CN113292574B - 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途。具体涉及式I所示托品烷类化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型，以及其制备方法和用途。本发明的制备方法工艺简单、反应条件温和、收率高，所得产物具有优异的对映选择性和非对映选择性。实验证明，本发明提供的托品烷类化合物能够有效抑制多种肿瘤细胞，特别是肺癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、原位胰腺癌细胞和胰腺癌细胞，在制备预防和/或***的药物中具有广阔的前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途。
背景技术
托品烷(8-azabicyclo[3.2.1]octane)骨架是600多种生物碱的核心结构，具有多种生物活性，比如镇痛、麻醉、治疗帕金森、改善微循环、治疗农药中毒等。研究者们在许多重要的药物活性分子中都发现了托品烷骨架结构(代表性具有托品烷核心骨架的活性分子如下所示)。
中国专利CN101400407A公开了一种具有中枢神经***活性的托品烷化合物，该化合物能够作为单胺转运蛋白抑制剂，在治疗双相性精神障碍、抑郁、情感障碍、认知障碍、帕金森等广谱精神病中具有良好的前景。
中国专利CN103301129A公开了一种托品烷类化合物Maraviroc(结构如下所示)在制备抗肿瘤药物中的应用，并通过实验证明该托品烷类化合物能够有效抑制肺癌细胞的侵袭和迁移。
为了充分利用托品烷骨架的生物活性，满足临床上药物的需求，需要开发更多结构新颖的、活性更高的托品烷类化合物。
但是，由于氮桥段的存在使得托品烷骨架比它们的同源分子更不灵活，因而托品烷类化合物被认为是非常难合成的一类化合物，尤其托品烷骨架的不对称合成方法更是寥寥无几。
因此，研究出一种工艺简单、异构选择性高的方法，制备出结构新颖的、生物活性更高的托品烷类化合物，具有非常好的前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示托品烷类化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型：
其中，X选自O、S、NH、CH2；t为1或2；
m选自0～4的整数；R1选自H、C1～6烷基、卤素、-OR6，R6选自C1～6烷基、H、羟基保护基团、苯基、苄基、-COR7,R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基；或者，当m为2～4的整数时，其中2个R1与其共用的化学键一起连接成环；
上述取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基中，取代基选自-NHBoc、C1～3烷硫基、苯并杂环基、
n选自0～4的整数；R2选自H、C1～6烷基、C1～6烷氧基、-OL1OR8、卤素、硝基、萘基、被0～2个R9取代的苯基，其中，L1选自C1～3亚烷基，R8选自C1～6烷基，R9为酯基；
R3选自H、C1～6烷基、羟基、苯基、苄基；
R4选自H、C1～6烷基、羟基、苯基、苄基；
R5选自硝基、氨基、-NHOH。
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
其中，X选自O、S、NH、CH2；t为1或2；
m选自0～3的整数；R1选自H、C1～4烷基、卤素、-OR6，R6选自C1～4烷基、H、羟基保护基团、苯基、苄基、-COR7,R7选自取代或未取代的C1～5烷基、取代或未取代的C5～10桥环烷基；或者，当m为2～3的整数时，其中2个R1与其共用的化学键一起连接成3～6元不饱和环；
上述取代或未取代的C1～5烷基、取代或未取代的C5～10桥环烷基中，取代基选自-NHBoc、C1～3烷硫基、苯并杂环基、
n选自0～3的整数；R2选自H、C1～4烷基、C1～4烷氧基、-OL1OR8、卤素、硝基、萘基、被0～2个R9取代的苯基，其中，L1选自C1～2亚烷基，R8选自C1～4烷基，R9为C2～6酯基；
R3选自H、C1～4烷基、羟基、苯基、苄基；
R4选自H、C1～4烷基、羟基、苯基、苄基；
R5选自硝基、氨基、-NHOH。
进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
其中，m选自0～2的整数；R1选自H、C1～4烷基、卤素、-OR6，R6选自C1～4烷基、H、羟基保护基团、苯基、苄基、-COR7,R7选自取代或未取代的C1～5烷基、取代或未取代的C5～10桥环烷基；或者，当m为2时，2个R1与其共用的化学键一起连接成6元不饱和碳环；
上述取代或未取代的C1～5烷基、取代或未取代的C5～10桥环烷基中，取代基优选为-NHBoc、-SCH3、
上述羟基保护基团优选为Boc、Ts、Bz、TBS、TBDPS、TIPS、Bn；
n选自0～2的整数；R2选自H、C1～4烷基、C1～4烷氧基、-OL1OR8、卤素、硝基、萘基、被0～1个R9取代的苯基，其中，L1为亚烷基，R8选自C1～4烷基，R9为C2～5酯基；
R3选自H、C1～4烷基、羟基、苯基、苄基；
R4选自H、C1～4烷基、羟基、苯基、苄基；
R5选自硝基、氨基、-NHOH。
进一步地，m为0或1；R1为H或-OR6，R6为Ts或Bn；
n为1；R2为甲氧基；
R3为甲基或羟基；
R4为甲基；
R5为硝基。
进一步地，所述化合物选自以下化合物：
本发明还提供了上述化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型的制备方法，所述方法包括以下步骤：原料1与原料2在溶剂中反应，即得；
其中原料1的结构为
原料2的结构为
m、t、n、X、R1～R5如上所述。
进一步地，所述反应是在碱和有机小分子催化剂的作用下进行的；
所述溶剂为有机溶剂；
所述原料1与原料2的摩尔比为(1.0～1.5)：1；
所述反应的温度为-78～60℃；
所述反应的时间为2～48小时。
进一步地，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸钾、七水磷酸钾、三水磷酸钾、三乙胺、DABCO、DMAP中的一种或两种以上；
所述催化剂选自
中的一种或两种以上；
P2中：Ar为取代或未取代的苯基；P6-8中：Ar1、Ar2各自独立的选自取代或未取代的苯基；P9-10中：Ar1、Ar2各自独立的选自取代或未取代的苯基；P11-12中：Ar1、Ar2各自独立的选自取代或未取代的苯基，R’选自H或TPS；上述取代基各自独立的选自卤素、卤代甲基、C1～4烷基；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、氯仿、甲苯、苯、二甲苯、石油醚、环己烷、正己烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、***、DMF、DMSO中的一种或两种以上；
所述原料1与原料2的摩尔比为1.2：1
所述反应的温度为-10℃～室温；
所述反应的时间为2～24小时。
本发明还提供了上述化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型在制备预防和/或***的药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为肺癌、黑色素瘤、乳腺癌或胰腺癌
本发明的取代基中，Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，Bu为丁基，Bn为苄基，Boc为叔丁氧羰基，Ts为对甲苯磺酰基，Bz是苯甲酰基，TBS为叔丁基二甲基，TBDPS为叔丁基二苯基硅基，TIPS为三异丙基硅基，TPS为三苯基硅基，OMOM为OCH2OCH3。
本发明中，DABCO为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，DMAP为4-二甲氨基吡啶。
本发明中，室温指25±2℃。
本发明基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基，C1～6烷氧基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷氧基。
本发明中，烷硫基为-SR，R为烷基。
本发明提供了一类手性多环的托品烷类化合物及其制备方法，该制备方法工艺简单、反应条件温和、收率高(高达85％～99％)，所得产物具有优异的对映选择性和非对映选择性。实验证明，本发明提供的托品烷类化合物能够有效抑制多种肿瘤细胞，特别是肺癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、原位胰腺癌细胞和胰腺癌细胞，在制备预防和/或***的药物中具有广阔的前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物3a的1HNMR谱图。
图2为化合物3a的13CNMR谱图。
图3为化合物3a的消旋体液相色谱图。
图4为化合物3a的手性液相色谱图。
图5为化合物3b的1HNMR谱图。
图6为化合物3b的13CNMR谱图。
图7为化合物3b的消旋体液相色谱图。
图8为化合物3b的手性液相色谱图。
图9为化合物3l的1HNMR谱图。
图10为化合物3l的13CNMR谱图。
图11为化合物3l的消旋体液相色谱图。
图12为化合物3l的手性液相色谱图。
图13为化合物3h的1HNMR谱图。
图14为化合物3h的13CNMR谱图。
图15为化合物3h的消旋体液相色谱图。
图16为化合物3h的手性液相色谱图。
图17为化合物4e的1HNMR谱图。
图18为化合物4e的13CNMR谱图。
图19为化合物4e的消旋体液相色谱图。
图20为化合物4e的手性液相色谱图。
图21为化合物4j的1HNMR谱图。
图22为化合物4j的13CNMR谱图。
图23为化合物4j的消旋体液色相谱图。
图24为化合物4j的手性液相色谱图。
图25为化合物4k的1HNMR谱图。
图26为化合物4k的13CNMR谱图。
图27为化合物4k的消旋体液相色谱图。
图28为化合物4k的手性液相色谱图。
图29为化合物5的1HNMR谱图。
图30为化合物5的13CNMR谱图。
图31为化合物7的1HNMR谱图。
图32为化合物7的13CNMR谱图。
图33为化合物3l单晶的绝对构型。
图34为20μM的本发明化合物对A549细胞的抑制效果图，其中，各实验编号对应的化合物如表2所示。
图35为20μM的本发明化合物对A375细胞的抑制效果图，其中，各实验编号对应的化合物如表2所示。
图36为不同浓度的本发明化合物对各肿瘤细胞的抑制效果图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。实施例1本发明目标化合物的合成
1、合成本发明目标化合物3a
(1)原料1a的合成
将S1(1.65g，10mmol)溶于100mL甲醇，然后加入20mmol SOCl2,一起回流反应3h，冷却室温，浓缩得到产物S2。将S2(10mmol)溶于100mL二氯甲烷中，然后置于冰浴下，加入三乙胺(20mmol)，然后缓慢加入15mmol乙酰氯，室温反应3h，加入水淬灭，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物S3。将10mmol S3溶于100mL二氯甲烷，然后置于冰浴中，缓慢加入15mmol草酰氯，反应1h。然后加入15mmol三氯化铁。回到室温继续反应10h。最后加入水淬灭，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗品S4。最后将S4溶于100mL甲醇中，然后加入浓硫酸5mL，反应回流12h。最后冷却至室温，加入氨水中和，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。浓缩后经柱层析分离得到产物1；其中，当t为1时，对应产物命名为1a。
(2)本发明目标化合物3a的合成
在圆底烧瓶中加入原料1a(24.4mg,0.12mmol)，再加入原料2a(0.1mmol，19.3mg)；然后加入KOH(0.2mmol，27.6mg)，催化剂P11(5mol％，4.1mg)，随后加入溶剂***(1mL)，在室温反应24h，TLC监测反应完全，直接用硅胶柱层析分离，得到目标产物3a，白色粉末，34.4mg，收率94％，ee为92％。
2、合成本发明其余目标化合物
(1)原料1’的合成
参照上述原料1a的合成方法，合成原料1’。
(2)其余目标化合物的合成
参照上述目标化合物3a的合成方法(有变动的参数见表1)，将原料1a替换为对应的原料1’，将原料2a替换为对应的原料2’：
合成本发明的其余目标化合物。其中，原料1’和原料2’的具体结构可根据目标化合物的结构确定。比如，合成目标化合物3b时，原料1’为
原料2’为
本发明其余目标化合物的具体合成条件与产物的收率、ee值见表1，其余目标化合物的结构如下所示：
表1本发明化合物的合成条件与收率、ee值
表1中，“-”表示反应中没添加该物质。
其中，催化剂P1～P12的结构分别如下所示：
3、本发明化合物的结构表征
(1)化合物3a：
[α]25 D＝-58.24(c 0.32,CHCl3)；dr>20:1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.23(m,2H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.05-6.89(m,3H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(s,1H),4.00(s,3H),3.21(d,J＝16.4Hz,1H),2.98(d,J＝16.4Hz,1H),1.71(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.68,159.05,135.37,131.48,129.71,129.29,128.20,127.78,126.26,125.78,124.40,123.53,122.50,109.79,70.39,68.81,63.00,53.27,35.18,18.22；
HRMS(ESI)m/z calcd for C20H18N2O5[M+Na]+＝389.1113,found＝389.1112；
The er value was 96:4,tR(major)＝18.9min,tR(minor)＝20.6min(ChiralcelIC,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝0.5mL/min).
化合物3a的1HNMR和13CNMR谱图分别如图1、图2所示；化合物3a的消旋体液相色谱图和手性液相色谱图分别如图3、图4所示。
(2)化合物3b：
[α]25 D＝-24.55(c 0.44,CHCl3)；dr>20:1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.13-7.03(m,2H),6.98(dd,J＝10.9,4.0Hz,1H),6.94-6.78(m,2H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.78(s,1H),3.99(s,3H),3.82(s,1H),3.17(d,J＝16.4Hz,1H),2.97(d,J＝16.4Hz,1H),1.84(s,3H),1.72(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.77,157.74,135.60,131.76,130.65,128.94,128.09,127.69,126.05,125.72,122.93,122.16,121.72,120.61,70.51,68.95,63.40,53.16,35.22,18.19,14.46；
HRMS(ESI)m/z calcd for C21H20N2O5[M+Na]+＝403.1270,found＝403.1266；
The er value was 93:7,tR(major)＝42.3min,tR(minor)＝48.3min(ChiralcelIC,λ＝254nm,2％i-PrOH/hexane,flow rate＝0.5mL/min).dr>20:1.
化合物3b的1HNMR和13CNMR谱图分别如图5、图6所示；化合物3b的消旋体液相色谱图和手性液相色谱图分别如图7、图8所示。
(3)化合物3l：
[α]25 D＝-81.25(c 0.32,CHCl3)；dr>20:1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(dd,J＝10.8,4.1Hz,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.35(d,J＝8.9Hz,1H),4.77(s,1H),4.00(s,3H),3.78(s,1H),3.73(s,3H),3.21(d,J＝16.6Hz,1H),3.02(d,J＝16.6Hz,1H),1.69(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.71,155.38,153.35,135.46,131.43,129.71,128.15,127.83,126.22,125.74,124.25,114.80,110.17,109.97,70.28,68.79,63.34,55.97,53.24,35.14,18.24；
HRMS(ESI)m/z calcd for C21H20N2O6[M+Na]+＝419.1219,found＝419.1223；
The er value was 99.7:0.3,tR(major)＝23.7min,tR(minor)＝27.3min(Chiralcel IC,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝0.5mL/min).
化合物3l的1HNMR和13CNMR谱图分别如图9、图10所示；化合物3l的消旋体液相色谱图和手性液相色谱图分别如图11、图12所示；化合物3l单晶的绝对构型如图33所示。
(4)化合物3h：
[α]25 D＝-28.15(c 0.47,CHCl3)；dr>20:1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(dd,J＝7.8,5.4Hz,2H),7.00(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),6.47(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.01(d,J＝2.2Hz,1H),4.72(s,1H),3.98(s,3H),3.79(s,1H),3.62(s,3H),3.19(d,J＝16.4Hz,1H),2.97(d,J＝16.4Hz,1H),1.69(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.79,161.34,160.26,135.48,131.60,130.16,128.21,127.91,126.21,125.66,124.53,115.41,108.87,95.84,70.17,68.79,62.73,55.47,53.18,35.08,18.24；
HRMS(ESI)m/z calcd for C21H20N2O6[M+Na]+＝419.1219,found＝419.1220；
The er value was 96:4,tR(major)＝38.4min,tR(minor)＝31.5min(ChiralcelID,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝0.5mL/min).
化合物3h的1HNMR和13CNMR谱图分别如图13、图14所示；化合物3h的消旋体液相色谱图和手性液相色谱图分别如图15、图16所示。
(5)化合物4e：
[α]25 D＝-85.87(c 0.46CHCl3)；dr>20:1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),6.78(d,J＝2.6Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.59-6.57(m,2H),6.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(s,1H),3.98(s,3H),3.73(s,3H),3.13(d,J＝16.6Hz,1H),2.98(d,J＝16.6Hz,1H),2.46(s,3H),1.42(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.27,155.52,153.20,147.82,145.58,136.94,132.19,130.63,129.84,129.21,129.04,128.75,123.99,122.66,119.75,114.95,110.27,69.93,68.62,63.34,55.97,53.34,34.57,21.70,17.81；
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H26N2O9S[M+Na]+＝589.1257,found＝589.1256；
The er value was 96:4,tR(major)＝38.4min,tR(minor)＝46.8min(ChiralcelIC,λ＝254nm,15％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min)
化合物4e的1HNMR和13CNMR谱图分别如图17、图18所示；化合物4e的消旋体液相色谱图和手性液相色谱图分别如图19、图20所示。
(6)化合物4j：
[α]25 D＝-117.23(c 0.48CHCl3)；dr>20:1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.36(m,4H),7.35-7.29(m,1H),6.86(d,J＝2.6Hz,1H),6.82(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H).,6.63(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.60-6.54(m,2H),6.38(d,J＝8.8Hz,1H),5.03(s,2H),4.76(s,1H),3.99(s,3H),3.74(s,3H),3.13(d,J＝16.2Hz,1H),2.94(d,J＝16.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.72,157.04,155.36,153.46,136.82,136.50,129.58,128.77,128.58,128.00,127.50,124.27,123.76,115.09,114.78,112.52,110.15,110.04,70.21,70.11,68.83,63.25,55.97,53.22,34.30,18.21；
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H26N2O7[M+Na]+＝525.1638,found＝525.1639；
The er value was 97:3,tR(major)＝28.1min,tR(minor)＝49.4min(ChiralcelADH,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝0.5mL/min).
化合物4j的1HNMR和13CNMR谱图分别如图21、图22所示；化合物4j的消旋体液相色谱图和手性液相色谱图分别如图23、图24所示。
(7)化合物4k：
[α]25 D＝-20.95(c 0.38CHCl3)；dr>20:1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.31(m,3H),6.83(dd,J＝2.6,0.6Hz,1H),6.33(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.21(d,J＝8.8Hz,1H),4.84(s,1H),4.05(s,3H),3.62(s,3H),3.49(d,J＝16.6Hz,1H),3.40(d,J＝16.6Hz,1H),1.78(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.87,155.19,153.33,133.26,132.52,130.82,129.82,128.20,127.47,126.67,126.34,126.03,124.10,123.21,122.65,114.71,110.37,109.95,70.40,68.71,63.65,55.99,53.34,32.81,18.69；
HRMS(ESI)m/z calcd for C25H22N2O6[M+Na]+＝469.1376,found＝469.1378；
The er value was 93:7,tR(major)＝28.2min,tR(minor)＝36.2min(ChiralcelIC,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝0.5mL/min).
化合物4k的1HNMR和13CNMR谱图分别如图25、图26所示；化合物4k的消旋体液相色谱图和手性液相色谱图分别如图27、图28所示。
(8)化合物5：
[α]25 D＝-79.18(c 0.29CHCl3)；dr>20:1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.22(m,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),6.59(dt,J＝8.8,2.6Hz,2H),6.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.93(s,1H),3.95(s,3H),3.77(d,J＝17.8Hz,1H),3.71(s,3H),2.84(d,J＝17.8Hz,1H),2.06(s,3H),2.04(s,3H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.77,171.11,155.81,153.28,135.56,132.83,128.96,128.92,126.69,126.34,125.53,122.96,115.79,110.324,110.30,69.56,69.17,57.59,56.00,53.01,30.87,24.53,20.03.
HRMS(ESI)m/z calcd for C23H22N2O7[M+Na]+＝461.1325,found＝461.1331.
化合物5的1HNMR和13CNMR谱图分别如图29、图30所示。
(9)化合物7：
[α]25 D＝-92.26(c 0.45CHCl3)；dr>20:1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝6.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.72–6.66(m,2H),6.55(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.37(d,J＝8.9Hz,1H),4.87(s,1H),4.02(d,J＝2.5Hz,2H),3.72(s,3H),3.01(s,1H),2.93(s,2H),2.70(d,J＝16.7Hz,1H),1.72(s,3H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.35,153.28,135.80,131.83,129.65,128.22,128.00,126.17,125.84,125.29,114.26,109.97,109.92,69.79,67.51,67.16,60.15,55.96,34.65,18.38.
HRMS(ESI)m/z calcd for C20H20N2O5[M+Na]+＝391.1270,found＝391.1280.
化合物7的1HNMR和13CNMR谱图分别如图31、图32所示。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1本发明化合物对肿瘤细胞的抑制效果
1、实验方法
实验细胞：A375(人恶性黑色素瘤细胞)、A549(人非小细胞肺癌细胞)、MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)、BxPC-3(人原位胰腺腺癌细胞)、PANC-1(人胰腺癌细胞)。
按一定的密度将对数生长期的细胞接种入96孔培养板中，每孔100μL。培养过夜后细胞贴壁，给药方式分为以下两种：①单一浓度给药，给药组每孔加入含有化合物的培养基100μL(终浓度20μmmol/L)；②梯度浓度给药，给药组每孔加入含有不同浓度化合物的培养基100μL(终浓度20、6.67、2.22、0.74、0.25、0.08μmmol/L)。对照组每孔仅加入相应培养基100μL。继续培养72h，去除旧培养基，每孔加入含10％体积CCK-8试剂的新鲜培养基100μL，未培养细胞的孔中加入含10％CCK-8的培养基作为空白组。37℃孵育1-4h，利用酶标仪检测每孔450nm和600nm处的OD值，以600nm为参比波长，计算时扣除其OD值。
利用第①种给药方式下的实验结果，计算20μmmol/L浓度下的细胞抑制率，抑制率＝[(对照组OD值－给药组OD值)/(对照组OD值－空白组OD值)]×100％。
利用第②种给药方式下的实验结果，计算各浓度下的细胞抑制率，利用SPSS 20.0软件中的Probit法计算受试化合物的半数抑制浓度IC50。
2、实验结果
本发明化合物在20μM浓度下对A549、A375、MDA-MB-231、BxPC-3、PANC-1的抑制效果如表2、图34、图35所示。可以看出，本发明的化合物能够有效抑制多种肿瘤细胞，特别是化合物3i、3l、3q、4a、4e、4j、4k、5、7、3h等，对肿瘤细胞的抑制率高达50％以上。
同时，根据本发明化合物不同浓度下对各肿瘤细胞的抑制率(参见图36)，计算出各化合物的IC50，整理在表3中。进一步看出本发明化合物能够有效抑制多种肿瘤细胞，特别是对A375细胞，化合物4e、4j、5、7、3h的IC50低至0.15～0.56μM。
表2本发明化合物在20μM浓度下对各肿瘤细胞的抑制效果
表3本发明化合物对各肿瘤细胞的IC50
表3中，“-”表示未测试。
综上，本发明提供了一类手性多环的托品烷类化合物及其制备方法，该制备方法工艺简单、反应条件温和、收率高(高达85％～99％)，所得产物具有优异的对映选择性和非对映选择性。实验证明，本发明提供的托品烷类化合物能够有效抑制多种肿瘤细胞，特别是肺癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、原位胰腺癌细胞和胰腺癌细胞，在制备预防和/或***的药物中具有广阔的前景。
Claims (11)
1.式I所示托品烷类化合物、或其盐：
其中，X为O；t为1；
m为1；R1选自H、C1～6烷基、卤素、-OR6，R6选自C1～6烷基、H、羟基保护基团、苯基、苄基、-COR7,R7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基；或者，m为2，其中2个R1与其共用的化学键一起连接成6元不饱和碳环；
上述取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基中，取代基选自-NHBoc、C1～3烷硫基、苯并杂环基、
n为1；R2选自H、C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素；
R3选自C1～4烷基；
R4选自C1～4烷基、苯基、苄基；
R5为硝基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
其中，X为O；t为1；
m为1；R1选自H、C1～4烷基、卤素、-OR6，R6选自C1～4烷基、H、羟基保护基团、苯基、苄基、-COR7,R7选自取代或未取代的C1～5烷基、取代或未取代的C5～10桥环烷基；或者，m为2，其中2个R1与其共用的化学键一起连接成6元不饱和碳环；
上述取代或未取代的C1～5烷基、取代或未取代的C5～10桥环烷基中，取代基选自-NHBoc、C1～3烷硫基、苯并杂环基、
n为1；R2选自H、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
R3选自C1～4烷基；
R4选自C1～4烷基苯基、苄基；
R5为硝基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：
其中，m为1；R1选自H、C1～4烷基、卤素、-OR6，R6选自C1～4烷基、H、羟基保护基团、苯基、苄基、-COR7,R7选自取代或未取代的C1～5烷基、取代或未取代的C5～10桥环烷基；或者，m为2，2个R1与其共用的化学键一起连接成6元不饱和碳环；
上述取代或未取代的C1～5烷基、取代或未取代的C5～10桥环烷基中，取代基为-NHBoc、-SCH3、
上述羟基保护基团为Boc、Ts、Bz、TBS、TBDPS、TIPS、Bn；
n为1；R2选自H、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
R3选自C1～4烷基；
R4选自C1～4烷基、苯基、苄基；
R5为硝基。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐，其特征在于：
m为0或1；R1为H或-OR6，R6为Ts或Bn；
n为1；R2为甲氧基；
R3为甲基；
R4为甲基；
R5为硝基。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物选自以下化合物：
6.以下化合物、或其盐：
7.权利要求1～5任一项所述化合物、或其盐的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：原料1与原料2在溶剂中反应，即得；
其中原料1的结构为
原料2的结构为
m、t、n、X、R1～R5如权利要求1～5任一项所述。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述反应是在碱和有机小分子催化剂的作用下进行的；
所述溶剂为有机溶剂；
所述原料1与原料2的摩尔比为(1.0～1.5)：1；
所述反应的温度为-78～60℃；
所述反应的时间为2～48小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸氢钾、醋酸钾、磷酸钾、七水磷酸钾、三水磷酸钾、三乙胺、DABCO、DMAP中的一种或两种以上；
所述催化剂选自
中的一种或两种以上；
P2中：Ar为取代或未取代的苯基；P6-8中：Ar1、Ar2各自独立的选自取代或未取代的苯基；P9-10中：Ar1、Ar2各自独立的选自取代或未取代的苯基；P11-12中：Ar1、Ar2各自独立的选自取代或未取代的苯基，R’选自H或TPS；上述取代基各自独立的选自卤素、卤代甲基、C1～4烷基；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、氯仿、甲苯、苯、二甲苯、石油醚、环己烷、正己烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、***、DMF、DMSO中的一种或两种以上；
所述原料1与原料2的摩尔比为1.2：1
所述反应的温度为-10℃～室温；
所述反应的时间为2～24小时。
10.权利要求1～6任一项所述化合物、或其盐在制备预防和/或***的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为肺癌、黑色素瘤、乳腺癌或胰腺癌。
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