CN104211716A - 雷帕霉素的制备方法 - Google Patents

雷帕霉素的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104211716A
CN104211716A CN201410391783.0A CN201410391783A CN104211716A CN 104211716 A CN104211716 A CN 104211716A CN 201410391783 A CN201410391783 A CN 201410391783A CN 104211716 A CN104211716 A CN 104211716A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
group
arylthiono
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410391783.0A
Other languages
English (en)
Inventor
M·阿克莫格鲁
S·普费弗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN104211716A publication Critical patent/CN104211716A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

一种由32-碘-或32-羟基-雷帕霉素在有机溶剂中在三(三甲基甲硅烷基)-硅烷和α,α’-偶氮-异丁腈的存在下制备32-脱氧雷帕霉素的方法，其中羟基基团由芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯的残基所取代；和一种呈结晶溶剂化物形式的32-脱氧雷帕霉素。

Description

雷帕霉素的制备方法
本申请是申请号为200780003419.0、申请日为2007年1月22日、发明名称为“雷帕霉素的制备方法”的专利申请的分案申请。
本发明涉及有机化合物的制备方法，例如包括有机化合物的盐及其制备方法。
在WO9641807中，特别描述了下式的化合物
其中
R1是烷基、烯基、炔基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、苄基、烷氧基苄基或氯苄基，
R2选自下式的基团
其中
R3选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基；
R4是H、甲基或与R3一起形成C2-6亚烷基；
R5是R6O-CH2-，其中
R6选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基和烷氧羰基烷基；
R7CO-，其中
R7选自H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基或N,N-二取代氨基，其中取代基选自烷基、芳基或芳基烷基；
R8NCH-，其中R8是烷基、芳基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、羟基、烷氧基或芳基磺酰基氨基；-O-CH-O-或取代的二氧次甲基(dioxymethylyne)；Y选自O、(H,OH)和(H,OR9)，其中
R9选自C1-4烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基或芳基；和
X是H或OH。
在WO9641807中，另外描述了获得其中残基如上所定义的式I的化合物的方法。生产其中X为H的式I的化合物的关键步骤是还原式I的化合物中位置32的羰基，其中羰基代替X和H连接到位置32的C原子上。
根据WO9641807，所述方法可根据许多不同的方法进行，例如为了生产其中X为H的式I的化合物，通过还原其中R1、R2和Y如上定义的下式的化合物的位置32上的羰基官能团，
所述化合物呈被保护的形式或未被保护形式，并且，在需要的情况下，例如除去存在的保护基团，并且任选将其中R1为烷基的获得的式I的化合物转化以提供其中R1不同于烷基的式I的化合物，例如通过
(a)还原为式I的32-脱氧化合物可方便地通过以下反应顺序进行，即
i)通过使优选呈被保护形式的式IVa的化合物与氢化物，例如氢化二异丁基铝或优选氢化锂三叔丁氧基铝反应生产相应的32-羟基化合物(OH基团在环结构的位置32上)，
后面是ii)，即通过将32-羟基化合物转化为相应的32-卤素-衍生物，例如32-溴-或(优选)32-碘-衍生物，其随后例如通过氢化物被还原为所需要的32-脱氧衍生物，并且，在需要的情况下，使得到的化合物去保护。可以使用例如用于还原卤化物的另外的试剂并且另外的试剂包括例如低价金属(即锂、钠、镁和锌)和金属氢化物(氢化铝、硼氢化物、硅烷、氢化铜)(参见Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock,VCH PublishersInc.,纽约，1989年，第18-20页，第1.5.1.和1.5.2.节)(此外，卤化物还原可通过使用氢或氢来源(即甲酸或其盐)在适合的金属催化剂(即阮内镍、钯金属或钯络合物、铑或钌的络合物)的存在下实现(参见ComprehensiveOrganic Transformations,R.C.Larock,VCH Publishers Inc.,纽约，1989年，第20-24页，第1.5.3.节))。
(b)还可使用用于将醇转化为相应的脱氧化合物的已知的方法。这些方法包括例如直接还原或中间体磷化合物、磺酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯或黄原酸酯的还原并且描述在例如Comprehensive OrganicTransformations,R.C.Larock,VCH Publishers Inc.,纽约，1989年，第27-31页，第1.9.1.-1.9.4节)中；或者
(c)形成甲苯磺酰腙，随后采用硼烷，例如儿茶酚硼烷处理，或者通过形成二噻烷，随后例如采用阮内镍或氢化物，例如氢化三丁基锡适当还原。
可以使用将酮转化为相应的烷烃(alcane)的其它已知的方法；所述方法包括例如直接还原(参见Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock,VCH Publishers Inc.,纽约，1989年，第35-37页，第1.12.I.节)或经腙(Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock,VCH PublishersInc.,纽约，1989年，第37-38页，第1.12.2.节)和经硫和硒衍生物(Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock,VCH PublishersInc.,纽约，1989年，第34-35页，第1.10.和1.1L节)的还原。
WO9641807中为获得32-脱氧雷帕霉素所列举的方法是制备呈被保护形式的32-羟基雷帕霉素衍生物的化合物，将位置32上的羟基基团转化为甲磺酸酯基团，将所述甲磺酸酯基团转化为碘基团，采用氢化三丁基锡处理其中X为碘的所获得式I的被保护的化合物，并且随后采用三乙基硼烷在己烷中的溶液进行处理，通过柱色谱纯化获得的被保护的32-脱氧-化合物以获得呈固体形态的被保护的32-脱氧-化合物，并且采用硫酸在甲醇中处理所获得的被保护的32-脱氧-化合物并且随后采用NaHCO3处理以获得未被保护的32-脱氧-化合物，该未被保护的32-脱氧化合物可呈结晶形态获得。
根据本发明，令人惊奇地发现制备其中X是H并且R1、R2和Y如上定义的式I的化合物的改进的方法，例如在工业规模上有用的方法。
在一个方面中，本发明提供了其中X是H和R1、R2和Y如上定义的式I的化合物的制备方法，该方法包括
A)
a)采用三(三甲基甲硅烷基)硅烷、(C6-18)烷基硫醇，例如叔十二烷基硫醇和α,α’-偶氮-异丁腈在有机溶剂中处理下式的化合物
其中R1、R2和Y如式I的化合物中所定义，并且其中存在的反应性基团呈未被保护或呈被保护的形式，优选呈被保护的形式，或者
b)采用三(三甲基甲硅烷基)硅烷和α,α’-偶氮-异丁腈在有机溶剂中处理下式的化合物
其中R1、R2和Y如式I的化合物中所定义，并且其中R’是芳基硫羰基碳酸酯(arylthionocarbonate)或芳基硫羰基氨基甲酸酯(arylthionocarbamate)的残基，该芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯经-O-原子键接到环结构的位置32上的C-原子上，并且其中存在的反应性基团是未被保护的、或呈被保护的形式，优选呈被保护的形式，
B)如果存在的话，将保护基团分离，
C)使其中R1、R2和Y如上定义的式I的化合物分离出来，和
D)任选将获得的式I的化合物转化为式I的另一种化合物，例如将其中R1为烷基的式I的化合物转化为其中R1如上定义但不同于烷基的式I的另一种化合物。
在式VI的化合物中，经-O-原子键接到环结构的位置32上的C-原子上的芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯包括下式的基团
其中ARYL是C6-18芳氧基(芳基硫羰基碳酸酯的残基，或者ARYL是包含选自N、O、S的1-4个杂原子的芳族5元或6元杂环基，条件是杂环基包含至少一个N，该杂环基经杂环氮原子键接到式VII的化合物的C＝S基团上(芳基硫羰基氨基甲酸酯的残基)。
C6-18芳基包括苯基，例如未取代的苯基或取代的苯基，优选未取代的苯基或由在反应条件下为惰性的基团取代的苯基，例如由卤素，例如氟取代的苯基。
包含选自N、O、S的1-4个杂原子的芳族5元或6元杂环基可任选与另一个环(系)稠合，条件是杂环基包含至少一个N。芳族杂环基优选为5元环并且优选为咪唑基。
在式I的化合物中，包含“烷”或“烷基”的取代基指的是任选由氧键中断的C1-10脂族取代基；并且“芳”或“芳基”指的是单环，任选杂还，任选取代的C4-14芳族取代基。
以上提及并且任选取代的“芳”部分或“芳基”的实例可以包括，例如苯基、苄基、甲苯基、吡啶基等。
当R1是氯苄基或烷氧基苄基时，取代基优选在邻位上。
当R7CO-是N,N-substituted-carbarnoyl时，它可以是例如N-甲基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酰基(carbamoyl)、(4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基或(吗啉-4-基)-羰基。
当R,是取代的二氧次甲基时，它可以是例如O,O-(亚烷基)-二氧次甲基，即其中2个氧通过亚烷基基团相连。
在式I的化合物中，优选单独或任意组合或子组合有以下含义：
1.R1是C1-10烷基、2-C3-10-基、羟基C3-10-烯-2-基、C3-10-炔-2-基、羟基C3-10-炔-2-基或C1-10烷氧基C1-10烷基，优选C1-6烷基或C3-6-炔-2-基，更优选C1-4烷基，最优选甲基；
2.R1是C3-6-炔-2-基，如R1是2-丙炔基或戊炔-2-基，优选戊炔-2-基；
3.Y是O、(H，OH)或(H，C1-4烷氧基)，优选O；
4.R2是式II的基团；
5.在式II的基团中，R3是H、C1-6羟烷基、羟基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、(C1-6烷基)-羰基-氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或氨基-C1-6烷基，优选H、羟乙基、羟丙基、羟乙氧基乙基、甲氧基乙基或乙酰基氨基乙基；当R1是炔基时特别是H；
6.在式II的基团中，R4是甲基。
7.R2是式III的残基，其中R5是
-R6OCH2-，其中R6选自H、C1-6烷基、C3-6-烯-2-基、C3-6-炔-2-基、芳基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或氨基C1-6烷基，
-R7CO-，其中R7选自H、羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、氨基酸的残基或N,N-二取代的氨基，其中取代基选自
(a)C1-6烷基或芳基或
(b)杂环结构；
-R8NCH-，其中R8是烷基、芳基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、羟基、烷氧基或芳基磺酰基氨基；-O-CH-O-；或取代的二氧次甲基。
特别优选的式I的化合物包括例如16-O-戊炔-2-基-32-脱氧-雷帕霉素；16-O-戊炔-2-基-32-脱氧-40-O-(2-羟基-乙基)-雷帕霉素和32-脱氧-雷帕霉素；例如下式的32-脱氧-雷帕霉素。
式I的化合物可表现出异构性并因此存在另外的异构形式。应该理解本发明包括呈任一种单独的异构形式和任意的异构混合物的式I的化合物，例如呈下式的单独的异构体和单独的异构体以及其异构体混合物
形式的式I的化合物，其中R1、R2、Y和X如上定义。适当的情况下，单独的异构体可例如通过常规方法进行分离。
如本文所用，呈被保护形式的化合物指的是本文所述具体结构式的化合物，例如式I、I’、Ip、IVa、V和VI的化合物，其中反应性基团被保护。适合的保护基团包括合适的保护基团，例如常规的。反应性基团例如包括羟基，例如位置28上的羟基和，在R2为式II的化合物且R3为H的情况下，位置40上连接到环系上的羟基。已发现，在式V的化合物中环结构的位置10上的羟基在反应条件下是非反应性的并且不需要保护。
羟基保护基团和保护方法和保护基团的消除例如公开于ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley & Sons,纽约，1991，第2章及其中的参考文献。优选的OH保护基团为例如三有机基甲硅烷基基团，例如三(C1-6)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基)、三异丙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基(例如三苯基甲硅烷基)或三芳烷基甲硅烷基(例如三苄基甲硅烷基)。去保护可在温和的酸性条件下进行。
优选式I、I’、Ip、IVa、V和VI的化合物中环结构的位置28和40上的羟基用三有机基甲硅烷基基团保护，更优选用三乙基甲硅烷基保护。
根据本发明用作原料的例如呈被保护形式的式V的化合物可在适当的情况下例如根据，例如类似于常规方法获得。例如呈被保护形式的式V的化合物及其制备例如由WO9641807获知。
根据本发明用作原料的例如呈被保护形式的式VI的化合物可在适当的情况下例如根据，例如类似于常规方法获得或如本文所述获得。
在另一个方面中，本发明提供了其中R'、R1、R2和Y如上所述的式VI的化合物，例如呈被保护形式的式VI的化合物的制备方法，该方法包括采用芳基-氯-硫羰基甲酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯，其呈反应形式，例如下式的芳基-氯-硫羰基甲酸酯
其中Hal是卤素，例如溴、氯，并且ARYL如上定义，或者，在芳基硫羰基氨基甲酸酯的情况下，下式的化合物
其中两个ARYL’彼此独立地为如上针对ARYL所定义的芳族杂环基，在有机溶剂中在碱的存在下和任选在缩合剂，例如琥珀酰亚胺，例如N-羟基琥珀酰亚胺的存在下处理其中X为羟基且R1、R2和Y如上定义的式I的化合物，和
从反应混合物中分离获得的式VI的化合物。
在优选的实施方案中，本发明提供了根据本文所述的步骤A)中的步骤a)至D)的根据本发明的方法(本文还称作A)a)-方法)。式V的化合物用作原料，其中反应性基团优选被保护。
根据本发明的A)a)-反应可如下进行：
反应在有机溶剂中进行。适合的有机溶剂包括在反应条件下是惰性的溶剂，例如烃类，例如脂族烃类，任选卤代烃类，芳族或环脂族烃类；醚类、醋酸酯类、或所列举的溶剂的混合物。优选选择在与水接触时可形成包含有机层和水层的两相体系的溶剂。优选的溶剂包括烃类，例如环状烃类，例如环己烷，和醋酸酯类，例如醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯，例如醋酸异丙酯。
优选使用溶剂的混合物，例如烃类和醋酸酯类的混合物，例如醋酸异丙酯和环己烷的混合物。
为了进行反应，使优选呈被保护形式的式V的化合物与三(三甲基甲硅烷基)-硅烷、(C6-18)烷基硫醇，例如叔十二烷基硫醇和α,α’-偶氮-异丁腈在有机溶剂中接触并且在适当的温度下反应。优选采用式V的化合物在有机溶剂，例如烃中处理在有机溶剂，例如烃中的三(三甲基甲硅烷基)-硅烷，加入(C6-18)烷基硫醇，并且将获得的混合物加热至适当的温度，例如(约)50℃至80℃，更优选(约)60℃至70℃。向获得的混合物中加入在有机溶剂例如醋酸酯中的α,α’-偶氮-异丁腈，例如分批地，并且使获得的混合物反应直至原料在预定浓度范围内(HPLC控制)(约1至3小时)。获得了任选被保护的式V的化合物，其中X是H且R1、R2和Y如上定义，例如环系的位置28和，如果适当的话，位置40上的羟基用三有机基甲硅烷基保护。
保护基团的消除可如下进行：
将获得的混合物冷却至温度为-10℃或以下，例如(约)-30℃至0℃，例如(约)-20℃至-10℃，并且加入预冷却的极性有机溶剂。极性有机溶剂包括例如醇类，例如甲醇。将获得的混合物在温度为-10℃至-20℃下搅拌直至原料在预定的浓度范围内(例如(约)0.25至2小时)。获得呈未被保护形式的其中R1、R2和Y如上定义的式I的化合物，例如式Ip的化合物。
反应混合物的后处理如下进行：
向获得的混合物中加入碱获得pH为约7的混合物。碱包括无机碱，例如钠或钾的盐，优选钠或钾的碳酸氢盐。优选以溶液的形式，更优选以水溶液的形式，例如以温度不超过温度-20℃至-10℃的方式加入碱。向获得的混合物中加入在与水接触时可形成包含有机层和水层的两相体系的有机溶剂，例如以上用于反应以获得式I的被保护的化合物所述的有机溶剂，和水。所述有机溶剂优选为醋酸酯。将获得的混合物搅拌并且分离获得的相。如果需要的话，用有机溶剂进一步萃取水相并且混合获得的有机层。在减压下使有机溶剂从有机层中蒸发。获得其中R1、R2和Y如上定义的式I的化合物，例如式Ip的化合物，例如呈油态。
在优选的实施方案中，本发明提供了根据本文所述的步骤A)中的步骤b)至D)的根据本发明的方法(本文还称作A)b)-方法)。式VI的化合物用作原料，其中反应性基团优选被保护。
根据本发明的A)b)-方法可如下进行：
反应在有机溶剂中进行。适合的有机溶剂包括以上A)a)反应中所述的溶剂，例如芳族烃类，例如甲苯。
为了进行反应，使优选呈被保护形式的式VI的化合物与三(三甲基甲硅烷基)-硅烷、(C6-18)烷基硫醇，例如叔十二烷基硫醇和α,α’-偶氮-异丁腈在有机溶剂中接触并且在适当的温度下反应。优选将式VI的化合物以与(C6-18)烷基硫醇的有机溶剂的混合物的形式加热例如至温度为(约)80℃至110℃，例如(约)95℃至105℃并且加入在有机溶剂中的三(三甲基甲硅烷基)-硅烷和α,α’-偶氮-异丁腈，并且使获得的混合物反应直至原料在预定浓度范围内(HPLC控制)(约最高至小时)。获得了任选被保护的式VI的化合物，其中X是H且R1、R2和Y如上定义，例如环系的位置28和，如果适当的话，位置40上的羟基用三有机基甲硅烷基，例如用三乙基甲硅烷基保护。
保护基团的消除可如WO9641807中所述进行。获得呈未被保护形式的其中R1、R2和Y如上定义的式I的化合物。
反应混合物的后处理如以上A)a)-方法中所述进行，但使用芳族烃，例如甲苯作为优选的溶剂。
获得其中R1、R2和Y如上定义、例如呈油态的式I的化合物。
根据方法A)a)或方法A)b)的任一种获得的式I的化合物可以用适当的方法，例如用色谱，例如柱色谱进一步纯化。
色谱可使用适当的溶剂混合物作为流动相，例如醋酸酯和烃的混合物，例如醋酸乙酯和正己烷的混合物，例如醋酸乙酯:正己烷2:1，在硅胶60上通过柱色谱进行。式I的化合物可例如通过将反溶剂(anti-solvent)添加到包含式I的化合物的馏分中以固体形态获得。
另外发现，式Ip的化合物还可以例如通过将正庚烷添加到包含由色谱获得的式Ip的化合物的馏分中以结晶形态获得。
根据本发明，令人惊奇的进一步发现，式Ip的化合物还可以与有机溶剂的溶剂化物，例如丙酮溶剂化物或与丙二醇的溶剂化物、或与水的溶剂化物，例如水合物，例如一水合物的形式获得，如果丙酮、丙二醇或水分别存在于溶剂结晶混合物中。
当丙酮存在于结晶溶剂混合物中时获得的式Ip的化合物的晶体形态本文称作形态A(丙酮溶剂化物)并且当水存在于结晶溶剂混合物中时获得的式Ip的化合物的晶体形态称作形态B。另外发现，如果水和甲醇存在于结晶溶剂混合物中，可以获得式Ip的化合物的另一种一水合物形态，称作形态2。加热时形态2可逆地转变为无水形态2’。
已发现如果醇，例如甲醇或乙醇存在于结晶溶剂混合物中并且使用水作为逆溶剂，则可获得形态B。已发现如果结晶溶剂混合物中的丙酮和有机逆溶剂，例如烃例如己烷存在于结晶溶剂混合物中则可获得形态A。还发现由以上两种变形，形态A和形态B，加热时可获得无水形态1A’。
在另一个方面中，本发明提供了以溶剂化物形式，
例如以与有机溶剂的溶剂化物，例如丙酮溶剂化物和丙二醇溶剂化物形式，例如以与水的溶剂化物，例如水合物，例如一水合物形式的呈结晶形态的式Ip的化合物。
根据本发明提供的结晶化合物的X射线粉末衍射图像示于
图1(丙酮溶剂化物)
图2(丙二醇溶剂化物)
图3(水合物，形态1)
图4(水合物形态2)中
在图1至4中，x-轴指定为衍射角，y-轴指定为测量的强度。波长：1.54060。
在以下实施例中，所有温度均以℃计。
32-脱氧雷帕霉素为式Ip的化合物。
化合物28,40-O-二(三乙基甲硅烷基)-32-碘-雷帕霉素是下式的化合物
化合物28,40-O-二(三乙基甲硅烷基)-32-羟基-雷帕霉素是下式的化合物，
TES是基团三乙基甲硅烷基。
实施例1
呈结晶形态的32-脱氧-雷帕霉素
A)28,40-O-二-(三乙基甲硅烷基)-32-脱氧-雷帕霉素
在氩气下向1.74g三(三甲基甲硅烷基)硅烷在5g环己烷的混合物中加入8.5g28,40-二-O-(三乙基甲硅烷基)-32-碘-雷帕霉素在70.6g环己烷和14.44g叔十二烷基硫醇中的溶液并将获得的混合物加热至温度为约65°。向获得的混合物中分批加入在7.4g醋酸异丙酯中的0.1135gα,α’-偶氮-异丁腈(AIBN)，由此保持温度为约65°。获得28,40-O-二(三乙基甲硅烷基)-32-脱氧-雷帕霉素。
B)32-脱氧-雷帕霉素
将步骤A中获得的混合物冷却至<-20°并灌入预冷却至-20°的90g甲醇上，从而使温度不超过约-15°。将获得的混合物搅拌约1小时并且采用44.4g饱和NaHCO3水溶液处理，从而使温度不超过约-15°。将获得的混合物搅拌约15分钟并且采用68g醋酸异丙酯和84.5g水处理。将获得的混合物剧烈搅拌并加热至室温。使相分离，用醋酸异丙酯萃取水相并用水清洗组合的有机相。在减压下将醋酸异丙酯从有机相中蒸馏出来。获得油，将油采用116g正庚烷处理。32-脱氧雷帕霉素沉淀出来并将其滤出。获得呈潮湿状态的4.28g固体32-脱氧雷帕霉素并且从滤出物中另外获得呈潮湿状态的0.435g32-脱氧雷帕霉素。总共是包含3.080g32-脱氧雷帕霉素的呈潮湿状态的4.715g32-脱氧雷帕霉素。
C)32-脱氧雷帕霉素的纯化
采用根据步骤B)中所示方法获得的3.98g32-脱氧雷帕霉素处理填充有118g硅胶的柱，其溶解在醋酸乙酯:己烷＝2:1的混合物中。收集包含32-脱氧雷帕霉素的馏分并将溶剂蒸发至体积为约10ml。
D)32-脱氧雷帕霉素的结晶
向步骤C)中获得的蒸发残余物中加入约7ml醋酸乙酯并向获得的混合物中逐滴加入约20ml正庚烷。采用预制备的32-脱氧雷帕霉素晶体为种子使获得的混合物生长并将获得的混合物冷却至约0°至5°并且搅拌约1小时。结晶32-脱氧雷帕霉素通过过滤分离并干燥。产量：1.69g(约理论产量的74％)；纯度大于98％。采用DSC方式的M.p.：127℃(开始)。晶体的XRD分析表明获得的32-脱氧雷帕霉素呈水合物形态1。由获得的滤出物可进一步获得结晶的32-脱氧雷帕霉素。
根据步骤A)至D)中所述步骤，但使用适当量的原料，在中试装置中获得几千克呈水合物形态1的结晶32-脱氧雷帕霉素。
E)呈丙酮溶剂化物形式的32-脱氧雷帕霉素的结晶
其通过冷却和在添加丙酮的情况下从二***和己烷馏分中沉淀，或通过从丙酮中结晶获得。
F)呈丙二醇溶剂化物形式的32-脱氧雷帕霉素的结晶
其通过冷却和在添加丙二醇的情况下从二***和己烷馏分中沉淀，或通过从丙二醇中结晶获得。
G)呈一水合物形式的32-脱氧雷帕霉素的结晶
其由溶剂，例如甲醇，其包含水，获得(形态2)。其还可在高湿度条件下存储丙酮溶剂化物之后获得。形态1可由包含水的不同于甲醇的溶剂获得。
实施例2
制备32-脱氧雷帕霉素
将1g下式的化合物
其中REX是下式的基团
溶解在10ml十二烷基硫醇和10ml甲苯的混合物中。将获得的混合物加热至100°并且在100°下加入0.407g三(三甲基甲硅烷基)硅烷，随后在相同温度下加入0.0262g AIBN在1ml甲苯中的溶液。将获得的混合物在100°下搅拌约15分钟并冷却至5-10°。将混合物缓慢添加到20ml预冷却的甲醇中，在添加过程中保持温度在-10至-20℃之间。向获得的混合物中加入25ml甲苯并使获得的混合物加热至室温。将获得的混合物用饱和NaHCO3水溶液和水萃取。将获得的水层用甲苯萃取，将有机相组合，在硫酸钠上干燥并将溶剂蒸发。获得呈黄色溶液形式的粗制28,40-O-二(三乙基甲硅烷基)-32-脱氧雷帕霉素。使获得的溶液采用己烷开始，随后是己烷:叔丁基甲基醚＝3:1在硅胶上进行闪蒸色谱。获得呈白色泡沫形式的高纯度(约98％)的0.573g28,40-O-二(三乙基甲硅烷基)-32-脱氧雷帕霉素。由此获得的28,40-O-二(三乙基甲硅烷基)-32-脱氧雷帕霉素采用2N硫酸水溶液在甲醇中处理(根据WO9641807中所述方法)。获得高纯度的32-脱氧雷帕霉素。
制备原料
实施例A
制备式IEX的化合物，其中REX是下式的基团
将在40ml CH2Cl2中的4.0g28,40-O-二(三乙基甲硅烷基)-32-羟基-雷帕霉素在室温下采用2.75g吡啶和43mg4-二甲基氨基-吡啶处理。向获得的混合物中加入1.275g氯代硫羰基甲酸苯酯并且将获得的混合物在室温下搅拌7小时。将获得的混合物在硅胶上色谱处理(采用甲基叔丁基醚洗脱)。获得呈白色泡沫形式的式IEX的化合物，其中REX是式IIEX的基团。MS(电子喷雾负型)：1324.8(M+HCOO)-，1278.9(M-H)-。1H-NMR证实所提议的结构。
实施例B
制备式IEX的化合物，其中REX是下式的基团
将在45ml CH2Cl2中的5.0g28,40-O-二(三乙基甲硅烷基)-32-羟基-雷帕霉素采用0.052g N-羟基-琥珀酰亚胺和1.04g吡啶处理。向获得的混合物中逐滴添加1.70g氯代硫羰基甲酸4-氟代苯酯以使温度不超过30°。将获得的混合物在室温下搅拌3.5小时，灌入80ml二氯甲烷中并将获得的混合物用水萃取。将获得的有机层用饱和的NaHCO3水溶液和H2O清洗，干燥并使溶剂蒸发以获得在CH2Cl2(约40ml)中的浓溶液。向获得的溶液中加入60ml叔丁基甲基醚并使溶剂蒸发至最终体积为约25ml。出现沉淀。将获得的悬浮液冷却至0-5°45分钟并且通过过滤除去沉淀物。将获得的滤液通过蒸发浓缩并使浓缩残余物在硅胶上进行色谱。获得呈泡沫形式的式IEX的化合物，其中REX是式IIIEX的基团。MS(FAB)：1304(M+Li)+。IR(KBr):3420宽，2956，2936，2876，1746，1627，1504，1458，1376，1294，1242，1191，1145，1107，1007，988，742cm-1。NMR光谱证实所提议的结构。
实施例C
制备式IEX的化合物，其中REX是式IVEX的基团
将在500ml甲苯中的50g28,40-O-二(三乙基甲硅烷基)-32-羟基-雷帕霉素采用11.7g1,1-硫代羰基-二咪唑和533.6mg4-二甲基氨基-吡啶处理，将获得的溶液加热至40°并在该温度下搅拌20小时。向获得的混合物中另外加入0.778g1,1-硫代羰基-二咪唑并在40°下将获得的混合物搅拌2小时。将获得的混合物冷却至0°并采用饱和的NaHCO3水溶液处理。将获得的层分离并将获得的有机层用饱和的NaHCO3水溶液和H2O萃取。将获得的有机层首先使用甲苯，然后使用叔丁基甲基醚/己烷的1:1混合物作为洗脱液在硅胶上进行色谱处理。将溶剂蒸发并获得呈泡沫形式的式IEX的化合物，其中REX是式IVEX的基团。MS(电子喷雾正型):1254.8(M+H)+，1222.8(M-OCH3)+。IR(KBr):3428宽，3133，2936，2876，2824，1746，1730，1650，1626，1532，1460，1415，1387，1326，1285，1232，1192，1167，1142，1107，1075，1005，988，890，867，824，742，656，642，613和560cm-1。产物的NMR光谱证实所提议的结构。

Claims (13)

1.下式的化合物的制备方法：
其中
R1是烷基、烯基、炔基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、苄基、烷氧基苄基或氯苄基，
R2选自下式的化合物
其中
R3选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基；
R4是H、甲基或与R3一起形成C2-6亚烷基；
R5是R6O-CH2-，其中
R6选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基和烷氧羰基烷基；
R7CO-，其中
R7选自H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基或N,N-二取代氨基，其中取代基选自烷基、芳基或芳基烷基；
R8NCH-，其中R8是烷基、芳基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、羟基、烷氧基或芳基磺酰基氨基；-O-CH-O-或取代的二氧次甲基；
Y选自O、(H,OH)和(H,OR9)，其中
R9选自C1-4烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基或芳基；和
X是H，该方法包括
A)
a)采用三(三甲基甲硅烷基)硅烷、(C6-18)烷基硫醇，例如叔十二烷基硫醇和α,α’-偶氮-异丁腈在有机溶剂中处理下式的化合物
其中R1、R2和Y如上定义，并且其中存在的反应性基团呈未被保护或呈被保护的形式，优选呈被保护的形式，或者
b)采用三(三甲基甲硅烷基)硅烷和α,α’-偶氮-异丁腈在有机溶剂中处理下式的化合物
其中R1、R2和Y如上定义并且其中R’是芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯的残基，该芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯经-O-基团键接到环结构的位置32上的C-原子上，并且其中存在的反应性基团是未被保护的、或呈被保护的形式，优选呈被保护的形式，
B)如果存在的话，将保护基团分离，
C)使其中R1、R2和Y如上定义的式I的化合物分离出来，和
D)任选将获得的式I的化合物转化为式I的另一种化合物，例如将其中R1为烷基的式I的化合物转化为其中R1如上定义但不同于烷基的式I的另一种化合物。
2.根据权利要求1的式I的化合物的制备方法，其中使用工艺步骤A)a)，任选地B)、C)和任选地D)。
3.根据权利要求1或2的任一项的方法，其中式V的化合物呈被保护的形式。
4.根据权利要求1的式I的化合物的制备方法，其中使用工艺步骤A)b)，任选地B)、C)和任选地D)。
5.根据权利要求1或3的任一项的方法，其中式VI的化合物呈被保护的形式。
6.根据权利要求1-4的任一项的方法，其中式I的化合物选自16-O-戊-2-炔基-32-脱氧-雷帕霉素；16-O-戊-2-炔基-32-脱氧-40-O-(2-羟基-乙基)-雷帕霉素和32-脱氧-雷帕霉素。
7.根据权利要求6的方法，其中式I的化合物为32-脱氧-雷帕霉素。
8.下式的化合物的制备方法
其中R1、R2和Y如权利要求1-7的任一项中所定义，并且其中R’是芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯的残基，该芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯经-O-原子键接到环结构的位置32上的C-原子上，例如呈被保护的形式的式VI的化合物，该方法包括
采用芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯，其呈反应形式的，例如芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯，其符合下式
其中Hal是卤素，例如溴、氯，并且
ARYL为C6-18芳氧基，或者ARYL是包含选自N、O、S的1-4个杂原子的芳族5元或6元杂环基，条件是杂环基包含至少一个N，该杂环基经杂环氮原子键接到式VII的化合物中的C＝S基团上，或者，在芳基硫羰基氨基甲酸酯的情况下，下式的化合物
其中两个ARYL’彼此独立地为如上针对ARYL所定义的芳族杂环基；
在有机溶剂中在碱的存在下和任选在缩合剂，例如琥珀酰亚胺，例如N-羟基琥珀酰亚胺或4-二甲基氨基吡啶的存在下处理其中X为羟基且R1、R2和Y如权利要求1-7的任一项中所定义的式I的化合物，其例如呈被保护形式，
从反应混合物中分离获得的式VI的化合物。
9.32-脱氧雷帕霉素，其呈溶剂化物的形式的结晶状态。
10.根据权利要求9的32-脱氧雷帕霉素，其呈与有机溶剂溶剂化物的形式。
11.根据权利要求9或10的任一项的32-脱氧雷帕霉素，其呈丙酮溶剂化物的形式。
12.根据权利要求9或10的任一项的32-脱氧雷帕霉素，其呈丙二醇溶剂化物的形式。
13.根据权利要求9的32-脱氧雷帕霉素，其呈水合物形式。
CN201410391783.0A 2006-01-24 2007-01-22 雷帕霉素的制备方法 Pending CN104211716A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0601406.2 2006-01-24
GBGB0601406.2A GB0601406D0 (en) 2006-01-24 2006-01-24 Organic Compounds

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800034190A Division CN101374847A (zh) 2006-01-24 2007-01-22 雷帕霉素的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104211716A true CN104211716A (zh) 2014-12-17

Family

ID=36060760

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800034190A Pending CN101374847A (zh) 2006-01-24 2007-01-22 雷帕霉素的制备方法
CN201410391783.0A Pending CN104211716A (zh) 2006-01-24 2007-01-22 雷帕霉素的制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800034190A Pending CN101374847A (zh) 2006-01-24 2007-01-22 雷帕霉素的制备方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8138344B2 (zh)
EP (1) EP1979359A1 (zh)
JP (2) JP5416412B2 (zh)
KR (1) KR101423343B1 (zh)
CN (2) CN101374847A (zh)
AU (1) AU2007209569B2 (zh)
BR (1) BRPI0707330A2 (zh)
CA (1) CA2637075A1 (zh)
GB (1) GB0601406D0 (zh)
RU (1) RU2448970C2 (zh)
WO (1) WO2007085400A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0601406D0 (en) * 2006-01-24 2006-03-08 Novartis Ag Organic Compounds
WO2014077577A1 (ko) * 2012-11-13 2014-05-22 엘지전자 주식회사 데이터 전송 방법 및 장치와, 데이터 전송 방법 및 장치
SG11201507406YA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Biosensors Int Group Ltd Purification of rapamycin derivatives
EP3109250A1 (en) * 2015-06-23 2016-12-28 Synbias Pharma AG Method for the synthesis of rapamycin derivatives
AR112834A1 (es) 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
WO2020128861A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Novartis Ag Rapamycin derivatives
EA202191983A1 (ru) 2019-01-22 2021-12-01 Аеовиан Фармасьютикалз, Инк. МОДУЛЯТОРЫ mTORC И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
AU2021241718A1 (en) * 2020-03-27 2022-10-20 Aeovian Pharmaceuticals, Inc. mTORC1 modulators and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
WO1996041807A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 Novartis Ag Rapamycin derivatives
JP2003519698A (ja) * 2000-01-07 2003-06-24 トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析
GB0601406D0 (en) * 2006-01-24 2006-03-08 Novartis Ag Organic Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0707330A2 (pt) 2011-05-03
GB0601406D0 (en) 2006-03-08
KR20080090453A (ko) 2008-10-08
JP2009523836A (ja) 2009-06-25
US8138344B2 (en) 2012-03-20
KR101423343B1 (ko) 2014-07-24
EP1979359A1 (en) 2008-10-15
RU2448970C2 (ru) 2012-04-27
CA2637075A1 (en) 2007-08-02
WO2007085400A1 (en) 2007-08-02
RU2008134424A (ru) 2010-02-27
JP5416412B2 (ja) 2014-02-12
US20090012298A1 (en) 2009-01-08
AU2007209569B2 (en) 2011-09-15
AU2007209569A1 (en) 2007-08-02
CN101374847A (zh) 2009-02-25
JP2013136631A (ja) 2013-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104211716A (zh) 雷帕霉素的制备方法
US7153957B2 (en) Regioselective synthesis of CCI-779
KR101818267B1 (ko) 엔테카비르와 그 중간체를 제조하는 방법
KR20150074062A (ko) 담즙산 유도체의 제조 방법
WO2012103959A1 (en) Process for making everolimus
WO2016020664A1 (en) Process for the synthesis of everolimus and intermediates thereof
CN102199180B (zh) 一种卡培他滨的制备方法
CA2630645A1 (en) Scalable process for the preparation of a rapamycin 42-ester from a rapamycin 42-ester boronate
JPS62187485A (ja) ２４，２５−エポキシコレステロ−ル類の製造法
ES2881899T3 (es) Procedimiento de preparación de un inhibidor de fosfodiesterasa 4
JP5492786B2 (ja) ゼラレノンマクロライドアナログを作製するための中間体および方法
CN111793047B (zh) 一种艾日布林中间体的制备方法
WO1992022544A1 (en) Method for separation of gibberellin mixtures
MX2008009469A (en) Process for the preparation of rapamycin derivatives
CA2222785C (en) Vitamin d analogues
WO2016022519A1 (en) Stereochemically defined polypropionates and methods for making and using the same
AU2011254079A1 (en) Process for the preparation of rapamycin derivatives
CN116535363A (zh) 碘叶立德参与的三组分环加成构建异恶唑烷衍生物的合成方法
WO2003080604A1 (en) Dihydroisoxazolyl substituted tetrahydrofuran coompounds as intermediates in the preparation of 2-(purin-9-yl) - tetrahydrofuran derivatives
WO2017182465A1 (en) Process for the preparation of bimatoprost
WO2013048204A2 (en) Process for preparing paclitaxel from 10-deacetylpaclitaxel

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20141217