KR20080077618A - 정제된 결정체 ｃｃｉ-779 의 제조 방법 - Google Patents

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클리포드 윌리엄 커플린
춘하오 장
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린 엠 펠란
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Abstract

본 발명은 정제된 결정체 CCI-779 및 그 이를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

정제된 결정체 ＣＣＩ-779 의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PURIFIED CRYSTALLINE CCI-779}
본 발명은 정제된 결정체 CCI-779 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 (rapamycin) 42-에스테르 (CCI-779) 는 체외 및 체내 모델 모두에서 종양 성장에 현저한 억제 효과를 증명한 바 있는 라파마이신의 에스테르이다. CCI-779 는 중추신경계 암, 백혈병, 유방암, 전립선암, 흑색종, 신경교종, 및 신경교아종을 치료하는 항암제를 포함하는 다수의 용도에 있어서 효과적이라는 것이 증명되었다.
CCI-779 는 세포 독성 제제보다는 세포증식 억제제에서 더 통상적인 종양의 진행 시간 또는 종양의 재발 시간을 늦출 수 있다. CCI-779 는 시롤리무스 (sirolimus) 의 것과 유사한 작용 기전을 갖는 것으로 생각된다. CCI-779 는 세포질 단백질 FKBP 에 결합하고, 그것과 함께 효소인 mTOR (포유동물에서 라파마이신의 표적으로, FKBP12-라파마이신 관련 단백질 (FRAP) 로도 알려져 있음) 을 억제하는 복합체를 형성한다. mTOR 키나아제 활성의 억제는 사이토카인에 의해 w자극되는 세포 증식, 세포 주기의 G1 기를 조절하는 몇몇의 주요 단백질의 mRNA 번역 및 IL-2-유도 전사를 포함한 다양한 신호 전달 경로를 억제함으로써, 세포 주기의 G1 기 에서 S 기로의 진행의 억제를 일으킨다. G1-S 기 블록 (block) 을 초래하는 CCI-779 의 작용 기전은 항암제에 있어서 신규하다.
체외에서, CCI-779 는 다수의 조직학적으로 다양한 종양 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 중추 신경계 (CNS) 암, 백혈병 (T 세포), 유방암, 전립선암 및 흑색종주는 CCI-779 에 가장 민감한 것 중 하나이다. 상기 화합물은 세포 주기 G1 기에 있는 세포를 정지시켰다.
누드 마우스에서의 체내 연구에서 CCI-779 가 다양한 조직 타입을 이종이식한 인체종양에 대항한 활성을 가진다는 것이 증명되었다. 신경 교종은 특히 CCI-779 에 민감했고, 상기 화합물은 누드 마우스의 동종 신경교종 모델에서 활성이 있었다. 체외에서의 인간 신경교아종 세포주의 성장 인자 (혈소판-유래)-유도 자극은 CCI-779 에 의해 현저하게 저해되었다. 체내에서 연구한 두 개의 유방암 세포주 중 하나와 마찬가지로 누드 마우스에서의 몇몇의 인간 췌장 종양의 성장 또한 CCI-779 에 의해 억제된다.
CCI-779 는 허용할 수 없는 양의 불순물을 포함하는 CCI-779 의 형태를 생성하는 몇몇의 재결정화 방법으로 정제되었다. 더 정제되는 CCI-779 로의 기타 경로로는 더 순수한 형태의 CCI-779 를 제공하는 크로마토그래피 정제를 포함한다. 상기의 크로마토그래피 정제는 그러나, 임의의 상당한 양의 정제된 CCI-779 를 생성하기 위해 비율에 따라 확장 (scale up) 할 수 없고, 게다가 그렇게 하는 것은 재정적이지 않고 유리하지도 않다.
본 기술분야에서 필요한 것은 CCI-779 의 정제된 형태를 제조하는 대안적인 방법이며, 특히 더 큰 스케일에서 수행되는 방법이다.
도 1 은 본 발명에 따라서 제조한 정제된 결정체 CCI-779 대표적인 샘플 하나의 시차 주사 열량 열분석도를 나타낸다.
도 2 는 본 발명에 따라서 제조한 정제된 결정체 CCI-779 대표적인 샘플 하나의 X선 회절 패턴을 나타낸다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 정제된 결정체 CCI-779 를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 크로마토그래피를 포함하지 않는 방법의 정제된 결정체 CCI-779 를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 그것의 정제가 크로마토그래피를 포함하지 않는 정제된 결정체 CCI-779 를 제공한다.
나아가 추가의 측면에서, 본 발명은 정제된 결정체 CCI-779 를 제조하는 방법을 제공한다.
더 나아가 또 다른 측면에서, 본 발명은 CCI-779를 정제하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 CCI-779 의 결정화의 모니터 방법 및/또는 정제 방법을 제공한다.
본 발명의 기타의 측면 및 잇점은 이의 바람직한 구현예의 하기 상세한 설명에 의해 추가로 설명된다.
본 발명은 정제된 결정체 CCI-779 를 양호한 결정화도로 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 또한 큰 스케일에서 성공적으로, CCI-779 생성물의 순도에 악영향을 끼치는바 없이 양호한 수율로 수행될 수 있다.
정제된 CCI-779 의 양호한 결정화도는 정제된 CCI-779 의 향상된 안정도 및 연장된 보관 기간에 기여하고, 더 적은 산화 불순물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 정제된 결정체 CCI-779 은 약 1 개월의 기간 동안 약 3 % 미만, 약 2 % 미만, 또는 약 1 % 미만으로 분해된다. 바람직하게는, 정제된 결정체 CCI-779 는 다른 기술 중에서도, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 측정했을 때, 약 5 ℃에서 약 3 개월, 더 바람직하게는 약 6 개월의 기간에 걸쳐 97 % 초과의 강도를 유지한다. 강도는 약 70 ℃ 까지, 바람직하게는 약 51 ℃ 까지, 더 바람직하게는 약 25 ℃ 까지의 상승된 온도 및 약 60 % 이하의 훨씬 높은 상대 습도, 그리고 가장 바람직하게는 약 5 ℃ 의 온도, 또는 이들의 조합에서 유사하게 유지된다. 하나의 구현예에서, 본 발명에 따라 제조한 정제된 결정체 CCI-779 는 약 25 ℃의 온도 및 약 60 %의 상대 습도에서 약 3 개월 이하, 더 바람직하게는 약 6 개월 이하 동안 그의 안정도를 유지한다.
본 발명에 따라 제조한 정제된 결정체 CCI-779 는 통상적으로 0.6 % wt/wt 미만의 산화 불순물을 포함한다. 바람직하게는, 정제된 CCI-779 는 또한 0.1 % wt/wt 미만의 페닐보론산 및 약 0.3 % wt/wt 미만의 아세톤을 포함한다. 본원에서 사용된 "산화 불순물" 이라는 용어는 정제된 결정체 CCI-779 의 고체 샘플의 잔류 페닐보론산의 분해로 인해 생성된 불순물을 의미한다.
정제된 결정체 CCI-779 는 통상적으로 약 165 ℃ 초과의 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량 열분석도 (DSC) 를 지닌다. 바람직하게는, 흡열 피크는 약 165 ℃, 166 ℃, 167 ℃, 168 ℃, 169 ℃ 또는 170 ℃ 에 있다. 마찬가지로, 정제된 결정체 CCI-779 의 X선 회절 (XRD) 피크 패턴은 통상적으로 2θ 에서 약 25 %± 0.2 의 2θ 초과의 면적 강도를 갖는 피크를 지닌다. 예를 들어, 정제된 결정체 CCI-779 XRD 패턴은 약 7.7, 9.0, 11.4, 12.6, 13.3, 15.0, 15.4, 16.2, 66.5, 34.8, 43.7, 31.4, 및 58 의 2θ 에서의 피크를 통상적으로 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 약 165 ℃ 초과의 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도; 및 약 7.7, 9.0, 11.4, 12.6, 13.3, 15.0, 15.4, 16.2, 66.5, 34.8, 43.7, 31.4, 및 58 의 2θ 에서의 피크를 갖는 XRD 피크 패턴을 갖는 정제된 결정체 CCI-779 을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 0.6 % wt/wt 미만의 페닐보론산을 포함하는정제된 결정체 CCI-779 을 제공한다.
A. 정제된 결정체 CCI-779 의 제조 과정
본 발명에 의해서 또한 제공되는 것은 정제된 결정체 CCI-779 의 제조 방법이다. 본 발명의 방법은 유리하게도 정제시 크로마토그래피의 사용 없이 정제된 결정체 CCI-779 를 정제하는 경로를 제공한다. 본 방법은 또한 큰 스케일에서의 CCI-779 정제 결정을 제공한다.
본 발명 방법의 제 1 단계는 미정제된 CCI-779 를 제 1 용매에 용해하는 것을 포함한다. 바람직하게는, CCI-779 는 제 1 용매에 매우 녹기 쉽다. 통상적으로, 제 1 용매는 케톤이다. 하나의 구현예에서, 제 1 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤, 또는 메틸 이소부틸 케톤이다. 추가의 구현예에서, 제 1 용매는 아세톤이다. 또 다른 구현예에서, 제 1 용매는 특히 그 중에서도 메틸 에틸 케톤이다. 그러나, 당업자는 본 발명의 교시를 사용하여 본 발명에 사용할 적합한 제 1 용매를 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 제 1 용매에 한 번 용해되고 나면, 용액은 통상적으로 여과되어 임의의 고체 입자를 제거한다.
"미정제된 CCI-779" 또는 "조 (crude) CCI-779" 는 본원에서 보다 덜 순수한 및/또는 결정체 형태의 CCI-779 를 의미한다. 미정제된 또는 조 CCI-779 를 제조하는 다양한 방법이 있는데, 이에는 본원에 참조자료로서 참조인용된 미국 특허출원 제 5,362,718 호 및 제 6,277,983 호가 포함된다. 대안적으로는, CCI-779 는 시중에서 구매가능하다 (예., Wyeth). 미정제 또는 조 CCI-779 는, 본원에 참조자료로서 참조인용된 미국 특허출원공보 제 US-2005-0152983-A1 호에 기재된 바와 같이, 미립자화 되지 않거나 또는 미립자화 될 수 있다.
제 1 용매는 그리고 나서, 통상적으로 감소된 압력을 사용하여, 임의적으로는 열의 존재 하에서 여과된 용액으로부터 제거된다. 당업자는 제 1 용매를 제거하기 위한 조건을 용이하게 조절할 수 있고, 또는 제 1 용매를 제거하기 위한 기타의 방법을 사용할 수 있다.
제 1 용매를 제거하고 나면, CCI-779 는 통상적으로 발포체, 고체 또는 그들의 조합으로 수득된다. 통상적으로, 미량의 제 1 용매가 CCI-779 발포체, 고체 또는 이들의 조합의 잔류물에 남는다. 그러나, 거기에서 발포체, 고체 또는 이들의 조합으로 수득된 CCI-779 는 임의의 제 1 용매를 결여한 것일 수 있다. 하나의 구현예에서, CCI-779 는 무정형이다. 또 다른 구현예에서, CCI-779 는 부분적으로 결정체이다.
제 1 용매 제거 후에 수득된 CCI-779 는 이어서, 제 2 용매에 용해된다. 바람직하게는, CCI-779 는 제 1 용매 중에서보다 제 2 용매 중에서 덜 가용성이다. CCI-779 는 최소량의 제 2 용매에 용해된다. "최소량" 이라는 용어는 대부분의 CCI-779 용해를 가능하게 하는 제 2 용매의 가장 적은 부피를 의미한다. 대안적으로, CCI-779 는 우선, 훨씬 많은 양의 제 2 용매에 용해되고, 그리고 나서 감소된 압력을 포함한, 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 용액의 부피를 줄인다. 당업자는 또한 언제 허용 가능한 양으로 용액의 부피가 감소했는지 용이하게 파악할 수 있다.
적절하게는, CCI-779 의 제 2 용매에 대한 용해도는 외관 검사 (visual inspection) 에 의해서 측정한다. 통상적으로, CCI-779 및 제 2 용매를 함유하는 용액을 외관 검사하여 대부분의 CCI-779 가 용해된 것을 확인한다. 당업자는 제 2 용매 중 CCI-779 의 추가적인 용해에 영향을 주기 위해서 용이하게 기술을 사용할 수 있다. 대안적으로, 고체 CCI-779 의 용해도는 탁도 프로브 (turbidity probe) 또는 FBRM (focused beam reflectance measurement)(FBRM® 프로브) 과 같은 분석 장치로 측정한다. 하나의 구현예에서, 제 2 용매는 에테르다. 또 다른 구현예에서, 제 2 용매는 디에틸 에테르의 극성과 유사한 극성을 갖는다. 추가적인 구현예에서, 제 2 용매는 디에틸 에테르이다. 용액은 또한 제 2 용매 중 CCI-779 의 용해 후에 임의적으로 여과될 수 있다.
용해되고 나면, 제 2 용매/CCI-779 용액 중, 통상적으로 아세톤인 제 1 용매의 함량을 측정한다. 바람직하게는, 제 1 용매의 함량은 약 4 부피 % 미만, 그리고 더 바람직하게는 아세톤의 함량은 약 3 부피 % 미만이다. 통상적으로, 제 2 용매 중 제 1 용매의 함량은 HPLC 를 사용해서 측정한다. 용액 중 제 1 용매의 함량이 4 부피 % 를 초과하면, 제 2 용매를 감소된 압력을 이용해, 임의적으로는 열의 존재 하에서 제거하여, 고체 CCI-779 를 재형성 한다. 고체 CCI-779 는 제 2 용매의 제 2 분취액으로 처리하고, 제 1 용매의 함량을 다시 측정한다. 상기 단계를 CCI-779/제 2 용매의 용액 중 제 1 용매의 함량이 4 부피 % 미만이 될 때까지 반복한다. 통상적으로 제 2 용매는 허용 가능한 제 1 용매 함량에 도달하기 전까지 적어도 한 번은 제거된다.
아세톤 함량 측정에 추가하여, 본 발명은 또한 정제된 CCI-779 의 핵형성점을 제 2 용매 중 이의 결정화 이전에 측정하는 것을 제공한다. "핵형성" 이라는 용어는 본원에서 에테르와 같은 제 2 용매 중 과포화된 CCI-779 용액으로부터 결정체 CCI-779 의 자발적인 형성을 의미한다. "핵형성점", 즉, 핵형성이 시작 되는 지점은 통상적으로, 당업계에서 이용가능하고 본 발명에 유용한, Lasentec® D 600L 또는 S400 FBRM® 시스템을 포함하는 다양한 FBRM® 기기의 FBRM® 으로 측정한다. FBRM® 기기는 높은 결정화도 및 CCI-779 결정체 생성물의 순도를 확인하는데 유용하다. 통상적으로, 핵형성점은 용액 중 형성된 CCI-779 입자의 코드 수 (chord count) 가 1 내지 5 ㎛ 크기의 정제된 결정체 CCI-779 입자에 있어서 1500 코드/초 초과일 때, 핵형성점이 달성된다.
본원에서 사용된 "코드" 라는 용어는 입자의 단면을 가로지르는 직선 경로를 의미하고, 입자의 길이의 평균 차원이다. 당업자는 또한 코드를 극적으로 단순화해서 입자 너비의 계량법이라고 설명할 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 사용한 "코드" 라는 용어는 CCI-779 결정체 입자를 의미한다. 본원에서 사용한 "코드 수" 는 특정 코드의 길이 또는 크기에 따른 분획의 입자의 숫자를 의미한다.
핵형성점은 FBRM® 기기로의 측정 동안에 핵형성 유지 시간을 원하는 코드 수가 달성될 때까지 변화시킴으로써 조절할 수 있다. 소거제 (scavenging agent) 가 본 발명에서 이용되면, "핵형성 유지 시간"은 소거제가 첨가되기 전에 제 2 용매 중 CCI-779 가 유지되는 시간의 기간을 의미한다. 소거제가 본 발명의 방법에서 빠져있는 경우, "핵형성 유지 시간" 은 역-용매 (anti-solvent) 가 첨가되기 전에 제 2 용매 중 CCI-779 가 유지되는 시간의 기간을 의미한다. 핵형성점은 바람직하게는 상기에서 설명한 것과 같이 FBRM® 신호를 모니터링함으로써 측정할 수 있다.
제 2 용매 중 원하는 제 1 용매의 함량 및 핵형성점을 달성하고 나면, 소거제를 임의적으로 첨가해 잔류 페닐보론산을 제거한다. 발명자는 잔류 페닐보론산이 CCI-779 의 고체 샘플 중 분해될 수 있고, 따라서 특히 저장 동안에, CCI-779 의 파괴로 이어질 수 있는 산화 불순물의 형성을 초래한다는 것을 발견했다. 바람직하게는, 소거제는 펜탄디올이고, 제 2 용매 및 CCI-779 를 함유하는 용액에 첨가된다.
정제된 CCI-779 의 결정화는 정제 중 다양한 단계에서 시작할 수 있고, 매 수행마다 변할 수 있다. 통상적으로, 결정화는 제 2 용매의 첨가 후에 시작된다. 바람직하게는, 결정화는 (ⅰ) 제 2 용매 중 제 1 용매의 측정 동안, (ⅱ) 핵형성점의 측정 동안 또는 그것의 조합에 시작된다.
임의의 소거제를 첨가하고 난 후, 역-용매를 첨가하여 고체의 정제된 결정체 CCI-779 또는 아직 용액 중 결정화되지 않은 정제된 결정체 CCI-779 를 수득한다. 본원에서 사용된 "역-용매" 라는 용어는 정제된 결정체 CCI-779 를 최소한으로 용해하거나 또는 용해하지 않는 용매를 의미한다. 소거제가 상기 방법 중 이용되면, 역-용매를 제 2 용매, CCI-779 및 소거제를 함유하는 용액에 첨가한다. 소거제가 상기 방법 중 이용되지 않으면, 역-용매를 제 2 용매 및 CCI-779 를 포함하는 용액에 첨가한다. 하나의 구현예에서, 역-용매는 탄화수소이고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소이다. 통상적으로 탄화수소는 탄소수 약 6 내지 약 10 이다. 하나의 구현예에서, 탄화수소는 특히 그 중에서도, 헵탄, 2-메틸 펜탄, n-헥산, 및 이들의 조합이다. 또 다른 구현예에서, 탄화수소는 헵탄이다. 또 다른 구현예에서, 역-용매는 헵탄이고, 추가로 기타 탄화수소를 포함한다.
발명자는 정제된 결정체 CCI-779 의 결정화도 및 수율은 아세톤의 함량, 유도 시간, 역-용매 첨가에 영향을 받는다는 것을 밝혀냈다. 특히, 고도로 결정 정제된 CCI-779 를 낮은 농도의 아세톤, 긴 유도 시간 및 역-용매의 비선형 첨가에서 높은 수율로 수득했다.
본원에서 사용한 "유도 시간" 이라는 구는 제 1 용매의 첨가 및 역-용매의 첨가의 시작 사이의 시간을 의미한다. 하나의 구현예에서, 유도 시간은 약 0.5 내지 약 5 시간이다. 또 다른 구현예에서, 유도 시간은 약 1 내지 3 시간이다. 그러나 유도 시간은 상당히 가변적이고 제 2 용매 중 허용 가능한 함량의 제 1 용매를 수득하는데 요구되는 시간의 정도 및 FBRM® 기기로의 측정 동안 핵형성 시간을 조절하는데 요구되는 시간의 정도에 따라 좌우된다.
본원에서 사용한 "비선형" 이라는 용어는 역-용매의 첨가 속도를 의미하며, 속도는 시간에 따라 변한다. 바람직하게는, 초기에는 역-용매를 제 2 용매에 천천히 첨가하고, 그 후에는 시간에 따라 첨가의 속도를 증가시킨다. 본 발명자는 역-용매의 초기 첨가가 너무 빠르면, 열등한 플로우를 지닌 CCI-779 의 작은 침상형 입자는 오일, 미립의 열등한 결정체 물질, 또는 미립의 비결정체 물질로 형성되고, 그로 인해 제 1 의 핵형성이 나타난다. 역-용매의 비선형 첨가는 또한 균일한 형태 및 크기의 결정성 정제된 CCI-779 의 형성을 초래한다. 하나의 구현예에서, 결정성 정제된 CCI-779 는 막대와 같은 결정체 입자로 제조된다. 또 다른 구현예에서, 결정성 정제된 CCI-779 는 약 10 내지 약 100 ㎛ 길이의 입자를 포함한다.
본원에서 사용된 "제 1 의 핵형성" 이라는 용어는 CCI-779 의 침전을 의미하고, 그것에 의해서 CCI-779 의 결정 입자가 형성되지 않았다. 상기 용어는 결정체 CCI-779 가 형성되는, CCI-779 의 결정화와는 구별된다.
바람직하게는, 역-용매의 유량은 역-용매 첨가 속도 (L/hr) 대 조 CCI-779 의 양 (kg) 의 1:1 비율로 표현되고 표준화된다. 그러나, 당업자는 또한 더 느린 유량을 용이하게 이용할 수 있다. 통상적으로, 초기에 역-용매는 가공하지 않은 CCI-779 약 2/L/h/kg 의 속도로 첨가된다. 그 후에, 바람직하게는 약 3 L/h/kg 조 CCI-779 로 역-용매 첨가 속도가 증가한다. 상기 증가한 역-용매 첨가 속도는 유지되거나, 그 후에 조 CCI-779 약 11 L/h/kg 과 같이 더 빠른 첨가 속도로 증가될 수 있다. 하나의 구현예에서 역-용매는 약 120 내지 약 240 분의 시간 동안 첨가된다. 또 다른 구현예에서, 역-용매는 약 180 분의 시간 동안 첨가된다. 추가의 구현예에서, 역-용매는 초기에 조 CCI-779 1 L/h/kg 의 속도로 첨가되고, 그것에 의하여 두번째 시간에서 조 CCI-779 3 L/h/kg 의 속도로 증가되며, 최종적으로 마지막 30 분 동안에는 조 CCL-779 11 L/h/kg 의 속도로 증가된다.
정제된 결정체 CCI-779 는 특히 그 중에서도, 여과, 디캔팅 (decanting), 원심분리를 포함하는 당업자에게 공지된 기술을 제한 없이 사용하여 수집된다. 수집하고 나면, 정제된 결정체 CCI-779 를 역-용매, 제 2 용매 또는 이들의 조합으로 임의적으로 한 번 또는 여러 번 세척한다. 하나의 구현예에서, 정제된 결정체 CCI-779 를 에테르 및 역-용매로 세척한다. 또 다른 구현예에서 정제된 결정체 CCI-779 를 디에틸 에테르 및 헵탄 용액으로 세척한다. 수집하고, 임의적으로 세척하고 나면, 정제된 결정체 CCI-779 를 당업자에게 공지된 기술로 건조시키고, 비정제 CCI-779를 상기에서 기재한 미립자화 기술을 이용하여 임의적으로 미립자화 시킨다. 통상적으로, 본 발명에 따라 제조한 정제된 결정화된 CCI-779 를 미립자화 하여 약 30㎛ 미만의 입자를 제조한다: 정제된 결정체 CCI-779 는 또한 본 발명의 방법의 단계를 반복함으로써 추가적으로 정제할 수 있다.
하나의 실시예에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 CCI-779 를 정제하는 방법을 제공한다:(ⅰ) CCI-779 를 케톤에 용해하는 단계; (ⅱ) 단계 (ⅰ) 의 생성물을 여과하는 단계; (ⅲ) 단계 (ⅱ) 의 생성물로부터 케톤을 제거하는 단계; (ⅳ) 단계 (ⅲ) 의 생성물을 에테르 중 용해하는 단계; (ⅴ) 단계 (ⅳ) 의 생성물에서 케톤의 함량을 측정하는 단계, 여기서 케톤의 함량이 4 부피 % 초과인 경우, 에테르를 제거하고, 단계 (ⅳ) 및 단계 (ⅴ) 를 반복함; (ⅵ) FBRM 으로 단계 (ⅳ) 의 생성물의 핵형성점을 측정하고, 1 내지 5 ㎛ 인 CCI-779 입자에 대해 코드 수가 1500 코드/초 초과가 될 때까지 핵형성 유지 시간을 조절하는 단계; (ⅶ) 임의적으로 펜탄디올을 단계 (ⅵ) 의 생성물에 첨가하는 단계; (ⅷ) 단계 (ⅶ) 생성물에 역-용매를 첨가하는 단계; 및 (ⅸ) 정제된 결정체 CCI-779 를 수집하는 단계, 여기서 상기 정제된 CCI-779 를 이용해 단계 (ⅰ) 내지 (ⅸ) 및/또는 단계 (ⅳ) 내지 (ⅸ) 를 임의로 반복함.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 CCI-779 를 정제하는 방법을 제공한다: (ⅰ) 미정제 CCI-779 를 아세톤에 용해하는 단계; (ⅱ) 단계 (ⅰ) 의 용액을 여과하는 단계; (ⅲ) 단계 (ⅱ) 의 생성물로부터 아세톤을 제거하는 단계; (ⅳ) 단계 (ⅲ) 의 생성물을 디에틸에테르 중 용해하는 단계; (ⅴ) 단계 (ⅳ) 의 생성물에서 아세톤의 함량을 측정하는 단계, 여기서 아세톤의 함량이 4 부피 % 초과인 경우, 디에틸에테르를 제거하고, 단계 (ⅳ) 및 단계 (ⅴ) 를 반복함; (ⅵ) FBRM 으로 단계 (ⅳ) 의 생성물의 핵형성점을 측정하고, 1 내지 5 ㎛ 인 CCI-779 입자에 대해 코드 수가 1500 코드/초 초과가 될 때까지 핵형성 유지 시간을 조절하는 단계; (ⅶ) 임의적으로 펜탄디올을 디에틸에테르에 첨가하는 단계; (ⅷ) 단계 (ⅶ) 생성물에 헵탄을 120 내지 240 분의 기간 동안 첨가하는 단계; (ⅸ) 정제된 CCI-779 를 수집하는 단계; 및 (ⅹ) 약 25 내지 약 50 ℃의 온도, 감소된 압력 하에서 정제된 CCI-779 를 건조하는 단계, 여기서 단계 (ⅶ) 을 단계 (ⅳ) 약 0.5 내지 약 5 시간 후에 수행하고, 상기 정제된 CCI-779 를 이용해 단계 (ⅰ) 내지 (ⅹ) 및/또는 단계 (ⅳ) 내지 (ⅸ) 를 임의로 반복함.
추가의 실시예에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 CCI-779 의 결정화를 모니터하는 방법을 제공한다: (ⅰ) 미정제 CCI-779 를 제 1 용매에 용해하는 단계; (ⅱ) 단계 (ⅰ) 의 생성물에서 제 1 용매를 제거하는 단계; (ⅲ) 단계 (ⅱ) 의 생성물을 제 2 용매에 용해하는 단계; (ⅳ) 단계 (ⅲ) 의 생성물 중 제 1 용매의 함량을 측정하는 단계, 여기서 제 1 용매의 함량이 소정의 용매의 함량보다 초과인 경우, 제 2 용매를 제거하고, 단계 (ⅱ) 및 (ⅱ) 을 반복함; (ⅴ) FBRM 으로 제 2 용매 중 CCI-779 의 핵형성점을 측정하고, 코드 수가 소정의 핵형성 코드 수와 동일하거나 초과일 때까지 핵형성 유지 시간을 조절하는 단계.
B. 정제된 결정체 CCI-779 를 포함하는 조성물
본 발명은 또한 단독 또는 미정제된 CCI-779 와 조합된 정제된 결정체 CCI-779 를 함유하는 조성물, 바람직하게는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 통상적으로 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하지만, 그러나 또한 기타의 적합한 구성 요소도 포함할 수 있다. 통상적으로, 추가적인 구성 요소는 불활성이고 조성물의 요구되는 구성 요소의 작용을 방해하지 않는다. 본 발명의 조성물은 따라서 추가로 특히 그 중에서도 기타의 보조약, 시럽, 엘렉시르 (elixirs), 희석제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 과립화제, 붕괴 시약, 완화제, 금속 킬레이트제, pH 조절제, 계면활성제, 충전제, 붕괴제, 및 그들의 조합을 추가적으로 포함할 수 있다.
보조약은, 제한없이, 가향제 (flavoring agent), 착색제, 보존제, 및 비타민 E, 아스코르브산, 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT) 및 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA) 를 포함할 수 있는 보충적인 항산화제를 포함할 수 있다.
결합제는, 제한 없이, 특히 그 중에서도, 포비돈, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 비결정체 셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈, PVP), 젤라틴, 아라비아 고무 및 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 당 (예를 들어, 수크로오스, 카올린, 덱스트로오즈, 및 락토오즈), 콜레스테롤, 트라가건트 (tragacanth), 스테아르산, 젤라틴, 카세인, 레시틴 (포스파타이드), 세토스테아릴 알콜 (cetostearyl alcohol), 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 덱스트레이트, 덱스트린, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리에틸렌 스테아린산, 폴리비닐 알콜, 및 젤라틴을 포함 할 수 있다. 하나의 구현예에서, 결합제는 포비돈이다.
윤활제는 그 중에서도, 경질 무수 규산 (light anhydrous silicic acid), 탈크 (talc), 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트 및 소듐 ㅅ스테아릴 푸마레이트를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
과립화제는, 제한 없이, 그 중에서도, 이산화규소, 전분, 탄산칼슘, 펙틴, 크로스포비돈 (crospovidone), 및 폴리플라스돈 (polyplasdone) 을 포함할 수 있다.
붕괴 시약 또는 붕괴제는 특히 그 중에서도, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 소듐 비카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 시트레이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 호화 전분 (pregelatinized starch) 또는 크로스포비돈을 포함할 수 있다.
완화제는 제한 없이, 스티아릴 알콜, 밍크 오일, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 이소프로필 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 광유 (petroleum jelly), 팔미트산, 올레산, 및 미리스틸 미리스테이트를 포함할 수 있다.
계면 활성제는 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 폴록사머 (poloxamer), 또는 소듐 라우릴 설페이트를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 계면 활성제는 소듐 라우릴 설페이트이다.
금속 킬레이트제는 에데틱 산 (edetic acid), 말산, 또는 푸마르산을 포함하는 생리학적으로 허용가능한 킬레이트제를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 금속 킬레이트제는 에데틱 산이다.
pH 조절제는 또한 CCI-779 를 포함하는 용액의 pH 를 약 4 내지 약 6 으로 조절하도록 이용할 수 있다. 하나의 구현예에서, CCI-779 를 함유하는 용액의 pH 는 약 pH 4.6 으로 조절된다. pH 조절제는 시트르산, 아스코르브산, 푸마르산, 또는 말산, 및 이들의 염을 포함하는 생리학적으로 허용가능한 제재를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, pH 조절제는 시트르산이다.
본 발명의 조성물로 사용할 수 있는 추가적인 충전제는 만니톨, 칼슘 포스테이트, 호화 전분, 또는 수크로오즈를 포함한다.
C. 정제된 결정체 CCI-779 를 사용하는 방법
본 발명은 정제된 CCI-779 를 환자에게 전달하는 방법을 추가적으로 제공하며, 여기서 상기 방법은 본 발명에 따라 정제된 CCI-779 를 투여하는 방법을 포함한다.
정제된 결정체 CCI-779 의 복용 요구량은 나타난 증상의 심각성 및 치료받는 특정 대상체에 기초하여 달라진다. 치료를 정제된 결정체 CCI-779 의 최적 복용량 미만의 적은 복용량으로 시작할 수 있다. 그 후, 상기 조건 하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 복용량을 증가시킨다. 정확한 복용량은 치료된 개별적인 대상체에 대한 경험에 기초하여, 투여하는 치료자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 정제된 결정체 CCI-779 는 임의의 허용가능하지않은 해롭거나 또는 유독한 부작용을 야기하지 않는 효과적인 결과를 일반적으로 산출하는 농도에서 가장 바람직하게 투여된다. 예를 들어, 정제된 결정체 CCI-779 의 효과적인 양은 일반적으로, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 0.5 내지 약 2 mg 이다.
따라서, 정제된 결정체 CCI-779 는 특히, 육종 및 암종, 성상세포종, 전립선암, 유방암, 결장암, 소세포폐암, 난소암, 중추신경계암, 흑색종, 신경교종, 신경교아종, 및 성인 T 세포 백혈병/임파종의 치료에서 항종양제로 유용하다. 정제된 결정체 CCI-779 는 또한 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 췌장 (췌장 세포), 각막, 소장, 및 피부 동종 이식, 및 심장 판막 이종 이식과 같은 이식 거부; 이식편 대 숙주 질환 (graft vs. host disease), 루푸스 (lupus), 류마티스 관절염, 당뇨병, 중증근육무력증 (myasthenia gravis), 및 다발성 경화증(multiple sclerosis) 과 같은 자가면역질환; 건선 (psoriasis), 피부염 (dermatitis), 습진 (eczema), 지루 (seborrhea), 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease), 폐 염증 (pulmonary inflammation) (천식, 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기종 (emphysema), 급성호흡부전 (acute respiratory distress syndrome), 기관지염 (bronchitis) 등을 포함함) 및 안구 포도막염 (ocular uveitis)과 같은 염증 질환의 치료; 진균 감염 (fungal infections); 재협착증 (retenosis) 과 같은 과증식성 혈관 질환 (hyperproliferative vascular disease), 혈관 이식편 동맹경화증 (graft vascular athersclerosis), 심혈관계 질환 (cardiovascular disease), 뇌혈관질환(cerebral vascular disease), 관상 동맥 질환 (coronary artery disease) 과 같은 말초혈관질환 (peripheral vascular disease), 뇌혈관병 (cereberovascular disease), 동맥경화증 (arteriosclerosis), 죽상동맥경화 (atherosclerosis), 비죽상동맥경화증 (nonatheromatous arteriosclerosis), 또는 면역 매개의 혈관 손상, 발작, 또는 다발경색 치매 (multiinfarct dementia)로 이어지는 세포적 사건 (cellular event) 에 의한 혈관벽 손상의 치료 및 억제에 유용하다.
정제된 결정체 CCI-779 를 정제된 결정체 CCI-779 의 약제학적 유효량을 사용하는 바람직한 경로에 적합한 임의의 형태로 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제된 결정체 CCI-779 를 경구 내, 진피 내, 경피 내, 기관지 내, 비강 내, 정맥 내, 근육 내, 피하 내, 비경구적, 복막 내, 비강 내, 질 내, 직장 내, 혀 밑, 두개 내, 경막 외, 기관 내, 또는 서방제형 (sustained release) 과 같은 경로로 전달할 수 있다. 바람직하게는, 전달은 경구 내로 한다.
예를 들어, 정제된 결정체 CCI-779 는 정제, 캡슐, 마이크로캡슐, 분산성 분말 (dispersible powders), 과립, 또는 현탁물 (예를 들어, 약 0.05 내지 5 % 의 현탁제를 포함), 시럽 (예를 들어, 약 10 내지 50 % 의 당을 포함), 엘렉시르 (예를 들어, 약 20 내지 50 % 의 에탄올을 포함), 등과 같이 경구 내 투여를 위해 제형될 수 있다. 제조 및 투여의 용이성의 관점에서 바람직한 약제학적 조성물은 고체 조성물, 특히 정제 및 하드-필드 (hard-filled), 또는 액체-필드 (liguid-filled) 캡슐이다.
정제된 결정체 CCI-779 는 또한, 비경구적으로 또는 복막 내로 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 정제된 결정체 CCI-779 의 용액 또는 현탁액은 물 중, 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합되어 제조할 수 있다. 분산물은 또한 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 이들의 혼합물로 제조할 수 있다. 저장 및 사용의 보통 조건 하에서, 상기 제제는 미생물의 생장을 방지하기 위해서 보존제를 포함한다. 통상적으로, 이러한 무균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액은 등장 배지 중 약 0.05 % 내지 5 % 의 현탁제를 포함한다. 이러한 약제학적 제제는, 예를 들어 담체와 결합한 약 25 내지 약 90 %, 더욱 일반적으로는, 약 5 % 내지 60 % 중량의 활성 성분을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 정제된 결정체 CCI-779 는 쉽게 주사기에 사용할 수 있는 정도의 유동성을 지닌 무균의 주사가능한 용액, 현탁액, 분산액, 및 분말의 형태로 정맥 내, 근육 내, 피하 내, 비경구적으로 및 복막 내로 전달된다. 상기 주사 가능한 조성물은 무균이고, 제조 및 저장의 조건 하에서 안정적이며, 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용이 없다.
담체는 예를 들어, 물, 에탄올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 오일, 및 이들의 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 바람직하게는, 액체 담체는 물이다. 하나의 구현예에서, 오일은 식물성 오일이다. 임의적으로, 액체 담체는 침전방지제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 액체 담체는 등장 배지이고, 0.05 내지 약 5 % 의 침전방지제를 포함한다.
추가의 구현예에서, 정제된 결정체 CCI-779 는 통상적인 좌약 형태로 직장 내를 통해 전달된다.
또 다른 구현예에서, 정제된 결정체 CCI-779 는 통상적인 좌약, 크림, 젤, 링, 또는 코팅된 피임 기구 (IUD) 의 형태로 질 내로 전달된다.
나아가 또 다른 구현예에서, 정제된 결정체 CCI-779 는 에어로졸의 형태로 비강 내 또는 기관지 내로 전달된다.
추가의 구현예에서, 정제된 결정체 CCI-779 는 경피 내 또는 서방제형으로 정제된 결정체 CCI-779 및 정제된 결정체 CCI-779 에 불활성이고, 피부에 독성이 없으며, 정제된 결정체 CCI-779 의 혈류 내로의 전신 흡수를 가능하게 하는 임의의 담체를 함유하는 경피 패치 (patch) 의 사용을 통해 전달된다. 상기 담체는 크림, 연고, 페이스트, 젤 또는 폐쇄 기구 (occlusive device) 가 될 수 있다. 크림 및 연고는 점성 있는 액체 또는 반고체 에멀젼 (emulsion) 일 수 있다. 페이스트는 석유류 또는 친수성 석유류에 분산되어 있는 흡수성 있는 분말을 포함한다. 추가로, 폐쇄 기구의 다양성은 정제된 결정체 CCI-779 를 혈류로 방출하는데 사용될 수 있고, 활성 시약을 포함하는 병원소 (reservoir) 를 싸고 있는 반투과성막, 또는 반응성 좋은 시약을 함유하는 매트릭스를 포함한다.
지속적 전달 장치의 사용은 환자가 매일 약을 복용해야하는 필요성을 피하게 해주므로 바람직할 수 있다. "지속적 전달" 이라는 용어는 본원에서 활성제, 예를 들어, 정제된 결정체 CCI-779 의 방출을 전달 환경에서의 배치에 이은 나중의 상기 활성제의 지속적 방출까지 지연시키는 것을 의미한다. 다수의 지속적 전달 장치는 당업계에 공지되어 있고, 하이드로겔 (미국특허출원 제 5,266,325 호; 제 4,959,217 호; 제 5,292,515 호), 삼투성 펌프 (특히 그 중에서도, 미국 특허 출원 제 4,295,897 호 및 제 5,273,752 호 및 유럽특허출원 제 314,206 호); 에틸렌메타크릴레이트 (EMA) 및 에틸렌비닐아세테이트 (EVA) 와 같은 소수성 막 물질; 생흡수 가능한 중합체 시스템 (국제특허출원공보 제 WO 98/44964 호 및 미국특허출원 제 5,756,127 호 및 제 5,854,388 호); 및 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리안하이드라이드, 또는 락트산/글리콜산 공중합체로 이루어진 기타 생흡수 가능한 이식조직 기기 (미국특허출원 제 5,817,343 호) 를 포함한다. 상기의 지속적 전달 장치에서 사용하기 위해서, 정제된 결정체 CCI-779 를 본원에서 기재한 바와 같이 제형할 수 있다. 미국특허출원 제 3,845,770 호; 제 3,916,899 호; 제 3,536,809 호; 제 3,598,123 호; 및 제 4,008,719 호를 참조.
정제된 결정체 CCI-779 는 통상적으로 환자에게 전달되기에 적합한 복용 단위로 제조된다. 적합한 복용 단위는 직접 압축가능한 정제, 캡슐, 분말, 현탁액, 마이크로캡슐, 분산가능한 분말, 과립, 현탁액, 시럽, 엘렉시르, 및 에어로졸과 같은 경구 복용 단위를 포함한다. 상기 복용 단위는 본원에서 개시된 방법 및 당업자에게 공지된 것을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다.
하나의 구현예에서, 구강 투여되었을 때, 본 발명에서 이용된 캡슐은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 하이프로멜로오즈 (hypromellose) 캡슐 또는 경질 껍질 (hard shell) 젤라틴 캡슐을 포함한다. 정제된 결정체 CCI-779 를 포함하는 본 발명의 정제 또는 캐플렛 (caplet) 은 임의적으로 필름 코팅된다. 적합한 필름 코팅은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 필름 코팅은 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 알콜, 및 그들의 조합과 같은 중합체중에서 선택할 수 있다.
정제된 결정체 CCI-779 의 약제학적 유효량은 전달되는 조성물의 기타 구성 요소, 전달의 방법, 치료하는 증상의 심각성, 환자의 연령 및 무게, 및 조성물에 사용된 기타 임의의 활성 성분에 따라 달라진다. 복용 요법은 또한 최적의 치료 반응을 제공하기 위해서 조절될 수 있다. 몇몇의 분할 복용량, 예를 들어 하루 2 내지 4 번의 분할 복용량, 또는 단일 복용량이 매일 전달될 수 있다. 복용량은 그러나, 치료 상황의 요건이 나타내는 바에 따라 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 하나의 구현예에서, 전달은 매일, 매주, 또는 매달 단위이다. 또 다른 구현예에서, 전달은 매일 단위이다. 그러나, 하루 복용량은 주기적인 전달에 기초하여 낮추거나 증가시킬 수 있다.
종양병 (neoplastic disease), 암종 (carcinomas), 및 선암 (adenocarcinomas) 치료에 사용될 때, 정제된 결정체 CCI-779 를 당업자가 용이하게 선택할 수 있는 하나 이상의 화학요법제와 결합하여 주입할 수 있다.
D. 정제된 CCI-779 를 함유하는 키트 (kit)
본 발명은 또한 정제된 결정체 CCI-779 를 함유하는 키트 또는 패키지를 제공한다. 본 발명의 키트는 정제된 결정체 CCI-779 또는 덜 순수한 형태와 조합한 것, 및 상기 개시한 바와 같이 포유동물 대상체에 주입하기 적합한 담체를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 정제된 결정체 CCI-779 의 하루 복용량은 그것이 전달되는 각각의 특정한 시기에 있어서 고정되어 있다. 키트는 정제된 결정체 CCI-779 를 주입하는 기기를 추가적으로 포함할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이고, 그의 발명의 범위를 제한하지 않는다. 당업자는 하기 실시예에 특정한 시약 및 조건을 약술했지만, 본 발명의 의도 및 범위에 포함될 수 있는 변형이 행해질 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
실시예
실시예 1 - 정제된 결정체 CCI-779 를 제조하는 일반적인 방법
본 실시예는 조 CCI-779 로부터 정제된, 결정체 CCI-779 를 제조하는 방법을 제공한다.
외부 가열기/냉각기, 진공 증류 장치, 온도 프로브 (probe) 를 피복하는 1 차폐장치, 4 피치 블레이드 터빈 임펠러 (4 pitched-blade turbine impeller) 를 지닌 오버헤드 (overhead) 교반기를 갖춘 3 L 의 자켓 반응기 (Chemglass) 에서 아세톤 (1.61 L) 중 조 CCI-779 (200 g, 19.4 mol) 을 용해했다. 반응기는 또한 사파이어 윈도우 (sapphire window) (Mettler Toledo Inc.) 와 맞춘 18'' 하스텔로이 프로브 (hastealloy probe) (0.7'' OD) 를 사용해서 Lasentec® D600L FBRM® 시스템과 맞췄다. 그리고 나서 용액은 0.45 ㎛ 폴리프로필렌 필터 엘레먼트 (filter element) 를 사용한 여과를 통해 청정했다. 생성 용액에서 아세톤을 진공 하에서 제거하여 발포체를 수득했다. 디에틸 에테르 (1.27 L) 를 첨가했고, 생성 용액 중 아세톤의 농도가 4 부피 % 미만이 될 때까지 증류를 계속했다. 용액을 슬러리가 수득될 때까지 교반했다.
핵형성 방법을 FBRM® 기기를 사용하여 모니터했고, 약 1 내지 약 5 ㎛ 의 입자에 대해 코드 수가 약 1500 코드/초 초과일 때까지 안정한 핵형성을 달성하기 위해 유지 시간을 조절했다. 슬러리를 1 내지 5 ㎛ 의 입자의 코드 수가 자발적인 핵형성 반응의 종결을 나타낼 때까지 추가적인 시간 동안 교반했다. 슬러리를 20 - 25 ℃ 에서 2-메틸-2,4-펜탄디올 (0.13 L)로 처리하여 잔류하는 페닐보론산의 소거했다. 헵탄 (3.14 L) 을 분할 비선형 첨가 속도에서의 조절된 역-용매 첨가에 사용된 프로그램으로 짤 수 있는 피스톤 펌프 (programmable piston pump) (Stepdos) 를 사용해서 슬러리에 첨가했다. 3 시간 동안의 조절된 첨가에 의한 헵탄으로의 희석 중, 슬러리를 여과하여, 정제된 결정체 CCI-779 의 커다란 백색 결정 (녹는점의 시작 = 169 ℃) 을 84 % 수율로, 불순물의 0.54 % 가 산화 불순물인 1.25 % 의 총 불순물과 함께 수득했다.
실시예 2 - 더 느린 여과를 사용한 정제된 결정체 CCI-779 의 제조
정제된 결정체 CCI-779 를, 아세톤 중 CCI-779 용액을 중간 그리트 소결 유리 깔대기 (medium grit fritted glass funnel)(75 mm ID) 를 사용해 여과한 것을 제외하고는 실시예 1에서 제공한 설명을 사용하여 제조했다. 여과는 느렸고, 평행으로 2 개의 깔대기를 사용하는 것이 필요했다. 여과에 필요한 전체 시간은 2.1 시간이었다.
아세톤을 그리고 나서 실시예 1에서 기재한 것과 같이 제거했다. 무정형 CCI-779 의 증가된 점도가 교반기의 속도의 저하를 초래했다. 무정형 CCI-779 는 진공에서 교반기의 스위치를 끈 채로 하룻밤을 유지했다.
실시예 1에서 기재한 것과 같이, 용해가 약 11 분이 소요된 하기의 디에틸 에테르의 첨가 후에, CCI-779 의 핵형성을 모니터했다. 용액의 샘플은 그리고 나서 아세톤의 함량 분석을 위해서 회수했고, 약 3.2 부피 % 아세톤이 측정됐다. 핵의 출연의 도입 시간은 54 분이었다 (도 1 참조).
핵형성 후에, 배치 (batch) 는 FBRM ®의 기기가 지시하는 대로 34 분 동안 숙성시켜서 코드 수의 안정화를 수득했다. 펜탄디올 및 헵탄을 실시예 1 에서 설명한 것과 같이 첨가했다. 분리한 정제된 결정체 CCI-779 를 세척했고, 진공 하에서 48 시간 동안 40 ℃에서 건조했다. 정제된 결정체 CCI-779 176.3 g 의 수율을 수득했다 (87.6 %). 결정화 직후에 수득한 정제된 CCI-779 및 변화하는 조건에서 2 주 및 1 달 후에 시험한 샘플의 HPLC 데이터를 표 1 에서 참조.
Figure 112008040589884-PCT00001
실시예 3 - 더 빠른 여과로 정제된 결정체 CCI-779 의 제조
본 실시예는 실시예 2 에 설명된 것과 동일한 프로토콜을 사용하여 수행했다. 그러나, 아세톤 중 조 CCI-779 용액의 여과는 중간 그리트 소결 유리 깔대기를 사용해서 30 분 내에 완료했다. 아세톤의 증류 후에, 배치를 무정형 발포체/오일로 2 시간 동안 감압하에서 유지시켰다. 디에틸 에테르를 그리고 나서 발포체/오일에 첨가했고, 디에틸 에테르 용액을 아세톤 함량 (8.5 부피 %) 을 위해 평가했다. 이어서 디에틸에테르 (아세톤 함유) 를 증류로 제거하여 무정형 발포체를 수득했다. 상기 발포체를 감압하에서 30 분 동안 유지했고, 디에틸 에테르를 다시 첨가했다. 디에틸에테르를 아세톤 함량에 대해 다시 모니터했고, 3.6 부피 % 아세톤 미만으로 측정됐다. 결정화를 실시예 2에서와 같이 계속했다. 핵형성 유도 시간, 즉, 약 1 내지 약 5 ㎛ 입자인 그 입자의 코드 수를 약 1500 코드/초 초과로 수득하기 위해 필요한 시간은 26 분이었다. 핵형성 후에, 슬러리를 핵형성의 안정을 확실히 하기 위해서 추가의 시간 동안 교반했다. 상기에 약술한 바와 같이 분리 및 건조 후, 정제된 결정화 CCI-779 175.1 g 의 최종 수율을 수득했다 (87.3 %). 결정화 직후에 수득한 정제된 CCI-779 및 변화하는 조건에서 2 주 및 1 달 후에 시험한 샘플의 HPLC 데이터에 대한 표 2 를 참조.
Figure 112008040589884-PCT00002
실시예 4 - 조절된 헵탄 첨가로 정제된 결정체 CCI-779 의 제조
본 실시예는 결정화도를 향상시키기 위한 세미-배치 (semi-batch) 결정화 방법을 제공한다. 상기 방법은 정확한 온도 조절, 오버헤드 교반 및 조절된 용매 공급을 수행할 수 있는 기능을 갖춘 반응기에서 수행한다. 최적의 조절을 위해서, 반응기는 "미립자" 전자 공학을 이용하여 코드 길이를 1-500 ㎛ 범위에서 측정하는 Lasentec® FBRM® 프로브를 달았다.
아세톤 (5.7 L) 을 조 CCI-779 (1 kg) 에 첨가한다. 아세톤 용액을 Lasentec® 시스템 입자 수에 의해 모니터하여 투명한 용액이 수득 될 때까지 22 ℃ 에서 분당 고속 회전으로 교반한다 (자켓). 투명 용액을 0.45 ㎛ 인-라인 (in-line) 여과기를 통해 여과한다. 여과기를 아세톤 (2 L) 으로 세척하고, 아세톤 세척제를 여과된 용액에 첨가했다. 여과된 용액의 아세톤을 발포체가 수득 될 때까지 약 5-20 ℃ 의 온도에서 증류로 감압하에서 제거한다. 발포체를 감압하에서 약 2 시간 동안 유지한다.
디에틸 에테르 (3.4 L) 를 건조 발포체에 첨가하고, 22 ℃ 에서 상기 용액을 교반한다. 10 분 후, 고체는 여과로 수집하고, 디에틸에테르에 남아있는 아세톤의 함량을 모니터하기 위해 디에틸에테르 용액을 기체 크로마토그래피 (GC) 로 모니터한다. 디에틸에테르 세척은 아세톤 함량이 디에틸에테르의 약 3 부피 % 초과면 반복한다.
세척된 디에틸 에테르 샘플은 디에틸 에테르와 다시 결합하고, 30 분 동안 혼합하고, FBRM® 기기를 사용해서 입자 수를 측정한다. 1-5 ㎛ 범위에서 입자 수가 1500 코드/초 초과라는 것이 입증된 후, 슬러리를 추가 30 분간 혼합한다. 외관 관찰 또한 수행하여, 슬러리가 존재함을 확인한다.
펜탄디올 용액 (0.4 L 디에틸에테르 중 0.7 L 펜탄디올) 을 그리고 나서 디에틸 에테르 슬러리에 적어도 15 분의 시간 동안 첨가한다. 상기 용액을 약 22 ℃ 의 온도에서 60 분 동안 Lasentec® 시스템 입자 수가 안정적일 때까지 혼합한다. 하기의 프로파일을 사용하여 약 150 분의 시간 동안, 온도를 약 22 ℃로 유지하는 동안 헵탄 (10.7 L) 을 상기 용액에 첨가한다:
1. 첫 번째 60 분 동안 첫 번째 2 L 를 첨가;
2. 두 번째 60 분 동안 3L 를 첨가; 및
3. 다음의 30 분 동안 5.7 L 를 첨가.
슬러리는 그리고 나서 4 시간 동안 약 22 ℃ 의 온도에서 슬러리 여과기와 혼합하고, 고체는 에테르/헵탄 용매 혼합물 (0.9/4.8 L) 로 3 회 세척한다. 고체는 약 40 ℃ 의 온도에서 감압하에 건조한다.
본 명세서에서 인용한 모든 공보는 본원에서 참고자료로서 참조인용된다. 본 발명은 특히 바람직한 구현예를 참고자료로서 기재했지만, 본 발명의 의도에서 벗어남 없이 변형이 이루어질 수 있다는 것이 인식될 수 있을 것이다. 상기 변형은 첨부된 청구항의 범위에 포함되도록 의도된 것이다.

Claims (33)

  1. 97 % 초과의 강도를 약 3 개월 이상의 기간 동안 보유하는 CCI-779 의 정제된 결정체 형태로, 여기서 상기 CCI-779 의 정제된 형태는 크로마토그래피에 의해 정제되지 않는 CCI-779 의 정제된 결정체 형태.
  2. 제 1 항에 있어서, 0.1 % wt/wt 미만의 페닐보론산을 포함하는 결정체 형태.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 0.6 % wt/wt 미만의 산화 불순물을 포함하는 결정체 형태.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.3 % wt/wt 미만의 아세톤을 포함하는 결정체 형태.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 165 ℃ 초과의 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량 열분석도를 갖는 결정체 형태.
  6. 제 1 항에 있어서, 7.7, 9.0, 11.4, 12.6, 13.3, 15.0, 15.4, 16.2, 66.5, 34.8, 43.7, 31.4, 및 58 의 2θ 에서의 피크를 갖는 X선 회절 피크 패턴을 갖는 결정체 형태.
  7. 제 1 항에 있어서, 다음을 갖는 CCI-779 의 정제된 결정체 형태:
    (ⅰ) 약 165 ℃ 초과의 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량 열분석도;
    (ⅱ) 7.7, 9.0, 11.4, 12.6, 13.3, 15.0, 15.4, 16.2, 66.5, 34.8, 43.7, 31.4, 및 58 의 2θ에서의 피크를 갖는 X선 회절 피크 패턴.
  8. (ⅰ) CCI-779 를 케톤 중 용해하는 단계;
    (ⅱ) 단계 (ⅰ) 의 생성물을 여과하는 단계;
    (ⅲ) 단계 (ⅱ) 의 생성물에서 상기 케톤을 제거하는 단계;
    (ⅳ) 단계 (ⅲ) 의 생성물을 에테르 중에서 용해하는 단계;
    (ⅴ) 단계 (ⅳ) 의 생성물 중 상기 케톤의 함량을 측정하는 단계;
    여기서, 케톤의 함량이 4 부피 % 초과인 경우, 상기 에테르를 제거하고, 단계 (ⅳ) 및 단계 (ⅴ) 를 반복함;
    (ⅵ) FBRM (집속 빔 반사율 측정기) 으로 단계 (ⅳ)의 생성물의 핵형성점을 측정하고, 상기 CCI-779 의 1 내지 5 ㎛ 입자에 대해 코드 수가 1500 코드/초 초과가 될 때까지 핵형성 유지 시간을 조절하는 단계;
    (ⅶ) 임의적으로, 단계 (ⅵ) 의 생성물에 펜탄디올을 첨가하는 단계;
    (ⅷ) 단계 (ⅶ) 의 생성물에 역-용매를 첨가하는 단계; 및
    (ⅸ) 정제된 CCI-779 를 수집하는 단계
    를 포함하는 CCI-779 의 정제 방법으로, 단계 (ⅰ) 내지 (ⅸ) 또는 단계 (ⅳ) 내지 (ⅸ) 를 상기 정제된 CCI-779 로 임의적으로 반복하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 단계 (ⅲ) 의 생성물은 무정형인 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 케톤은 아세톤인 방법.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에테르는 디에틸 에테르와 극성이 유사한 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 에테르는 디에틸 에테르인 방법.
  13. 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 역-용매는 헵탄인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 역-용매는 추가로 기타의 탄화수소를 포함하는 방법.
  15. 제 8 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ⅶ) 를 단계 (ⅳ) 의 약 0.5 내지 약 5 시간 후에 수행하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 단계 (ⅶ) 를 단계 (ⅳ)의 약 1 내지 3 시간 후에 수행하는 방법.
  17. 제 8 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제된 CCI-779 의 결정화가 단계 (ⅳ), 단계 (ⅴ), (ⅵ), 또는 단계 (ⅳ) 내지 (ⅵ) 사이에서 개시되는 방법.
  18. 제 8 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 역-용매는 비선형적으로 첨가되는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 역-용매 첨가의 초기 속도가 느린 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 역-용매의 첨가 속도가 시간에 따라 증가하는 방법.
  21. 제 8 항 내지 제 20 항에 중 어느 한 항에 있어서, 상기 역-용매를 약 120 내지 약 240 분의 기간 동안 첨가하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 역-용매를 약 180 분의 기간 동안 첨가하는 방법.
  23. 제 8 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ⅶ) 을 임의적으로 단계 (ⅳ) 의 약 0.5 내지 약 5 시간 후에 수행하는 방법.
  24. 제 8 항 내지 제 23 항에 있어서, 상기 정제된 CCI-779 를 에테르 및 역-용매로 세척하는 방법,
  25. 제 8 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제된 CCI-779 을 건조시키는 방법.
  26. 제 8 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제된 CCI-779 를 감압하에서, 약 25 내지 약 50 ℃의 온도에서 건조하는 단계를 추가적으로 포함하는 방법으로, 여기서 상기 단계들을 임의적으로 상기 정제된 CCI-779 로 반복하는 방법.
  27. 제 8 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항의 방법으로 제조한 생성물.
  28. (ⅰ) 제 1 용매 중 미정제된 CCI-779 를 용해하는 단계;
    (ⅱ) 생성물 (ⅰ) 에서 제 1 용매를 제거하는 단계;
    (ⅲ) 단계 (ⅱ) 의 생성물을 제 2 용매 중 용해하는 단계;
    (ⅳ) 단계 (ⅲ) 의 생성물에서 상기 제 1 용매의 함량을 측정하는 단계;
    여기서, 제 1 용매의 함량이 소정의 용매 함량을 초과하면, 상기 제 2 용매 를 제거하고, 단계 (ⅱ) 및 (ⅱ) 가 반복됨;
    (ⅴ) 상기 제 2 용매 중 CCI-779 의 핵형성점을 FBRM 으로 측정하고, 코드 수가 소정의 핵형성 코드 수 이상이 될 때까지 핵형성 유지 시간을 조절하는 단계를 포함하는 CCI-779 의 결정화를 모니터 하는 방법.
  29. (ⅰ) 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 정제된 결정체 CCI-779; 및 (ⅱ) 포유 동물 대상체로의 투여에 적합한 담체를 포함하는 키트.
  30. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 정제된 결정체 CCI-779 및 하기에서 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물:
    (ⅰ) 금속 킬레이트제;
    (ⅱ) pH 조절제;
    (ⅲ) 계면활성제;
    (ⅳ) 적어도 하나의 충전제;
    (ⅴ) 결합제;
    (ⅵ) 붕괴제; 및
    (ⅶ) 윤활제.
  31. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 CCI-779 의 정제된 결정체 형태를 그것을 필요로 하는 포유동물 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 암, 백 혈병, 유방암, 전립선암, 흑색종, 신경교종, 및 신경교아종을 치료하는 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 정제된 CCI-779 의 약제 제조에서의 용도.
  33. 제 32 항에 있어서, 약제는 중추 신경계 암, 백혈병, 유방암, 전립선암, 흑색종, 신경교종, 및 신경교아종으로부터 선택된 증상의 치료에 유용한 정제된 CCI-779 의 용도.
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