RU2387657C2 - Региоспецифический синтез производных 42-эфира рапамицина - Google Patents

Региоспецифический синтез производных 42-эфира рапамицина Download PDF

Info

Publication number
RU2387657C2
RU2387657C2 RU2006134014/04A RU2006134014A RU2387657C2 RU 2387657 C2 RU2387657 C2 RU 2387657C2 RU 2006134014/04 A RU2006134014/04 A RU 2006134014/04A RU 2006134014 A RU2006134014 A RU 2006134014A RU 2387657 C2 RU2387657 C2 RU 2387657C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
vinyl
lipase
rapamycin
ether
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
RU2006134014/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006134014A (ru
Inventor
Джианксин ГУ (US)
Джианксин Гу
Пинг КАЙ (US)
Пинг КАЙ
Марк Е. РУППЕН (US)
Марк Е. РУППЕН
Original Assignee
Вайет
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34965235&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2387657(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вайет filed Critical Вайет
Publication of RU2006134014A publication Critical patent/RU2006134014A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2387657C2 publication Critical patent/RU2387657C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12N9/20—Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу региоспецифического синтеза производных 42-эфира рапамицина формулы (I)
Figure 00000015
где R является изопропилиден кеталь защищенной 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой, линейным или разветвленным алкилом C1-С10, который возможно содержит галоген, алкенилом C2-C8 или фенилом, при этом указанный способ включает ацилирование 42-гидроксирапамицина с ацильным донором в присутствии липазы. Изобретение также относится к региоспецифическому приготовлению 42-эфира рапамицина с изопропилиден кеталь защищенной 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой в присутствии липазы. Технический результат - повышение выхода продукта в мягких условиях. 2 н. и 11 з.п. ф-лы.

Description

Рапамицин (препарат Rapamune®) является иммуносупрессантом естественного происхождения, который обладает новым механизмом действия. CCI-779 (42-эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой) является эфиром рапамицина, который демонстрирует значительное ингибирующее воздействие на рост опухоли в моделях in vitro и in vivo.
Модификация рапамицина главным образом направлена на получение производных его 42-гидроксиэфира. Эти производные 42-гидроксиэфира рапамицина используются для стимуляции иммуносупрессии и в лечении отторжений после трансплантации, аутоиммунных заболеваний, воспалений, зрелой Т-клеточной лейкемии/лимфомы, твердых опухолей, грибковых инфекций и др. Этерификацию рапамицина в 42 положении выполняли непосредственно с помощью реакции рапамицина с ацилирующими агентами. Однако, так как рапамицин содержит две вторичных гидроксильных группы в положениях 31 и 42, попытки различить эти две гидроксильные группы для выполнения региоселективного синтеза 42-моноацилированных продуктов представляют сложную задачу.
Был издан ряд патентов, касающихся синтеза 42-ацилированных производных, таких как алкильный эфир (патент США No. 4316885), аминоалкильные эфиры (патент США No. 4650803), фторированные эфиры (патент США №4650803), амидные эфиры (патент США №5118677), эфиры мочевины (патент США No. 5118678), алкоксиэфиры (патент США No. 5233036), углекислые эфиры (патент США No. 5260300), гидроксиэфиры (патенты США №5362718 и №6277983). Однако ни в одном из патентов не описаны способы синтеза, которые являлись бы стереоспецифическими. Более того, выходы 42-моноэфиров рапамицина, получаемых этими способами, обычно низкие из-за недостаточной региоселективности и нестабильности молекулы рапамицина в основном или кислотном состояниях. Для получения чистого продукта обычно требуется разделение с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Одним из вариантов улучшения региоселективности является использование в качестве интермедиата 31-силилзащищенного рапамицина. Однако в этот способ включено несколько дополнительных этапов.
Таким образом, необходим эффективный способ синтеза эфиров рапамицина.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение предоставляет катализируемый липазой синтез производных 42-эфира рапамицина. Отличительными особенностями этого несложного процесса являются региоспецифичность и высокий выход продукта в мягких условиях.
Другие стороны и преимущества данного изобретения будут очевидны для специалиста в данной области.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение предоставляет способ получения 42-эфира рапамицина с общей формулой (I) в региоспецифичной форме с использованием липазы в присутствии рапамицина и ацильного донора.
Figure 00000001
где R является линейным или циклическим, алифатическим или ароматическим, насыщенным или ненасыщенным углеводородом, который по выбору содержит гидроксил, галоген и/или серосодержащий заместитель (серосодержащие заместители). В одном примере осуществления галогеном является Cl, Br, I или F.
Рапамицин может быть получен в соответствии с ранее описанными способами. См., например, патент США №3929992, изданный 30 декабря 1975 г. В качестве альтернативы рапамицин может быть приобретен коммерчески [например Rapamune®, Wyeth] или получен с использованием альтернативных способов. Способы приготовления, очистки и/или получения исходного материала рапамицина данным изобретением не ограничиваются.
В одном опыте изобретение предоставляет региоспецифичный способ производства кеталь-защищенных 42-эфиров рапамицина, используемых для производства 42-эфира рапамицина. В одном опыте изобретение предусматривает производство изопропилиденкеталь-защищенного 42-эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой, предшественника CCI-779 (пример 7). CCI-779 является эфиром рапамицина, который демонстрирует значительное ингибирующее воздействие на рост опухоли в моделях in vitro и in vivo. Использование этих и других гидроксиэфиров рапамицина описано в патентах США №5362718 и №6277983 и патентной публикации США No. US 2005-0033046 А1 (патентная заявка США No. 10/903062). Удаление кетальной защищающей группы может быть проведено в умеренно кислых условиях. В общем, можно следовать методике, опубликованной в патенте США №. 6277983 и цитируемых документах. В одном опыте депротекцию выполняют в однофазной системе водная кислота/органический растворитель, например в растворенной в тетрагидрофуране (ТГФ) серной кислоте, такой как 2 н. H2SO4/ТГФ при температуре примерно от 0 до 5°С. Однако для завершения этой реакции может потребоваться около трех или более дней, кроме того, необходима экстракция растворителем для выделения продукта из водной среды после завершения реакции. Другие способы удаления кетальной защищающей группы, такие как описанные в международной патентной заявке, названной Proline CCI-779, Production and Uses Therefor, and Two Step Enzymatic Synthesis of Proline CCI-779 and CCI-779 (Шу и др., (Chew et al.), обоснованной в предварительных заявках на патент США №60/562069 (зарегистрированной 14 апреля 2004 г.) и №60/623594 (зарегистрированной 29 октября 2004 г.)), должны быть известны специалистам в данной области.
Используемое здесь выражение "микробные липазы" включает ферменты, катализирующие гидролиз и образование эфирных связей, которые были первоначально выделены из неэукариотических источников, таких как Aspergillus niger, Candida antarctica, Candida rugosa, Mucor miehei, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar и т.д. Однако необходимо, чтобы выбранный для использования в изобретении фермент не требовал выделения и очистки непосредственно из первоисточника, а мог быть приготовлен синтетически, рекомбинантно или с помощью других соответствующих методик. Ряд этих ферментов доступен от некоторых коммерческих источников, более того, эти ферментные препараты могут быть использованы в грубой, частично очищенной, очищенной или иммобилизованной форме, они могут быть различного микробного происхождения, под различными торговыми названиями и от различных поставщиков.
Обнаружено, что для осуществления данного изобретения особенно подходит липаза В типа из Candida antarctica. Из всех изученных липаз липаза этого типа обеспечивает наибольшие скорости преобразования и наибольший выход выделяемого продукта. Липаза С. antarctica является коммерчески доступным ферментом с торговым названием, например, NOVO SP435 или NOVOZYME 435 от Novo Nordisk, или CHIRAZYME L-2 от Roche Molecular Biochemicals and BioCatalytics.
Липаза PS от Pseudomonas cepacia, особенно ее иммобилизованная форма - липаза PS-C [например, доступная как липаза "Amano" II от Amano], может проводить реакцию с той же эффективностью, что и липаза NOVOZYM 435 с точки зрения синтеза, хотя и с более низкой скоростью реакции. В данном изобретении микробную липазу (например, С. antarctica (В типа)) объединяют с соответствующим растворителем для катализа реакции между ацильным донором и рапамицином. Специалист в данной области может легко выбрать соответствующий растворитель из, например, толуола, трет-бутилметилового эфира (ТБМЭ), этилового эфира, THF, MeCN, CH2Cl2, CHCl3, гексана, диоксана или смесей, включающих эти растворители. В одном опыте используют ТБМЭ (трет-бутилметиловый эфир). Ацильный донор, используемый в способе данного изобретения, выбирают из активированных эфиров, таких как виниловые эфиры, изопропениловые эфиры и ангидриды.
В одном опыте виниловые эфиры выбирают из эфиров с формулой CH2=CH-O-COR1, где R1 является алкилом, алкенилом, арилом, бензилом, незамещенным или замещенным гидроксилом, галогеном (F, Cl, Br, I) и серой. К применимым виниловым эфирам относят винилацетат, винилпропионат, винилхлорацетат, винилкротонат, винилбензоат и винилдеканоат. Однако специалист в данной области может подобрать для применения и другие виниловые эфиры.
В одном опыте изопропениловый эфир выбирают из эфиров с формулой СН2=С(СН3)-OCOR2, где R2 является алкилом, алкенилом, арилом, бензилом, незамещенным или замещенным гидроксилом, галогеном (F, Cl, Br, I) и серой. В другом опыте ацильным донором является изопропенилацетат.
Используемый здесь термин "алкил", относится как к прямым, так и к разветвленным цепям замещенных углеводородных алифатических групп, содержащих от одного до десяти углеродных атомов, предпочтительнее от одного до восьми углеродных атомов и еще более предпочтительно от одного до шести углеродных атомов.
Предполагается, что термин "алкенил" включает в себя алкильные группы с прямыми и разветвленными цепями, содержащие, по крайней мере, одну двойную связь углерод-углерод и от двух до восьми углеродных атомов, предпочтительнее от двух до шести углеродных атомов.
Используемый здесь термин "арил" относится к карбоциклической ароматической системе, которая может состоять из одного кольца или множества ароматических колец, конденсированных или соединенных вместе таким образом, что по крайней мере одна часть конденсированных или соединенных кольцевых форм образует сопряженную ароматическую систему, например, из 6-14 углеродных атомов. Арильные группы включают фенил, нафтил, бифенил, антрил, тетрагидронафтил, фенантрил, индан и др., но ими не ограничиваются.
Используемый здесь термин "бензил" относится к группе с формулой С6Н5СН2.
Соответствующие ангидриды легко выбирают среди алкановых ангидридов (т.е. C1, C2, С3, С4, C5, С6, C7 и C8 ангидридов), которые могут быть разветвленными или с прямой цепью, а также замещенными галогеном, гидроксилом.
В одном опыте ферментативный процесс данного изобретения может выполняться при температурах от примерно 20°С до примерно 75°С или от примерно 25°С, 27°С, 30°С, 40°С до примерно 70°С, или от примерно 32°С или примерно 37°С до примерно 65°С. В другом опыте температура составляет от примерно 30°С до примерно 55°С. В еще одном опыте температура составляет от примерно комнатной до примерно 45°С. Обычно реакцию проводят в присутствии N2 до тех пор, пока все исходные материалы не будут израсходованы. Реакцию можно контролировать различными способами, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ) и ВЭЖХ. Кроме того, специалистом в данной области могут быть использованы другие способы контроля реакции.
В реакции, использующей виниловый эфир или изопропениловый эфир в качестве ацильного донора, фермент (липазу) отфильтровывают и промывают соответствующим растворителем Может быть использован тот же растворитель, что и в реакции, или отличный от него. В случае, если растворители отличаются, может быть выбран любой из указанных выше растворителей или других обычно используемых растворителей, таких как ацетон, этилацетат, метанол, этанол, изопропанол и др. Комбинированный органический растворитель может быть затем выпарен при соответствующих условиях, например при пониженном давлении. Остаток затем очищают по соответствующим методикам, например с помощью хроматографической силикагелевой колонки, с помощью элюирования соответствующим растворителем или перекристаллизацией с соответствующим растворителем (например, с гексан-ацетоном, гексан-этилацетатом, этиловым эфиром и другими растворителями). В данной области известны и другие соответствующие методики очищения. Более того, другие соответствующие смеси растворителей и их соотношения могут быть легко определены специалистом в данной области.
В другом опыте в качестве ацильных доноров в катализируемом ферментом получении производных 42-эфира используют ангидриды. Выходы продукта обычно высокие и составляют около 95% (пример 9-11). В таком опыте ангидрид и соответствующее количество фермента смешивают в соответствующем растворителе с рапамицином и перемешивают в течение 16-96 часов, более желательно в течение 24-48 часов в присутствии N2 без доступа света. Соответствующим образом реакцию выполняют при температуре в пределах от комнатной до примерно 50°С. Отношение массы фермента к массе рапамицина может меняться в зависимости от вида ангидрида и продолжительности реакции, например, от приблизительно эквивалентных количеств (весовых отношений) рапамицина и фермента (в/в) до избыточного количества фермента для более быстрого проведения реакции. Если реакция не окончена после определенного периода времени, как указано выше, то по выбору либо добавляют дополнительный фермент, либо смесь перемешивают в течение дополнительного периода времени до завершения реакции, оцениваемого по ТСХ или ВЭЖХ. После отделения фермента с помощью фильтрации отделяют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают с использованием соответствующих способов, например на хроматографической силикагелевой колонке или перекристаллизацией.
Региоспецифические 42-производные рапамицина данного изобретения используют в фармацевтических составах. Таким образом, могут быть приготовлены рецептуры с 42-производными рапамицина данного изобретения любым соответствующим способом, описанным в литературе, посвященной рапамицину или его производным.
Рецептуры для орального применения, содержащие активные соединения данного изобретения, могут выполняться в виде любых традиционно используемых форм для орального введения, включая таблетки, капсулы, защечные формы, пастилки, леденцы и жидкости для полости рта, суспензии или растворы. Капсулы могут содержать смеси активного соединения (активных соединений) с инергными наполнителями и/или такими растворителями, как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или крахмал тапиоки), сахара, искусственные подсластители, порошковые целлюлозы, такие как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, пудры, желатины, загустители и так далее. Приемлемые таблеточные рецептуры могут быть приготовлены способами обычного продавливания, сырой или сухой грануляции с использованием фармацевтически приемлемых растворителей, связывающих агентов, лубрикантов, дезинтегрантов, поверхностно-модифицирующих агентов (включая поверхностно-активные вещества), включая без ограничения суспендирующие или стабилизирующие агенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, акациевый загуститель, ксантановый загуститель, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбитол, двукальциевый фосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннитол, хлорид натрия, талька, сухие крахмалы, порошковый сахар. К предпочтительным агентам, модифицирующим поверхность, относятся неионогенные и анионные вещества. Примерами агентов, модифицирующих поверхность, являются без ограничения полоксамер 188, хлорид бензалкония, стеарат кальция, кетостеариловый спирт, кетомакрогольный (cetomacrogol) эмульсионный воск, сорбитановые эфиры, двуокись кремния в коллоидной форме, фосфаты, додецилсульфат натрия, магний-алюмосиликат и триэтаноламин. Рецептуры данного изобретения для орального применения могут использовать стандартную задержку или постепенное высвобождение для изменения абсорбции активного соединения/соединений. Рецептура для орального введения может также состоять из раствора вводимого активного ингредиента в воде или фруктовом соке, включая при необходимости подходящие солюбилизаторы или эмульгаторы.
В одном опыте рецептуры для орального введения 42-эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой описаны в патентной публикации США No. US 2004-0077677 А1 (также в патентной публикации США No. 10/663506). Такие рецептуры для орального применения включают грануляцию с использованием технологии влажной грануляции.
В некоторых случаях может быть желательным введение соединения непосредственно через дыхательные пути в форме аэрозоля.
Соединения могут также вводиться парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих активных соединений в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли могут быть приготовлены в воде, соответственно смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть также приготовлены в глицероле, жидких полиэтиленгликолях, в их смесях в маслах. Эти препараты содержат консерванты для предотвращения роста микроорганизмов в обычных условиях хранения и использования
Фармацевтические формы для инъекций включают стерильные водные растворы или дисперсии, а также стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой в степени, приемлемой для введения через шприц. Она должна быть стабильной в условиях приготовления и хранения и устойчивой к контаминирующему действию таких микроорганизмов, как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсная среда, содержащая, например, воду, этанол, высокоатомные спирты (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), а также их соответствующие смеси и растительные масла.
В одном опыте инъекционные рецептуры для 42-эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой описаны в патентной публикации США No. US 2004-0167152 А1 (также в патентной публикации США No. 10/626943).
Парентеральные рецептуры, применяемые в данном изобретении, могут быть использованы для получения формы дозирования, которая приемлема или для введения препарата прямой инъекцией, или добавления препарата к стерильным инфузионным жидкостям для внутривенного введения.
Подразумевают, что трансдермальное введение включает все способы введения препарата через поверхность тела и внутренние оболочки проводящих путей, включая эпителиальную ткань и ткани слизистых оболочек. Такие введения препарата могут проводиться с использованием данных соединений или их фармацевтически приемлемых солей в форме примочек, кремов, пен, пластырей, суспензий, растворов и суппозиториев (ректальных и вагинальных).
Трансдермальное введение может быть осуществлено с помощью трансдермальных пластырей, содержащих активное соединение и носитель, который инертен для активного компонента, является нетоксичным для кожи и позволяет доставлять агент для соматической абсорбции в кровяное русло через кожу. Носитель может быть, например, в форме кремов и мазей, паст, гелей и окклюзионных приспособлений. Кремы и мази могут быть вязкими жидкостями или полутвердыми эмульсиями типа «масло в воде» или «вода в масле». Также могут применяться пасты, содержащие абсорбирующие порошки, диспергированные в петролеуме или гидрофильные петролеумсодержащие активные ингредиенты. Для высвобождения активного ингредиента в кровяное русло могут быть использованы разнообразные окклюзионные приспособления, такие как полупроницаемая мембрана, закрывающая резервуар, содержащий активный ингредиент с носителем или без него, или матрицу, содержащую активный ингредиент. Другие известные окклюзионные приспособления описаны в литературе.
Суппозиторные рецептуры могут быть получены из традиционных веществ, включающих масло какао с добавлением или без добавления восков для изменения точки плавления суппозиториев, а также глицерин. Также могут быть использованы водорастворимые основы суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли различной молекулярной массы.
Более того, данное изобретение представляет упаковку и комлекты, содержащие региоспецифические 42-производные рапамицина, полученные в соответствии с данным изобретением и изготовленные по рецептуре для введения соответствующим способом. В одном опыте региоспецифические 42-производные рапамицина предоставлены для применения в одноразовой дозированной форме. Различные соответствующие емкости, включая бутылки, пузырьки, прозрачные упаковки и им подобные упаковки, известны в данной области. Такие упаковка и комплекты могут содержать и другие комплектующие, включая, например, инструкции для использования, шприцы, инструменты для введения в полость лечебного средства и т.п.
Перечисленные ниже примеры поясняют способы данного изобретения региоспецифического производства производных 42-эфира рапамицина. Как показано в нижеследующих примерах, липаза Candida antarctica особенно хорошо подходит по своей способности катализировать трансэтерификацию рапамицина в его 42-ацилпроизводные, используя винилацетат в качестве ацильного донора. Однако, как установлено выше, изобретение не ограничивается только этим типом липаз, поэтому могут быть использованы и другие соответствующие липазы микробного происхождения. Например, при использовании липазы PS Pseudomonas cepacia и ее иммобилизованной формы - липазы PS-C "Amano" II, Липазы PS-D - условия реакции могут включать более высокую температуру с большим количеством фермента. Например, в одном опыте, где используется иммобилизованная липаза PS-C, требуется удвоенное количество липазы (т.е. для достижения скорости преобразования липазы Novozym 435 при комнатной температуре требуется взять 200% липазы от веса рапамицина; в качестве альтернативы температура может быть увеличена до 45°С, при этом используется меньшее количество фермента (100% от веса рапамицина)).
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры иллюстрируют способ данного изобретения, используя виниловый эфир (примеры 1-8), изопропениловый эфир (пример 9) или ангидрид (примеры 10-12).
В одном опыте смесь рапамицина (20 мг, 0,022 ммоль), винилового эфира (50 мкл) и липазы NOVOZYM 435 (20 мг) в ТБМЭ (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре (кг) или при 45°С в присутствии N2 до тех пор, пока все исходные вещества не были израсходованы, что контролировалось с помощью ТСХ. Фермент отфильтровывали и промывали ТБМЭ. Смешанный органический растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографической силикагелевой колонки, элюируя смесью гексан-ацетон (в объемном соотношении 2:1) или перекристаллизовывали из гексан-ацетона. Дополнительные примеры проиллюстрированы в нижепредстаиленных схемах.
Пример 1
Figure 00000002
Пример 2
Figure 00000003
Пример 3
Figure 00000004
Пример 4
Figure 00000005
Пример 5
Figure 00000006
Пример 6
Figure 00000007
Пример 7
Figure 00000008
Пример 8
Figure 00000009
Пример 9
Figure 00000010
Согласно данному изобретению производные 42-эфира рапамицина получали, используя ангидриды в качестве ацильного донора, следующим образом.
Смесь рапамицина (20 мг, 0,022 ммоль), ангидрида (30 мг) и липазы NOVOZYM 435 (20 мг) в ТБМЭ (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч (в присутствии N2, без доступа света. [В случае уксусного ангидрида или пропионового ангидрида после 48 ч добавляли другую порцию липазы NOVOZYM 435 (20 мг) и ТБМЭ (0,1 мл), и смесь перемешивали дополнительные 48 ч до завершения реакции]. Растворитель затем удаляли, промывая газообразным азотом (N2). Остаток очищали с помощью хроматографической силикагелевой колонки, элюируя смесью гексен-ацетон (в объемном соотношении 2:1) или перекристаллизовывали из гексан-ацетона. Продукт выделяли как белое твердое вещество.
Пример 10
Figure 00000011
Пример 11
Figure 00000012
Пример 12
Figure 00000013
Данное изобретение не ограничивается рамками описанных здесь специфических реакций. Несомненно, различные модификации изобретения, помимо описанных здесь, станут очевидными для специалиста в данной области из вышеупомянутого описания, сопровождаемого рисунками. Подразумевается, что такие модификации должны выполняться в рамках прилагаемых формул изобретения.
Кроме того, понятно, что значения являются приблизительными и представлены для описания.
Патенты, патентные публикации, статьи, методики и другие подобные им документы, приведенные в данном документе, описания которых представлены здесь, имеют ссылки на их полные версии. Учитывая, что в представленном здесь открытии могут возникать противоречия между техническим условием и представленным здесь документом, языковой стиль этого изобретения подлежал проверке.

Claims (13)

1. Способ региоспецифического получения производных 42-эфира рапамицина с формулой (I)
Figure 00000014

где R является изопропилиден кеталь защищенной 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой, линейным или разветвленным алкилом C1-С10, который возможно содержит галоген, алкенилом
C2-C8 или фенилом, при этом указанный способ включает ацилирование 42-гидроксирапамицина с ацильным донором в присутствии липазы.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемая липаза представляет собой микробную липазу, полученную из таких микроорганизмов, как Aspergillus niger, Candida antarctica, Candida rugosa, Mucor miehei, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemar.
3. Способ по п.2, в котором используют липазу типа В, полученную из Candida antarctica (липаза NOVOZYM 435) или Pseudomonas cepacia (липаза PS-C "Amano" II).
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором ацильным донором является виниловый эфир, изопропениловый эфир или ангидрид.
5. Способ по п.4, в котором виниловый эфир имеет формулу СН2=СН-О-COR1, где
R1 выбирают из группы, состоящей из алкила С1-С6, алкенила С2-С6 и фенила.
6. Способ по п.5, в котором виниловый эфир выбирают из группы, состоящей из винилацетата, винилпропионата, винилхлорацетата, винилкротоната, винилбензоата и винилдеканоата.
7. Способ по п.4, в котором виниловым эфиром является изопропилиден, защищенный винил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионат.
8. Способ по п.4, в котором изопропениловый эфир имеет формулу СН2=С(СН3)-OCOR2, где R2 выбирают из группы, состоящей из алкила C1-С6, по выбору замещенного галогеном, алкенила С2-С6 или фенила.
9. Способ по п.8, где изопропениловым эфиром является изопропенилацетат.
10. Способ по п.4, в котором ангидридом является алкановый ангидрид C1-C8 с прямой или разветвленной цепью.
11. Способ по любому из пп.1-10, в которых реакция происходит в органическом растворителе, выбранном из группы растворителей, состоящей из толуола, трет-бутилметилового эфира (ТБМЭ), этилового эфира, тетрагидрофурана (ТГФ), MeCN, CH2Cl2, CHCl3, гексана, диоксана или их смеси.
12. Способ по любому из пп.1-11, в которых реакцию проводят в диапазоне температур 20-75°С.
13. Региоспецифическое приготовление 42-эфира рапамицина с изопропилиден кеталь защищенной 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой в присутствии липазы.
RU2006134014/04A 2004-04-14 2005-04-12 Региоспецифический синтез производных 42-эфира рапамицина RU2387657C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56192604P 2004-04-14 2004-04-14
US60/561,926 2004-04-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006134014A RU2006134014A (ru) 2008-05-20
RU2387657C2 true RU2387657C2 (ru) 2010-04-27

Family

ID=34965235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006134014/04A RU2387657C2 (ru) 2004-04-14 2005-04-12 Региоспецифический синтез производных 42-эфира рапамицина

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7268144B2 (ru)
EP (1) EP1737869A1 (ru)
JP (1) JP4224115B2 (ru)
KR (1) KR20070015544A (ru)
CN (1) CN1942476A (ru)
AR (1) AR049019A1 (ru)
AU (1) AU2005238431A1 (ru)
BR (1) BRPI0509852A (ru)
CA (1) CA2562952A1 (ru)
CL (1) CL2008000507A1 (ru)
CR (1) CR8646A (ru)
EC (1) ECSP066927A (ru)
GT (1) GT200500085A (ru)
IL (1) IL178315A0 (ru)
MX (1) MXPA06011881A (ru)
NO (1) NO20065090L (ru)
PA (1) PA8629901A1 (ru)
PE (1) PE20060253A1 (ru)
RU (1) RU2387657C2 (ru)
SG (1) SG152234A1 (ru)
TW (1) TW200536542A (ru)
UA (1) UA87492C2 (ru)
WO (1) WO2005105811A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2603261C2 (ru) * 2011-04-01 2016-11-27 Сандоз Аг Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101131794B1 (ko) 2002-07-30 2012-03-30 와이어쓰 엘엘씨 Ｃｃｉ-779 공용매 농축액, 비경구 ｃｃｉ-779 제형 및 비경구 ｃｃｉ-779 제형의 제조방법
BRPI0509810A (pt) * 2004-04-14 2007-09-18 Wyeth Corp método para a sìntese regioespecìfica de um 42-hemiéster de rapamicina ou um 32-hemiéster de fk-506 com um ácido dicarboxìlico, 42-hemiéster de rapamicina regioespecìfica, anticorpo de rapamicina, produto, e, 32-hemiéster de fk506 regioespecìfico
BRPI0510277A (pt) * 2004-04-27 2007-10-30 Wyeth Corp método para marcar especificamente uma rapamicina, rapamicina especificamente marcada, composição, e, kit
EP1776370A1 (en) * 2004-08-10 2007-04-25 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Cci-779 derivatives and methods of making same
BRPI0607932A2 (pt) * 2005-02-09 2016-11-08 Wyeth Corp polimorfo cci-779, processo para preparar polimorfo cci-779, composição farmacêutica, kit, e método para preparar uma composição farmacêutica
WO2007056175A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth 41-methoxy isotope labeled rapamycin 42-ester
KR20080077618A (ko) * 2005-12-07 2008-08-25 와이어쓰 정제된 결정체 ｃｃｉ-779 의 제조 방법
WO2007067560A2 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Wyeth Scalable process for the preparation of a rapamycin 42-ester from a rapamycin 42-ester boronate
KR20080077147A (ko) * 2005-12-07 2008-08-21 와이어쓰 결정성 라파마이신의 제조 방법 및 시차 주사 열량계를사용하는 라파마이신 화합물의 결정화도의 측정 방법
BRPI0708562A2 (pt) * 2006-03-07 2011-06-07 Wyeth Corp processos para preparar conjugados de polietileno glicor de macrolìdeos imunossupressores, um macrolìdeo imunossupressor peguilado, uma rapamicina peguilada, um everolimus peguilado, um cci-779 peguilado e um tacrolimus peguilado, e, produto
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
TW200845960A (en) * 2007-04-05 2008-12-01 Wyeth Corp Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof
US20090253733A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Biointeractions, Ltd. Rapamycin carbonate esters
WO2009131631A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-29 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs as anti-cancer agents
CN101676291B (zh) * 2008-09-18 2012-05-09 上海海和药物研究开发有限公司 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途
CA2743491C (en) 2008-11-11 2016-10-11 Zelton Dave Sharp Inhibition of mammalian target of rapamycin
IT1394309B1 (it) 2009-05-22 2012-06-06 Poli Ind Chimica Spa Nuovo approccio chimico-enzimatico alla sintesi del pimecrolimus
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
AU2013270798B2 (en) * 2012-06-08 2017-09-07 Biotronik Ag Rapamycin 40-O-cyclic hydrocarbon esters, compositions and methods
US10751450B2 (en) 2012-06-08 2020-08-25 Biotronik Ag Rapamycin 40-O-cyclic hydrocarbon esters, compositions and methods
EP2968281B1 (en) 2013-03-13 2020-08-05 The Board of Regents of The University of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
SG11201507406YA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Biosensors Int Group Ltd Purification of rapamycin derivatives
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
ES2900426T3 (es) 2013-12-31 2022-03-16 Rapamycin Holdings Llc Preparaciones orales y uso de nanopartículas de rapamicina
EP3582783B1 (en) 2017-02-17 2023-06-07 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
US20210154372A1 (en) 2017-05-15 2021-05-27 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
CA3082831A1 (en) * 2017-11-20 2019-05-23 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Inhibiting trained immunity with a therapeutic nanobiologic composition
US11541152B2 (en) 2018-11-14 2023-01-03 Lutonix, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
EP3952937A1 (en) 2019-04-08 2022-02-16 Bard Peripheral Vascular, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
EP4259100A1 (en) * 2020-12-14 2023-10-18 Biotronik Ag Materials and methods for treating viral and other medicinal conditions
AU2022239614A1 (en) 2021-03-19 2023-10-12 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use
WO2023070605A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Trevena, Inc. Methods of preparing 6-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4316885A (en) 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4650803A (en) 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US5210030A (en) * 1990-06-25 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Process for selectively acylating immunomycin
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5233036A (en) 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
US5260300A (en) 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5780462A (en) 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
TWI256395B (en) * 1999-09-29 2006-06-11 Wyeth Corp Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
DE60136200D1 (de) 2000-09-19 2008-11-27 Wyeth Corp Wasserlösliche rapamycin-ester
KR101131794B1 (ko) 2002-07-30 2012-03-30 와이어쓰 엘엘씨 Ｃｃｉ-779 공용매 농축액, 비경구 ｃｃｉ-779 제형 및 비경구 ｃｃｉ-779 제형의 제조방법
ATE365169T1 (de) 2003-08-07 2007-07-15 Wyeth Corp Regioselektive synthese von cci-779
JP2007504226A (ja) 2003-09-03 2007-03-01 ワイス 非晶質状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステル、およびそれを含むその医薬組成物
CN1921861A (zh) * 2004-01-08 2007-02-28 惠氏公司 用于cci－779的口服给药的可直接压片的药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADAMCZYK M et al, Tetrahedron letters, v.35, №7, p.1019-1022, 1994. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2603261C2 (ru) * 2011-04-01 2016-11-27 Сандоз Аг Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005238431A1 (en) 2005-11-10
WO2005105811A1 (en) 2005-11-10
ECSP066927A (es) 2006-12-20
MXPA06011881A (es) 2006-12-14
BRPI0509852A (pt) 2007-10-23
EP1737869A1 (en) 2007-01-03
UA87492C2 (en) 2009-07-27
CA2562952A1 (en) 2005-11-10
PA8629901A1 (es) 2006-06-02
US20050234234A1 (en) 2005-10-20
GT200500085A (es) 2005-11-03
CR8646A (es) 2007-08-28
US7268144B2 (en) 2007-09-11
NO20065090L (no) 2006-11-13
JP4224115B2 (ja) 2009-02-12
CL2008000507A1 (es) 2008-07-04
SG152234A1 (en) 2009-05-29
IL178315A0 (en) 2007-02-11
RU2006134014A (ru) 2008-05-20
KR20070015544A (ko) 2007-02-05
CN1942476A (zh) 2007-04-04
JP2007532134A (ja) 2007-11-15
AR049019A1 (es) 2006-06-21
TW200536542A (en) 2005-11-16
PE20060253A1 (es) 2006-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2387657C2 (ru) Региоспецифический синтез производных 42-эфира рапамицина
US7202256B2 (en) Proline CCI-779, production of and uses therefor, and two-step enzymatic synthesis of proline CCI-779 and CCI-779
DK2514828T3 (en) PROCEDURE FOR PREPARING PURIFIED ANSAMITOCINES
US20070082039A1 (en) Synthesis of fatty alcohol esters of alpha-hydroxy carboxylic acids, the use of the same as percutaneous permeation enhancers, and topical gels for the transdermal delivery of steroids
FR2483912A1 (fr) Derives hydroxycarboxyles du compose ml-236b, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPH023623A (ja) 抗高コレステロール血症剤
Ottolina et al. Synthesis of ester derivatives of chloramphenicol by lipase-catalyzed transesterification in organic solvents
JPH1036301A (ja) 酵素によるアシル化
US6403347B1 (en) HIV integrase inhibitors
CN101198704A (zh) ***素(比马前列素)中间体的酶转化
Oleksak et al. The oxazolomycin family: a review of current knowledge
WO1998034932A1 (en) Hiv integrase inhibitors
JP5241107B2 (ja) 新規イソロンギフォレン−９−オン誘導体およびその製造方法
AU698059B2 (en) Use of tropolone derivatives as inhibitors of the enzyme inositol monophospha tase
WO2007038496A2 (en) Synthesis of fatty alcohol esters of hydroxy carboxylic acids, the use of the same as percutaneous permeation enhancers
WO2024021261A1 (zh) 一种艾日布林中间体的制备方法
JPH08198888A (ja) ジヒドロフェナジン誘導体
AU2014233577A1 (en) Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives
BE849847A (fr) Nouveaux derives de tylosine et leurs procedes de fabrication
JPH09241242A (ja) 新規ピエリサイジン誘導体
JP2008179546A (ja) 新規ロンギシクレン誘導体および当該誘導体を含むチロシナーゼ活性阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20080523

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20080618

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110413