JP2004059584A - 抗腫瘍活性を有する新規化合物、およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗腫瘍活性を有する新規化合物、その製造方法、それを有効成分とする抗腫瘍剤の提供を課題とする。
【解決手段】一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基又はアリール基を表す。）で表される化合物、その製造方法、それを有効成分とする抗腫瘍剤。
【選択図】 なし
【解決手段】一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基又はアリール基を表す。）で表される化合物、その製造方法、それを有効成分とする抗腫瘍剤。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、坑腫瘍活性を有する新規化合物、その製造方法、それを有効成分とする坑腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
外科療法や放射線療法と並んで、癌化学療法が「癌の治療法」において果たす比重は高い。１９４０年代にナイトロジェンマスタード関連化合物が坑腫瘍剤として臨床使用されたのをはじめとして現在までの約６０年の間にさまざまな種類の坑腫瘍剤が開発されている。しかしながら、臨床使用されている坑腫瘍剤には問題点が存在し、このような問題点としては、副作用、獲得耐性細胞の出現などが挙げられる（例えば、非特許文献１および２を参照）。化学物質の生物活性は、その化学構造に依存するところが大きく、坑腫瘍剤として適する、抗腫瘍活性を有する新規な化合物に対しては、不断の希求があるといえる。
【０００３】
【非特許文献１】Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｌ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８１， １１６−１２４ （１９８９）
【非特許文献２】Ｇｒａｎｔ， Ｃ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５４， ３５７−３６１ （１９９４）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の希求に応えるものであり、抗腫瘍活性を有する新規化合物、その製造方法、それを有効成分とする抗腫瘍剤の提供を課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題の解決のために鋭意検討した結果、抗腫瘍活性を有する新規化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化８】
【０００７】
（式中、Ｒは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基又はアリール基を表す。）で表される新規化合物を提供するものである。本発明の好ましい一形態は、一般式（Ｉ）中、Ｒが直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル基である化合物である。本発明の好ましい一形態は、一般式（Ｉ）中、Ｒが炭素数１から６個の直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル基である化合物である。本発明の好ましい一形態は、一般式（Ｉ）中、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基である化合物である。本発明の好ましい一形態は、以下の式（ＩＩ）：
【０００８】
【化９】
【０００９】
で表される新規化合物である。
また、本発明は、
１） テトラヒドロピラン−２−オールを（エトキシカルボニルエチリデン）トリフェニルホスホランと反応させ、
２） １）の反応産物の遊離の水酸基を保護し、
３） ２）の反応産物のヒドロキシメチル基をホルミル基に変換し、
４） ３）の反応産物を、以下の一般式（Ａ）：
【００１０】
【化１０】
【００１１】
（式中、ＲおよびＸは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基又はアリール基を表す。）
で表されるホスホノ酢酸エステルと反応させ、
５） ４）の反応産物を、塩基およびアセトアルデヒドと反応させ、
６） ５）の反応産物を、形式的に脱水し、
７） ６）の反応産物の保護基を脱保護し、
８） ７）の反応産物を酸化し、
９） ８）の反応産物を、以下の一般式（Ｂ）：
【００１２】
【化１１】
【００１３】
（式中、Ｘは前記と同義である。）
で表されるホスホノプロピオン酸メチルエステルと反応させ、
１０）９）の反応産物を、塩基存在下にアセトニトリルと反応させ、
１１）１０）の反応産物を、以下の一般式（Ｃ）：
【００１４】
【化１２】
【００１５】
（式中、Ｙは、水酸基の保護基を表す。）
で表されるプロパナールと反応させ、
１２）１１）の反応産物をエポキシ化させ、
１３）１２）の反応産物の保護基を脱保護し、
１４）１３）の反応産物のシアノ基を加水分解し、
１５）１４）の反応産物をラクタム化する、
ことを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、以下の一般式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化１３】
【００１７】
（式中、ＲおよびＹは前記と同義である。）で表される新規化合物を提供するものである。
また、本発明は、以下の一般式（ＩＶ）：
【００１８】
【化１４】
【００１９】
（式中、ＲおよびＹは前記と同義である。）で表される化合物に、同化合物を立体選択的にエポキシ化しうる過酸化物を反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法を提供するものである。
本発明はさらに一般式（Ｉ）で表される新規化合物を有効成分とする医薬を提供するものであり、好ましい形態としては、該医薬は抗腫瘍剤である。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の化合物は、以下の一般式（Ｉ）：
【００２１】
【化１５】
【００２２】
（式中、Ｒは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基又はアリール基を表す。）で表される化合物である。
式中、Ｒは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基又はアリール基を表すが、好ましくは、炭素数１から６個の直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基、又はフェニル基などのアリール基、より好ましくは直鎖状または分岐鎖状の炭素数が１から６個のアルキル基を用いることができる。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、又はフェニル基などを用いることができ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基を用いることができる。
【００２３】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は複数の不斉炭素を有しており、また置換基の種類によりさらに１個以上の不斉炭素を有する場合がある。これらの不斉炭素に基づく光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体が存在するが、本発明の範囲には純粋な形態の立体異性体のほか、任意の立体異性体の混合物またはラセミ体などが包含される。また、本発明の化合物はオレフィン性の二重結合を有し、二重結合に基づく幾何異性体が存在するが、純粋な形態の幾何異性体のほか、任意の幾何異性体の混合物も本発明の範囲に包含される。さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在する可能性もあるが、任意の互変異性体またはそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。本発明の化合物は、その一形態として任意の結晶形として存在することができ、水和物または溶媒和物として存在することもできる。また、本発明の化合物は別の形態として、薬学的に許容される塩として存在することもできる。各形態は使用目的に従って、常法により好ましい形態に変換することができる。これらの物質がいずれも本発明の範囲に包含されることはいうまでもない。
【００２４】
本発明の製造方法は一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
本発明化合物の製造方法としては、例えば、以下に示す合成スキーム１で表される経路が好ましいが、この限りではない。合成スキーム１に示される反応経路において使用される酸、塩基、触媒、溶媒、反応温度、反応時間などは通常よく知られる有機合成手法に基づいて、適宜変更することができ、このような変更を含む方法も本発明の製造方法の範囲に属する。さらに、合成スキーム１における化合物６から７への変換過程のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ （ホルナー・エモンス）反応において使用するホスホノアセタートのｔ−ブチル基部分を目的とする一般式（Ｉ）で表される化合物に応じて適当な置換基に置き換えることにより対応する一般式（Ｉ）で表される化合物を製造できる。
【００２５】
【化１６】
【００２６】
以下、合成スキーム１における略号の説明をする。
ＴＢＳＣｌ： ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ： 水素化ジイソブチルアルミニウム（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）
ＮＥＴ３： トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）
ＨＭＰＡ： ヘキサメチルホスホラミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）
ＭｓＣｌ： メシルクロリド（ｍｅｓｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）
ＤＡＢＣＯ： １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１，４−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔａｎｅ）
ｎ−ＢｕＬｉ： ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）
ＴＥＳ： トリエチルシリル（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）
ＴｒＯＯＨ： トリチルペルオキシド（ｔｒｉｔｙｌｐｅｒｏｘｉｄｅ）
ＡｃＯＨ： 酢酸
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ−ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
【００２７】
なお、合成スキーム１における化合物７の製造に用いられるホスホノ酢酸の種々のエステル（化合物（Ａ））は、以下の一般式（Ａ）に表される。
【００２８】
【化１７】
【００２９】
（式中、ＲおよびＸは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基又はアリール基を表す。）
好ましいＲは前記のとおりである。また、Ｘは各々独立に直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル基又はアリール基を表し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、又はフェニル基などであり、このうち、より好ましくはメチル基又はエチル基である。
【００３０】
化合物（Ａ）は、例えば、以下のようにして合成することができる。
２−ブロモプロパン酸の種々のエステル（エステルとしては直鎖状のエステル、分岐状のエステル、又は環状のエステルなど、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、又はフェニルエステルなど）に等モル量のトリアルキルホスファイトあるいはトリアリールホスファイト（アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はイソブチル基など、また、アリール基としてはフェニル基が挙げられるが、メチル基又はエチル基が望ましい）を加える。さらに場合により溶媒を加え、加熱・撹拌する。溶媒は用いなくてもよいが、用いる場合はクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族性溶媒などが望ましい。加熱温度は５０℃から２５０℃の範囲が望ましく、撹拌時間は１０分から１０時間が望ましい。精製はそのまま減圧蒸留を行うか、あるいはシリカゲルクロマトグラフィーなどにより精製する。
なお、例えば、２−ブロモプロパン酸の種々のエステルは２−ブロモプロパノイルクロリドあるいは２−ブロモプロパノイルブロミドと対応するアルコールを三級アミン存在下撹拌することにより、得られる。
【００３１】
ホスホノ酢酸の種々のエステルのうち、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセタートを、例えば、以下のようにして得ることができる。
ｔ−ブチル−２−ブロモプロパナート（２７．３ｇ）にトリエチルホスファイト（２４ｃｃ）を加え、１６０℃で２０分撹拌する。減圧蒸留を行い、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセタート（３２ｇ）（９１％）を得る。
なお、合成スキーム１における化合物１２の製造に用いられるホスホノプロピオン酸メチルエステル（化合物（Ｂ））は、以下の一般式（Ｂ）に表される。
【００３２】
【化１８】
【００３３】
（式中、Ｘは前記と同義である。）
好ましいＸは前記のとおりである。
化合物（Ｂ）のうち、ジエチルホスホノプロピオン酸メチルエステルは、例えば、以下のようにして合成することができる。
トリエチルホスファイト２４．８８ｇとメチル２−ブロモプロピオン酸２５．０ｇを混合し、１６０℃で１２時間加熱還流する。減圧下蒸留（５ｍｍＨｇ， １２０℃）することにより、目的物を２６．２ｇ（収率：７８％）で得る。
なお、合成スキーム１における化合物１４の製造に用いられるプロパナール（化合物（Ｃ））は、以下の一般式（Ｃ）に表される。
【００３４】
【化１９】
【００３５】
（式中、Ｙは、水酸基の保護基を表す。）
Ｙは水酸基の保護基を表し、好ましくはＴＢＤＰＳ （ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）基 、ＴＢＤＭＳ（ＴＢＳと記載することもある） （ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）基、ＴＥＳ（トリエチルシリル）基 、ＴＩＰＳ（トリイソプルピルシリル）基、ＤＭＥＳ （ジメチルエチルシリル）基 、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）基、ＥＥ（エトキシエチル）基 、ＭＯＭ（メトキシメチル）基、Ｂｎ（ベンジル）基などであり、このうち、より好ましくはトリエチルシリル基である。
【００３６】
化合物（Ｃ）のうち、２−（トリエチルシロキシ）プロパナールは、例えば、以下のようにして合成することができる。
メチル ラクタートとイミダゾールのＤＭＦ溶液にトリエチルシリルクロリドを加え、室温で撹拌する。有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することにより、メチル ２−トリエチルシロキシプロパノナートを得る。メチル ２−トリエチルシロキシプロパノナートを水素化イソブチルアルミニウムにより還元し、有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することにより２−トリエチルシロキシ−１−プロパノールを得る。２−トリエチルシロキシ−１−プロパノールを塩基存在下、ＳＯ３・ピリジンなどの酸化剤で酸化し化合物（Ｃ）を得る。
【００３７】
以下、合成スキーム１における各工程について説明する。
合成スキーム１における化合物３は、テトラヒドロピラン−２−オールと（エトキシカルボニルエチリデン）トリフェニルホスホランを、例えば０．１から１０時間還流して反応させることにより得ることができる。テトラヒドロピラン−２−オールと（エトキシカルボニルエチリデン）トリフェニルホスホランは市販の物（例えば、アルドリッチ社製など）を用いることができる。このようにして得られた化合物３は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００３８】
化合物４は、化合物３の遊離の水酸基をＴＢＤＰＳ基、ＴＢＤＭＳ（ＴＢＳ）基、ＴＥＳ基、ＴＩＰＳ基、ＤＭＥＳ基、ＴＨＰ基、ＥＥ基、ＭＯＭ基、Ｂｎ基などの適当な保護基で保護することにより得ることができる。このようにして得られた化合物４は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００３９】
化合物６は、化合物４のヒドロキシメチル基をホルミル基に変換することにより得ることができる。化合物６は、例えば以下のようにして得ることができる。化合物４を水素化イソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、リチウムボロヒドリドなどの還元剤により還元し、化合物５を得る。化合物５は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。次いで、化合物５を、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基存在下に、ＳＯ３・ピリジンなどの酸化剤あるいはオキザリルクロリドなどを用いたスワン酸化で酸化し、化合物６を得ることができる。このようにして得られた化合物６は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００４０】
化合物６に化合物（Ａ）のホスホノ酢酸の種々のエステルを反応させて化合物７を得る。化合物７は例えば次のようにして合成することができる。好ましくは塩基を反応に用いることができ、水素化ナトリウム（水素化ナトリウムに限定されるものではなく、例えば、ブチルリチウム、水素化カリウムなども用いることができる）などの塩基に有機溶媒（望ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）などであるがこれらに限定されるものではない）を加え、この溶液にホスホノ酢酸の種々のエステル（エステルとしては直鎖状のエステル、分岐状のエステル、又は環状のエステルなど、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、又はフェニルエステルなど）を加え、撹拌する。加える温度は−２０℃から６０℃の範囲が望ましく、反応時間は塩基、溶媒の種類によって変わるが、１０分から３時間が望ましい。この溶液に化合物６を有機溶媒に溶かしたものを加え、撹拌する。化合物６を溶かす有機溶媒は、望ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥなどであるがこれらに限定されるものではない。加える温度および撹拌する温度は−２０℃から６０℃の範囲が望ましい。撹拌時間は用いるホスホノ酢酸により異なるが、通常１０分から１２時間の範囲である。このようにして得られたエステルは有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応溶液を緩衝液、塩化アンモニウム水溶液などにあけ、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテルなどのエーテル、酢酸エチルなどのエステルなどで抽出し、抽出液を濃縮して得られる濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
【００４１】
化合物８は、化合物７をリチウムジイソプロピルアミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基存在下にアセトアルデヒドと反応させて得ることができる。このようにして得られた化合物８は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００４２】
化合物９は、化合物８を形式的に脱水して得ることができる。なお、本発明において「形式的な脱水」とは、水酸基と水素原子との脱離反応により二重結合を形成させることを意味し、本発明において「形式的な脱水」とは、修飾（例えばエステル化など）された水酸基と水素原子との脱離反応により二重結合を形成させることも含む。化合物９は例えば次のようにして合成することができる。好ましくはトリエチルアミンなどの塩基およびＤＭＡＰなどの触媒存在下に、塩化スルホニル、スルホン酸無水物などのスルホニル化剤などを反応させることにより遊離の水酸基をエステル化すると同時に脱離反応が進行しＥ−， Ｚ−体のオレフィン誘導体が得られる。次いで、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）などの塩基を作用させることによりオレフィンの異性化反応が進行し、望みの立体を有する化合物９を得ることができる。このようにして得られた化合物９は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００４３】
化合物１０は、化合物９のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などの水酸基の保護基を脱保護して得ることができる。このようにして得られた化合物１０は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００４４】
化合物１１は、化合物１０を、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基存在下に、ＳＯ３・ピリジンなどの酸化剤あるいはオキザリルクロリドなどを用いたスワン酸化で酸化して得ることができる。
【００４５】
化合物１２は、化合物１１に、好ましくはブチルリチウムなどの塩基存在下に、化合物（Ｂ）のホスホノプロピオン酸メチルエステルを反応させて得ることができる。このようにして得られた化合物１２は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００４６】
化合物１３は、化合物１２をブチルリチウム、メチルリチウムなどの塩基存在下にアセトニトリルと反応させて得ることができる。このようにして得られた化合物１３は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００４７】
化合物１４は、化合物１３を、好ましくはエチレンジアンモニウムジアセテート、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナートなどのアンモニウム塩触媒存在下に、化合物（Ｃ）のプロパナールと反応させて得ることができる。このようにして得られた化合物１４は酸性条件下不安定であり、フロリジルを用いたカラムクロマトグラムなどにより速やかに精製することができる。
【００４８】
化合物１５は、化合物１４をエポキシ化して得ることができる。化合物１５は例えば次のようにして合成することができる。好ましくはブチルリチウムなどの塩基存在下に、トリチルペルオキシド、ｔ−ブチルペルオキシドなどの過酸化物と反応させて得ることができる。このようにして得られた化合物１５は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。なお、本工程において、化合物１４を立体選択的にエポキシ化させうる過酸化物を用いることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を立体選択的に合成することができる。化合物１４を「立体選択的にエポキシ化させうる過酸化物」とは、立体的にかさ高い過酸化物であり、具体的にはトリチルペルオキシド、ｔ−ブチルペルオキシドなどが挙げられる。また、本工程の前工程において化合物（Ｃ）の光学活性体を用いることにより一般式（Ｉ）で表される化合物の光学活性体を選択的に合成することが可能である。
【００４９】
化合物１６は、化合物１５のトリエチルシリル基など水酸基の保護基を脱保護して得ることができる。このようにして得られた化合物１６は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００５０】
化合物１８は、化合物１６のシアノ基を加水分解して得ることができる。化合物１８は例えば次のようにして合成することができる。酢酸エチル、ヘキサンなどの有機溶媒を展開液とする薄層クロマトグラフィーにより展開し精製することにより化合物１７および１８を得ることができる。あるいは、化合物１６に酢酸、トシル酸、塩酸などの酸を作用させることによっても化合物１７および化合物１８を得ることができる。化合物１７はアンモニア水などと反応させることにより化合物１８へと変換される。このようにして得られた化合物１８は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００５１】
化合物１は、化合物１８をラクタム化して得ることができる。化合物１は例えば次のようにして合成することができる。好ましくはトリエチルアミンなどの塩基存在下に、ＳＯ３・ピリジン、あるいは、デス−マーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、ピリジニウムクロロクロマートなどの酸化剤と反応させて得ることができる。このようにして得られた化合物１は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００５２】
本発明化合物は、後述する試験例の記載の通り、優れた抗腫瘍活性を示す。本発明の医薬は、該化合物を有効成分とする医薬、好ましくは坑腫瘍剤である。なお、本発明の医薬は、本発明の化合物を有効成分とすること以外は、通常よく知られた薬学的手法に基づいて、製剤化することができ、さらに投与方法および量を決定し、投与することができる。
【００５３】
本発明化合物を有効成分とする医薬を、治療あるいは予防を目的としてヒトに投与する場合は、経口投与、または非経口投与することができる。剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、溶剤等の経口投与剤、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等の非経口剤が挙げられる。また、本化合物はその有効量を、その剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、任意の処理を行い、医薬製剤とすることができる。例えば、注射剤の場合には、適当な担体とともに滅菌処理を行って製剤とする。本発明の医薬の投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、例えば、成人に経口で投与する場合、通常、０．１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１−２０ｍｇ／ｋｇ／日、非経口で投与する場合、通常、０．０１−１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１−２ｍｇ／ｋｇ／日を投与するのが好ましい。これを１日１回あるいは数回に分割して投与することができる。
【００５４】
また、本発明化合物を試薬として使用する場合には、有機溶剤又は含水有機溶剤に溶解して用いることができる。例えば、本発明化合物を含有する本発明の試薬を各種培養細胞系へ直接投与すると癌細胞の成長を抑制することができる。なお、本発明の試薬は、本発明の化合物を含有すること以外は、通常よく知られた生化学的手法に基づいて、調製、使用することができる。使用可能な有機溶剤としては、例えばメタノールやジメチルスルホキシド等を挙げることができる。剤型としては、例えば、粉末などの固形剤、又は有機溶剤若しくは含水有機溶剤に溶解した液体剤などを挙げることができる。通常、上記の化合物を試薬として用いて癌細胞成長抑制作用を発揮させるための効果的な使用量は、培養液中の濃度として、０．１〜１００ μｇ／ｍｌであるが、適切な使用量は培養細胞系の種類や使用目的により異なり、適宜選択可能である。また、必要により上記範囲外の量を用いることができる。
【００５５】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
【実施例１】
以下、テトラヒドロピラン−２−オール（化合物２）を出発原料とする本発明の化合物１の合成法を説明する。合成経路は前記合成スキーム１に示したとおりである。
【００５７】
以下、合成スキーム１の各工程についてさらに詳細に記載する。
（Ｅ）−エチル７−ヒドロキシ−２−メチル−２−ヘプテナート（３） （（Ｅ）−Ｅｔｈｙｌ ７−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｈｅｐｔｅｎａｔｅ（３））の合成
（エトキシカルボニルエチリデン）トリフェニルホスホラン（６４．４０ｇ， ０．１７８ｍｏｌ）のベンゼン溶液（３００ｍｌ）に、テトラヒドロピラン−２−オール（２）（１４．０３ｇ， ０．１３８ｍｏｌ）を加えて、９０℃で１．５時間還流する。その後、室温に戻し、溶媒を減圧留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）により分離精製し、エステル３（２５．１５ｇ， ０．１３５ｍｏｌ）を収率９８％で得る。
【００５８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．４８−１．６１ （４Ｈ， ｍ）， １．８２ （３Ｈ， ｓ），１．９９ （１Ｈ， ｂｓ）， ２．２０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ３．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１．３， ７．３Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ＝１２．３， １４．２， ２４．７， ２８．３， ３２．２， ６０．４， ６２．４， １２７．９， １４１．９， １６８．３； ＩＲ （ｎｅａｔ） ３４２１， ２９３５， １７１２， １６４９， １２７１， １０９５ ｃｍ−１， Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１８Ｏ３ ： Ｃ， ６４．４９； Ｈ，９．７４％． ｆｏｕｎｄ Ｃ，６４．３９ ；Ｈ，９．７５％．
【００５９】
（Ｅ）−エチル７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メチル−２−ヘプテナート（４） （（Ｅ）−Ｅｔｈｙｌ ７−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｈｅｐｔｅｎａｔｅ（４））の合成エステル３（１３．９１ｇ， ０．０７４８ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３００ｍｌ）に、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を４３ｍｌ、イミダゾール（７．６ｇ，０．１１２ｍｏｌ）を加えて、イミダゾールが完全に溶解するまで撹拌する。その後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３．５ｇ， ０．０８９７ｍｏｌ）を加えて、２０分撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（１００ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。無水硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（展開液酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により分離精製し、エステル４（２２．１６ｇ， ０．０７３９ｍｏｌ）を収率９９％で得る。
【００６０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．０１ （６Ｈ， ｓ）， ０．８６ （９Ｈ， ｓ）， １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， １．４０−１．５６ （４Ｈ， ｍ）， １．７９ （３Ｈ， ｓ）， ２．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１．３， ７．５ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ −５．３， １２．３， １４．３， １８．３， ２４．９， ２５．７， ２８．４， ３２．４， ６０．４， ６２．８， １２７．８，１４２．１， １６８．３； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９５２， ２９３１， １７１２， １６５１， １２５５， １１０１， ８３７， ７７５ ｃｍ−１； Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ３２Ｏ３Ｓｉ： Ｃ， ６３．９５； Ｈ， １０．７３％． ｆｏｕｎｄ Ｃ， ６３．７２； Ｈ，１０．４８％．
【００６１】
（Ｅ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メチルヘプト−２−エン−１−オール（５） （（Ｅ）−７−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｈｅｐｔ−２−ｅｎ−１−ｏｌ（５））の合成
エステル４（１５．８４ｇ， ０．０５２８ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２００ｍｌ）に、０．９５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（１３９ｍｌ， ０．１３２ｍｏｌ）を０℃で加えて、１時間撹拌する。撹拌後、メタノール（７ｍｌ， ０．１６０ｍｏｌ）、硫酸ナトリウム１０水和物（６８．０ｇ，０．２１１ｍｏｌ）を加えて、３０分室温で撹拌する。硫酸ナトリウム１０水和物をクロロホルム（２ｌ）を用いてろ過し、溶媒を減圧留去することにより、アルコール５（１３．６０ｇ， ０．０５２８ｍｏｌ）を収率１００％で得る。
【００６２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ０．０２ （６Ｈ， ｓ）， ０．８６ （９Ｈ， ｓ）， １．３２−１．４３ （２Ｈ， ｍ）， １．４３−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．６３ （３Ｈ， ｓ）， １．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ）， ２．０１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ），３．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ）， ３．９７ （２Ｈ， ｓ）， ５．３８ （１Ｈ， ｄｔ Ｊ＝０．８， ７．０ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ −５．３， １３．７， １８．４， ２５．７， ２６．０， ２７．２， ３２．３， ６３．１， ６８．９， １２６．３， １３４．８； ＩＲ （ｎｅａｔ） ３３０７， ２９２９， ２８５８， １６４９， １１０１， ８３７， ７７５ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋） Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ３１Ｏ２Ｓｉ：（Ｍ＋Ｈ＋）， ２５９．２０９３． Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５９．２１０１．
【００６３】
（Ｅ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メチルヘプト−２−エナール（６） （（Ｅ）−７−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｈｅｐｔ−２−ｅｎａｌ（６））の合成
アルコール５（１３．６ｇ）の塩化メチレン溶液（５３ｍｌ）に、トリエチルアミン（３６．５ｍｌ）を加え、０℃に冷却した後、ＳＯ３・ピリジン（２５ ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（５３ｍｌ）を０℃で加えて、１．５時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（５ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査をカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、アルデヒド６（１２．８ｇ）を収率９４％で得る。
【００６４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ０．０２ （６Ｈ， ｓ）， ０．８６ （９Ｈ， ｓ）， １．５１−１．５５ （４Ｈ， ｍ）， １．７０ （３Ｈ， ｓ）， ２．３５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ３．５４−３．６５ （２Ｈ， ｍ）， ６．４６ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１．３， ７．４ Ｈｚ） ， ９．３６ （１Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ＝ ５．３， ９．２， １８．３， ２４．８， ２５．９， ２８．７， ３２．４， ６２．７， １３９．５， １５４．６， １９５．２； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９５２， ２９２９， １６９１， １６４４， １２５５， １１０１， ８３７， ７７５ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋） Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２９Ｏ２Ｓｉ ： （Ｍ＋Ｈ＋）， ２５７．１９３７． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ２５７．１９３２．
【００６５】
（２Ｅ，４Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−メチルノナ−２，４−ジエナート （７） （（２Ｅ，４Ｅ ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ ９−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｙｌｎｏｎａ−２，４−ｄｉｅｎａｔｅ （７））の合成
水素化ナトリウム（１５５．２ｍｇ， ３．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルホスホノアセタート（１．２５７ｇ， ４．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を０℃で加え、室温で０．５時間撹拌する。その後、アルデヒド６（５０３．９ｍｇ， １．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を０℃で加え、室温で０．５時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（１５ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。無水硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により分離精製し、エステル７（６６５．７ｍｇ， １．８８ｍｏｌ）を収率９６％で得る。
【００６６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ０．０２ （６Ｈ， ｓ）， ０．８６ （９Ｈ， ｓ）， １．３５−１．５８ （４Ｈ ，ｍ）， １．４７ （９Ｈ， ｓ）， １．７２ （３Ｈ， ｓ）， ２．１８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ５．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ５．８５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ５．３， １２．２， １８．３， ２５．４， ２５．９， ２８．０， ２８．２， ３２．４， ６２．９， ７９．９， １１７．４， １３２．８， １４１．４， １４８．６， １６７．０； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９２９， ２８５８， １７０９， １６２２， １２５５， １１５１， １１０１， ８３５， ７７５ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３８Ｏ３Ｓｉ： Ｍ， ３５４．２５９０．
Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３５４．２４８８．
【００６７】
（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ＊）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ） −２−［（１Ｓ＊）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチルノナ−３，５−ジエナート （８） （（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−（２Ｒ＊）−９−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ） −２−［（１Ｓ＊）−１−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］−４−ｍｅｔｈｙｌｎｏｎａ−３，５−ｄｉｅｎａｔｅ （８） ）の合成
ジイソプロピルアミン（４０１．４ｍｇ， ３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６．５ｍｌ）に、ＨＭＰＡ（１．６ｍｌ）を加え、その後１．５３Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（２．２ｍｌ， ３．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分撹拌する。その後、エステル７（６６５．７ｍｇ， １．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）を−７８℃で加え、１．５時間撹拌する。撹拌後、アセトアルデヒド（２ｍｌ， ３５．８ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で加え、３時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（３０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０）により分離精製し、アルドールｓｙｎ体８ａ（２６９．４ｍｇ， ０．６７７ｍｏｌ）、アルドールａｎｔｉ体８ｂ（４４９．１ｍｇ， １．１３ｍｍｏｌ）を収率９６％で得る。
【００６８】
Ｓｙｎ−ａｌｄｏｌ ８ａ： １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ０．０２ （６Ｈ， ｓ）， ０．８７ （９Ｈ， ｓ）， １．１２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．５５−１．６１ （２Ｈ， ｍ）， １．７７ （３Ｈ， ｓ）， ２．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， ３．２ ３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， １０．０ Ｈｚ）， ３．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ４．０２−４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ５．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）， ５．６５ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．６， ７．０ Ｈｚ）， ６．１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ５．３， １３．２， １８．３， １９．９， ２５．９， ２８．０， ２９．１， ３２．５， ５２．５， ６２．５， ６８．３， ８１．４， １２２．８， １２９．３， １３４．４， １３８．５， １７２．９； ＩＲ （ｎｅａｔ） ３４５６， ２９５４， ２９２９， １７２５， １７０６， １２５５， １１５３， １１０３， ８３５， ７７５ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ４２Ｏ４Ｓｉ： Ｍ， ３９８．２８５２． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３９８．２８４０．
Ａｎｔｉ−ａｌｄｏｌ ８ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ０．０２ （６Ｈ， ｓ）， ０．８ （９Ｈ， ｓ）， １．１３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， １．５３−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．７８ （３Ｈ ，ｓ）， ２．１３（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ３．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １０．０ Ｈｚ）， ３．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ３．９３−３．９８ （１Ｈ， ｍ）， ５．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）， ５．６４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．６， ７．０ Ｈｚ）， ６．０５ （１Ｈ， ｄ， １５．６Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ５．３， １３．２， １８．３， ２０．７， ２５．９， ２８．０， ２９．１， ３２．４， ５３．９， ６２．５， ６９．２， ８１．３， １２３．９， １２９．３， １３４．４， １３７．４， １７２．９； ＩＲ （ｎｅａｔ） ３４４６， ２９５４， ２９３１， １７３０， １７０９， １２５５， １１５５，１１０１， ８３５， ７７５ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ４２Ｏ４Ｓｉ： Ｍ， ３９８．２８５２． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ３９８．２８６０６２．５， ６９．２， ８１．３， １２３．９， １２９．３， １３４．４， １３７．４， １７２．９
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４４６， ２９５４， ２９３１， １７３０， １７０９， １２５５， １１５５， １１０１， ８３５， ７７５ ｃｍ−１ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ４２Ｏ４Ｓｉ：Ｍ，３９８．２８５２．Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３９８．２８６０
【００６９】
（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ） −２−［（Ｅ）−エチリデン］−４−メチルノナ−３，５−ジエナート（９） （（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−９−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ） −２−［（Ｅ ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｍｅｔｈｙｌｎｏｎａ−３，５−ｄｉｅｎａｔｅ（９））の合成
アルドール８（４．０３ｇ， １０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５ｍｌ）に、触媒量のＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、トリエチルアミン（４．６ｍｌ， ３３．００ｍｍｏｌ）を加えて、その後塩化スルホニル（２．３０ｇ， ２０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）を０℃で加えて、室温で１時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（５０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。無水硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧留去する。
得られたメシラートのメタノール溶液（５０ｍｌ）に、ＤＡＢＣＯ（５．６７ｇ， ５０．６５ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で１２０時間還流する。撹拌後、緩衝溶液（５０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。無水硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により分離精製し、トリエン９（３．３１ｇ， ８．７１ｍｏｌ）を収率８６％、（Ｅ：Ｚ＝１５：１）で得る。
【００７０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ０．０３ （６Ｈ ，ｓ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．５６−１．６４ （２Ｈ， ｍ）， １．６０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．７ Ｈｚ）， １．６７ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．０ Ｈｚ）， ２．１６ （２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ５．６８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．６， ７．０ Ｈｚ）， ５．８９ （１Ｈ， ｓ）， ６．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ＝ −５．３， １４．６， １５．７， １８．３， ２６．０， ２８．１， ２９．１， ３２．５， ６２．６， ８０．３， １２２．７ １２９．６， １３２．４， １３４．５， １３７．５， １３７．９， １６６．８； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９２９， ２８５８， １７１２， １６３５， １２５４， １１７３， １１０１， ８３７， ７７５ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ４０Ｏ３Ｓｉ ：Ｍ， ３８０．２７４７． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３８０．２７２７．
【００７１】
（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｅ）−エチリデン］−９−ヒドロキシ−４−メチルノナ−３，５−ジエナート（１０） （（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ ［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−９−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌｎｏｎａ−３，５−ｄｉｅｎａｔｅ（１０））の合成
トリエン９（１．３０ｇ， ３．４１ｍｏｌ）に、１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−ＴＨＦ溶液（１０．０ｍｌ， １０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、室温で３時間撹拌する。撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）により分離精製し、アルコール１０（８９３．６ｍｇ， ３．３６ｍｏｌ）を収率９９％で得る。
【００７２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ １．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．６０ （３Ｈ， ｓ）， １．６５−１．７１ （６Ｈ， ｍ）， ２．２０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ）， ５．６８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．５， ７．２Ｈｚ）， ５．９０ （１Ｈ， ｓ）， ６．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ ，ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ １４．５， １５．７， ２８．１， ２９．１， ３２．３， ６２．４， ８０．３， １２２．９， １２９．１， １３２．３， １３４．７， １３７．４， １３８．０， １６６．７； ＩＲ （ｎｅａｔ） ３４４０， ２９７８， ２９３３， １７０９， １６３３， １３６７， １２５４， １１７１， １１３４ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２６Ｏ３： Ｍ，２６６．１８８２． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ２６６．１８８０．
【００７３】
（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｅ）−エチリデン］−４−メチル−９−ホルミルオクタ−３，５−ジエネート （１１） （（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ ［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｍｅｔｈｙｌ−９−ｆｏｒｍｙｌｏｃｔａ−３，５−ｄｉｅｎａｔｅ （１１））の合成
アルコール１０（３７９．０ｍｇ， １．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．６０ｍｌ，４．３０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、ＳＯ３・ピリジン（４５２．１ｍｇ， ２．８４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（６ｍｌ）を０℃で加えて、１．５時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（２０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により分離精製し、アルデヒド１１（３７６．５ｍｇ， １．４２ｍｏｌ）を収率１００％で得る。
【００７４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ １．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．５９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ）， １．６６ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．４ Ｈｚ）， ２．４５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ５．６５ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．５， ６．５Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｓ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ９．７７（ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ １４．５， １５．６， ２８．１， ２９．２， ３１．４， ８０．４， １２３．８， １２７．４， １３２．２， １３５．６， １３７．０， １３８．０， １６６．７， １８８．２４； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９７９， １７２４， １６９９， １６３３， １２７９， １２５５， １１７３， １１３４ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２４Ｏ３： Ｍ， ２６４．１７２５． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ２６４．１７３４．
【００７５】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−［（２Ｅ）−エチリデン］−４，１０−ジメチル−１１−オキソメトキシ−１−ウンデカ−３，５，９−トリエネジオエート （１２） （（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｕｎｄｅｃａ−３，５，９−ｔｒｉｅｎｅｄｉｏａｔｅ（１２））の合成
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（化合物１９：２‐（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸メチルエステル（２−（ｄｉｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ））（３．３７ｇ， １５．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（３０ｍｌ）に、１．５０Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（８．０ｍｌ， １２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分撹拌する。その後、アルデヒド１１（１．５９ｇ， ６．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（１５ｍｌ）を室温で加え、０．５時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（３０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。無水硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により分離精製し、エステル１２（２．０１ｇ， ６．０２ｍｏｌ）を収率１００％で得る。
【００７６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．６０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ）， １．６７ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．１， ７．２ Ｈｚ）， １．８２ （３Ｈ， ｓ）， ２．２３−２．３１ （４Ｈ， ｍ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ５．６６ （１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝１５．５ ６．５ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｓ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．５ Ｈｚ）， ６．７３−６．８１ （２Ｈ ，ｍ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１２．５， １４．５， １５．７， ２８．１， ２８．７， ３１．７， ５１．７， ８０．３， １２３．３， １２７．９， １２８．４， １３２．３， １３５．０， １３７．３， １３８．０， １４１．６， １６６．６， １６８．６； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９７９， ２８５２， １７１４， １７０４， １６５０， １６３３， １１７３， １１３３ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３０Ｏ４： Ｍ， ３３４．２１４４． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３３４．２１３９； Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３０Ｏ： Ｃ， ７１．８２； Ｈ， ９．０４％． ｆｏｕｎｄ Ｃ， ７２．００； Ｈ， ８．６４％．
【００７７】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−シアノ−［（２Ｅ）−エチリデン］−４，１０−ジメチル−１１−オキソドデカ−３，５，９−トリエノエート（１３） （（３Ｅ ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−１２−ｃｙａｎｏ−［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏｄｏｄｅｃａ−３，５，９−ｔｒｉｅｎｏａｔｅ（１３））の合成
アセトニトリル（０．０４０ｍｌ，０．７６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に、１．５２Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．３０ｍｌ，０．４５６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えて、１時間撹拌する。撹拌後、エステル１２（８４．５ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を−８８℃で加える。加えた直後、緩衝溶液（１５ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により分離精製し、β−ケトニトリル１３（７２．５ｍｇ， ０．２１１ｍｏｌ）を収率８４％で得る。
【００７８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．６０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ）， １．６７ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．１ Ｈｚ）， １．８２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ）， ２．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．４１ （２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．７５ （２Ｈ， ｓ）， ５．６４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．６， ６．８ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｓ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１．０， ７．２ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ １１．５， １４．５， １５．８， ２８．１， ２８．３， ２９．２， ３１．４， ８０．４３，１１４．２， １２３．９， １２７．４， １３２．１， １３５．７， １３６．３， １３７．０， １３８．２， １４５．５， １６６．５， １８８．２； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９７９， ２９２９， ２２５６， １７０５， １６８１， １６３９， １２８１， １２５４， １１６９， １１３４ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３： Ｍ， ３４３．２１４７． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３４３．２１５３； Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３： Ｃ， ７３．４４； Ｈ， ８．５１； Ｎ， ４．０８％． ｆｏｕｎｄ Ｃ， ７３．５３； Ｈ， ８．７９； Ｎ， ４．０８％．
【００７９】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ，１２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−シアノ−［（２Ｅ）−エチリデン］−４，１０−ジメチル−１１−オキソ−１４−トリエチルシロキシペンタデカ−３，５，９，１２−テトラエノエート（１４） （（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ，１２Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−１２−ｃｙａｎｏ−［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏ−１４−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｐｅｎｔａｄｅｃａ−３，５，９，１２−ｔｅｔｒａｅｎｏａｔｅ（１４））の合成
β−ケトニトリル１３（７３．４ｍｇ， ０．２１４ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１ｍｌ）に（Ｓ）−２−（トリエチルシロキシ）プロパナール、アンモニウム塩（１．７ｍｇ， ０．００９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去する。その後、フロリジルを用いたカラムクロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により、アンモニウム塩を除去後、粗生成物を次の反応に用いる。
【００８０】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−［２−シアノ−３−（１−トリエチルシロキシエチル）オキシラニル］ −［（２Ｅ）−エチリデン］−４，１０−ジメチル−１１−オキソウンデカ−３，５，９−トリエナート（１５）（（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−１１−［２−ｃｙａｎｏ−３−（１−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｏｘｉｒａｎｙｌ］ −［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏｕｎｄｅｃａ−３，５，９−ｔｒｉｅｎａｔｅ（１５））の合成
トリチルペルオキシド（０．５９１ｇ， ２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に、１．４９Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．１５ｍｌ， １．７１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えて、１時間撹拌する。撹拌後、オレフィン１４のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を−７８℃で加え、１時間撹拌する。緩衝溶液（１０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去する。粗生成物を次の反応に用いる。
【００８１】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−［２−シアノ−３−（１−ヒドロキシエチル）オキシラニル］ −［（２Ｅ）−エチリデン］−４，１０−ジメチル−１１−オキソウンデカ−３，５，９−トリエネート（１６）（ （３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−１１−［２−ｃｙａｎｏ−３−（１−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｏｘｉｒａｎｙｌ］ −［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏｕｎｄｅｃａ−３，５，９−ｔｒｉｅｎａｔｅ（１６））の合成
エポキシド１５のアセトニトリル溶液（８ｍｌ）、イオン交換水（１ｍｌ）、ホウフッ化リチウム（０．４００ｇ， ４．２７ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（２０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を素早く、荒いカラムクロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）により過剰のトリチルペルオキシドを除去し、すぐ次の反応に用いる。
【００８２】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−［２−カルバモイル−３−（１−ヒドロキシエチル）オキシラニル］ −［（２Ｅ）−エチリデン］−４，１０−ジメチル−１１−オキソペンタデカ−３，５，９−トリエノエート （１８） （（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−１１−［２−ｃａｒｂａｍｏｙｌ−３−（１−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｏｘｉｒａｎｙｌ］ −［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏｐｅｎｔａｄｅｃａ −３，５，９−ｔｒｉｅｎｏａｔｅ （１８））の合成
ヒドロキシニトリル１６を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で展開する。得られたラクトン１７、およびヒドロキシアミド１８の混合物のメタノール溶液（１ｍｌ）に、アンモニア水（０．２５ｍｌ）を０℃で加え、２０分撹拌する。緩衝溶液（１０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、薄層クロマトグラフィー（展開液酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で分離精製し、ヒドロキシアミド１８（１２．７ｍｇ， ０．０２９０ｍｍｏｌ）を５段階で収率１４％で得る。
【００８３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ）， １．４５ （３Ｈ， ｓ）， １．５９ （３Ｈ， ｓ）， １．６７ （３Ｈ ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．７８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．３７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３７−２．４８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ３．６８−３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ５．６７ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．５， ７．３Ｈｚ）， ５．９１ （１Ｈ， ｓ）， ６．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ６．４１ （１Ｈ， ｓ）， ６．７７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）： １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ＝１１．３， １４．４， １５．６， ２０．３， ２８．１， ２８．９， ３１．３， ６５．５， ６５．５， ６６．１， ８０．６， １２３．４， １２７．８， １３２．２， １３５．０， １３５．８， １３７．８， １３８．２， １４９．７，１６６．８， １６７．３， １９２．９： ＩＲ （ｎｅａｔ） ３４１９， ３３２３， ２９７９， ２９３１，１７０９， １６６８， １６３３， １５９７， １４３５， １２５４， １１６９ ｃｍ−１
【００８４】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチリデン−１１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−１−イル）−４，１０−ジメチル−１１−オキソウンデカ−３，５，９−トリエノエート（１）（（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−２−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ−１１−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−６−ｏｘａ−３−ａｚａ−ｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘ−１−ｙｌ）−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏｕｎｄｅｃａ−３，５，９−ｔｒｉｅｎｏａｔｅ（１））の合成
ヒドロキシアミド１８ （１１．７ｍｇ， ０．０２５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に、トリエチルアミン（７２μｌ，０．５１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、ＳＯ３・ピリジン（５６．２ｍｇ， ０．３５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（０．３ｍｌ）を０℃で加えて、２時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（１０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）により分離精製し、本発明化合物１（５．２ｍｇ， ０．０１２１ｍｏｌ）を収率４８％で得る。
【００８５】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ＝１．４８ （９Ｈ， ｓ）， １．５８ （３Ｈ， ｓ）， １．６１ （６Ｈ， ｓ）， １．７２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝７．３Ｈｚ）， １．８６ （３Ｈ， ｓ）， ２．２８−２．３９ （３Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８７ （１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ４．２５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ５．６６ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．３， １５．６Ｈｚ）， ５．８７ （１Ｈ， ｓ）， ６．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．７Ｈｚ）， ６．３８ （１Ｈ， ｓ）， ６．７８−６．８５ （２Ｈ ，ｍ）： １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ＝１１．３， １４．３， １５．６， ２２．４， ２７．９， ２８．１， ３１．２， ６２．２， ６４．７， ８１．５， ８３．７， １２２．８， １２８．０， １３１．８， １３６．０， １３６．４， １３９．１， １３９．４， １４６．８， １６７．８， １６９．５， １８９．７： ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１７， ２９７９， ２９２９， １７０９， １６８２， １６３５， １３６７， １２８４， １２５７， １１６７， １１３６ ｃｍ−１： ［α］Ｄ ２６ ＋２３ （Ｃ＝０．０９， ＭｅＯＨ）： ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ６： Ｍ，４３１．２３０８． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ４３１．２２９７．
【００８６】
本発明の化合物の活性を以下の方法に従って測定した。
【試験例】本発明の化合物１の抗腫瘍活性
ヒト神経芽腫細胞ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞をＤＭＥＭ培地（ダルベッコ改変イーグル培地）（５％牛胎仔血清を含む）で培養した。これに一連の希釈系列の本発明化合物１を添加し４８時間、５％ 二酸化炭素雰囲気下、３７℃で培養した後、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）試薬を加えさらに２〜４時間培養後、５７０ｎｍの吸光度を測定し生存率を算出した。その結果、本発明の化合物１の５０％増殖阻害濃度は０．４ μｇ／ｍｌの濃度であった。
この結果は、本発明の化合物１が抗腫瘍剤として有効であることを示している。
【００８７】
【発明の効果】
本発明の新規化合物は、坑腫瘍活性を有し、坑腫瘍剤として優れている。
【発明の属する技術分野】
本発明は、坑腫瘍活性を有する新規化合物、その製造方法、それを有効成分とする坑腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
外科療法や放射線療法と並んで、癌化学療法が「癌の治療法」において果たす比重は高い。１９４０年代にナイトロジェンマスタード関連化合物が坑腫瘍剤として臨床使用されたのをはじめとして現在までの約６０年の間にさまざまな種類の坑腫瘍剤が開発されている。しかしながら、臨床使用されている坑腫瘍剤には問題点が存在し、このような問題点としては、副作用、獲得耐性細胞の出現などが挙げられる（例えば、非特許文献１および２を参照）。化学物質の生物活性は、その化学構造に依存するところが大きく、坑腫瘍剤として適する、抗腫瘍活性を有する新規な化合物に対しては、不断の希求があるといえる。
【０００３】
【非特許文献１】Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｌ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８１， １１６−１２４ （１９８９）
【非特許文献２】Ｇｒａｎｔ， Ｃ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５４， ３５７−３６１ （１９９４）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の希求に応えるものであり、抗腫瘍活性を有する新規化合物、その製造方法、それを有効成分とする抗腫瘍剤の提供を課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題の解決のために鋭意検討した結果、抗腫瘍活性を有する新規化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化８】
（式中、Ｒは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基又はアリール基を表す。）で表される新規化合物を提供するものである。本発明の好ましい一形態は、一般式（Ｉ）中、Ｒが直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル基である化合物である。本発明の好ましい一形態は、一般式（Ｉ）中、Ｒが炭素数１から６個の直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル基である化合物である。本発明の好ましい一形態は、一般式（Ｉ）中、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基である化合物である。本発明の好ましい一形態は、以下の式（ＩＩ）：
【０００８】
【化９】
で表される新規化合物である。
また、本発明は、
１） テトラヒドロピラン−２−オールを（エトキシカルボニルエチリデン）トリフェニルホスホランと反応させ、
２） １）の反応産物の遊離の水酸基を保護し、
３） ２）の反応産物のヒドロキシメチル基をホルミル基に変換し、
４） ３）の反応産物を、以下の一般式（Ａ）：
【００１０】
【化１０】
（式中、ＲおよびＸは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基又はアリール基を表す。）
で表されるホスホノ酢酸エステルと反応させ、
５） ４）の反応産物を、塩基およびアセトアルデヒドと反応させ、
６） ５）の反応産物を、形式的に脱水し、
７） ６）の反応産物の保護基を脱保護し、
８） ７）の反応産物を酸化し、
９） ８）の反応産物を、以下の一般式（Ｂ）：
【００１２】
【化１１】
（式中、Ｘは前記と同義である。）
で表されるホスホノプロピオン酸メチルエステルと反応させ、
１０）９）の反応産物を、塩基存在下にアセトニトリルと反応させ、
１１）１０）の反応産物を、以下の一般式（Ｃ）：
【００１４】
【化１２】
（式中、Ｙは、水酸基の保護基を表す。）
で表されるプロパナールと反応させ、
１２）１１）の反応産物をエポキシ化させ、
１３）１２）の反応産物の保護基を脱保護し、
１４）１３）の反応産物のシアノ基を加水分解し、
１５）１４）の反応産物をラクタム化する、
ことを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、以下の一般式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化１３】
（式中、ＲおよびＹは前記と同義である。）で表される新規化合物を提供するものである。
また、本発明は、以下の一般式（ＩＶ）：
【００１８】
【化１４】
（式中、ＲおよびＹは前記と同義である。）で表される化合物に、同化合物を立体選択的にエポキシ化しうる過酸化物を反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法を提供するものである。
本発明はさらに一般式（Ｉ）で表される新規化合物を有効成分とする医薬を提供するものであり、好ましい形態としては、該医薬は抗腫瘍剤である。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の化合物は、以下の一般式（Ｉ）：
【００２１】
【化１５】
（式中、Ｒは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基又はアリール基を表す。）で表される化合物である。
式中、Ｒは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基又はアリール基を表すが、好ましくは、炭素数１から６個の直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基、又はフェニル基などのアリール基、より好ましくは直鎖状または分岐鎖状の炭素数が１から６個のアルキル基を用いることができる。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、又はフェニル基などを用いることができ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基を用いることができる。
【００２３】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は複数の不斉炭素を有しており、また置換基の種類によりさらに１個以上の不斉炭素を有する場合がある。これらの不斉炭素に基づく光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体が存在するが、本発明の範囲には純粋な形態の立体異性体のほか、任意の立体異性体の混合物またはラセミ体などが包含される。また、本発明の化合物はオレフィン性の二重結合を有し、二重結合に基づく幾何異性体が存在するが、純粋な形態の幾何異性体のほか、任意の幾何異性体の混合物も本発明の範囲に包含される。さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在する可能性もあるが、任意の互変異性体またはそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。本発明の化合物は、その一形態として任意の結晶形として存在することができ、水和物または溶媒和物として存在することもできる。また、本発明の化合物は別の形態として、薬学的に許容される塩として存在することもできる。各形態は使用目的に従って、常法により好ましい形態に変換することができる。これらの物質がいずれも本発明の範囲に包含されることはいうまでもない。
【００２４】
本発明の製造方法は一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
本発明化合物の製造方法としては、例えば、以下に示す合成スキーム１で表される経路が好ましいが、この限りではない。合成スキーム１に示される反応経路において使用される酸、塩基、触媒、溶媒、反応温度、反応時間などは通常よく知られる有機合成手法に基づいて、適宜変更することができ、このような変更を含む方法も本発明の製造方法の範囲に属する。さらに、合成スキーム１における化合物６から７への変換過程のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ （ホルナー・エモンス）反応において使用するホスホノアセタートのｔ−ブチル基部分を目的とする一般式（Ｉ）で表される化合物に応じて適当な置換基に置き換えることにより対応する一般式（Ｉ）で表される化合物を製造できる。
【００２５】
【化１６】
以下、合成スキーム１における略号の説明をする。
ＴＢＳＣｌ： ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ： 水素化ジイソブチルアルミニウム（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）
ＮＥＴ３： トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）
ＨＭＰＡ： ヘキサメチルホスホラミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）
ＭｓＣｌ： メシルクロリド（ｍｅｓｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）
ＤＡＢＣＯ： １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１，４−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔａｎｅ）
ｎ−ＢｕＬｉ： ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）
ＴＥＳ： トリエチルシリル（ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）
ＴｒＯＯＨ： トリチルペルオキシド（ｔｒｉｔｙｌｐｅｒｏｘｉｄｅ）
ＡｃＯＨ： 酢酸
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ−ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
【００２７】
なお、合成スキーム１における化合物７の製造に用いられるホスホノ酢酸の種々のエステル（化合物（Ａ））は、以下の一般式（Ａ）に表される。
【００２８】
【化１７】
（式中、ＲおよびＸは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル基又はアリール基を表す。）
好ましいＲは前記のとおりである。また、Ｘは各々独立に直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル基又はアリール基を表し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、又はフェニル基などであり、このうち、より好ましくはメチル基又はエチル基である。
【００３０】
化合物（Ａ）は、例えば、以下のようにして合成することができる。
２−ブロモプロパン酸の種々のエステル（エステルとしては直鎖状のエステル、分岐状のエステル、又は環状のエステルなど、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、又はフェニルエステルなど）に等モル量のトリアルキルホスファイトあるいはトリアリールホスファイト（アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はイソブチル基など、また、アリール基としてはフェニル基が挙げられるが、メチル基又はエチル基が望ましい）を加える。さらに場合により溶媒を加え、加熱・撹拌する。溶媒は用いなくてもよいが、用いる場合はクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族性溶媒などが望ましい。加熱温度は５０℃から２５０℃の範囲が望ましく、撹拌時間は１０分から１０時間が望ましい。精製はそのまま減圧蒸留を行うか、あるいはシリカゲルクロマトグラフィーなどにより精製する。
なお、例えば、２−ブロモプロパン酸の種々のエステルは２−ブロモプロパノイルクロリドあるいは２−ブロモプロパノイルブロミドと対応するアルコールを三級アミン存在下撹拌することにより、得られる。
【００３１】
ホスホノ酢酸の種々のエステルのうち、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセタートを、例えば、以下のようにして得ることができる。
ｔ−ブチル−２−ブロモプロパナート（２７．３ｇ）にトリエチルホスファイト（２４ｃｃ）を加え、１６０℃で２０分撹拌する。減圧蒸留を行い、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセタート（３２ｇ）（９１％）を得る。
なお、合成スキーム１における化合物１２の製造に用いられるホスホノプロピオン酸メチルエステル（化合物（Ｂ））は、以下の一般式（Ｂ）に表される。
【００３２】
【化１８】
（式中、Ｘは前記と同義である。）
好ましいＸは前記のとおりである。
化合物（Ｂ）のうち、ジエチルホスホノプロピオン酸メチルエステルは、例えば、以下のようにして合成することができる。
トリエチルホスファイト２４．８８ｇとメチル２−ブロモプロピオン酸２５．０ｇを混合し、１６０℃で１２時間加熱還流する。減圧下蒸留（５ｍｍＨｇ， １２０℃）することにより、目的物を２６．２ｇ（収率：７８％）で得る。
なお、合成スキーム１における化合物１４の製造に用いられるプロパナール（化合物（Ｃ））は、以下の一般式（Ｃ）に表される。
【００３４】
【化１９】
（式中、Ｙは、水酸基の保護基を表す。）
Ｙは水酸基の保護基を表し、好ましくはＴＢＤＰＳ （ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）基 、ＴＢＤＭＳ（ＴＢＳと記載することもある） （ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）基、ＴＥＳ（トリエチルシリル）基 、ＴＩＰＳ（トリイソプルピルシリル）基、ＤＭＥＳ （ジメチルエチルシリル）基 、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）基、ＥＥ（エトキシエチル）基 、ＭＯＭ（メトキシメチル）基、Ｂｎ（ベンジル）基などであり、このうち、より好ましくはトリエチルシリル基である。
【００３６】
化合物（Ｃ）のうち、２−（トリエチルシロキシ）プロパナールは、例えば、以下のようにして合成することができる。
メチル ラクタートとイミダゾールのＤＭＦ溶液にトリエチルシリルクロリドを加え、室温で撹拌する。有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することにより、メチル ２−トリエチルシロキシプロパノナートを得る。メチル ２−トリエチルシロキシプロパノナートを水素化イソブチルアルミニウムにより還元し、有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することにより２−トリエチルシロキシ−１−プロパノールを得る。２−トリエチルシロキシ−１−プロパノールを塩基存在下、ＳＯ３・ピリジンなどの酸化剤で酸化し化合物（Ｃ）を得る。
【００３７】
以下、合成スキーム１における各工程について説明する。
合成スキーム１における化合物３は、テトラヒドロピラン−２−オールと（エトキシカルボニルエチリデン）トリフェニルホスホランを、例えば０．１から１０時間還流して反応させることにより得ることができる。テトラヒドロピラン−２−オールと（エトキシカルボニルエチリデン）トリフェニルホスホランは市販の物（例えば、アルドリッチ社製など）を用いることができる。このようにして得られた化合物３は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００３８】
化合物４は、化合物３の遊離の水酸基をＴＢＤＰＳ基、ＴＢＤＭＳ（ＴＢＳ）基、ＴＥＳ基、ＴＩＰＳ基、ＤＭＥＳ基、ＴＨＰ基、ＥＥ基、ＭＯＭ基、Ｂｎ基などの適当な保護基で保護することにより得ることができる。このようにして得られた化合物４は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００３９】
化合物６は、化合物４のヒドロキシメチル基をホルミル基に変換することにより得ることができる。化合物６は、例えば以下のようにして得ることができる。化合物４を水素化イソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、リチウムボロヒドリドなどの還元剤により還元し、化合物５を得る。化合物５は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。次いで、化合物５を、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基存在下に、ＳＯ３・ピリジンなどの酸化剤あるいはオキザリルクロリドなどを用いたスワン酸化で酸化し、化合物６を得ることができる。このようにして得られた化合物６は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００４０】
化合物６に化合物（Ａ）のホスホノ酢酸の種々のエステルを反応させて化合物７を得る。化合物７は例えば次のようにして合成することができる。好ましくは塩基を反応に用いることができ、水素化ナトリウム（水素化ナトリウムに限定されるものではなく、例えば、ブチルリチウム、水素化カリウムなども用いることができる）などの塩基に有機溶媒（望ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）などであるがこれらに限定されるものではない）を加え、この溶液にホスホノ酢酸の種々のエステル（エステルとしては直鎖状のエステル、分岐状のエステル、又は環状のエステルなど、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、又はフェニルエステルなど）を加え、撹拌する。加える温度は−２０℃から６０℃の範囲が望ましく、反応時間は塩基、溶媒の種類によって変わるが、１０分から３時間が望ましい。この溶液に化合物６を有機溶媒に溶かしたものを加え、撹拌する。化合物６を溶かす有機溶媒は、望ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥなどであるがこれらに限定されるものではない。加える温度および撹拌する温度は−２０℃から６０℃の範囲が望ましい。撹拌時間は用いるホスホノ酢酸により異なるが、通常１０分から１２時間の範囲である。このようにして得られたエステルは有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応溶液を緩衝液、塩化アンモニウム水溶液などにあけ、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテルなどのエーテル、酢酸エチルなどのエステルなどで抽出し、抽出液を濃縮して得られる濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
【００４１】
化合物８は、化合物７をリチウムジイソプロピルアミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基存在下にアセトアルデヒドと反応させて得ることができる。このようにして得られた化合物８は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００４２】
化合物９は、化合物８を形式的に脱水して得ることができる。なお、本発明において「形式的な脱水」とは、水酸基と水素原子との脱離反応により二重結合を形成させることを意味し、本発明において「形式的な脱水」とは、修飾（例えばエステル化など）された水酸基と水素原子との脱離反応により二重結合を形成させることも含む。化合物９は例えば次のようにして合成することができる。好ましくはトリエチルアミンなどの塩基およびＤＭＡＰなどの触媒存在下に、塩化スルホニル、スルホン酸無水物などのスルホニル化剤などを反応させることにより遊離の水酸基をエステル化すると同時に脱離反応が進行しＥ−， Ｚ−体のオレフィン誘導体が得られる。次いで、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）などの塩基を作用させることによりオレフィンの異性化反応が進行し、望みの立体を有する化合物９を得ることができる。このようにして得られた化合物９は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００４３】
化合物１０は、化合物９のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などの水酸基の保護基を脱保護して得ることができる。このようにして得られた化合物１０は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００４４】
化合物１１は、化合物１０を、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基存在下に、ＳＯ３・ピリジンなどの酸化剤あるいはオキザリルクロリドなどを用いたスワン酸化で酸化して得ることができる。
【００４５】
化合物１２は、化合物１１に、好ましくはブチルリチウムなどの塩基存在下に、化合物（Ｂ）のホスホノプロピオン酸メチルエステルを反応させて得ることができる。このようにして得られた化合物１２は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００４６】
化合物１３は、化合物１２をブチルリチウム、メチルリチウムなどの塩基存在下にアセトニトリルと反応させて得ることができる。このようにして得られた化合物１３は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００４７】
化合物１４は、化合物１３を、好ましくはエチレンジアンモニウムジアセテート、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナートなどのアンモニウム塩触媒存在下に、化合物（Ｃ）のプロパナールと反応させて得ることができる。このようにして得られた化合物１４は酸性条件下不安定であり、フロリジルを用いたカラムクロマトグラムなどにより速やかに精製することができる。
【００４８】
化合物１５は、化合物１４をエポキシ化して得ることができる。化合物１５は例えば次のようにして合成することができる。好ましくはブチルリチウムなどの塩基存在下に、トリチルペルオキシド、ｔ−ブチルペルオキシドなどの過酸化物と反応させて得ることができる。このようにして得られた化合物１５は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。なお、本工程において、化合物１４を立体選択的にエポキシ化させうる過酸化物を用いることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を立体選択的に合成することができる。化合物１４を「立体選択的にエポキシ化させうる過酸化物」とは、立体的にかさ高い過酸化物であり、具体的にはトリチルペルオキシド、ｔ−ブチルペルオキシドなどが挙げられる。また、本工程の前工程において化合物（Ｃ）の光学活性体を用いることにより一般式（Ｉ）で表される化合物の光学活性体を選択的に合成することが可能である。
【００４９】
化合物１６は、化合物１５のトリエチルシリル基など水酸基の保護基を脱保護して得ることができる。このようにして得られた化合物１６は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００５０】
化合物１８は、化合物１６のシアノ基を加水分解して得ることができる。化合物１８は例えば次のようにして合成することができる。酢酸エチル、ヘキサンなどの有機溶媒を展開液とする薄層クロマトグラフィーにより展開し精製することにより化合物１７および１８を得ることができる。あるいは、化合物１６に酢酸、トシル酸、塩酸などの酸を作用させることによっても化合物１７および化合物１８を得ることができる。化合物１７はアンモニア水などと反応させることにより化合物１８へと変換される。このようにして得られた化合物１８は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００５１】
化合物１は、化合物１８をラクタム化して得ることができる。化合物１は例えば次のようにして合成することができる。好ましくはトリエチルアミンなどの塩基存在下に、ＳＯ３・ピリジン、あるいは、デス−マーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、ピリジニウムクロロクロマートなどの酸化剤と反応させて得ることができる。このようにして得られた化合物１は有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法により単離・精製することができる。
【００５２】
本発明化合物は、後述する試験例の記載の通り、優れた抗腫瘍活性を示す。本発明の医薬は、該化合物を有効成分とする医薬、好ましくは坑腫瘍剤である。なお、本発明の医薬は、本発明の化合物を有効成分とすること以外は、通常よく知られた薬学的手法に基づいて、製剤化することができ、さらに投与方法および量を決定し、投与することができる。
【００５３】
本発明化合物を有効成分とする医薬を、治療あるいは予防を目的としてヒトに投与する場合は、経口投与、または非経口投与することができる。剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、溶剤等の経口投与剤、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等の非経口剤が挙げられる。また、本化合物はその有効量を、その剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、任意の処理を行い、医薬製剤とすることができる。例えば、注射剤の場合には、適当な担体とともに滅菌処理を行って製剤とする。本発明の医薬の投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、例えば、成人に経口で投与する場合、通常、０．１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１−２０ｍｇ／ｋｇ／日、非経口で投与する場合、通常、０．０１−１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１−２ｍｇ／ｋｇ／日を投与するのが好ましい。これを１日１回あるいは数回に分割して投与することができる。
【００５４】
また、本発明化合物を試薬として使用する場合には、有機溶剤又は含水有機溶剤に溶解して用いることができる。例えば、本発明化合物を含有する本発明の試薬を各種培養細胞系へ直接投与すると癌細胞の成長を抑制することができる。なお、本発明の試薬は、本発明の化合物を含有すること以外は、通常よく知られた生化学的手法に基づいて、調製、使用することができる。使用可能な有機溶剤としては、例えばメタノールやジメチルスルホキシド等を挙げることができる。剤型としては、例えば、粉末などの固形剤、又は有機溶剤若しくは含水有機溶剤に溶解した液体剤などを挙げることができる。通常、上記の化合物を試薬として用いて癌細胞成長抑制作用を発揮させるための効果的な使用量は、培養液中の濃度として、０．１〜１００ μｇ／ｍｌであるが、適切な使用量は培養細胞系の種類や使用目的により異なり、適宜選択可能である。また、必要により上記範囲外の量を用いることができる。
【００５５】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
【実施例１】
以下、テトラヒドロピラン−２−オール（化合物２）を出発原料とする本発明の化合物１の合成法を説明する。合成経路は前記合成スキーム１に示したとおりである。
【００５７】
以下、合成スキーム１の各工程についてさらに詳細に記載する。
（Ｅ）−エチル７−ヒドロキシ−２−メチル−２−ヘプテナート（３） （（Ｅ）−Ｅｔｈｙｌ ７−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｈｅｐｔｅｎａｔｅ（３））の合成
（エトキシカルボニルエチリデン）トリフェニルホスホラン（６４．４０ｇ， ０．１７８ｍｏｌ）のベンゼン溶液（３００ｍｌ）に、テトラヒドロピラン−２−オール（２）（１４．０３ｇ， ０．１３８ｍｏｌ）を加えて、９０℃で１．５時間還流する。その後、室温に戻し、溶媒を減圧留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）により分離精製し、エステル３（２５．１５ｇ， ０．１３５ｍｏｌ）を収率９８％で得る。
【００５８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．４８−１．６１ （４Ｈ， ｍ）， １．８２ （３Ｈ， ｓ），１．９９ （１Ｈ， ｂｓ）， ２．２０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ３．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１．３， ７．３Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ＝１２．３， １４．２， ２４．７， ２８．３， ３２．２， ６０．４， ６２．４， １２７．９， １４１．９， １６８．３； ＩＲ （ｎｅａｔ） ３４２１， ２９３５， １７１２， １６４９， １２７１， １０９５ ｃｍ−１， Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１８Ｏ３ ： Ｃ， ６４．４９； Ｈ，９．７４％． ｆｏｕｎｄ Ｃ，６４．３９ ；Ｈ，９．７５％．
【００５９】
（Ｅ）−エチル７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メチル−２−ヘプテナート（４） （（Ｅ）−Ｅｔｈｙｌ ７−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｈｅｐｔｅｎａｔｅ（４））の合成エステル３（１３．９１ｇ， ０．０７４８ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３００ｍｌ）に、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を４３ｍｌ、イミダゾール（７．６ｇ，０．１１２ｍｏｌ）を加えて、イミダゾールが完全に溶解するまで撹拌する。その後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３．５ｇ， ０．０８９７ｍｏｌ）を加えて、２０分撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（１００ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。無水硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（展開液酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により分離精製し、エステル４（２２．１６ｇ， ０．０７３９ｍｏｌ）を収率９９％で得る。
【００６０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．０１ （６Ｈ， ｓ）， ０．８６ （９Ｈ， ｓ）， １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， １．４０−１．５６ （４Ｈ， ｍ）， １．７９ （３Ｈ， ｓ）， ２．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１．３， ７．５ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ −５．３， １２．３， １４．３， １８．３， ２４．９， ２５．７， ２８．４， ３２．４， ６０．４， ６２．８， １２７．８，１４２．１， １６８．３； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９５２， ２９３１， １７１２， １６５１， １２５５， １１０１， ８３７， ７７５ ｃｍ−１； Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ３２Ｏ３Ｓｉ： Ｃ， ６３．９５； Ｈ， １０．７３％． ｆｏｕｎｄ Ｃ， ６３．７２； Ｈ，１０．４８％．
【００６１】
（Ｅ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メチルヘプト−２−エン−１−オール（５） （（Ｅ）−７−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｈｅｐｔ−２−ｅｎ−１−ｏｌ（５））の合成
エステル４（１５．８４ｇ， ０．０５２８ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２００ｍｌ）に、０．９５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（１３９ｍｌ， ０．１３２ｍｏｌ）を０℃で加えて、１時間撹拌する。撹拌後、メタノール（７ｍｌ， ０．１６０ｍｏｌ）、硫酸ナトリウム１０水和物（６８．０ｇ，０．２１１ｍｏｌ）を加えて、３０分室温で撹拌する。硫酸ナトリウム１０水和物をクロロホルム（２ｌ）を用いてろ過し、溶媒を減圧留去することにより、アルコール５（１３．６０ｇ， ０．０５２８ｍｏｌ）を収率１００％で得る。
【００６２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ０．０２ （６Ｈ， ｓ）， ０．８６ （９Ｈ， ｓ）， １．３２−１．４３ （２Ｈ， ｍ）， １．４３−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．６３ （３Ｈ， ｓ）， １．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ）， ２．０１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ），３．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ）， ３．９７ （２Ｈ， ｓ）， ５．３８ （１Ｈ， ｄｔ Ｊ＝０．８， ７．０ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ −５．３， １３．７， １８．４， ２５．７， ２６．０， ２７．２， ３２．３， ６３．１， ６８．９， １２６．３， １３４．８； ＩＲ （ｎｅａｔ） ３３０７， ２９２９， ２８５８， １６４９， １１０１， ８３７， ７７５ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋） Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ３１Ｏ２Ｓｉ：（Ｍ＋Ｈ＋）， ２５９．２０９３． Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５９．２１０１．
【００６３】
（Ｅ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−メチルヘプト−２−エナール（６） （（Ｅ）−７−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ）−２−ｍｅｔｈｙｌｈｅｐｔ−２−ｅｎａｌ（６））の合成
アルコール５（１３．６ｇ）の塩化メチレン溶液（５３ｍｌ）に、トリエチルアミン（３６．５ｍｌ）を加え、０℃に冷却した後、ＳＯ３・ピリジン（２５ ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（５３ｍｌ）を０℃で加えて、１．５時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（５ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査をカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、アルデヒド６（１２．８ｇ）を収率９４％で得る。
【００６４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ０．０２ （６Ｈ， ｓ）， ０．８６ （９Ｈ， ｓ）， １．５１−１．５５ （４Ｈ， ｍ）， １．７０ （３Ｈ， ｓ）， ２．３５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ３．５４−３．６５ （２Ｈ， ｍ）， ６．４６ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１．３， ７．４ Ｈｚ） ， ９．３６ （１Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ＝ ５．３， ９．２， １８．３， ２４．８， ２５．９， ２８．７， ３２．４， ６２．７， １３９．５， １５４．６， １９５．２； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９５２， ２９２９， １６９１， １６４４， １２５５， １１０１， ８３７， ７７５ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋） Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２９Ｏ２Ｓｉ ： （Ｍ＋Ｈ＋）， ２５７．１９３７． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ２５７．１９３２．
【００６５】
（２Ｅ，４Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−メチルノナ−２，４−ジエナート （７） （（２Ｅ，４Ｅ ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ ９−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｙｌｎｏｎａ−２，４−ｄｉｅｎａｔｅ （７））の合成
水素化ナトリウム（１５５．２ｍｇ， ３．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルホスホノアセタート（１．２５７ｇ， ４．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を０℃で加え、室温で０．５時間撹拌する。その後、アルデヒド６（５０３．９ｍｇ， １．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を０℃で加え、室温で０．５時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（１５ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。無水硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により分離精製し、エステル７（６６５．７ｍｇ， １．８８ｍｏｌ）を収率９６％で得る。
【００６６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ０．０２ （６Ｈ， ｓ）， ０．８６ （９Ｈ， ｓ）， １．３５−１．５８ （４Ｈ ，ｍ）， １．４７ （９Ｈ， ｓ）， １．７２ （３Ｈ， ｓ）， ２．１８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ５．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ５．８５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ５．３， １２．２， １８．３， ２５．４， ２５．９， ２８．０， ２８．２， ３２．４， ６２．９， ７９．９， １１７．４， １３２．８， １４１．４， １４８．６， １６７．０； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９２９， ２８５８， １７０９， １６２２， １２５５， １１５１， １１０１， ８３５， ７７５ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３８Ｏ３Ｓｉ： Ｍ， ３５４．２５９０．
Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３５４．２４８８．
【００６７】
（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ＊）−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ） −２−［（１Ｓ＊）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチルノナ−３，５−ジエナート （８） （（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−（２Ｒ＊）−９−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ） −２−［（１Ｓ＊）−１−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］−４−ｍｅｔｈｙｌｎｏｎａ−３，５−ｄｉｅｎａｔｅ （８） ）の合成
ジイソプロピルアミン（４０１．４ｍｇ， ３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６．５ｍｌ）に、ＨＭＰＡ（１．６ｍｌ）を加え、その後１．５３Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（２．２ｍｌ， ３．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分撹拌する。その後、エステル７（６６５．７ｍｇ， １．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）を−７８℃で加え、１．５時間撹拌する。撹拌後、アセトアルデヒド（２ｍｌ， ３５．８ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で加え、３時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（３０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０）により分離精製し、アルドールｓｙｎ体８ａ（２６９．４ｍｇ， ０．６７７ｍｏｌ）、アルドールａｎｔｉ体８ｂ（４４９．１ｍｇ， １．１３ｍｍｏｌ）を収率９６％で得る。
【００６８】
Ｓｙｎ−ａｌｄｏｌ ８ａ： １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ０．０２ （６Ｈ， ｓ）， ０．８７ （９Ｈ， ｓ）， １．１２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．５５−１．６１ （２Ｈ， ｍ）， １．７７ （３Ｈ， ｓ）， ２．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， ３．２ ３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， １０．０ Ｈｚ）， ３．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ４．０２−４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ５．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）， ５．６５ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．６， ７．０ Ｈｚ）， ６．１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ５．３， １３．２， １８．３， １９．９， ２５．９， ２８．０， ２９．１， ３２．５， ５２．５， ６２．５， ６８．３， ８１．４， １２２．８， １２９．３， １３４．４， １３８．５， １７２．９； ＩＲ （ｎｅａｔ） ３４５６， ２９５４， ２９２９， １７２５， １７０６， １２５５， １１５３， １１０３， ８３５， ７７５ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ４２Ｏ４Ｓｉ： Ｍ， ３９８．２８５２． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３９８．２８４０．
Ａｎｔｉ−ａｌｄｏｌ ８ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ０．０２ （６Ｈ， ｓ）， ０．８ （９Ｈ， ｓ）， １．１３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， １．５３−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．７８ （３Ｈ ，ｓ）， ２．１３（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ３．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １０．０ Ｈｚ）， ３．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ３．９３−３．９８ （１Ｈ， ｍ）， ５．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）， ５．６４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．６， ７．０ Ｈｚ）， ６．０５ （１Ｈ， ｄ， １５．６Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ５．３， １３．２， １８．３， ２０．７， ２５．９， ２８．０， ２９．１， ３２．４， ５３．９， ６２．５， ６９．２， ８１．３， １２３．９， １２９．３， １３４．４， １３７．４， １７２．９； ＩＲ （ｎｅａｔ） ３４４６， ２９５４， ２９３１， １７３０， １７０９， １２５５， １１５５，１１０１， ８３５， ７７５ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ４２Ｏ４Ｓｉ： Ｍ， ３９８．２８５２． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ３９８．２８６０６２．５， ６９．２， ８１．３， １２３．９， １２９．３， １３４．４， １３７．４， １７２．９
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４４６， ２９５４， ２９３１， １７３０， １７０９， １２５５， １１５５， １１０１， ８３５， ７７５ ｃｍ−１ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ４２Ｏ４Ｓｉ：Ｍ，３９８．２８５２．Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３９８．２８６０
【００６９】
（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ） −２−［（Ｅ）−エチリデン］−４−メチルノナ−３，５−ジエナート（９） （（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−９−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ） −２−［（Ｅ ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｍｅｔｈｙｌｎｏｎａ−３，５−ｄｉｅｎａｔｅ（９））の合成
アルドール８（４．０３ｇ， １０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５ｍｌ）に、触媒量のＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、トリエチルアミン（４．６ｍｌ， ３３．００ｍｍｏｌ）を加えて、その後塩化スルホニル（２．３０ｇ， ２０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）を０℃で加えて、室温で１時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（５０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。無水硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧留去する。
得られたメシラートのメタノール溶液（５０ｍｌ）に、ＤＡＢＣＯ（５．６７ｇ， ５０．６５ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で１２０時間還流する。撹拌後、緩衝溶液（５０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。無水硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により分離精製し、トリエン９（３．３１ｇ， ８．７１ｍｏｌ）を収率８６％、（Ｅ：Ｚ＝１５：１）で得る。
【００７０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ ０．０３ （６Ｈ ，ｓ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．５６−１．６４ （２Ｈ， ｍ）， １．６０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．７ Ｈｚ）， １．６７ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．０ Ｈｚ）， ２．１６ （２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ５．６８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．６， ７．０ Ｈｚ）， ５．８９ （１Ｈ， ｓ）， ６．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ＝ −５．３， １４．６， １５．７， １８．３， ２６．０， ２８．１， ２９．１， ３２．５， ６２．６， ８０．３， １２２．７ １２９．６， １３２．４， １３４．５， １３７．５， １３７．９， １６６．８； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９２９， ２８５８， １７１２， １６３５， １２５４， １１７３， １１０１， ８３７， ７７５ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ４０Ｏ３Ｓｉ ：Ｍ， ３８０．２７４７． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３８０．２７２７．
【００７１】
（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｅ）−エチリデン］−９−ヒドロキシ−４−メチルノナ−３，５−ジエナート（１０） （（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ ［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−９−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌｎｏｎａ−３，５−ｄｉｅｎａｔｅ（１０））の合成
トリエン９（１．３０ｇ， ３．４１ｍｏｌ）に、１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−ＴＨＦ溶液（１０．０ｍｌ， １０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、室温で３時間撹拌する。撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）により分離精製し、アルコール１０（８９３．６ｍｇ， ３．３６ｍｏｌ）を収率９９％で得る。
【００７２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ １．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．６０ （３Ｈ， ｓ）， １．６５−１．７１ （６Ｈ， ｍ）， ２．２０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ）， ５．６８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．５， ７．２Ｈｚ）， ５．９０ （１Ｈ， ｓ）， ６．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ ，ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ １４．５， １５．７， ２８．１， ２９．１， ３２．３， ６２．４， ８０．３， １２２．９， １２９．１， １３２．３， １３４．７， １３７．４， １３８．０， １６６．７； ＩＲ （ｎｅａｔ） ３４４０， ２９７８， ２９３３， １７０９， １６３３， １３６７， １２５４， １１７１， １１３４ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２６Ｏ３： Ｍ，２６６．１８８２． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ２６６．１８８０．
【００７３】
（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｅ）−エチリデン］−４−メチル−９−ホルミルオクタ−３，５−ジエネート （１１） （（３Ｅ，５Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ ［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｍｅｔｈｙｌ−９−ｆｏｒｍｙｌｏｃｔａ−３，５−ｄｉｅｎａｔｅ （１１））の合成
アルコール１０（３７９．０ｍｇ， １．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．６０ｍｌ，４．３０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、ＳＯ３・ピリジン（４５２．１ｍｇ， ２．８４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（６ｍｌ）を０℃で加えて、１．５時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（２０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により分離精製し、アルデヒド１１（３７６．５ｍｇ， １．４２ｍｏｌ）を収率１００％で得る。
【００７４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ １．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．５９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ）， １．６６ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．４ Ｈｚ）， ２．４５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ５．６５ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．５， ６．５Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｓ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ９．７７（ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ １４．５， １５．６， ２８．１， ２９．２， ３１．４， ８０．４， １２３．８， １２７．４， １３２．２， １３５．６， １３７．０， １３８．０， １６６．７， １８８．２４； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９７９， １７２４， １６９９， １６３３， １２７９， １２５５， １１７３， １１３４ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２４Ｏ３： Ｍ， ２６４．１７２５． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ２６４．１７３４．
【００７５】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−［（２Ｅ）−エチリデン］−４，１０−ジメチル−１１−オキソメトキシ−１−ウンデカ−３，５，９−トリエネジオエート （１２） （（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｕｎｄｅｃａ−３，５，９−ｔｒｉｅｎｅｄｉｏａｔｅ（１２））の合成
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（化合物１９：２‐（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸メチルエステル（２−（ｄｉｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ））（３．３７ｇ， １５．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（３０ｍｌ）に、１．５０Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（８．０ｍｌ， １２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分撹拌する。その後、アルデヒド１１（１．５９ｇ， ６．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（１５ｍｌ）を室温で加え、０．５時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（３０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。無水硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により分離精製し、エステル１２（２．０１ｇ， ６．０２ｍｏｌ）を収率１００％で得る。
【００７６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．６０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ）， １．６７ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．１， ７．２ Ｈｚ）， １．８２ （３Ｈ， ｓ）， ２．２３−２．３１ （４Ｈ， ｍ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ５．６６ （１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝１５．５ ６．５ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｓ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．５ Ｈｚ）， ６．７３−６．８１ （２Ｈ ，ｍ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１２．５， １４．５， １５．７， ２８．１， ２８．７， ３１．７， ５１．７， ８０．３， １２３．３， １２７．９， １２８．４， １３２．３， １３５．０， １３７．３， １３８．０， １４１．６， １６６．６， １６８．６； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９７９， ２８５２， １７１４， １７０４， １６５０， １６３３， １１７３， １１３３ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３０Ｏ４： Ｍ， ３３４．２１４４． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３３４．２１３９； Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３０Ｏ： Ｃ， ７１．８２； Ｈ， ９．０４％． ｆｏｕｎｄ Ｃ， ７２．００； Ｈ， ８．６４％．
【００７７】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−シアノ−［（２Ｅ）−エチリデン］−４，１０−ジメチル−１１−オキソドデカ−３，５，９−トリエノエート（１３） （（３Ｅ ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−１２−ｃｙａｎｏ−［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏｄｏｄｅｃａ−３，５，９−ｔｒｉｅｎｏａｔｅ（１３））の合成
アセトニトリル（０．０４０ｍｌ，０．７６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に、１．５２Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．３０ｍｌ，０．４５６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えて、１時間撹拌する。撹拌後、エステル１２（８４．５ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を−８８℃で加える。加えた直後、緩衝溶液（１５ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により分離精製し、β−ケトニトリル１３（７２．５ｍｇ， ０．２１１ｍｏｌ）を収率８４％で得る。
【００７８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．６０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ）， １．６７ （３Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．１ Ｈｚ）， １．８２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ）， ２．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．４１ （２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．７５ （２Ｈ， ｓ）， ５．６４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．６， ６．８ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｓ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１．０， ７．２ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝ １１．５， １４．５， １５．８， ２８．１， ２８．３， ２９．２， ３１．４， ８０．４３，１１４．２， １２３．９， １２７．４， １３２．１， １３５．７， １３６．３， １３７．０， １３８．２， １４５．５， １６６．５， １８８．２； ＩＲ （ｎｅａｔ） ２９７９， ２９２９， ２２５６， １７０５， １６８１， １６３９， １２８１， １２５４， １１６９， １１３４ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３： Ｍ， ３４３．２１４７． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ３４３．２１５３； Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ３： Ｃ， ７３．４４； Ｈ， ８．５１； Ｎ， ４．０８％． ｆｏｕｎｄ Ｃ， ７３．５３； Ｈ， ８．７９； Ｎ， ４．０８％．
【００７９】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ，１２Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１２−シアノ−［（２Ｅ）−エチリデン］−４，１０−ジメチル−１１−オキソ−１４−トリエチルシロキシペンタデカ−３，５，９，１２−テトラエノエート（１４） （（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ，１２Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−１２−ｃｙａｎｏ−［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏ−１４−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｐｅｎｔａｄｅｃａ−３，５，９，１２−ｔｅｔｒａｅｎｏａｔｅ（１４））の合成
β−ケトニトリル１３（７３．４ｍｇ， ０．２１４ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１ｍｌ）に（Ｓ）−２−（トリエチルシロキシ）プロパナール、アンモニウム塩（１．７ｍｇ， ０．００９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去する。その後、フロリジルを用いたカラムクロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により、アンモニウム塩を除去後、粗生成物を次の反応に用いる。
【００８０】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−［２−シアノ−３−（１−トリエチルシロキシエチル）オキシラニル］ −［（２Ｅ）−エチリデン］−４，１０−ジメチル−１１−オキソウンデカ−３，５，９−トリエナート（１５）（（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−１１−［２−ｃｙａｎｏ−３−（１−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｏｘｉｒａｎｙｌ］ −［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏｕｎｄｅｃａ−３，５，９−ｔｒｉｅｎａｔｅ（１５））の合成
トリチルペルオキシド（０．５９１ｇ， ２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に、１．４９Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．１５ｍｌ， １．７１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えて、１時間撹拌する。撹拌後、オレフィン１４のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を−７８℃で加え、１時間撹拌する。緩衝溶液（１０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去する。粗生成物を次の反応に用いる。
【００８１】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−［２−シアノ−３−（１−ヒドロキシエチル）オキシラニル］ −［（２Ｅ）−エチリデン］−４，１０−ジメチル−１１−オキソウンデカ−３，５，９−トリエネート（１６）（ （３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−１１−［２−ｃｙａｎｏ−３−（１−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｏｘｉｒａｎｙｌ］ −［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏｕｎｄｅｃａ−３，５，９−ｔｒｉｅｎａｔｅ（１６））の合成
エポキシド１５のアセトニトリル溶液（８ｍｌ）、イオン交換水（１ｍｌ）、ホウフッ化リチウム（０．４００ｇ， ４．２７ｍｍｏｌ）を加えて、４時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（２０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を素早く、荒いカラムクロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）により過剰のトリチルペルオキシドを除去し、すぐ次の反応に用いる。
【００８２】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−［２−カルバモイル−３−（１−ヒドロキシエチル）オキシラニル］ −［（２Ｅ）−エチリデン］−４，１０−ジメチル−１１−オキソペンタデカ−３，５，９−トリエノエート （１８） （（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−１１−［２−ｃａｒｂａｍｏｙｌ−３−（１−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｏｘｉｒａｎｙｌ］ −［（２Ｅ）−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏｐｅｎｔａｄｅｃａ −３，５，９−ｔｒｉｅｎｏａｔｅ （１８））の合成
ヒドロキシニトリル１６を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で展開する。得られたラクトン１７、およびヒドロキシアミド１８の混合物のメタノール溶液（１ｍｌ）に、アンモニア水（０．２５ｍｌ）を０℃で加え、２０分撹拌する。緩衝溶液（１０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、薄層クロマトグラフィー（展開液酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で分離精製し、ヒドロキシアミド１８（１２．７ｍｇ， ０．０２９０ｍｍｏｌ）を５段階で収率１４％で得る。
【００８３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ）， １．４５ （３Ｈ， ｓ）， １．５９ （３Ｈ， ｓ）， １．６７ （３Ｈ ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．７８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．３７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３７−２．４８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ３．６８−３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ５．６７ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１５．５， ７．３Ｈｚ）， ５．９１ （１Ｈ， ｓ）， ６．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ６．４１ （１Ｈ， ｓ）， ６．７７ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）： １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ＝１１．３， １４．４， １５．６， ２０．３， ２８．１， ２８．９， ３１．３， ６５．５， ６５．５， ６６．１， ８０．６， １２３．４， １２７．８， １３２．２， １３５．０， １３５．８， １３７．８， １３８．２， １４９．７，１６６．８， １６７．３， １９２．９： ＩＲ （ｎｅａｔ） ３４１９， ３３２３， ２９７９， ２９３１，１７０９， １６６８， １６３３， １５９７， １４３５， １２５４， １１６９ ｃｍ−１
【００８４】
（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチリデン−１１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−１−イル）−４，１０−ジメチル−１１−オキソウンデカ−３，５，９−トリエノエート（１）（（３Ｅ，５Ｅ，９Ｅ）−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−２−ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ−１１−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−６−ｏｘａ−３−ａｚａ−ｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘ−１−ｙｌ）−４，１０−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１１−ｏｘｏｕｎｄｅｃａ−３，５，９−ｔｒｉｅｎｏａｔｅ（１））の合成
ヒドロキシアミド１８ （１１．７ｍｇ， ０．０２５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に、トリエチルアミン（７２μｌ，０．５１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、ＳＯ３・ピリジン（５６．２ｍｇ， ０．３５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（０．３ｍｌ）を０℃で加えて、２時間撹拌する。撹拌後、緩衝溶液（１０ｍｌ）を用いてクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を減圧留去した後、残査を薄層クロマトグラフィー（展開液 酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）により分離精製し、本発明化合物１（５．２ｍｇ， ０．０１２１ｍｏｌ）を収率４８％で得る。
【００８５】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ＝１．４８ （９Ｈ， ｓ）， １．５８ （３Ｈ， ｓ）， １．６１ （６Ｈ， ｓ）， １．７２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝７．３Ｈｚ）， １．８６ （３Ｈ， ｓ）， ２．２８−２．３９ （３Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．５８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８７ （１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ４．２５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ５．６６ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．３， １５．６Ｈｚ）， ５．８７ （１Ｈ， ｓ）， ６．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．７Ｈｚ）， ６．３８ （１Ｈ， ｓ）， ６．７８−６．８５ （２Ｈ ，ｍ）： １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ＝１１．３， １４．３， １５．６， ２２．４， ２７．９， ２８．１， ３１．２， ６２．２， ６４．７， ８１．５， ８３．７， １２２．８， １２８．０， １３１．８， １３６．０， １３６．４， １３９．１， １３９．４， １４６．８， １６７．８， １６９．５， １８９．７： ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１７， ２９７９， ２９２９， １７０９， １６８２， １６３５， １３６７， １２８４， １２５７， １１６７， １１３６ ｃｍ−１： ［α］Ｄ ２６ ＋２３ （Ｃ＝０．０９， ＭｅＯＨ）： ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ６： Ｍ，４３１．２３０８． Ｆｏｕｎｄ： ｍ／ｚ ４３１．２２９７．
【００８６】
本発明の化合物の活性を以下の方法に従って測定した。
【試験例】本発明の化合物１の抗腫瘍活性
ヒト神経芽腫細胞ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞をＤＭＥＭ培地（ダルベッコ改変イーグル培地）（５％牛胎仔血清を含む）で培養した。これに一連の希釈系列の本発明化合物１を添加し４８時間、５％ 二酸化炭素雰囲気下、３７℃で培養した後、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）試薬を加えさらに２〜４時間培養後、５７０ｎｍの吸光度を測定し生存率を算出した。その結果、本発明の化合物１の５０％増殖阻害濃度は０．４ μｇ／ｍｌの濃度であった。
この結果は、本発明の化合物１が抗腫瘍剤として有効であることを示している。
【００８７】
【発明の効果】
本発明の新規化合物は、坑腫瘍活性を有し、坑腫瘍剤として優れている。
Claims (9)
- 以下の一般式（Ｉ）：
- 一般式（Ｉ）中、Ｒが直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル基である請求項１に記載の化合物。
- 一般式（Ｉ）中、Ｒが炭素数１から６個の直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル基である請求項１に記載の化合物。
- 一般式（Ｉ）中、Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１に記載の化合物。
- １） テトラヒドロピラン−２−オールを（エトキシカルボニルエチリデン）トリフェニルホスホランと反応させ、
２） １）の反応産物の遊離の水酸基を保護し、
３） ２）の反応産物のヒドロキシメチル基をホルミル基に変換し、
４） ３）の反応産物を、以下の一般式（Ａ）：
で表されるホスホノ酢酸エステルと反応させ、
５） ４）の反応産物を、塩基およびアセトアルデヒドと反応させ、
６） ５）の反応産物を、形式的に脱水し、
７） ６）の反応産物の保護基を脱保護し、
８） ７）の反応産物を酸化し、
９） ８）の反応産物を、以下の一般式（Ｂ）：
で表されるホスホノプロピオン酸メチルエステルと反応させ、
１０）９）の反応産物を、塩基存在下にアセトニトリルと反応させ、
１１）１０）の反応産物を、以下の一般式（Ｃ）：
で表されるプロパナールと反応させ、
１２）１１）の反応産物をエポキシ化させ、
１３）１２）の反応産物の保護基を脱保護し、
１４）１３）のシアノ基を加水分解し、
１５）１４）の反応産物をラクタム化する、
ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。 - 以下の一般式（ＩＩＩ）：
- 以下の一般式（ＩＶ）：
- 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む医薬。
- 抗腫瘍剤である請求項８に記載の医薬。
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