JPS58140059A - ニトロソウレア化合物及びその製造方法 - Google Patents
ニトロソウレア化合物及びその製造方法Info
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- JPS58140059A JPS58140059A JP2208182A JP2208182A JPS58140059A JP S58140059 A JPS58140059 A JP S58140059A JP 2208182 A JP2208182 A JP 2208182A JP 2208182 A JP2208182 A JP 2208182A JP S58140059 A JPS58140059 A JP S58140059A
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- Japan
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- compound
- nitrosourea
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- group
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- Pending
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発−は新風なニトロソウレア化合物に関する。更に詳
しくは、本発明は制癌剤の合成中間体として有用な、分
子中にクロロエチルニド−ソウレア構造と活性エステル
構造を有する、新規なニド−ソウレア化合物及びその製
造方法に関する。
しくは、本発明は制癌剤の合成中間体として有用な、分
子中にクロロエチルニド−ソウレア構造と活性エステル
構造を有する、新規なニド−ソウレア化合物及びその製
造方法に関する。
生物学的活性を有するアルキル化剤の一つであるニド−
ソウレア系の化合物は、種々の固形癌に対する有効性が
知られており、既に治療に供されているものや臨床研究
中のものが多数ある。本発明者らは、新規なニトロソウ
レア系制癌剤を開発すべく鋭意研究の過程において、下
記一般式ＣＩ）で表わされる新規なニトロソウレア化合
物を合成し、そして該化合物は、クロロエチルニトーソ
クレア構造に基づくフルキル化能を保持したｆ〜、その
活性エステル基部分で多くの他の７ミノ基含有物質と極
めて容易ＫＩｉ応し５るので、ニトロソウレア系ｌｌ１
ｌ癌剤の合成中間体として利用できることを知見し本発
明に鋪道した。
ソウレア系の化合物は、種々の固形癌に対する有効性が
知られており、既に治療に供されているものや臨床研究
中のものが多数ある。本発明者らは、新規なニトロソウ
レア系制癌剤を開発すべく鋭意研究の過程において、下
記一般式ＣＩ）で表わされる新規なニトロソウレア化合
物を合成し、そして該化合物は、クロロエチルニトーソ
クレア構造に基づくフルキル化能を保持したｆ〜、その
活性エステル基部分で多くの他の７ミノ基含有物質と極
めて容易ＫＩｉ応し５るので、ニトロソウレア系ｌｌ１
ｌ癌剤の合成中間体として利用できることを知見し本発
明に鋪道した。
即ち、不発明は、一般式（１）
％式％
（１）
で表わされるニトロソウレア化合物、および一般式〔「
〕 Ｎｏ Ｒ” Ｒ” １１ ＣｊＣ）＆Ｃ＆ＮＣ０Ｎ−Ｃ）ＩＣＯＯＨ−−−・−・
−・ （ｉｆ）で表わされるカルボンａＩＩをエステル
化することを特徴とするそれらの真速方法である。
〕 Ｎｏ Ｒ” Ｒ” １１ ＣｊＣ）＆Ｃ＆ＮＣ０Ｎ−Ｃ）ＩＣＯＯＨ−−−・−・
−・ （ｉｆ）で表わされるカルボンａＩＩをエステル
化することを特徴とするそれらの真速方法である。
一般式（１）および（ＩＩ） において、Ｗが低酸アル
キル基またはアラルキル基である場曾、炭素数１〜７−
の−のが好ましく、脣（好ましい低ｉｌフルキル基また
はアラルキル基としては、メチル基−エチル基＋Ｒ−グ
ロピル基、インブーピル基、イソブチル基、５ＳＣ−ブ
チル基、ベンジル基等を挙げることができる。また、Ｙ
で表わされる活性エステルのアルコール残基としては、
Ｎ−サクシンイミジル、ｌ、Ｎ−（５−ノルボルネン−
２，３−ジカルポジイミジル基、Ｎ−７タルイミジル基
、ｐ−ニトロフェニル＆ 、ｔｅａ −ジニトロフェニ
ル＆ ａ ２１４１５− ） ＩＩ ｐロー７エ二ル基
、ペンタクーロフェニル基等を挙げることができる。
キル基またはアラルキル基である場曾、炭素数１〜７−
の−のが好ましく、脣（好ましい低ｉｌフルキル基また
はアラルキル基としては、メチル基−エチル基＋Ｒ−グ
ロピル基、インブーピル基、イソブチル基、５ＳＣ−ブ
チル基、ベンジル基等を挙げることができる。また、Ｙ
で表わされる活性エステルのアルコール残基としては、
Ｎ−サクシンイミジル、ｌ、Ｎ−（５−ノルボルネン−
２，３−ジカルポジイミジル基、Ｎ−７タルイミジル基
、ｐ−ニトロフェニル＆ 、ｔｅａ −ジニトロフェニ
ル＆ ａ ２１４１５− ） ＩＩ ｐロー７エ二ル基
、ペンタクーロフェニル基等を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるニトロンウレア化合
物の製造において用いられる、一般式（ＩＩ）で表わさ
れるカルボン酸類は、クーロエチルニトロソウレア類の
一般合成法（ティ・ビイージ３ンストン等（Ｔ、Ｐ、Ｊ
ｏｈｏｓｔｏｎ ） ｅジャーナルオプ メデイシナル
ヶミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭ＠ｄ１ｅｉｎａ
ｌ Ｃｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ ） ｒ ａｉ ２０ ＠ 、
第２ ｒ ９−２９０頁（１９７７）参ｊｌ）を過用
し、例えハ、次に示されろ合成ルートにより７１ノ慮を
出ｌｉ臘科として製造することができろ。
物の製造において用いられる、一般式（ＩＩ）で表わさ
れるカルボン酸類は、クーロエチルニトロソウレア類の
一般合成法（ティ・ビイージ３ンストン等（Ｔ、Ｐ、Ｊ
ｏｈｏｓｔｏｎ ） ｅジャーナルオプ メデイシナル
ヶミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭ＠ｄ１ｅｉｎａ
ｌ Ｃｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ ） ｒ ａｉ ２０ ＠ 、
第２ ｒ ９−２９０頁（１９７７）参ｊｌ）を過用
し、例えハ、次に示されろ合成ルートにより７１ノ慮を
出ｌｉ臘科として製造することができろ。
ＲＩ Ｒ１２−クローコシらルイーｌンクーを一ド
アミノ酸 ＮａＯシ１０ 〔■〕 本発明において、一般式（Ｉ）で表わされるニトロンウ
レア化合物は、一般式（Ｕ）で表わされるカルボン酸類
をエステル化することによって製造することができるが
、かかるエステル化は、画えば、カルボン１１２１Ｉｌ
とアルコールとな一合させることによって製造すること
ができる。一合は、例えば、カルボン−とアルコールの
亀合物を脱水−合剤で処理することＫよって行うことが
できる。経過に用いられるアルコールとしては、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイζド、Ｎ−ヒド−キシー籐−ノルボ
ルネンー２．３−ジヵルポキシイＺドーＮ−ヒドーキシ
フタルイ４ド等のＮ−ヒドロキシ７ｊン！Ｉｌおよびｐ
−ニド−フェノール、２．４−ジニトｐフェノール、
２１４＊Ｋ −）リクｇｙロフェノール、ペソタクロー
フェノール等のフェノール類等を挙げることができる０
本反応に用いられる脱水縮合剤としては、ジシク−へキ
シル力ルボイξド、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロビル）カルボジイミド等を挙げることができる
。一般に本反応は適当なｌ１ｌＩｓの存在下に行われる
。かかる溶媒としては、それ自体は非反応性であり溶解
能が大きいものが望ましく、エーテル、テトラヒトミフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、
塩化メチレン等のハロゲン化責化水素釧、酢酸エチル等
のエステル類、アセトニトリル磨ジメチルホルム７１ド
等の非ブートン性価性Ｓ＊等が好ましく用いられる。本
反応においては、一般式〔「〕で表わされるカルボン１
１１１モルに対し、好ＩＬ（はアルコール◎、 ｌ −
、、１，５モル、脱水縮合剤０． Ｉ〜３． Ｏそルが
用いられる。
アミノ酸 ＮａＯシ１０ 〔■〕 本発明において、一般式（Ｉ）で表わされるニトロンウ
レア化合物は、一般式（Ｕ）で表わされるカルボン酸類
をエステル化することによって製造することができるが
、かかるエステル化は、画えば、カルボン１１２１Ｉｌ
とアルコールとな一合させることによって製造すること
ができる。一合は、例えば、カルボン−とアルコールの
亀合物を脱水−合剤で処理することＫよって行うことが
できる。経過に用いられるアルコールとしては、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイζド、Ｎ−ヒド−キシー籐−ノルボ
ルネンー２．３−ジヵルポキシイＺドーＮ−ヒドーキシ
フタルイ４ド等のＮ−ヒドロキシ７ｊン！Ｉｌおよびｐ
−ニド−フェノール、２．４−ジニトｐフェノール、
２１４＊Ｋ −）リクｇｙロフェノール、ペソタクロー
フェノール等のフェノール類等を挙げることができる０
本反応に用いられる脱水縮合剤としては、ジシク−へキ
シル力ルボイξド、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロビル）カルボジイミド等を挙げることができる
。一般に本反応は適当なｌ１ｌＩｓの存在下に行われる
。かかる溶媒としては、それ自体は非反応性であり溶解
能が大きいものが望ましく、エーテル、テトラヒトミフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、
塩化メチレン等のハロゲン化責化水素釧、酢酸エチル等
のエステル類、アセトニトリル磨ジメチルホルム７１ド
等の非ブートン性価性Ｓ＊等が好ましく用いられる。本
反応においては、一般式〔「〕で表わされるカルボン１
１１１モルに対し、好ＩＬ（はアルコール◎、 ｌ −
、、１，５モル、脱水縮合剤０． Ｉ〜３． Ｏそルが
用いられる。
本反応で用いられる反応温度は−３０″〜ＳＯ℃好まし
くは一り０℃〜室温である０反応時間は１時間〜４日で
ある。
くは一り０℃〜室温である０反応時間は１時間〜４日で
ある。
反応終了後は、抽出、結晶化２分配クロマトグラフィー
等の通常の方法を織こすことＫよって、目的物である一
般式（１）で表わされる本発明のニトロソウレア化合物
を得ることができる。
等の通常の方法を織こすことＫよって、目的物である一
般式（１）で表わされる本発明のニトロソウレア化合物
を得ることができる。
一般式（１）で表わされる本発明のニトロソウレア化合
物は、例えば、抗腫瘍杭体と反応させることにより、該
抗体に殺細胞性を付与し選択的抗腫瘍剤とすることがで
きる。
物は、例えば、抗腫瘍杭体と反応させることにより、該
抗体に殺細胞性を付与し選択的抗腫瘍剤とすることがで
きる。
以下、実總ｆｌｌＫより重電＠な詳述する。
実ＪＩＩｆｓ１
雪−（ａ−（！−ターーエチル）−３−ニド−ソウレイ
ド）ブーピオン酸ａ、４４７７を乾燥したアセトニトリ
ルｓ ｏａＪＫ＃Ｉ解し、これＫＮ−ヒドーキシサクシ
ンイＺド１．’ｌ１ｌｉを加え、さらに氷冷下ジシクロ
へ中ジルカルボシイミド（縮合剤）６，３４Ｉｉを加え
、４℃で３日間攪拌した。生じた沈殿をＰ別し、Ｐ液よ
り溶媒を減圧−六し、得られた残渣にインプロピルエー
テルを加えて結晶化した。この結晶なＰ取し、酢酸エチ
ルより再結晶すると、目的物であるＮ−サクシイミジル
Ｘ−（（Ｓ−クロロエチル）−３−二トーンウレイド〕
ブービオネートの結晶１．１１１１１ＪＩＩが得られた
。精製品収率３８％であった。
ド）ブーピオン酸ａ、４４７７を乾燥したアセトニトリ
ルｓ ｏａＪＫ＃Ｉ解し、これＫＮ−ヒドーキシサクシ
ンイＺド１．’ｌ１ｌｉを加え、さらに氷冷下ジシクロ
へ中ジルカルボシイミド（縮合剤）６，３４Ｉｉを加え
、４℃で３日間攪拌した。生じた沈殿をＰ別し、Ｐ液よ
り溶媒を減圧−六し、得られた残渣にインプロピルエー
テルを加えて結晶化した。この結晶なＰ取し、酢酸エチ
ルより再結晶すると、目的物であるＮ−サクシイミジル
Ｘ−（（Ｓ−クロロエチル）−３−二トーンウレイド〕
ブービオネートの結晶１．１１１１１ＪＩＩが得られた
。精製品収率３８％であった。
物理性状
ｒａ、ｐ、 １４１１．０−１４９．０’（発泡分解
）ＩＲ（ＫＢｒ） ３４０ ｍ ＠ 、１８２ Ｇ （ａ） ＃ １７８
Ｇ（Ｉりｌｌ ７４０ （１） 。
）ＩＲ（ＫＢｒ） ３４０ ｍ ＠ 、１８２ Ｇ （ａ） ＃ １７８
Ｇ（Ｉりｌｌ ７４０ （１） 。
１５ｚｉ（＝）、 １４９８（ＩＬ １２１０（ｓ）、
１ ｏｓｏ（ｓｌ。
１ ｏｓｏ（ｓｌ。
１０３ Ｉ−、ｆＪ ７ Ｓ−ｍ 。
ＮＭＲ（ＣＤ（４中ＴＭ８よりのＪ値＊ ｐｐｍ ）１
．７１（ｌＨｅｄ＋７．Ｏｈ）、２．８０（４Ｈｓｇ）
。
．７１（ｌＨｅｄ＋７．Ｏｈ）、２．８０（４Ｈｓｇ）
。
ｊ ４７（！Ｈ＋ｔｏ６．！ム）。
４．１４（２ＨＩ ｔ＊＠、２Ｔｏ）ａ５．０６Ｃ目Ｌ
＠）。
＠）。
７．４０ （＠ ３１ ａ ｂｒｄ ＋ Ｉ、 ＯＩ！
ｚ ）。
ｚ ）。
以下、実＄１１１１１で得られた二）＋ｒソウレア化合
物を用いて、選択的抗腫瘍剤を得る方法を参考例として
示す。
物を用いて、選択的抗腫瘍剤を得る方法を参考例として
示す。
参考例
（イ） 殺細胞性修飾免疫グープリンの製造ウサギ杭マ
ウス白皇病Ｌ１２１０免疫グープリンＩｇＧ ｌ ０１
９を溶解した２、ｉ−のＯＩＭリン酸ナトリウ五緩衝化
食塩水（ＰＨｙ、ｓ）Ｋ。
ウス白皇病Ｌ１２１０免疫グープリンＩｇＧ ｌ ０１
９を溶解した２、ｉ−のＯＩＭリン酸ナトリウ五緩衝化
食塩水（ＰＨｙ、ｓ）Ｋ。
本慟明のＮ−サクシイミジル！−（（３−りジーエチル
）−３−ニド−ソウレイド）ブーピオネ−） ！Ｉ ３
４ ｆｉｌｌをＳ解したジメチルホルムｙｓ）″嬉濠ｘ
ｏ １ｇを、１１分ごとに４１ゆるやかな攪拌下に添
加し、ｘｌ’ｃで１時間反応させた０反応波を４℃にて
Ｑ、 ９％食塩水に対して充分透析して、目的物である
制癌活性を有する免疫グープリンＩｇＧの＠ｌ［３１−
な褥た。＊外纏徴収度の欄定（２８０ｆｉ翼）Ｋより、
この溶液は９．１雫のＩｇＧな含有すること及び得られ
た修飾ＩｇＧはアル中ル化能關定（’）−ヒ−’）イ９
− （Ｇ、Ｐ、Ｗｈ＠ｅｌｅｒ） ａキャンサーリサ
ーチ（Ｃａｎｃ＠ｒ Ｒｅｓ＠ａｒａｈ ） ＋第３４
巻、第１９４〜２０Ｇ頁、１１１年参ＩＩ）よ１７１ｗ
ｇのＩｇＧあたりＮ−サクシイミジル２−（（ｓ−クロ
ロエチル）−３−ニトロソウレイド）ブーピオネ−）
１１ ｍｏｌｅ分のアル中ル化能を有す、ることか明ら
かとなった。
）−３−ニド−ソウレイド）ブーピオネ−） ！Ｉ ３
４ ｆｉｌｌをＳ解したジメチルホルムｙｓ）″嬉濠ｘ
ｏ １ｇを、１１分ごとに４１ゆるやかな攪拌下に添
加し、ｘｌ’ｃで１時間反応させた０反応波を４℃にて
Ｑ、 ９％食塩水に対して充分透析して、目的物である
制癌活性を有する免疫グープリンＩｇＧの＠ｌ［３１−
な褥た。＊外纏徴収度の欄定（２８０ｆｉ翼）Ｋより、
この溶液は９．１雫のＩｇＧな含有すること及び得られ
た修飾ＩｇＧはアル中ル化能關定（’）−ヒ−’）イ９
− （Ｇ、Ｐ、Ｗｈ＠ｅｌｅｒ） ａキャンサーリサ
ーチ（Ｃａｎｃ＠ｒ Ｒｅｓ＠ａｒａｈ ） ＋第３４
巻、第１９４〜２０Ｇ頁、１１１年参ＩＩ）よ１７１ｗ
ｇのＩｇＧあたりＮ−サクシイミジル２−（（ｓ−クロ
ロエチル）−３−ニトロソウレイド）ブーピオネ−）
１１ ｍｏｌｅ分のアル中ル化能を有す、ることか明ら
かとなった。
（ロ） ｌｎ ｖｉｔｖｏ瘉細胞増殖抑制簡の一定マウ
スの白血病細１１１Ｌ１２１０のｉｎ ｖｉｔｖ。
スの白血病細１１１Ｌ１２１０のｉｎ ｖｉｔｖ。
での培養ＫＩＩＬ、培養液に得られた修飾ＩｇＧをＯ〜
５ｏｏｌ１７−の濃度となるよ５に添加し、４８時間培
養した後、トリバングルー染色法により生育ｍＪｌＫ数
を計測して、該修飾ＩｇＧの殺瘉−胞能を測定した。結
果を第１表に示した。
５ｏｏｌ１７−の濃度となるよ５に添加し、４８時間培
養した後、トリバングルー染色法により生育ｍＪｌＫ数
を計測して、該修飾ＩｇＧの殺瘉−胞能を測定した。結
果を第１表に示した。
第１Ｒより修飾！−は顕著な瘉ａｍ増殖抑制簡を持つこ
とがわかる。
とがわかる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｔ −６式（Ｉ） を表わされるニトロソウレア化合物。 １ Ｗが水素原子である特許請求の範１１項ｉｋ！−の
ニトロソウレア化合物。 龜 Ｖがメチル基である特許請求の範履ｌ１１１１項記
載のニトロソウレア化合物。 ４ ＹがＮ−サクシンイミジル基である特許請求の輔Ｉ
！ｌ第１項記鎮のニトロンウレア化合物。 Ｌ ｇｌが水嵩原子、ｌがメチル基、ＹがＮ−サクシン
イミジル基である特許請求の範圃Ｍ１ｍ記−のニトロソ
ウレア化合物。 亀 一般式（ｎ） ＣｊＣ１＆Ｃ＆ＮＣ０Ｎ−ＣＨＣｏｏＩＩ −−−−
−山・（ＩＩ）で表わされるカルボンａ＠をエステル化
することを特徴とする、下記式（Ｉ） ＣＪＣＨｉ、ＣＨｔＮＣＯＮ−ＣＨＣＯＯＹ −−−
−−−・−・ （１）雫表わされる二）＋ｙンクレア化
合愉の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2208182A JPS58140059A (ja) | 1982-02-16 | 1982-02-16 | ニトロソウレア化合物及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2208182A JPS58140059A (ja) | 1982-02-16 | 1982-02-16 | ニトロソウレア化合物及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58140059A true JPS58140059A (ja) | 1983-08-19 |
Family
ID=12072928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2208182A Pending JPS58140059A (ja) | 1982-02-16 | 1982-02-16 | ニトロソウレア化合物及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58140059A (ja) |
-
1982
- 1982-02-16 JP JP2208182A patent/JPS58140059A/ja active Pending
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