5mL)和正己烷(5mL)重结晶。得到淡黄色固体(3.48g，收率87.4％)。

稳定性检测：将实施例1-4制备得到偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯分别进行稳定性测试：将实施例1-4制备的样品分别在空气氛围中，按照表1的条件放置一定时间，其纯度检测结果如表1所示：

表1

由表1的检测结果证明，本发明制备得到的偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯在80℃以上时仍有较好的稳定性，纯度变化不明显，与其他现有的其他偶氮试剂，该偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯不需要严格的存放条件，便于运输和存放。

实际应用例：

对硝基苄基苯基醚的制备

0℃，氮气保护下，将10mmol苯酚(0.9g)加入到含有11mmolPh₃P(3.1g)、11mmol对硝基苄醇(1.7g)的干燥二氯甲烷溶液中，然后滴加11mmol偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯(4.8g)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温至室温，反应1h，TLC监测反应结束，过滤，母液蒸除溶剂，浓缩物溶解到正己烷中，过滤除去固体，减压去除溶剂，粗产品重结晶得到亮黄色固体，收率95％。检测数据如下：

Mp90.2-91.3℃；

1HNMR(500MHz,CDC1₃)δ8.00(d,J＝9.1Hz,2H),7.53(d,J＝9.1Hz,2H),7.28(m,2H),7.28(m,2H),6.87-6.96(m,3H)；

13CNMR(500MHz,CDCl₃)δ160.35,148.48,147.99,129.81,127.70,124.04,121.73,114.71,71.22。

Claims (10)

1.一种偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯，其特征在于，其结构如下式所示：

2.一种合成偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的中间体，其特征在于，其结构如下式所示：

3.一种偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)5℃以下，将4-三氟甲基苄醇加入到三光气的氯代烷烃溶液中，反应结束，利用弱碱水溶液洗涤反应体系液，得到氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的氯代烷烃溶液；

(2)向氯甲酸-4-三氟甲基苄酯的氯代烷烃溶液中加入弱碱，5℃以下，加入一水合肼或其水溶液，反应结束，后处理得到肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯；

(3)将步骤(2)得到的肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯溶于氯代烷烃中，5℃以下，加入氧化剂，反应结束经后处理得到偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯。

4.根据权利要求3所述的偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的制备方法，其特征在于，所用三光气与4-三氟甲基苄醇的摩尔比为0.7～1.0：1。

5.根据权利要求3所述的偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述弱碱水溶液选自3％～10％的碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液中的一种或两种，加入的弱碱中与4-三氟甲基苄醇的摩尔比为1～1.5：1；所用一水合肼与4-三氟甲基苄醇的摩尔比为0.5～1.0：1。

6.根据权利要求3所述的偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自代N-溴代丁二酰亚胺、溴单质中的一种或两种。

7.根据权利要求3所述的偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与肼二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的摩尔比为1.05～1.25：1。

8.根据权利要求3所述的偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)、步骤(3)中，所用氯代烷烃各自独立的选自氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或多种。

9.根据权利要求3所述的偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)，所述后处理方法为：

(i)可选择的加入反应溶剂将反应体系稀释，水洗；

(ii)利用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤；

(iii)利用稀盐酸水溶液洗涤；

(iv)利用饱和食盐水洗涤；

(v)最后利用无水硫酸镁干燥，过滤，得到偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯粗品。

10.根据权利要求9所述的偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯的制备方法，其特征在于，所述偶氮二甲酸二-4-三氟甲基苄酯粗品利用重结晶溶剂重结晶，所述重结晶溶剂为甲苯和正己烷，甲苯和正己烷的体积比为1:0.8-1.2。