PT1658295E - Síntese regiosselectiva de cci-779 - Google Patents

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Description

ΡΕ1658295 1 DESCRIÇÃO "SÍNTESE REGIOSSELECTIVA DE CCI-779"
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona uma síntese regios-selectiva de CCI-779, que é útil como um agente anti-neoplásico. 0 42-éster de rapamicina com o ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (CCI-779) é um éster de rapamicina que tem demonstrado efeitos inibidores significativos sobre o crescimento de tumores em modelos quer in vitro quer in vivo. 0 CCI-779 pode retardar a progressão dos tumores ou o tempo para aparecimento de recidiva de tumores que é uma característica mais comum dos agentes citostáticos do que dos agentes citotóxicos. Considera-se que o CCI-779 tem um mecanismo de acção que é semelhante ao do sirolimus. 0 CCI-779 liga-se e forma um complexo com a proteína FKBP citoplasmática, que inibe uma enzima, a mTOR (alvo de rapamicina em mamíferos, também conhecida como a proteína [FRAP] associada à FKBP12-rapamicina). A inibição da actividade das quinases da mTOR inibe uma variedade de 2 ΡΕ1658295 etapas da transdução de sinais, incluindo as células de proliferação estimuladas por citocinas, tradução de mRNA para várias proteínas principais na regulação da fase G1 do ciclo celular, e transcrição induzida pela IL-2, iniciando a inibição do desenvolvimento do ciclo celular desde a fase G1 até à fase S. 0 mecanismo de acção do CCI-779 que resulta no bloqueio da fase G1 é um mecanismo novo para um fármaco anti-cancerígeno.
Tem sido demonstrado, in vitro, que o CCI-779 inibe o crescimento de um número de células histologica-mente diferentes das células tumorais. Cancro no Sistema Nervoso Central (SNC), leucemia (células-T), cancro de mama, cancro da próstata, e linhas de melanoma estavam entre os mais sensíveis ao CCI-779. 0 composto controla as células na fase G1 do ciclo celular.
Estudos in vivo, em ratinhos atímicos, demonstraram que CCI-779 tem actividade contra xenoenxerto de tumores humanos de diversos tipos histológicos. Os gliomas foram particularmente sensíveis ao CCI-779 e o composto foi activo num modelo ortotópico de glioma em ratinhos atímicos. 0 factor de crescimento com estimulação induzida por (derivados plaquetários) de uma linha celular de glioblas-toma humano in vitro foi marcadamente suprimido pelo CCI-779. 0 crescimento de vários tumores pancreáticos humanos em ratinhos atímicos, bem como, uma de duas linhas de cancro de mama estudadas in vivo foi também inibida pelo CCI-779. 3 ΡΕ1658295 A preparação e a utilização de hidroxiésteres de rapamicina, incluindo o CCI-779, estão descritas na Patente U.S. 5 362 718. A síntese regio-específica do CCI-779 está descrita na Patente U.S. 6 277 983. 0 CCI-779 pode ser sintetizado através de acilação não regiosselectiva da rapamicina, conforme descrita na Patente U.S. 5 362 718. Contudo, as sínteses são complicadas por misturas do 42-éster desejado, com a rapamicina esterificada em 31, bem como rapamicina esterificada em 31 e 42 e rapamicina que não reagiu. 0 CCI-779 pode também ser preparado pela acilação do 31-éter silílico de rapamicina com um cetal do ácido bis-(hidroximetil)propiónico, seguido da remoção do 31-éter silílico e do grupo de protecçâo cetal a partir do ácido bis-(hidroximetil)propiónico, conforme descrito na Patente U.S. 6 277 983. No entanto, o 42-monoéster em bruto produzido a partir desta síntese regiosselectiva requer purificação subsequente por cromatografia em coluna para remover as quantidades residuais dos subprodutos diésteres e material de partida da rapamicina que não reagiu.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona uma síntese regiosselectiva do 42-éster de rapamicina com o ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (CCI-779) baseada na quí- 4 ΡΕ1658295 mica do ácido borónico. Esta invenção supera a complexidade e as repetidas e difíceis purificações do 42-monoéster de rapamicina obtido com a utilização dos métodos anteriores.
Outros aspectos e vantagens da presente invenção serão a pronta percepção a partir da seguinte descrição detalhada da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma síntese regiosselectiva de um 42-éster de rapamicina pela acilação de um 31-éter silílico de rapamicina com um composto de fórmula hooc.cr7r8r9 ou um seu anidrido misto, em que: R7 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3, -F, ou -C02R10; R10 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, benzilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo, ou tetra-hidropiranilo; R8 e R9 são tomados em conjunto para formar X; X é 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-5-ilo ou 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-4-ilo, em que o fenilo pode ser substituído facultativamente; 5 ΡΕ1658295 R12 e R13 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, ou -F; e f = 0-6; para dar um 42-éster boronato do 31-éter sililico de rapamicina.
Depois, o 31-éter sililico de rapamicina, 42-boronato é hidrolizado sob condições medianamente ácidas para formar um 42-éster boronato de rapamicina. O 42-éster boronato de rapamicina é tratado com um diol adequado. O processo permite a preparação de um 42-éster de rapamicina regio-especifico.
De acordo com o método de invenção, a preparação, isolamento e purificação de um 42-éster de rapamicina a partir de um éter sililico de rapamicina requer uma reacção de trans-boronação em que a parte do fenilboronato do composto é transferido para um diol. Após esta trans-boronação segue-se uma precipitação do 42-éster de rapamicina a partir de éterrheptano. A via de síntese desta invenção oferece várias e distintas vantagens relativamente à metodologia de síntese anteriormente publicada para a preparação de ésteres ou éteres de rapamicina; principalmente na purificação, redução no custo dos materiais, aumento da segurança, aumento da produtividade, e redução do tempo de ocupação fabril. Este método da invenção proporciona uma nova abordagem ao fabrico dos 42-éteres de 6 ΡΕ1658295 rapamicina (e.g., CCI-779) . Foi eliminado um passo cromato-gráfico difícil, previamente utilizado em todos os lotes produzidos em larga escala de CCI-779 descrito. Uma grande quantidade de solventes requerida na cromatografia descrita na Patente U.S. 6 277 983 foi eliminada e consequentemente reduzidos os custos em materiais. 0 tempo de ocupação do reactor ao nível da fábrica e os recursos utilizados são reduzidos em 50%. As dimensões requeridas do reactor para a síntese do CCI-779 em larga escala são reduzidas e por isso aumentada a produtividade de um modo geral. O novo processo de trans-boronação descrito nesta invenção reduz de um modo geral o tempo de processamento. A purificação do éter dietilico final nos métodos de síntese anteriores foi também eliminada com um processo de purificação incorporado nesta invenção.
De acordo com a invenção, um 31-éter silílico de rapamicina é acilado utilizando um composto de fórmula HOOC.CR7R8R9 ou um seu anidrido, como anteriormente definido para proporcionar um 31-éter etilsililico, 42-éster boro-nato. Numa forma de realização, um 31-éter silílico de rapamicina é acilada utilizando um ácido 5-metil-2-boro-nato[1,3-dioxano]-5-carboxílico (exemplificado pelo composto [A] no seguinte Esquema 1) ou um 2,4,6-triclo-robenzoil anidrido misto do ácido 5-metil-2-fenil-l, 3,2-dioxoborinano-5-carboxílico.
Um método particularmente desejado para a preparação de 31-éteres silílicos de rapamicina é proporcionado 7 ΡΕ1658295 na Patente U.S. 6 277 983. A invenção não está limitada a este método de obtenção de 31-éteres sililico de rapamicina. Contudo, é habitualmente preferido que o 31-éter sililico de rapamicina seja 31-éter trimetilsililico de rapamicina.
Numa forma de realização, um 31-éter sililico de rapamicina é caracterizado por ter a fórmula:
em que R é seleccionado a partir de: -0-C=0.CR7R8R9 em que: R7 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3, -F, ou -CO2R10; R10 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, benzilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo, ou tetra-hidropiranilo; R8 e R9 são tomados em conjunto para formar X; X é 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-5-ilo ou 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-4-ilo, em que o fenilo pode ser substituído facultativamente; ΡΕ1658295 R12 e R13 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, ou -F; e f = 0-6; e em que R', R'', e R'' ' são o mesmo ou diferentes e são seleccionados a partir de alquilo de 1-6 átomos de carbono, fenilo e benzilo. A presente invenção proporciona o composto [A] como um novo composto útil para a produção de CCI-779 e seus análogos. A preparação do composto [A] envolve a mistura de um ácido fenilborónico com ácido 2,2-bis(hi-droximetil)-propiónico à temperatura ambiente para dar um fenilborinano. Os rendimentos típicos são > 90%. A reacção pode ser conduzida em cloreto de metileno mas o solvente preferido é tetra-hidrofurano (THF).
De forma desejável, o fenilborinano é um ácido 2-fenil-1,3,2-dioxoborinano-5-carboxílico em que o fenilo é substituído facultativamente. Numa outra forma de realização, o fenilborinano é um 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-4-ilo, em que o fenilo é substituído facultativamente. Uma substituição particularmente desejável no grupo fenilo é um alquilo, mais desejável um Ci, C2, C3, C4, C5, ou C6 alquilo. Podem ser utilizados nesta reacção outros ácidos aril-(incluindo fenil-)borónico. Estes incluem ácidos arilbo-rónicos mono, di e tri-substituídos em que os substituintes 9 ΡΕ1658295 são o mesmo ou diferentes. Os substituintes no grupo arilo incluem halogéneo, alquilo, alcoxi, ariloxi (e.g., fenoxi), aralquilo, azoto, ciano, fenilo fundido tal como o ácido naftalilborónico. 0 termo alquilo quando utilizado como um grupo ou parte de um grupo tal como alcoxi ou aralquilo inclui a unidade alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, e. g., 1-6 átomos de carbono. 0 termo arilo como um grupo ou parte de um grupo, e.g., aralquilo ou ariloxi significa um grupo aromático incluindo aqueles de 6-10 átomos de carbono, tais como fenilo ou naftilo. O ácido arilborónico preferido é o ácido fenilborónico.
Resumidamente, é preferido que a rapamicina seja bis-sililado nas posições 31 e 42 com cloreto trimetil-silílico seguido por desililação regiosselectiva na posição 42 com ácido sulfúrico diluído. O produto isolado é acilado na posição 42 com o derivado anidrido a partir do ácido 2-fenilboronato. A dimetilaminopiridina foi adicionada como o catalizador para conduzir a reacção até ao final. A reacção requereu «3 equivalentes de anidrido misto para consumir todo o 31-trimetilsilílico de rapamicina. Após a realização da reacção, a solução resultante foi acondicionada a 0o a 10°C até ser necessária no passo seguinte. O produto irá ser submetido à dissociação no composto [B], em solução de acetona, em repouso. Isto não representa um problema, uma vez que o próximo passo é a hidrólise do grupo funcional sililo. Foi atingida a conversão quase completa (< 3%) no composto [B], depois de 83 dias em acetona a 0o a 10°C. 10 ΡΕ1658295 A formação do anidrido misto pode ser seguida através do REACTIR (Sistemas ASI Aplicados) . O Sistema REACTIR (Sistema ASI Aplicado) é um instrumento programado especialmente para análises in-situ, em tempo real de uma variedade de reacções quimicas. Supondo que anidrido misto é formado a partir de um ácido carboxilico e um ácido clorídrico, a reacção é bastante adequada para a monitorização por espectroscopia de infra-vermelhos (IV) . Ο IV é um poderoso método para detecção da presença de grupos carbo-nilo funcionais, e no caso do REACTIR, para a monitorização do aparecimento ou desaparecimento de grupos carbonilo funcionais. Num processo típico REACTIR (Sistema ASI Aplicado) , o composto [A] foi misturado com diisopropil-etilamina em cloreto de metileno e arrefecido a 0-5°C num banho de gelo. Um espectro de IV foi registado para ser utilizado como um registo base. Foi depois adicionado cloreto de 2,4,6-triclorobenzoilo. Um segundo espectro de IV foi depois registado para ser utilizado como T=0 min. (i.e., o inicio da reacção). A experiência foi projectada para efectuar um espectro de IV a cada 5 minutos durante 5 horas mantendo o banho à temperatura entre 0 e 5°C. As bandas características principais foram a 1818 cm"1, 1741 cm"1 e 1031 cm"1. Quando foi adicionado o ácido clorídrico à mistura do composto [A] e diisopropiletilamina (T=0 min.), essencialmente o espectro não apresentou sinais de pico. Apesar disso, as regiões de frequência do carbonilo e anidrido (C-O-C) aumentaram com o tempo indicando a formação do anidrido misto. 11 ΡΕ1658295 A reacção do anidrido misto pode ser conduzida em acetato de etilo, éter t-butilmetílico, éter dietílico, e tetra-hidrofurano (THF) mas as reacções são mais lentas. 0 solvente preferido é cloreto de metileno para facilitar a finalização da reacção. DMAP é a base do catalizador preferido para esta reacção. Outras bases que podem ser utilizadas são 4-pirrolidinopiridina, N-metil imidazol e piridina. 0 anidrido misto é uma espécie instável e é preparado in situ a baixas temperaturas. É estável durante 48 horas a temperaturas entre -5o e 0°C. Pode ser preparado desde -50° até 20°C mas a gama de temperaturas preferidas é de -6o até 5°C. O anidrido misto é envelhecido durante 8 horas antes da reacção de acoplamento. O tempo de espera preferido é de 4 a 5 horas antes da adição do parceiro de acoplamento 31-trimetilsilil (TMS) rapamicina. A reacção de acoplamento pode ser conduzida desde -20°C até 20°C mas a gama de temperaturas preferidas é de -11°C até -5°C. A temperaturas mais elevadas, a reacção tornou-se mais lenta e foram necessárias cargas adicionais de anidrido misto para completar a reacção. A temperaturas mais baixas, o anidrido misto é mais estável apesar do tempo da reacção ser mais longo. A reacção é geralmente concluída no intervalo de 12 a 17 horas. O composto [B] foi preparado, isolado e purificado num reactor em sequência para uma reacção em 3 12 ΡΕ1658295 passos. 0 elemento principal nesta reacçâo foi a escolha de acetona como o solvente. Outros solventes que também podem ser utilizados nesta preparação incluem éter dietílico, acetonitrilo, acetato de etilo, THF, éter t-butil metilico e cloreto de metileno. Habitualmente, a acetona é o solvente preferido.
Deste modo, o boronato de 31-trimetilsilil CCI-779, [D], é dissolvido em acetona como um concentrado. No entanto, em certas realizações, a hidrólise pode ser realizada utilizando uma fase única do sistema ácida aquo-sa/solvente orgânico. A hidrólise do grupo 31-trimetilsililo (para proporcionar [B]) é realizada sob condições ligeiramente ácidas. Assim, o solvente orgânico seleccionado (e.g., acetona) é misturado com um ácido inorgânico diluído tal como, e.g., ácido sulfúrico, clorídrico ou fosfórico. Exemplos de concentrações de ácido inorgânico diluído adequadas estão compreendidas na gama desde cerca de 0,1 N até cerca de 3 N, cerca de 0,2 N até cerca de 2 N, ou cerca de 0,5 N. Tipicamente, este passo é conduzido a uma temperatura de cerca de 25°C ou inferior, desde cerca de -5°C até cerca de 10°C, ou cerca de 0°C até cerca de 5°C. De forma desejável, este passo é conduzido a um pH de 5 até 6. Facultativamente, são adicionados à mistura para ajustar ou manter o pH na gama desejável, um tampão adequado, e.g., acetato de sódio, ou na presença de bicarbonato de sódio e/ou ácido acético. 13 ΡΕ1658295
Nos exemplos seguintes, a reacção de hidrólise utiliza ácido sulfúrico a 0,5 N à temperatura de 0o a 5°C. A reacção termina normalmente em 5 a 6 horas e o composto [B] foi obtido facilmente através de uma filtração simples. No entanto, não são preferidos a utilização de reagentes contendo fluoretos para remover o grupo 31-trimetilsililo uma vez que se formam produtos de decomposição. O 42-éster boronato de rapamicina é um novo intermediário útil no método da invenção para a preparação de um 42-éster de rapamicina. Numa forma de realização, o intermediário é 42-éster de rapamicina com o ácido 5-metil-2-fenil-l,3,2-dioxaborinato-5-carboxílico.
Uma forma de realização, a invenção proporciona um composto 42-éster boronato de rapamicina de fórmula I:
em que R é seleccionado a partir de: -0-C=. CR7R8R9; em que 14 ΡΕ1658295 R7 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3, -F, ou -C02R10; R10 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, benzilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo, ou tetra-hidropiranilo; R8 e R9 são tomados em conjunto para formar X; X é 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-5-ilo ou 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-4-ilo, em que é o fenilo pode ser substituído facultativamente; R12 e R13 são cada um independentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, ou -F; e f= 0-6.
Nesta fase do método da invenção, o 42-éster boronato de rapamicina preparado de acordo com o método da invenção está habitualmente presente como isómeros B e C do composto. [Estes dois isómeros exemplificativos do composto [B] estão seguidamente ilustrados.] Nesta fase, a relação dos isómeros B:C é normalmente <10:1. Os autores verificaram que o isómero B é mais cristalino do que o isómero C e é menos solúvel em acetona do que o isómero C. De modo a tirar vantagem destas propriedades, os autores demonstraram que a relação do isómero B:C pode ser aumentado acima de 15 ΡΕ1658295 20:1 em tampão de acetato de sódio a um pH entre 5 e 6. Através do aumento desta relação, pode ser aumentada a recuperação do composto [B]. Deste modo, é desejável aumentar a relação dos isómeros B:C pelo menos até 1:1, sendo mais desejável, acima de 5:1, acima de 10:1, acima de 15:1, acima de 20:1, e mais preferível a cerca de 25:1. Foi adicionado bicarbonato de sódio para neutralizar o ácido sulfúrico e ajustar o pH entre 7 e 8. Foi depois adicionado o ácido acético para formar acetato de sódio e provocar um abaixamento rápido para pH 5 a 6. Depois manteve-se a mistura reaccional durante 16 horas, a relação dos isómeros atingiu » 25:1. Podem ser utilizados outros tampões tais como acetato de potássio e acetato de zinco mas o acetato de sódio é o preferido.
[B] isómero B [B] isómero C A mistura foi filtrada, lavada e seca para proporcionar o composto [B] em bruto. As águas-mães contêm predominantemente o isómero C, os subprodutos do bis-éster 16 ΡΕ1658295 e outras impurezas desconhecidas relacionadas com o cristal do material de partida de rapamicina em bruto.
Para facilitar a obtenção do produto puro, é essencial neste ponto, a monitorização dos níveis de rapamicina no composto [B] em bruto. 0 conteúdo de rapamicina é tipicamente de «5% (% de área) por cromatografia líquida de alta precisão (HPLC). As recristalizações reduzem o conteúdo em rapamicina para valores < 0,7%. A purificação em solventes adequados tais como acetona podem reduzir os níveis de rapamicina. Como ilustrado no esquema, o composto [B] é um pó branco sólido que é estável à temperatura ambiente. A reacção pode ser conduzida num solvente tal como um solvente de éter, ou preferencialmente, THF, diluindo a mistura reaccional com éter t-butilmetílico ou tolueno e requer um método de extracção aquosa para remover o excesso dos subprodutos diol e diol-boronato. Os dois produtos, diol e diol-boronato, são solúveis em água. O método preferido eliminou a necessidade da extracção aquosa. O método preferido envolve um passo de filtração simples. O processo envolve a dissolução do composto [B] em THF, éter t-butilmetílico ou acetonitrilo, adicionando o diol e misturando à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi destilado para proporcionar a mistura reaccional como uma espuma/óleo. Foi adicionado o éter e o produto foi co-precipitado com heptanos. O processo pode 17 ΡΕ1658295 ser repetido para produzir CCI-779 num rendimento de 80% até 90% a partir do composto [B]. O tratamento inicial com diol remove a maior parte do ácido fenilborónico na mistura reaccional. As quantidades residuais do ácido fenilborónico que ainda se mantêm são prontamente retiradas através de um tratamento adicional com diol. O composto [C] final resultante desta técnica demonstra que o conteúdo em ácido fenilborónico é aceitável. Pode ser utilizado excesso de diol no tratamento de trans-boronação mas a quantidade preferida é de 1 a 5 moles equivalentes. O rendimento obtido a partir desta trans-boronação foi de 86%. O rendimento geral a partir da rapamicina foi de 47% até 50%.
Para efectuar esta trans-boronação podem ser utilizados uma variedade de dióis, 1,2, 1,3, 1,4, e 1,5-diol. São preferidos os dióis substituídos por alquilo tais como 2-metil-2,4-pentanodiol. Foram úteis as dietanolamina ou o sólido suportado por dietanolamina poliestireno (PS-DEAM). A trans-boronação também pode ser conseguida utilizando reagentes de ácido carboxílico tais como ácido oxá-lico, malónico, tartárico, ftálico e salicílico. O ácido 2,2-bis(hidroximetil)propiónico foi eficaz mas não pode ser removido do produto final. O processo é exemplificado no seguinte esquema. Este esquema é apenas ilustrativo, e não limita a invenção. 18 ΡΕ1658295
Preparação do Ácido 5-metil-2-fenil-l,3,2-dioxaborinano-5-carboxílico. [A]
Foi adicionada uma solução de ácido fenilborónico (122 g, 1,0 mole) em tetra-hidrofurano (500 mL) a uma suspensão de ácido 2,2-bis(hidroximetil)propiónico (131 g, 0,98 moles). A mistura foi agitada durante 3 horas e foi 19 ΡΕ1658295 adicionado tolueno (1,0 L) . Foi removida a água através de destilação azeotrópica com tolueno. Foi adicionado heptano (500 mL) ao produto precipitado, aquecido a refluxo e arrefecido. A mistura foi filtrada e lavada com heptanos (2 x 300 mL) . Os sólidos foram secos sob vácuo a 70-75°C até peso constante para dar um rendimento de 94%. ^ NMR: δ (DMSO-dê) 7,65 (d, 2H, Ar), 7,40(m, 3H, Ar), 4,35 (d, 2H, CH2), 3,92 (d, 2H, CH2), 1,17 (s, 3H, CH3) .
Preparação do 42-Éster de rapamicina com o ácido 5-metil-2-fenil-1,3,2-dioxaborinano-5-carboxílico, [B]
Conforme descrito na Patente U.S. N° 6 277 983 (2001) , foi carregado um balão de 3 L de capacidade, com rapamicina (100 g, 0,104 moles) e dissolvida em acetato de etilo (1,50 L) . A solução foi arrefecida a 5°-10°C. Foi adicionado e dissolvido o imidazol (30 g, 0,44 moles, 4,23 eq.). Sob atmosfera de azoto, foi adicionado durante 30-40 min. cloreto trimetilsililico (44 g, 0,405 moles, 4,0 eq.) enquanto a temperatura era mantida entre 0-5°C durante a adição. A mistura foi mantida durante um período mínimo de 0,5 horas. A reacção foi monitorizada por TLC (eluente de acetona:heptano, 30:70). A reacção foi concluída quando foi consumida toda a rapamicina.
Foram retiradas duas a três gotas da mistura reaccional e mantidas como um padrão de referência de 31,42-bis-(trimetilsilil)rapamicina. Foi adicionado ácido sulfúrico a 0,5 N (300 mL) a um balão de 3 L de capacidade 20 ΡΕ1658295 durante 0,5 horas mantendo a temperatura entre 0°-5°C. A mistura foi agitada vigorosamente e mantida durante 5 horas. A reacção foi monitorizada por cromatografia de camada fina (TLC) (eluente acetona:heptano, 30:70). A reacção foi concluída quando praticamente já não estava presente 31,42-bis-(trimetilsilil)rapamicina. As fases foram separadas e a fase aquosa inferior foi re-extraída com acetato de etilo (500 mL). As fases orgânicas misturadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (500 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 200 mL) até obtenção de pH 8. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 500 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (500 mL) até obtenção de pH entre 6 e 7. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio (100 g) durante 30 min., filtrada para um balão de 2 L e concentrada até um volume de 135 mL. Foi adicionado acetato de etilo (500 mL) e concentrado até um volume de 135 mL. Com a água reservada foi repetida uma vez mais a operação com acetato de etilo (500 mL) . Foi adicionado cloreto de metileno e a solução foi mantida até ser necessária no passo seguinte.
Um balão de 3 L de capacidade, equipado com um agitador mecânico, foi carregado com o composto [A] (75 g, 0,341 moles) em cloreto de metileno (400 mL) . Foi adicionado gota-a-gota durante 20 min., diisopropiletilamina (66,1 g, 0,51 moles) e lavado com cloreto de metileno (25 mL) . Foi adicionado cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílo (80 g, 0,328 moles) e lavado com cloreto de metileno (25 mL). A mistura foi mantida entre 0°-5°C durante 4 horas, e arrefecida a -10°C ± 5°C. 21 ΡΕ1658295 A solução de 31-trimetilsilil rapamicina foi adicionada a um balão de 3 L de capacidade contendo o ani-drido misto, e lavada com cloreto de metileno (25 mL) . Foi preparada uma solução de dimetilamino piridina (48,5 g, 0,397 moles) em cloreto de metileno (150 mL), e adicionada durante 1,5 horas, mantendo a temperatura < -8°C, e lavada com cloreto de metileno (25 mL) . A mistura foi mantida durante 12 horas entre -11°C e -5°C. A mistura reaccional foi interrompida com ácido sulfúrico 1 N (600 mL) mantendo a temperatura <10°C. A mistura foi agitada e mantida durante 30 min. O pH da fase aquosa superior era ^2. As fases foram separadas, e as fases orgânicas inferiores foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (450 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (500 mL) até obtenção de pH á8. A fase orgânica foi lavada com água (450 mL) até à obtenção de pH 6-7. A solução foi concentrada, e foi adicionada acetona (250 mL) e depois concentrada. A operação foi repetida com outra porção de acetona (250 mL) e concentrada. A solução foi diluída com acetona. Foi adicionado ácido sulfúrico gota-a-gota durante 30 min., mantendo o recipiente à temperatura entre 0°-5°C. A mistura foi mantida durante 5 horas no mínimo, durante o qual, o produto precipitou na solução. Foi adicionado solução aquosa de bicarbonato de sódio (30g em 375 mL de água) gota-a-gota durante 30 minutos mantendo o recipiente a temperatura entre 0°-5°C; a mistura foi mantida durante um 22 ΡΕ1658295 mínimo de 30 minutos. Foi adicionado ácido acético (25 mL) até pH 5-6 mantendo o recipiente a temperatura <10°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e mantida durante 16 horas. O produto sólido foi filtrado e lavado com água (2 x 100 mL) seguido por acetona:água, 1:1 (2 x 100 mL). O bolo foi purificado em acetona (375 mL) para dar 65 g (no total de 58% de rapamicina) do produto [B]. LC/MS: utilizando uma interface com electropulverização no modo de iões positivos deu o ião molecular [M+Na] = 1 138,5 unidades de massa atómica (amu).
Preparação de 42-Éster de rapamicina com ácido 2,2-bis-(hidroximetil)-propiónico, [C] O composto [B] (200 g, 0,179 moles), foi dissolvido em tetra-hidrofurano (600 mL), foi adicionado 2-metil-2,4-pentanodiol (42,3 g, 0,358 moles, 2,0 eq.) e a mistura foi agitada durante um período mínimo de 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada até à formação de uma espuma. Foi adicionado éter dietílico (1,0 L) e a mistura agitada durante 2 horas. O heptano foi adicionado gota-a-gota durante 1 hora e a mistura agitada durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o produto sólido foi lavado com heptanos (500 mL). Os sólidos foram dissolvidos de novo em acetona (400 mL), tratados novamente com 2-metil-2,4-pentanodiol (21,1 g, 0,179 moles, 1 eq.) em acetona (200 mL), filtrados através de um filtro Cartridge de 0,2 microns, e lavados com acetona (200 mL) . A solução foi concentrada até formar uma espuma, foi adicionado éter 23 ΡΕ1658295 dietílico (1,0 L), pré-filtrado através de um filtro Cartridge de 0,2 microns, e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi co-precipitada pela adição de heptanos pré-filtrados (1,0 L) . Os sólidos precipitados foram filtrados e lavados com éterzheptano (2 x 500 mL) . Os sólidos foram secos (55 a 60°C, 10 mmHg, 24H no mínimo) para dar 159 g (86%) do produto [C]. LC/MS: utilizando APCI no modo de ião positivo para dar o ião molecular [M+HN4] = 1 047,0 amu. O ^ NMR do produto (CCI-779) foi idêntico ao produto descrito no exemplo 11 da Patente U. S. N.° 5 362 718 (1994) .
Todas as patentes, pedidos de patente, artigos, e outros documentos referenciados são aqui dados como incorporados por citação. Será explícito para os especialistas na matéria que podem ser efectuadas modificações às formas de realização específicas aqui descritas sem se afastarem do âmbito desta invenção.
Lisboa, 13 de Setembro de 2007

Claims (38)

  1. ΡΕ1658295 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um 42-éster de rapamicina, que compreende: (a) acilação de um 31-éter silílico de rapamicina com um composto de fórmula hooc.cr7r8r9 ou um seu anidrido misto, em que: R7 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3, -F, ou -C02R10; R10 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, benzilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo, ou tetra-hidropi-ranilo; R8 e R9 são tomados em conjunto para formar X; X é 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-5-ilo ou 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-4-ilo, em que o fenilo pode ser substituído facultativamente; R12 e R13 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, ou -F; 2 ΡΕ1658295 e f = 0-6; para dar um 42-éster boronato do 31-éter silílico de rapa-micina; (b) hidrolização selectiva do 42-éster boronato do 31-éter silílico em condições mediamente ácidas para proporcionar um 42-éster boronato de rapamicina; e (c) tratamento do 42-éster boronato de rapamicina com um diol adequado para proporcionar o 42-éster de rapamicina.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o 42-éster de rapamicina preparado é CCI-779, e em que o referido passo de acilação (a) compreende a acilação do 31-éter silílico de rapamicina com o ácido 5-metil-2-fenil-1,3,2-dioxaborinano-5-carboxílico ou um anidrido misto do ácido 5-metil-2-fenil-l,3,2-dioxaborinano-5-carboxílico para dar o 31-éter silílico de rapamicina, 42-éster boronato.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o 31-éter silílico tem a fórmula -OSiR'R''R''' 3 ΡΕ1658295 em que R', R'' e R'' ' são o mesmo ou diferentes selec-cionados a partir do alquilo de 1-6 átomos de carbono, fenilo e benzilo.
  4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que o éter 31-silílico é um éter trimetilsililico.
  5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que o passo de acilação (a) é realizado com o ácido 5-metil-2-fenil-l,3,2-dioxaborinano-5-carboxílico.
  6. 6. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que o passo de acilação (a) é conduzido utilizando o 2,4,6-triclorobenzoil anidrido misto do ácido 5-metil-2-fenil-l,3,2-dioxaborinano-5- carboxilico.
  7. 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, que é conduzido a uma temperatura desde cerca de -50°C até cerca de 20°C.
  8. 8. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, em que o ácido no passo (b) é um ácido inorgânico diluído.
  9. 9 ΡΕ1658295 numa solução contendo isómeros B e C numa relação < a cerca de 10:1
    Isómero B e Isómero C compreendendo o passo de ajustamento do pH da solução a um pH de cerca de 5 até cerca de 6.
    9. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, em que o ácido utilizado no passo (b) é desde cerca de 0,1N até cerca de 3N. 4 ΡΕ1658295
  10. 10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, em que o passo (b) é conduzido numa fase única do sistema ácido aquoso/solvente orgânico.
  11. 11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, em que o passo (b) é conduzido a uma temperatura desde cerca de -5°C até cerca de 10°C.
  12. 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, em que o diol utilizado no passo (c) é um 1,2-, 1,3-, 1,4-, ou 1,5-diol.
  13. 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, em que o diol no passo (c) é utilizado numa quantidade desde cerca de 1 até cerca de 5 moles equivalentes .
  14. 14. Processo como reivindicado em qualquer das reivindicações de 1 a 13, em que o passo (c) é conduzido a uma temperatura desde cerca de -5°C até cerca de +25°C.
  15. 15. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, em que o passo (c) é conduzido na presença do solvente tetra-hidrofurano.
  16. 16. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, em que é conduzido na presença do solvente éter. 5 ΡΕ1658295
  17. 17. Processo como reivindicado na reivindicação 1, em que o 31-éter trimetilsililico de rapamicina, 42-éster boronato tem a fórmula:
    em que R é -0-C=0.CR7R8R9, em que: R7 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3, -F, ou -C02R10; R10 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, benzilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo, ou tetra-hidro-piranilo; R8 e R9 são tomados em conjunto para formar X; X é 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-5-ilo ou 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-4-ilo, em que o fenilo pode ser substituído facultativamente; R12 e R13 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, ou -F; e f = 0-6. 6 ΡΕ1658295
  18. 18. Processo como reivindicado na reivindicação 1, em que o 42-éster boronato de rapamicina tem a fórmula:
    em que R é -0-C=0.CR7R8R9, em que: R7 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3, -F, ou -C02R10; R10 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, benzilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo, ou tetra-hidro-piranilo; R8 e R9 são tomados em conjunto para formar X; X é 2-fenil-l, 3,2-dioxaborinan-5-ilo ou 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-4-ilo, em que o fenilo pode ser substituído facultativamente; R12 e R13 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, ou -F; e f = 0-6. ΡΕ1658295 7
  19. 19. Processo para a preparação de um composto de fórmula:
    que compreende o tratamento de um 31-éter sililico, 42-éster boronato de rapamicina com um diol adequado.
  20. 20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que o diol utilizado é um 1,2-, 1,3-, 1,4-, ou 1,5-diol.
  21. 21. Processo de acordo com a reivindicação 19 ou reivindicação 20, em que o diol é 2-metil-2,4-pentanodiol.
  22. 22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 19 a 21, em que o diol é utilizado numa quantidade desde cerca de 1 até cerca de 5 moles equi valentes .
  23. 23. Processo como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 19 a 22, que é conduzido a uma temperatura desde cerca de -5°C até cerca de +25°C. ΡΕ1658295
  24. 24. Processo como reivindicado em qualquer das reivindicações de 19 a 23, que é conduzido na presença de solvente tetra-hidrofurano.
  25. 25. Processo como reivindicado em qualquer das reivindicações de 19 a 23, que é conduzido na presença de solvente éter.
  26. 26. Processo para a preparação do ácido 5-metil-2-fenil-l,3,2-dioxaborinano-5-carboxílico, que compreende: reacção do ácido 2,2-bis(hidroximetil)propiónico com o ácido fenilborónico.
  27. 27. Processo como reivindicado na reivindicação 26, que é conduzido na presença de solvente tetra-hidrofurano .
  28. 28. Processo para aumentar a pureza de um composto de fórmula
  29. 29. Processo como reivindicado na reivindicação 28, em que é conduzido na presença do solvente acetona.
  30. 30. Processo como reivindicado na reivindicação 28 ou reivindicação 29, em que é conduzido na presença do tampão acetato de sódio.
  31. 31. Processo como reivindicado na reivindicação 28 ou reivindicação 29, em que é conduzido na presença do bicarbonato de sódio e ácido acético.
  32. 32. Composto de fórmula (I): 10 ΡΕ1658295
    em que R é seleccionado a partir de: -0-C=0.CR7R8R9, em que: R7 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3, -F, ou -C02R10; R10 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, benzilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo, ou tetra-hidro-piranilo; R8 e R9 são tomados em conjunto para formar X; X é 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-5-ilo ou 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-4-ilo, em que o fenilo pode ser substituído facultativamente; R12 e R13 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, ou -F; e f = 0-6.
  33. 33. Composto de fórmula: 11 ΡΕ1658295
    em que R é seleccionado a partir de: -0-C=0.CR7R8R9 em que: R7 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, - (CR12R13) fOR10, -CF3, -F, ou -C02R10; R10 é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifenilmetilo, benzilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, cloroetilo, ou tetra-hidropiranilo; R8 e R9 são tomados em conjunto para formar X; X é 2-fenil-l, 3,2-dioxaborinan-5-ilo ou 2-fenil-l,3,2-dioxaborinan-4-ilo, em que o fenilo pode ser substituído facultativamente; R12 e R13 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcenilo de 2-7 átomos de carbono, alcinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoro-metilo, ou -F; e f = 0-6; e em que R', R'', R'' ' são o mesmo ou diferentes seleccionados a partir de alquilo de 1-6 átomos de carbono, fenilo e benzilo. 12 ΡΕ1658295
  34. 34. Composto que é o 42-éster de rapamicina com o ácido 5-metil-2-fenil-l,3,2-dioxaborinano-5-carboxílico.
  35. 35. Composto que é o 31-éter trimetilsilílico, 42-éster de rapamicina com o ácido 5-metil-2-fenil-l, 3,2-dioxaborinano-5-carboxílico.
  36. 36. Composto de fórmula: -o-c=o.cr7r8r9 em que R7, R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1, ou um seu derivado de anidrido misto.
  37. 37. Composto como reivindicado na reivindicação 36 que é o ácido 5-metil-2-fenil-l,3,2-dioxaborinano-5-carboxílico, em que o fenilo é substituído facultativamente; ou um seu derivado 2,4,6-triclorobenzoil anidrido misto.
  38. 38. Composto como reivindicado na reivindicação 36 que é o ácido 5-metil-2-fenil-l,3,2-dioxaborinano-5-carboxílico, ou um seu derivado 2,4,6-triclorobenzoil anidrido misto. Lisboa, 13 de Setembro de 2007
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