HU188152B - Process for the preparation of anticancer n-phthalidyl-5-fluoro-uracile derivatives - Google Patents

Abstract

A találmány az (I) általános N-ftalidil-5-fluoruracil-származékok előállítására vonatkozik. E képletben R1 és R2 helyettesítők közül az egyiknek a jelentése az (a) általános képletű ftalidilcsoport, R1 és R2 helyettesítők közül a másiknak a jelentése hidrogénatom, acetilcsoport vagy metil-, etil-, propil- vagy butilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy R1 a (b) általános képletű gyűrűs csoportot is jelentheti, mimellett R2 (a) általános képletű csoport, továbbá R1 és R2 helyettesítők mindegyike jelenthet azonos (a) általános képletű ftalidilcsoportot is. Az (I) általános képletű vegyületek daganatgátló hatással rendelkeznek, toxicitásuk csekélyebb, mint az ismert 5-fluor-uracil-származékoké, tehát kanceroid hatóanyagokként alkalmazhatók. Rí (l) -1-The present invention relates to the preparation of general N-phthalidyl-5-fluorouracyl derivatives of formula (I). In this formula, one of R1 and R2 is one of the phthalidyl groups of formula (a), one of R1 and R2 is hydrogen, acetyl or benzoyl substituted with methyl, ethyl, propyl or butyl, or R1a (b). , wherein R 2 is a group of formula (a), and each of R 1 and R 2 may also represent the same phthalidyl group of formula (a). The compounds of formula (I) have antitumor activity, are less toxic than the known 5-fluorouracil derivatives, and can therefore be used as carcinoid agents. R1 (l) -1-

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű N-ftalidil-5-fluor-uracil-származékok előállítására. E képletbenThe present invention relates to a process for the preparation of N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives of formula (I). In this formula

R' és R² helyettesítők közül az egyiknek a jelentése az (a) általános képletű ftalidilcsoport,One of R 1 and R ² is a phthalidyl group of formula (a),

R¹ és R² helyettesítők közül a másiknak a jelentése hidrogénatom, acetilcsoport, metil-, etil-, propilvagy butilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy R¹ (b) általános képletű gyűrűs csoport is lehet, (mimellett R² ftalidilcsoport), továbbáThe other of R ¹ and R ² is hydrogen, acetyl, methyl, ethyl, propyl or butyl substituted benzoyl or R ¹ (b) (where R ^{2 is} phthalidyl), and

R¹ és R² helyettesítők mindegyike jelenthet azonos (a) általános képletű ftalidilcsoportot is.R ¹ and R ² are each substituents can be the same (a) general formula phthalidyl.

Ismeretes, hogy az 5-fluor-uracil és ennek különböző származékai daganatgátló hatással rendelkeznek; viszont ezek egyike sem fejti ki mindig a várt hatékonyságot, és általánosan elfogadják azt is, hogy alkalmazásuk során immunszupresszió lép fel. Ezen túlmenően egyes 5-fluor-uraciI-származékok erősen toxikusak, és mellékhatásaik vannak.5-fluorouracil and its various derivatives are known to have antitumor activity; however, none of them always exhibit the expected efficacy, and they generally accept that immunosuppression occurs when used. In addition, some 5-fluorouracil derivatives are highly toxic and have side effects.

Az N,-(2-tetrahidrofuranil)-5-fluor-uracilt az S. A. Hiller, R. A. Zhuk és M. Yu Lidak, doki. Acad. Nauk Szovjetunió, 176, 332 (1967) [Chem. Abstr. 68, 29 664j (1968)] cikkben írták le. Az N,, N₃-bisz(2-tetrahidrofuranil)-5-fluoracetilt az 1 518 391 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban írták le. A vegyületek biológiai hatásáról nincs említés.N, - (2-Tetrahydrofuranyl) -5-fluorouracil is disclosed by SA Hiller, RA Zhuk and M. Yu Lidak, Doc. Acad. Nauk Soviet Union, 176, 332 (1967) [Chem. Abstr. 68, 29664j (1968)]. N, N ₃ -bis (2-tetrahydrofuranyl) -5-fluoroacetyl is disclosed in U.S. Patent No. 1,518,391. United Kingdom Patent No. 4,198,198. The biological activity of the compounds is not mentioned.

Úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű N-ftaíidil-5-fluor-uracil-származékok mentesek az ismert 5-fluor-uracilszármazékok hátrányaitól, toxicitásuk csekélyebb, olajos anyagban stabilis formában oldhatók, így a szervezetben könnyen felszívódnak, és daganatellenes (kancerocid) hatóanyagokként alkalmazhatók.It has been found that the N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives of the formula I are free from the disadvantages of the known 5-fluorouracil derivatives, their toxicity is lower, they are soluble in oily substance, so they are easily absorbed in the body and they are anticancer ) as active ingredients.

így például a találmány vonatkozik a (II) és (III) általános képletű N-ftalidil-5-fluor-uracil-származékokra. E képletekbenFor example, the invention relates to N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives of the formulas II and III. In these formulas

R⁴ jelentése hidrogénatom, acilcsoport, vagy a (II) általános képlet esetében (b) általános képletű gyűrűs étercsoport, továbbáR ⁴ is hydrogen, acyl or, in the case of formula II, the cyclic ether group of formula (b);

R⁴ jelentése lehet az (a) általános képletű ftalidilcsoport is.R ⁴ is selected from the phthalidyl group of formula (a) as well.

Találmányi bejelentésünkben az „alkilcsoport” jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propilvagy butilcsoport. Az „alkoxicsoport” olyan alkoxicsoportot jelent, melynek alkilrésze a fentebb meghatározott alkilcsoport.In the present application, "alkyl" means a straight or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl or butyl. "Alkoxy" means an alkoxy group in which the alkyl moiety is as defined above.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítása a következőként történhet:According to the invention, the compounds of the formula I can be prepared as follows:

Ha a cél olyan (II) képletű vegyület előállítása, melyben R⁴ jelentése hidrogénatom, akkor az 5-fluor-uracilt (IV) általános képletű halogén-ftaliddal reagáltatjuk, X jelentése halogénatom [a) eljárás]; ugyanez a cél megvalósítható úgy is, hogy egy N'-acil-5-fluor-uracil-származékot reagáltatunk a (IV) általános képletű vegyülettel, s az így kapott (II) általános képletű terméket, melyben R⁴ jelentése a fent definiált acilcsoport, hidrolizáljuk. [(b) eljárás].If the object is to provide a compound of formula II wherein R ⁴ is hydrogen, the 5-fluorouracil is reacted with a halophthalide of formula IV, X is a halogen (process a); the same object can be achieved by reacting a N'-acyl-5-fluorouracil derivative with a compound of formula IV to give the product of formula II in which R ⁴ is an acyl group as defined above, hydrolysed. [Procedure (b)].

A ftalidilcsoport bevitelére szolgáló reakciót megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében végezzük. Az oldószer szabadon választható azon feltétellel, hogy a reakcióra nem gyakorol befolyást. Oldószerként alkalmazható például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid és ezekhez hasonlók. Bázisként használhatunk nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot és ezekhez hasonló anyagokat. A (II) általános képletű anyagból az R⁴ acilcsoport hidrolízis útján való eltávolítását végezhetjük vízzel, vagy valamely alkohollal, így például metanollal, etanollal vagy izopropanollal. Ebben az esetben savas katalizátorként adhatunk a reakcióelegyhez valamilyen szervetlen savat, így például sósavat vagy kénsavat; alkalmazhatunk azonban szerves savat is, például hangyasavat, ecetsavat vagy propionsavat.The reaction for introducing the phthalidyl group is carried out in a suitable solvent in the presence of a base. The solvent is optional, provided that the reaction is unaffected. Suitable solvents are, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like. Suitable bases include sodium carbonate, potassium carbonate and the like. Hydrolysis of the R ⁴ acyl group from the compound of formula (II) may be effected with water or an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol. In this case, an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid may be added as the acid catalyst. however, an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid may also be used.

Ha a cél olyan (III) általános képletű vegyület előállítása, melyben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy ftalidilcsoport, akkor a ftalidilezö reakcióhoz a (IV) általános képletű halogén-ftalidot feleslegben vesszük (például az 5-fluor-uracilhoz viszonyítva 2 : 1 mólviszonyban), és a reakcióhoz viszonylag erős bázist, például nátrium-hidridet használunk [c) eljárás].If the aim is to produce a compound of formula III wherein R ⁴ is hydrogen or phthalidyl, the halophthalide of formula IV is used in excess of the phthalidylation reaction (e.g., 2: 1 molar ratio to 5-fluorouracil), and employing a relatively strong base such as sodium hydride (process c).

Ha a cél olyan (II) vagy (III) általános képletű vegyület készítése, melyben R⁴ jelentése a fenti acilcsoport, akkor eljárhatunk úgy, hogy egy olyan (II), illetve (III) képletű vegyületet, melyben R⁴ jelentése hidrogénatom, acilezünk [i) eljárás, ii) eljárás], vagy eljárhatunk úgy is, hogy a megfelelő képletű N⁵-acil-5-fluor-uracilt reagáltatjuk a (IV) általános képletű halogén-ftaliddal [d, eljárás]. Ebben az esetben az acilezést a megfelelő sav-halogeniddel vagy sav-anhidriddel végezhetjük, amilyenek például az acetil-klorid, 2-metil-benzoil-klorid, ecetsavanhidrid. Ebben a reakcióban is célszerű oldószert és bázist egyidejűleg alkalmazni. Az oldószert úgy választjuk, hogy a reakcióval szemben közömbös legyen. Ha a megfelelő N³-acil-5-fluoruracilt reagáltatjuk a IV általános képletű halogénftaliddal, akkor a fentebb már említett reakciófeltételeket alkalmazhatjuk, minden módosítás nélkül.If the aim is to prepare a compound of formula (II) or (III) wherein R ⁴ is the above acyl group, it is possible to acylate a compound of formula (II) or (III) wherein R ⁴ is hydrogen [ Process (i), Process (ii)] or may be carried out by reacting the corresponding N ⁵ -acyl-5-fluorouracil of formula (IV) with the halophthalide (IV) (Process d). In this case, the acylation can be carried out with the appropriate acid halide or acid anhydride such as acetyl chloride, 2-methylbenzoyl chloride, acetic anhydride. It is also advisable to use both the solvent and the base in this reaction. The solvent is chosen to be inert to the reaction. If the appropriate N ³ -acyl-5-fluorouracil is reacted with the halophthalide of formula IV, the reaction conditions mentioned above can be used without modification.

Ha a cél olyan (II), képletű vegyület készítése, melyben R⁴ jelentése a (b) általános képletű gyűrűs étercsoport, akkor az előállítást úgy végezhetjük, hogy az ismert N-(2-tetrahidrofuranil)-5-fluoruracilt reagáltatjuk a (IV) általános képletű halogén-ftaliddal, ugyanazon feltételek mellett, amelyeket a fentebb említett ftalidilezö reakcióra vonatkozóan megadtunk [e) eljárás]. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a fentiek szerint készített (II) képletű vegyületet, melyben R⁴ jelentése hidrogénatom, az (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, Y halogénatomot, aciloxicsoportot vagy kis molekulasúlyú alkoxicsoportot jelent [iii) utólagos lépés].When (II) Preparation of the target compound of the formula wherein R ⁴ represents a cyclic ether group of formula (b), the preparation was carried out by the known N- (2-tetrahydrofuranyl) -5-fluorouracil is reacted with (IV) with a halophthalide of general formula (I), under the same conditions as described above for the phthalidylation reaction (process e). Alternatively, however, the compound of formula (II) prepared above, wherein R ⁴ is hydrogen, is reacted with the compound of formula (V): Y is halogen, acyloxy or lower molecular weight alkoxy (step iii).

Valamennyi, így készült N-ftalidil-5-fluor-uracilszármazék rendelkezik daganatellenes hatással, tehát a rákbetegség terápiájára felhasználható.All of the N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives thus prepared have antitumor activity and are therefore useful in the treatment of cancer.

A következőkben bemutatjuk a találmány szerinti N-ftalidil-5-fluor-uracil-származékok farmakológiái vizsgálatának eredményeit.The results of pharmacological testing of the N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives of the present invention are described below.

A daganatellenes hatás vizsgálata (1) 1 x 10⁶ P-388 sejtet ültettünk 6 hetes nőstény BDF, egerek hasüregébe. A vizsgálandó anyagotAssay for antitumor activity (1) 1 x 10 ⁶ P-388 cells were transplanted into the abdominal cavity of 6-week-old female BDF mice. Test substance

188 152188 152

0,3%-os vizes karboximetil-cellulóz-ban (CMC) szuszpendálva vagy oldva orálisan (szájon át) naponta egyszer adagoltuk, 9 napon át. Az adagolást a sejtek beültetése után 1 nappal kezdtük. A daganatellenes hatást azon viszonyszámmal értékeltük, ⁵ melyet úgy kaptunk, hogy a kezelt egerek túlélésének napjait osztottuk a kontroliegerek túlélési napjainak számával. Minden egyes csoportba 5 egeret osztottunk.It was suspended or dissolved in 0.3% aqueous carboxymethylcellulose (CMC) orally (orally) once daily for 9 days. Dosing was started 1 day after implantation of the cells. The antitumor effect was evaluated by the ratio ⁵ obtained by dividing the survival days of the treated mice by the survival days of the control mice. Each group was divided into 5 mice.

(2) 5 x 10⁶ Meth-A és 1 x 10⁶ MH-134 sejtet ül- ^1C tettünk szubkután módon Balb/c, illetve C3H/He egerek hasi tájára. A vizsgálandó anyagot 0,3%-os vizes CMC-ban adagoltuk, szuszpendált vagy oldott formában, orálisan, naponta kétszer, 20 napon át. Az adagolást a sejtek beültetése után 1 nappal kezdtük, és a beültetés után 21 nappal meghatároztuk a daganat súlyát. A daganatellenes hatást azon viszonyszámmal értékeltük, melyet úgy kaptunk, hogy a kezelt egerek tumorsúlyát elosztottuk a kontroliegerek tumorsúlyával. Minden egyes csoportba 5-6 egeret osztottunk, összehasonlítás céljára az említett eljárást elvégeztük az ismert N-(2-tetra-hidro-furanil)-5-fluor-uracil (tegafur) esetében is.(2) 5 x 10 ⁶ Meth-A and 1 x 10 ⁶ MH-134 cells were persecution ^1C subcutaneously in Balb / c and C3H / He mice abdominal scenery. The test substance was administered in 0.3% aqueous CMC, suspended or dissolved, orally twice daily for 20 days. Dosing was started 1 day after cell implantation and tumor weight was determined 21 days after implantation. The antitumor effect was evaluated by the ratio obtained by dividing the tumor weight of the treated mice by the tumor weight of the control mice. Five to six mice were assigned to each group, and the same procedure was performed for the known N- (2-tetrahydrofuranyl) -5-fluorouracil (tegafur) for comparison purposes.

Az eredményeket az 1. Táblázatban foglaljuk össze.The results are summarized in Table 1.

/. Táblázat/. Spreadsheet

Daganatellenes hatás a P-388, Meth-A és MH-134 sejtekkel szembenAntitumor activity against P-388, Meth-A and MH-134 cells

Karcinoma carcinoma Vegyület mg/kg Compound mg / kg Kezelt egerek (kontrollegerek/%) Treated mice (control mice /%) 200 200 150 150 100 100 50 50 25 25 Tegafur tegafur 106“ 106 ' - - 136 136 104 104 115 115 VI jelű anyag Substance VI 124“ 124 ' - - 129 129 116 116 118 118 VII jelű anyag Substance VII 102 102 - - 102 102 104 104 97 97 P-388 P-388 VIII jelű anyag Substance VIII 102“ 102 ' - - 120 120 104 104 111 111 IX jelű anyag Substance IX 111 111 - - 104 104 97 97 106 106 X jelű anyag Substance X 109 109 - - 102 102 99 99 113 113 XI jelű-anyag Substance XI 111 111 - - 115 115 109 109 104 104 Tegafur tegafur - - 32 32 50 50 64 64 100 100 MH-134 MH-134 VI jelű anyag Substance VI - - 8^: 8 ^: 22 22 34 34 - - VIII jelű anyag Substance VIII - - 17 17 37 37 45 45 77 77 Tegafur tegafur elpusztult perished 23 23 44 44 65 65 Meth-A Meth-A VI jelű anyag Substance VI elpusztult perished T T 26 26 50 50 - - VIII jelű anyag Substance VIII 7“ 7 ' 19 19 37 37 67 67 - -

^a Testsúlycsökkenést észleltünk. ^the observed weight loss.

A találmány szerinti vegyületek inkább a szolid tumorokkal, mint a leukémia-típusú tumorokkal szemben mutattak kitűnő hatékonyságot.The compounds of the present invention showed excellent activity against solid tumors rather than leukemia-type tumors.

Az akut toxicitás vizsgálataAcute toxicity test

Tíz, 6 hetes nőstény ICR egérből alkottunk csoportot. Az összes vizsgálandó anyagokat orálisan adagoltuk. A mortalitást (a pusztulás mértékét) 3 hét elmúltával figyeltük meg, és ebből számítottuk az LDy, értékét. Az alábbi eredményeket kaptuk.Ten 6-week-old female ICR mice were grouped. All test substances were administered orally. Mortality (mortality rate) was observed after 3 weeks, and LDy, was calculated. The following results were obtained.

értékek: Tegafur: 1650 mg/kgvalues: Tegafur: 1650 mg / kg

VI jelű anyag: 2500 mg/kg vagy többSubstance VI: 2500 mg / kg or more

VIII jelű anyag: 2500 mg/kg vagy többSubstance VIII: 2500 mg / kg or more

A vérszint (a vérben elért koncentráció) vizsgálataBlood level (concentration reached in the blood)

Hat hetes nőstény BDF, egereknek orálisan 1 mmól/kg dózisban adagoltuk a vizsgálandó anyagokat. Meghatározott időpontokban az állatok vérét összegyűjtöttük. Miután a szérumot elkülönítettük a vérből, frakcionáltuk a változatlan anyagra és az 5-fluor-uracilra, mely a metabolit. Ezt követően az 5-fluor-uracil- és tegafur-koncentrációt vékonyréteg-módszer segítségével mértük, Staphylococcus aureus 209P törzs alkalmazásával, az érzékeny csésze-kultúraközeg (Eiken) Vi mennyiségében. A változatlan VI és VIII jelű anyagokat nagysebességű folyadék-kromatográfiás módszerrel határoztuk meg. A kísérletet 3-4 egeret tartalmazó csoportokkal végeztük.Six-week-old female BDF mice were dosed orally with the test substance at a dose of 1 mmol / kg. At specific times, the blood of the animals was collected. After the serum was separated from the blood, it was fractionated to the unchanged substance and 5-fluorouracil, the metabolite. Subsequently, the concentrations of 5-fluorouracil and tegafur were measured by the thin-layer method using Staphylococcus aureus strain 209P in the amount of sensitive cup culture medium (Eiken) Vi. Unchanged substances VI and VIII were determined by high performance liquid chromatography. The experiment was performed with groups of 3-4 mice.

Az eredményeket a 2. és 3. Táblázatban foglaljuk össze.The results are summarized in Tables 2 and 3.

188 152188 152

2. TáblázatTable 2

A metabolit (5-fluor-uracil) vérszintje (vérkoncentrációja) (pg/ml)Blood concentration (pg / ml) of metabolite (5-fluorouracil)

A vizsgált anyag Test substance 0,5 0.5 1,0 1.0 2,0 2.0 4,0 4.0 7,0 7.0 óra hour Tegafur tegafur 0,33 ±0,05 0.33 ± 0.05 0,24 ±0,01 0.24 ± 0.01 0,21 ±0,01 0.21 ± 0.01 0,10 ±0,02 0.10 ± 0.02 0,06 ±0,01 0.06 ± 0.01 VI jelű anyag Substance VI 2,00±0,14 2.00 ± 0.14 I,14±0,12 I, 14 ± 0.12 0,65 ±0,04 0.65 ± 0.04 0,14 ±0,01 0.14 ± 0.01 0,10 ±0,01 0.10 ± 0.01 VIII jelű anyag Substance VIII 1,95 ±0,38 1.95 ± 0.38 3,55 ±0,24 3.55 ± 0.24 1,96 ±0,23 1.96 ± 0.23 0,45 ±0,11 0.45 ± 0.11 0,09 ±0,01 0.09 ± 0.01

3. TáblázatTable 3

A változatlan anyag vérszintje (vérkoncentrációja) (μ/ml)Unchanged substance blood level (μg / ml)

A vizsgált anyag Test substance 0,5 0.5 1,0 1.0 2,0 2.0 4,0 4.0 7,0 7.0 óra hour Tegafur VI jelű anyag VIII jelű anyag tegafur Substance VI Substance VIII 232,5 ±37,5 5,0 ±0,3 92,5 ±5,8 232.5 ± 37.5 5.0 ± 0.3 92.5 ± 5.8 245 ±25,0 4,1 ±0,2 162,5 ±10,6 245 ± 25.0 4.1 ± 0.2 162.5 ± 10.6 190 ±10,0 2.3 ±0,3 11.3 ±9,3 190 ± 10.0 2.3 ± 0.3 11.3 ± 9.3 70,3 ±6,3 0,5 ±0,1 35,5 ±4,8 70.3 ± 6.3 0.5 ± 0.1 35.5 ± 4.8 60,5 ±12,5 0,5 ±0,1 5,3 ±1,9 , 60.5 ± 12.5 0.5 ± 0.1 5.3 ± 1.9,

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.The following examples illustrate the process of the invention.

1. példa egyikét kapjuk. Ezt etil-acetátból átkristályosítva 0,23 g (6% hozam) színtelen, szemcsés terméket kapunk, op,: 255-258 ’C.One of Example 1 is obtained. This was recrystallized from ethyl acetate to give 0.23 g (6% yield) of a colorless granular product, m.p. 255-258 ° C.

IR színkép (cm^-1, KBr):IR spectrum (cm ^-1 , KBr):

N’-Ftalidil-5-fluor-uracil (VI jelű anyag) és N',N³-diftalidil-5-fluor-uracil (VII jelű anyag) előállítása ml dimetil-formamidban 1,30 g 5-fluor-uracilt oldunk, és 0,80 g nátrium-hidridet (60%-os anyagtartalmú) adunk hozzá keverés és jéghűtés közben. Ezután az elegyhez 4,69 g 3-bróm-ftalid és 5 ml dimetil-formamid (DMF) elegyét csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 percen át jéghűtés mellett, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 100 ml vizet adunk az elegyhez, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot két ízben mossuk 50 ml n-hexánnal, majd 20 ml kloroformot adunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrjük. így 0,26 g (10% hozam) N’-ftalidil-5-fluor-uracilhoz jutunk (VI jelű anyag) színtelen kristályok formájában. Ezt a terméket metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva színtelen, tüformájú kristályokat kapunk, op.: 292-296 ’C (bomlással).Preparation of N'-phthalidyl-5-fluorouracil (material VI) and N ', N ³ -diphthalidyl-5-fluorouracil (material VII) 1.30 g of 5-fluorouracil are dissolved in ml of dimethylformamide, and 0.80 g of sodium hydride (60% by weight) were added with stirring and ice-cooling. A mixture of 3.69 g of 3-bromophthalide and 5 ml of dimethylformamide (DMF) is added dropwise. After the addition was complete, the mixture was stirred for 15 minutes under ice-cooling and then for 3 hours at room temperature. Water (100 mL) was added and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue is washed twice with 50 ml of n-hexane and then 20 ml of chloroform are added. The precipitated crystals are filtered off. 0.26 g (10% yield) of N'-phthalidyl-5-fluorouracil (VI) are obtained in the form of colorless crystals. This product was recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to give colorless crystals, m.p. 292-296 ° C (with decomposition).

IR színkép (cm^-1, KBr):IR spectrum (cm ^-1 , KBr):

\\

1785, 1730, 1690 és 1670 (C=O és1785, 1730, 1690 and 1670 (C = O and

NMR színkép: δ (CDCl₃ + d₆-DMSO): 7,00 (1H, d, J = 6Hz, 6—Η), iNuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ + d ₆ -DMSO): 7.00 (1H, d, J = 6Hz, 6-

7,40-8,20 (10H, m, Ar—H és Ar— CH)7.40-8.20 (10H, m, Ar-H and Ar-CH)

A következő kloroformos eluátumból 2,53 g (64% hozam) diasztereomér keveréket kapunk. Az ezt követő eluátumból kapjuk a másik diasztereomért, melyet etil-acetátból átkristályosítva 0,28 g (7% hozam) színtelen, poralakú terméket nyerünk, op.: 249-252 ’C. Az Ν', N³-diftalidil-5-fluor-uracil (VII) összes hozama 3,04 g (77%).The following chloroform eluate gave 2.53 g (64% yield) of a diastereomeric mixture. The subsequent eluate gave the other diastereomer, which was recrystallized from ethyl acetate to give 0.28 g (7% yield) of a colorless powder, m.p. 249-252 ° C. The total yield of Ν ', N ³ -diphthalidyl-5-fluorouracil (VII) was 3.04 g (77%).

IR színkép (cm^-1, KBr):IR spectrum (cm ^-1 , KBr):

1770, 1730 és 1680 (^=O és^==<^)1770, 1730 and 1680 (^ = O and ^ == <^)

NMR színkép: δ (CDC1₃ + d_é - DMSO):NMR: δ (CDC1 ₃ + d _é - DMSO)

6,95 (1H, d, J = 6Hz, 6—H), j6.95 (1H, d, J = 6Hz, 6-H), j

7,40-8,27 (I0H, m, Ar—H és Ar—CH)7.40-8.27 (10H, m, Ar-H and Ar-CH)

2. PéldaExample 2

1790, 1700 és 16601790, 1700 and 1660

éé

NMR színkép: δ (CDCl₃ + d₆—DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ + d ₆ -DMSO):

7,43-8,17 (6H, m, Ar—H és Ar—7.43-8.17 (6H, m, Ar - H and Ar -

HíHí

Az N'-ftalidil-5-fluor-uracil (VI) fentebb leírt elkülönítése után kapott anyalúgot szili kagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, az N¹, N³-diftalidil-5-fluor-uracil (VII jelű anyag) kinyerése végett.After isolation of the N'-phthalidyl-5-fluorouracil (VI) as described above, the mother liquor is subjected to silica gel column chromatography to obtain N ¹ , N ³ -diphthalidyl-5-fluorouracil (VII).

Az első kloroformos eluátumból a diasztereomérek ₆₅ Of the first chloroform eluate, diastereomers are ₆₅

N³-Ftalidil-5-fluor-uracil (VIII jelű anyag) előállítása (i) 8 ml DMF-ban 3,44 g 1-acetil-5-fluor-uracilt oldunk, és ehhez az oldathoz keverés és jéghütés közben 0,80 g nátriumhidridet (anyagtartalma 60%) adunk. Ezután az oldathoz 4,69 g 3-brómftalid és 7 ml DMF oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten kevetjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk.Preparation of N ³ -Phthalidyl-5-fluorouracil (VIII) (i) A solution of 3.44 g of 1-acetyl-5-fluorouracil in 8 ml of DMF was added to this solution with stirring and ice-cooling, 0.80 g. Sodium hydride (60% by weight) was added. A solution of 3.69 g of 3-bromophthalide in 7 ml of DMF is added dropwise. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours, water (100 mL) was added and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.

188 152188 152

A maradékot két ízben mossuk 25 ml. n-hexánnal, így nyers N'-acetil-N³-ftalidil-5-fluor-uracilhoz jutunk. E termékhez 50 ml 0,05N sósavat és 50 ml etanolt adunk, és ezt a keveréket 15 percen át viszszafolyatós hűtővel forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékhoz vizet adunk, és a kivált, színtelen, kristályos terméket kiszűrjük. Vízzel való mosás és szárítás után e terméket 15 ml kloroformmal 3 percen át visszafolyatós hűtővel forraljuk, és forrón szűrjük. így 2,65 g (50% hozam) színtelen, címbeli vegyülethez jutunk. Metanolból való átkristályosítás után színtelen, tűs kristályok formájában kkapjuk a terméket, op.: 234-237 ’C.The residue was washed twice with 25 ml. n-hexane to give crude N'-acetyl-N ^3- phthalidyl-5-fluorouracil. To this product was added 50 mL of 0.05N hydrochloric acid and 50 mL of ethanol and the mixture was refluxed for 15 minutes. After distilling off the solvent, water was added to the residue and the precipitated colorless crystalline product was filtered off. After washing with water and drying, the product was refluxed with chloroform (15 ml) for 3 minutes and filtered hot. Yield: 2.65 g (50%) of the title compound as a colorless solid. Recrystallization from methanol gave the product as colorless needle crystals, m.p. 234-237 ° C.

IR színkép (cm¹, KBr):IR spectrum (cm ¹ , KBr):

1780, 1725 és 1675 (C=O és C=C)1780, 1725 and 1675 (C = O and C = C)

NMR színkép: δ (CDCl₃ + d₆-DMSO)Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ + d ₆ -DMSO)

7,38-8,05 (m, 6H, Ar—H és Ar—CH) (ii) 0,65 g 5-fluor-uracil, 1,17 g 3-bróm-ftalid, 1,00 g kálium-karbonát és 40 ml DMF keverékét 100-110 ’C hőmérsékleten keverés közben 1,1 órán át hevítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljttk. A maradékhoz vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-ácetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztiliáljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 0,29 g (22% hozam) színtelen, tükristályos termékhez jutunk, op.: 234-237 ’C. E termék a fentebb (i) szerint kapott VIII jelű anyaggal tökéletesen azonos az IR színkép, NMR színkép és vékönyréteg-kromatografálás tanúsága szerint.7.38-8.05 (m, 6H, Ar-H and Ar-CH) (ii) 0.65 g of 5-fluorouracil, 1.17 g of 3-bromophthalide, 1.00 g of potassium carbonate and DMF (40 ml) was heated at 100-110 ° C for 1.1 hours with stirring and the solvent was evaporated in vacuo. Water was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from methanol to give 0.29 g (22% yield) of a colorless mirror crystalline product, m.p. 234-237 ° C. This product was identical to the substance VIII obtained above (i), as shown by IR, NMR and TLC.

4. PéldaExample 4

N’-Ftalidil-N³-(2-metil-benzoil)-5-fluor-uracil (X jelű anyag) előállítása (i) 1,22 g N³-(2-metil-benzoil)-5-fluor-uracil, 1,17 g 3-brómftalid, 1,00 g kálium-karbonát és 10 ml DMF keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztiliáljuk. A maradékhoz 30 ml étert adva a címbeli terméket halványbarna kristályos formájában kapjuk, hozam 1,34 g (75%). E terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen, poralakú anyaghoz jutunk, op.: 199-202 ’C.N-phthalidyl-N ³ - (2-methylbenzoyl) -5-fluorouracil (material marked X) (i) 1.22 g of N ³ - (2-methylbenzoyl) -5-fluorouracil A mixture of 1.17 g of 3-bromophthalide, 1.00 g of potassium carbonate and 10 ml of DMF was stirred at room temperature for 1 hour and the solvent was evaporated in vacuo. Water (50 mL) was added to the residue and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. To the residue was added 30 ml of ether to give the title product as a light brown crystalline solid, 1.34 g (75%). This product was recrystallized from ethyl acetate to give a colorless powder, m.p. 199-202 ° C.

IR színkép (cm¹, KBr):IR spectrum (cm ¹ , KBr):

1780, 1745, 1710, 1680 és 1660 (C=O és C=C) NMR színkép: δ (CDCl·,)1780, 1745, 1710, 1680 and 1660 (C = O and C = C) NMR: δ (CDCl (,)

2,72 (3H, s, CH₃)2.72 (3H, s, CH ₃ )

6,70 (IH, d, J = 6Hz, 6—H)6.70 (1H, d, J = 6Hz, 6H)

7,17-9,33 (9H, m, Ar—H és Ar—CH) (ii) 0,26 g N'-ftalidil-5-fluor-uracilt 20 ml dioxánban oldunk, és 0-5 ’C hőmérsékletre hűtve keverés közben az oldathoz adunk 0,19 g 2-metil-benzoikloridot, majd az elegyhez 0,11 g trietil-amint csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 2 órán át 0-5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot n-hexánnal átmossuk, és utána etilacetátból átkristályosítjuk, így a címbeli terméket 0,17 g (45%) hozammal kapjuk, színtelen, amorf por formájában, op.: 199-202 ’C. E termék a fentebb (i) szerinti kapott X jelű anyaggal tökéletesen azonos az IR színkép, NMR színkép és vékonyréteg-kromatografálás tanúsága szerint.7.17-9.33 (9H, m, Ar-H and Ar-CH) (ii) 0.26 g of N'-phthalidyl-5-fluorouracil are dissolved in 20 ml of dioxane and cooled to 0-5 ° C. while stirring, 0.19 g of 2-methylbenzoyl chloride was added and 0.11 g of triethylamine was added dropwise. After the addition was complete, the mixture was stirred for 2 hours at 0-5 ° C and the solvent was distilled off. The residue was washed with n-hexane and then recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.17 g, 45%) as a colorless amorphous powder, m.p. This product is identical to the X obtained according to (i) above, as indicated by IR, NMR and TLC.

3. PéldaExample 3

N'-Acetil-N³-ftalidil-5-fluor-uracil (IX jelű anyag) előállítása (i) 1,31 g N³-ftalidil-5-fluor-uracil, 5 ml ecetsavanhidrid és 0,25 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd utána 100 ml jeges vízbe öntjük, és 3 percen át erélyesen keverjük. A kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk. így a címbeli vegyületet színtelen, szemcsés tennék formájában kapjuk, hozam 1,10 g (72%), op.: 187-190 ’C. ^{N'-acetyl-N-3} -ftalidil 5-fluorouracil (IX labeled substance) (i) 1.31 g of ^N-3 -ftalidil 5-fluorouracil, 5 ml of acetic anhydride and 0.25 ml of pyridine at room temperature After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was poured into 100 ml of ice water and stirred vigorously for 3 minutes. The crystalline product was collected by filtration, washed with water, dried and recrystallized from ethyl acetate. The title compound was obtained as a colorless granular product, 1.10 g (72%), m.p. 187-190 ° C.

IR színkép (cm¹, KBr):IR spectrum (cm ¹ , KBr):

1775, 1750, 1725 és 1690 (C=O és C=C)1775, 1750, 1725 and 1690 (C = O and C = C)

NMR színkép: 5(CDCl₃ + d₆-DMSO):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum 5 (CDCl ₃ + d ₆ -DMSO):

2,65 (3H, s— COCH₃)2.65 (3H, s - COCH ₃ )

7,45-8,18 (5H, m, Ar—H és Ar—CH)7.45-8.18 (5H, m, Ar-H and Ar-CH)

8,41 (IH, d, J = 7Hz, 6—H) (ii) A 2. Példa (i) szerinti ftalidilező reakciójában kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva színtelen, kristályos anyaghoz jutunk, op.: 187-190 ’C. E termék a fentebb (i) szerint kapott IX jelű anyaggal tökéletesen azonos az IR színkép, NMR színkép és vékonyréteg-kromatografálás tanúsága szerint.8.41 (1H, d, J = 7Hz, 6-H) (ii) The product of the phthalidylation reaction of Example 2 (i) is recrystallized from ethyl acetate to give a colorless crystalline solid, m.p. 187-190 ° C. This product was identical to the product IX obtained according to (i) above, as shown by IR, NMR and TLC.

5. PéldaExample 5

N³-Ftalidil-N^l-(2-tetrahidro-furanil)-5-fluoruracil (XI jelű anyag) előállítása (i) 1,00 g N'-(2-tetrahidro-furanil)-5-fluor-uracilt ml DMF-ban oldunk, és ehhez az oldathoz jéghütés közben előbb 0,20 g nátrium-hidridet (anyagtartalma 60%-os) adunk, majd ugyancsak jéghütés közben hozzácsepegtetjük 1,17 g 3-bróm-ftalid és ml DMF oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot két ízben mossuk 25 ml n-hexánnal, és utána szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá. A kloroformos eluátumból kapott színtelen, olajszerű anyag kismennyiségű etil-acetáttal átdolgozva megszilárdul. így 1,22 g (74% hozam) címbeli termékhez jutunk. Etil-acetátból átkristályosítva az anyagot színtelen, szemcsés formában kapjuk, op.: 154-157 ’C. IR színkép (cm¹, KBr):Preparation of N ³ -Phthalidyl-N ¹ - (2-tetrahydrofuranyl) -5-fluorouracil (XI) (i) 1.00 g of N '- (2-tetrahydrofuranyl) -5-fluorouracil in DMF To this solution was first added 0.20 g of sodium hydride (60% by weight) under ice-cooling, followed by the dropwise addition of a solution of 1.17 g of 3-bromophthalide in 1 ml of DMF under ice-cooling. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then water (50 mL) was added and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was washed twice with 25 ml of n-hexane and then subjected to silica gel column chromatography. The colorless oil obtained from the chloroform eluate is solidified by treatment with a small amount of ethyl acetate. 1.22 g (74% yield) of the title compound are obtained. Recrystallization from ethyl acetate gave the product as a colorless granular solid, m.p. 154-157 ° C. IR spectrum (cm ¹ , KBr):

1765, 1715 és 1660 (C=O és C=C)1765, 1715 and 1660 (C = O and C = C)

NMR színkép: δ (CDC1₃):Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: δ (CDCl ₃ ):

1,52-2,58 (4H, m, 3' és 4'—CH₂—)1.52-2.58 (4H, m, 3 'and 4'-CH ₂ -)

188 152188 152

3.72- 4,52 (2Η, m, 5'—CH₂—)3.72- 4.52 (2Η, m, 5′-CH ₂ -)

5.72- 6,12 (IH, m, 2'—H)5.72-6.12 (1H, m, 2'-H)

7,32-8,15 (6H, m, 6—H, Ar—H és Ar—CH) (ii) 2,02 g N³-ftalidil-5-fluor-uracil, 1,68 g 2-(terebutoxi)-tetrahidro-furán és 5 ml DMF elegyét 5 órán át 150-165 ’C hőmérsékleten keverjük, majd utána a DMF-ot és a fölös 2-(terc-butoxi)-tetrahidro-furánt ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és utána az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá. A kloroformos eluátumból 1,56 g (61% hozam) színtelen, olajszerű anyagot kapunk. Ezt etil-acetátból átkristályosítva színtelen, szemcsés termékhez jutunk, op.: 154-157 ’C. E termék a fentebb (i) szerint kapott XI jelű anyaggal tökéletesen azonos az IR színkép, NMR színkép és vékonyrétegkromatografálás tanúsága szerint.7.32-8.15 (6H, m, 6-H, Ar-H and Ar-CH) (ii) 2.02 g of N ^3- phthalidyl-5-fluorouracil, 1.68 g of 2- (ter The mixture was stirred for 5 hours at 150-165 ° C, then the DMF and excess 2- (tert-butoxy) tetrahydrofuran were distilled off. Water was added to the residue and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography. The chloroform eluate gave 1.56 g (61% yield) of a colorless oil. This was recrystallized from ethyl acetate to give a colorless granular product, m.p. 154-157 ° C. This product is identical to the compound XI obtained in (i) above, as shown by IR, NMR and TLC.

Claims (1)

Szabadalmi igénypontokPatent claims 1. Eljárás az (I) általános képletü N-ftalidil-5fluor-uracil-származékok előállítására - e képletben1. A process for the preparation of N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives of the formula I: R¹ és R² helyettesítők közül az egyiknek a jelentése az (a) általános képletű ftalidilcsoport, mígOne of R ¹ and R ² is a phthalidyl group, while R¹ és R² helyettesítők közül a másiknak a jelentése hidrogénatom, acetilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, ezenkívül R¹ (b) általános képletü gyűrűs csoportot is jelenthet, mimellett R² (a) általános képletü csoport, továbbáThe other of R ¹ and R ² is hydrogen, acetyl or C 1 -C 4 alkyl-substituted benzoyl, and R ¹ may also be a cyclic group, wherein R ^{2 is a} , and R¹ és R² helyettesítők mindegyike jelenthet azonos (a) általános képletű ftalidilcsoportot is - azzal jellemezve, hogyEach of the substituents R ¹ and R ² may also represent the same phthalidyl group of formula (a), wherein a) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése pedig az (a) általános képletű ftalidilcsoport, az 5-fluor-uracilt egy (IV) általános képletű halogén-ftaliddal - ahol X jelentése halogénatom reagáltatjuk, vagy(a) for the preparation of a compound of formula (I) wherein R ¹ is hydrogen and R ² is a phthalidyl group (a), 5-fluorouracil with a halophthalide of formula (IV) - wherein X is a halogen atom or b) egy N'-acil-5-fluor-uracilt - ahol az acilcsoport jelentése a tárgyi körben R¹ jelentésénél definiált - egy (IV) általános képletü halogén-ftaliddal reagáltatunk - ahol X jelentése halogénatom - és egy így kapott, az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű terméket, melyben R⁴ jelentése a fent definiált acilcsoport, kívánt esetben hidrolizálunk, vagyb) reacting a N'-acyl-5-fluorouracil, where acyl is as defined for R ¹ , with a halophthalide of formula IV, wherein X is halo, and a compound of formula (I) ) a compound of formula II wherein R ⁴ is acyl as defined above, if desired, is hydrolyzed, or c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R¹ jelentése (a) általános képletű ftalidilcsoport, R² jelentése hidrogénatom vagy az (a) általános képletű ftalidilcsoport, az 5-fluor-uracilt erős bázis jelenlétében reagáltatjuk egy (IV) általános képletű halogén-ftalid feleslegével - ahol X jelentése halogénatom majd kívánt esetbenc) In the preparation of compounds of formula I wherein R ¹ is a phthalidyl group, R ² is hydrogen or a phthalidyl group of a), 5-fluorouracil is reacted in the presence of a strong base with a compound of formula (IV). with an excess of halophthalide of the formula wherein X is halogen, if desired i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R¹ jelentése a tárgyi körben definiált acilcsoport, R² jelentése pedig az (a) általános képletű ftalidilcsoport - az a) vagy b) eljárással kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) képletű vegyületet, melyben R⁴ jelentése hidrogénatom, acilezzük illetve újra acilezzük, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetében, melyekben R' jelentése (a) általános képletű ftalidilcsoport, R² jelentése acetilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilszubsztituált benzoilcsoport, a c) eljárással kapott, az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (III) képletű vegyületet, melyben R⁴ jelentése hidrogénatom - acilezzük, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén, melyben R¹ jelentése (b) általános képletű gyűrűs étercsoport és R² jelentése az (a) általános képletű ftalidilcsoport - az a) vagy b) eljárással kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) képletű vegyületet, melyben R⁴ jelentése hidrogénatom, egy (V) általános képletü vegyülettel - ahol Y jelentése halogénatom, aciloxicsoport, vagy kis molekulasúlyú alkoxicsoport - reagáltatjuk, vagyi) for the preparation of compounds of formula I wherein R ¹ is acyl as defined herein and R ² is phthalidyl of formula (a) - compounds of formula I obtained by process a) or b) compound covered (II), wherein R ⁴ is hydrogen, is acylated and re-acylated, or in the case ii) to produce a compound (I) of formula in which R 'is (a) phthalidyl, R ² is acetyl or 1- C 4 alkyl-substituted benzoyl, acylating the compound of formula (III) wherein R ⁴ is hydrogen, or (iii) in the preparation of a compound of formula (I) wherein R ¹ The cyclic ether group of formula (b) and R ² are fta of formula (a) Lidyl - a compound of formula (II) wherein R ⁴ is hydrogen, obtained by process a) or b), with a compound of formula V wherein Y is halogen, acyloxy, or low molecular weight alkoxy, or d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R¹ jelentése (a) általános képletű csoport és R² jelentése acetilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-szubsztituált benzoilcsoport, egy N³-acil-5-fluor-uracilt egy (IV) általános képletű halogén-ftaliddal - ahol X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagyd) In the preparation of compounds of formula I wherein R ¹ is a radical of formula (a) and R ² is acetyl or C 1 -C 4 alkyl-substituted benzoyl, an N ³ -acyl-5-fluorouracil is a compound of formula (I); With a halophthalide of formula IV, wherein X is halogen, or e) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén, melyben R¹ jelentése (b) általános képletű csoport és R² jelentése (a) általános képletű ftalidilcsoport - az N'-(2-tetrahidrofuranil)-5-fluoruracilt egy (IV) általános képletű halogén-ftaliddal - ahol X jelentése halogénatom - reagáltatjuk.e) in the preparation of a compound of formula (I) wherein R ¹ is a group of formula (b) and R ² is a phthalidyl group of formula (a) - N '- (2-tetrahydrofuranyl) -5-fluorouracil is a compound of formula (IV); with a halophthalide of the formula wherein X is halogen.