CN101340901A - 通过控制药物物质杂质控制cci-779剂型稳定性 - Google Patents

通过控制药物物质杂质控制cci-779剂型稳定性 Download PDF

Info

Publication number
CN101340901A
CN101340901A CNA2006800480182A CN200680048018A CN101340901A CN 101340901 A CN101340901 A CN 101340901A CN A2006800480182 A CNA2006800480182 A CN A2006800480182A CN 200680048018 A CN200680048018 A CN 200680048018A CN 101340901 A CN101340901 A CN 101340901A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rapamycin
oxidation
chemical compound
selection
antioxidant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800480182A
Other languages
English (en)
Inventor
J·T·拉比诺
P·甘地
L·费伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38050882&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101340901(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of CN101340901A publication Critical patent/CN101340901A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

提供了制备具有提高效力的雷帕霉素组合物的方法。该方法包括选择具有低于1.5％的氧化和水解的瑞帕霉素杂质的瑞帕霉素化合物并且用抗氧化剂和任选的赋形剂配制该选择的瑞帕霉素。

Description

通过控制药物物质杂质控制CCI-779剂型稳定性
发明背景
具有3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的瑞帕霉素42-酯(CCI-779)具有作为抗肿瘤剂的潜在可能性。这种化合物现在在属类上以名称temsirolimus(Wyeth)是已知的。瑞帕霉素的羟基酯(包括temsirolimus)的制备和用途被描述在美国专利No.5,362,718和6,277,983。
静脉剂型包括CCI-779、α-生育酚、柠檬酸和乙醇在丙二醇中的溶液。瑞帕霉素和相关化合物在药物物质的合成和纯化期间或当配制为剂型时可以容易被氧化和水解降解。氧化通常通过在瑞帕霉素和它的衍生物(如CCI-779)的1-7碳多烯区域中的不饱和碳的过氧化反应而开始。该初始的过氧化反应通常进行而形成大量的氧化物、氢氧化物和醛降解产物。
总起来说，这些降解产物或杂质被称为“组II”或“氧化和水解的”降解产物或杂质。这些杂质/降解产物的存在可以催化药物的降解，并由此，当足够高的量存在时使药物不稳定。
在加工期间和在最后的药物产品中，在该两种药物物质中加入抗氧化剂可以抑制由降解产物或杂质引起的降解。然而，当这些降解/杂质含量达到临界值时，药物产品的进一步降解通过实际方法难以抑制。这对于肠胃外产品特别地是个限制，因为在配方中使用的抗氧化剂及其他稳定剂的含量往往受安全考虑而被限制并且它们在新产品中的含量可能受先前的人类安全经验的限制。由于氧化/水解降解产物对药物产品的效力和纯度的负面影响，有利地，限制它们在最后药物产品的组合物中的量。
美国专利No.6,605,613B2讨论了通过使用各种抗氧化剂稳定大环内酯。该专利的主要中心是在药物的制备和最后的分离期间稳定药物。
由于发生在瑞帕霉素衍生物氧化和水解期间的各种降解途径以及瑞帕霉素和相关化合物形成各种的异构体的能力，氧化/水解降解产物/杂质作为单独物质的分离和定量是难以实现的。为此，往往有必要作为整体(as a group)而不是作为单一、个别的化合物来定量氧化/水解降解产物。
在本领域需要的是用于制备具有更少降解杂质的瑞帕霉素组合物的替代方法。
发明概述
一方面，本发明提供制备具有提高效力的瑞帕霉素组合物的方法。
另一方面，本发明提供通过用抗氧化剂和任选的赋形剂配制具有不超过1.5％的氧化和水解的瑞帕霉素杂质的瑞帕霉素化合物来制备具有提高效力的瑞帕霉素组合物的方法。
本发明的其他方面和优点根据以下发明的详细说明将容易地变得明显。
附图说明
图1是示例性的temsirolimus(CCI-779)样品制剂的LC/UV色谱图，其对溶剂进行较正。
图2是示例性的temsirolimus(CCI-779)样品制剂的LC/MS色谱图。更具体地，这个氧化/水解降解物的HPLC/MS色谱图含有柱停留时间(time in column(TIC))范围：m/z1044.7-1076.7。
图3是temsirolimus(CCI-779)的肠胃外药物产品的总的非氧化降解物和氧化/水解降解物对时间的曲线图，该药物产品是用包含0.5、1、或2％初始氧化/水解降解物的药物物质进行制备的。在该图中，“OD”指初始在药物物质中的氧化/水解降解物的百分比(％)。
发明的详细说明
本发明提供了制备具有提高稳定性的雷帕霉素组合物的方法。如在本文中使用的术语“提高的稳定性”是指瑞帕霉素组合物，同现有技术中的瑞帕霉素组合物相比较，在其中包含的瑞帕霉素化合物的浓度随着时间降低到更小程度并且具有较少的或更低含量的降解产物。希望地，与其中起始原料的氧化/水解杂质没有被控制的组合物相比较，本发明的瑞帕霉素组合物在25℃或40℃下储存之后显示出最小的降解作用。
如在本文中所使用的，术语“瑞帕霉素化合物”定义了一类免疫抑制化合物，其包含如下所示的基本瑞帕霉素环。
Figure A20068004801800051
本发明的瑞帕霉素化合物包括被化学或生物改性作为瑞帕霉素环的衍生物的化合物，而其仍然保持免疫抑制性质。因此，术语“瑞帕霉素化合物”包括瑞帕霉素和瑞帕霉素的酯、醚、氨基甲酸酯、肟、腙和羟胺，以及在其中瑞帕霉素环上的官能团已经被改性(例如通过还原或氧化)的瑞帕霉素。
术语“瑞帕霉素化合物”还包括瑞帕霉素的42-和/或31-酯和醚，其被描述在以下专利中，这些专利在此被全文引入作为参考：烷基酯(美国专利No.4,316,885)；氨烷基酯(美国专利No.4,650,803)；氟化酯(美国专利No.5,100,883)；酰胺酯(美国专利No.5,118,677)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,118,678)；甲硅烷基酯(美国专利No.5,120,842)；氨基二酯(美国专利No.5,162,333)；磺酸酯和硫酸酯(美国专利No.5,177,203)；酯(美国专利No.5,221,670)；烷氧基酯(美国专利No.5,233,036)；O-芳基、-烷基、-烯基和-炔基醚(美国专利No.5,258,389)；碳酸酯(美国专利No.5,260,300)；氨基甲酸芳基羰基和烷氧羰基酯(美国专利No.5,262,423)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,302,584)；羟基酯(美国专利No.5,362,718)；受阻酯(美国专利No.5,385,908)；杂环的酯(美国专利No.5,385,909)；偕-二取代酯(美国专利No.5,385,910)；氨基链烷酸酯(美国专利No.5,389,639)；磷酰基氨基甲酸酯(美国专利No.5,391,730)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,411,967)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,434,260)；脒基氨基甲酸酯(美国专利No.5,463,048)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,480,988)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,480,989)；氨基甲酸酯(美国专利No.5,489,680)；受阻N-氧化物酯(美国专利No.5,491,231)；生物素酯(美国专利No.5,504,091)；O-烷基醚(美国专利No.5,665,772)；和瑞帕霉素的PEG酯(美国专利No.5,780,462)。这些酯和醚的制备公开在上面列出的专利中。
在该术语瑞帕霉素化合物的定义中进一步包括瑞帕霉素的27-酯和醚，其在美国专利No.5,256,790中得到讨论。还描述C-27酮瑞帕霉素，其被还原成相应的醇，该醇随后被转化为相应的酯或醚。这些酯和醚的制备在上面提供的专利中得到讨论。还包括如在美国专利Nos.5,373,014；5,378,836；5,023,264；和5,563,145中讨论的瑞帕霉素的肟、腙和羟胺。这些肟、腙和羟胺的制备在上面列出的专利中得到讨论。42-氧代瑞帕霉素的制备在美国专利No.5,023,263得到讨论。术语瑞帕霉素化合物还指不同瑞帕霉素或化合物的任何组合，后者包含瑞帕霉素或其任何衍生物。
可被用于本发明的瑞帕霉素化合物的特定的实例尤其包括而不限制于：瑞帕霉素、CCI-779、脱甲瑞帕霉素(norrapamycin)、去氧代瑞帕霉素(deoxorapamycin)、脱甲基瑞帕霉素(desmethylrapamycin)、脱甲氧基瑞帕霉素(desmethoxyrapamycin)、或描述在美国专利公开No.2006-0135549(要求美国临时申请No.60/637,666的优先权)和美国专利公开No.2006-013550A1(要求美国临时申请No.60/638,004的优先权)中的瑞帕霉素，或其药物可接受的盐、前体药物、或代谢物，这些专利文献在此被引入作为参考。
术语“脱甲基瑞帕霉素”指瑞帕霉素化合物的种类，其缺少一个或多个甲基。根据本发明可以使用的脱甲基瑞帕霉素的实例尤其包括3-脱甲基瑞帕霉素(美国专利No.6,358,969)、7-O-脱甲基-瑞帕霉素(美国专利No.6,399,626)、17-脱甲基瑞帕霉素(美国专利No.6,670,168)和32-O-脱甲基瑞帕霉素。
术语“脱甲氧基瑞帕霉素”指瑞帕霉素化合物的种类，其缺少一个或多个甲氧基并且包括而不限制于32-脱甲氧基瑞帕霉素。
本发明的瑞帕霉素组合物包括足够量的瑞帕霉素化合物以治疗以下确定的病症和疾病。特别地，瑞帕霉素化合物以约0.1-30wt％、0.5-25wt％、1-20wt％、5-15wt％、或7-12wt％(wt/wt)存在于瑞帕霉素组合物中。希望地，瑞帕霉素化合物以2-约500毫克、5-250毫克、10-100毫克、15-50毫克或约20-25毫克的量存在。
本发明的瑞帕霉素化合物可以是微粉化或非微粉化形式，并且还可以包括瑞帕霉素化合物的互变异构形式。本发明还包括瑞帕霉素的衍生物，包括但不限于酯、氨基甲酸酯、硫酸酯、醚、肟、碳酸酯等等。
瑞帕霉素化合物还可以包括“代谢物”，其是通过由细胞或患者处理瑞帕霉素而形成的独特产品。希望地，代谢物在体内形成。
还希望的是，在本发明的组合物中的瑞帕霉素化合物比现有技术的组合物中的瑞帕霉素化合物降解更少。当然，最希望的是，在本发明的组合物中的瑞帕霉素化合物的浓度被保持。然而，希望在本发明的组合物中的瑞帕霉素化合物的浓度在25℃储存3-5个月之后或在40℃储存1个月之后的降解低于约2％，更希望地低于约1％。
本发明人发现，当在组合物中使用的瑞帕霉素化合物在起始原料中包含低于1.5％(即，0或0.01，0.01-1.5％)的氧化和水解的杂质时，获得更有效力的瑞帕霉素组合物。事实上，通过利用包含0.5-1％或更少的氧化和水解杂质的瑞帕霉素化合物，瑞帕霉素的降解被显著地降低或消除。更希望地，瑞帕霉素化合物包含低于约1％，低于约0.5％，低于约0.4％，低于约0.3％，低于约0.2％，或约0.1％氧化杂质。最希望地，瑞帕霉素包含低于约0.5％氧化杂质。
如在本文中使用的术语“瑞帕霉素的氧化和水解杂质”或其变种是指在瑞帕霉素组合物中形成的化合物。这些杂质可以包括一组包含瑞帕霉素C1-6范围的氧加成化合物或其类似物，如以下所确定的。因此这些杂质可以包括瑞帕霉素或瑞帕霉素衍生物的醛、环氧化物、氢氧化物和其组合。这些杂质还可以包括瑞帕霉素或瑞帕霉素类似物的开环形式，其包含如上所述的对C1-6范围的氧加成变体。
这些氧化和水解杂质的存在一般地通过使用高效液相色谱法(HPLC)结合紫外线(UV)或质谱(MS)检测进行测量。特别地，氧化和降解杂质可以通过使用HPLC/UV或者HPLC/MS进行定量。更特别地，氧化和水解杂质可以作为在特定的保留时间范围内的共洗脱物质的混合物进行定量(HPLC/UV)。例如，在一个实施方案中，CCI-779异构体B的峰的保留时间通过使用合适的色谱柱(例如，反相柱)应该是在18和24分钟之间。或者，基于该加成物的m/z，采用通过分析一个氧、两个氧、三个氧、一个氧加水和水结合的程度的定量。
由此，本发明的方法包括通过选择如上所指出的用于其中的瑞帕霉素化合物来制备瑞帕霉素组合物。希望地，瑞帕霉素化合物具有低于1.5％氧化和水解的瑞帕霉素杂质。在选择需要的瑞帕霉素化合物之后，它用一种或多种抗氧化剂进行配制。
可用于本发明的瑞帕霉素组合物的抗氧化剂包括但不局限于柠檬酸、α-生育酚、BHA、BHT(2，6-二-叔丁基-4-甲酚)、单硫代甘油、维生素C和没食子酸丙酯。在一个实施方案中，维生素C是抗坏血酸。然而，本领域的技术人员可以用其药物可接受的盐代替抗坏血酸。希望地，该抗氧化剂是d，l-α-生育酚。在一个实施方案中，抗氧化剂可以在0.0005wt％-3wt％，希望地0.001wt％-3wt％的浓度范围进行使用。
本发明的瑞帕霉素组合物还可以包含合适的赋形剂，其包括而不限制于水溶性聚合物、pH调节剂、螯合剂、表面活化剂、填料、粘合剂、崩解剂等等。任何可用于本发明中的给定的瑞帕霉素组合物可以包含每类组分的多种成分。例如，一些组合物可以包含一种或多种抗氧化剂。
pH调节剂包括而不局限于柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸、乳酸、稀HCl、及其他的温和酸或碱，其能够使包含瑞帕霉素化合物的溶液缓冲在约4-约6的pH范围内。
螯合剂及其他能够结合金属离子的物质可以被包括在本发明的瑞帕霉素组合物中。希望地，螯合剂增强了瑞帕霉素化合物的稳定性。在某些实施方案中，本发明的配方的抗氧化剂组分可以显示出螯合活性。螯合剂的实例包括而不限制于柠檬酸和抗坏血酸(其在本配方中可以同时起传统抗氧化剂和螯合剂作用)。其他的螯合剂包括那些能够结合溶液中的金属离子的物质，如乙二胺四醋酸(EDTA)、它的盐或氨基酸如甘氨酸，其能够增强瑞帕霉素化合物的稳定性。一般地，螯合剂以在本文中提供的抗氧化剂组分的浓度的范围的下限进行使用。在一实施例中，柠檬酸以低于0.01％w/v的浓度进行使用。另外，上述螯合剂可以与其他的抗氧化剂组合进行使用作为本发明的抗氧化剂组分的一部分。例如，可接受的配方可以同时包含柠檬酸和d，l-α-生育酚。该选择的一种或多种抗氧化剂的最佳的浓度可以由本领域的技术人员基于在本文中提供的信息容易地进行确定。
表面活化剂可以包括聚山梨酯80、聚氧乙烯脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、胆汁酸的盐(牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸盐、等等)，它们可以与卵磷脂、维生素E TPGS和/或泊洛沙姆相结合。该表面活化剂可以以0.5-10wt％、1-8wt％、或3-5wt％(wt/wt)存在于瑞帕霉素组合物中，或可以以这些范围的下限或上限到约50wt％的量存在。
粘合剂、填料和崩解剂可以包括蔗糖、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、***树胶、胆甾醇、黄蓍胶(tragacanth)、硬脂酸、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸盐、非结晶纤维素、十六/十八烷醇(cetostearyl alcohol)、鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、葡聚糖结合剂(dextrates)、糊精、乳糖、葡萄糖、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯(glycerylpalmito-stearate)、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯硬脂酸酯和聚乙烯醇。
典型的水溶性聚合物包括而不局限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)和环糊精或其混合物。希望地，该水溶性聚合物是PVP并且其分子量为2.5-60千道尔顿。
在本文中描述的瑞帕霉素组合物可以以任何适合于所希望递送途径的形式通过使用药学有效量的瑞帕霉素化合物进行配制。例如，本发明的组合物可以通过如口腔、皮肤、透皮、支气管内、鼻内、静脉内、肌肉、皮下、肠胃外、腹膜内、鼻内、***、直肠、舌下、颅内、硬膜外、气管内的途径或通过持续释放进行递送。
瑞帕霉素组合物的合适的口腔配方可以如对CCI-779描述的进行制备，如描述在国际专利公开No.WO2004/026280和美国专利申请公开No.US2004-0077677A1，它们在此引入作为参考。在一个实施方案中，该组合物包含0.1-30wt％、0.5-25wt％、1-20wt％、5-15wt％、或7-12wt％(wt/wt)的瑞帕霉素化合物和0.001wt％-1wt％、0.01wt％-1wt％、或0.1wt％-0.5wt％(wt/wt)的抗氧化剂。该组合物可以任选地包含0.5-50wt％、1-40wt％、5-35wt％、10-25wt％、或15-20wt％(wt/wt)的水溶性聚合物和0.5-10wt％、1-8wt％、或3-5wt％(wt/wt)的表面活化剂。然而，其他的实施方案可以包含更多或更少的这些组分。
口腔配方可以包括任何常规使用的口腔剂型，包括片剂、胶囊、含服剂型、锭剂、糖锭和口服液体、悬浮液或溶液。胶囊可以包含瑞帕霉素化合物与惰性填料和/或稀释剂(如药物可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素(如结晶的和微晶的纤维素)、面粉、明胶、树胶等等)的混合物。有用的片剂配方可以通过常规的压制、湿法造粒或干法造粒的方法进行制备和利用药物可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面调节剂(包括表面活化剂)、悬浮或稳定剂，它们包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、***树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。表面调节剂可以包括非离子和阴离子的表面调节剂。表面调节剂的代表性实例包括而不局限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六/十八烷基醇(cetostearylalcohol)、聚西托醇乳化蜡(cetomacrogol emulsifying wax)、山梨聚糖酯、胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基磺酸钠、镁铝硅酸盐和三乙醇胺。口腔配方在本文中可以利用标准延迟或定时释放配方以改变瑞帕霉素的吸收。该口腔配方还可以包括水或果汁，其包含如需要的适当的增溶剂或乳化剂。
在一些情况下，可能希望以气溶胶的形式直接对气道给药瑞帕霉素组合物。
该瑞帕霉素组合物还可以肠胃外或腹膜内进行给药。游离碱或药物可接受的盐的形式的瑞帕霉素化合物的溶液或悬浮液可以在与表面活化剂(如羟基丙基纤维素)适当混合的水中进行制备。分散体还可以在油态的甘油、液体聚乙二醇和其混合物中进行制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
适合于可注射使用的药物剂型包括无菌水溶液或分散体和用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在任何情况下，该剂型必须是无菌的和必须是流体以至存在容易的可注射性。在制造和储存条件下它必须是稳定的并且必须被保存不受微生物(如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们合适的混合物和植物油。
包含瑞帕霉素化合物的特别合适的可注射配方可以以与描述在国际专利公开No.WO2004/011000和美国专利申请公开No.US2004-0167152A1中那些方式相似的方式进行制备，它们在此被引入作为参考。在该实施方案中，可用于本发明的可注射的配方提供瑞帕霉素组合物共溶剂浓缩物(cosolvent concentrate)，其包含如上所述的肠胃外可接受的溶剂和抗氧化剂和包含瑞帕霉素化合物、肠胃外可接受的共溶剂、抗氧化剂、稀释溶剂和表面活化剂的肠胃外配方。例如，肠胃外可接受的溶剂可以包括非醇溶剂、醇溶剂或其混合物。合适的非醇溶剂的实例包括而不限制于二甲基乙酰胺、二甲亚砜、或其混合物。醇溶剂的实例包括而不限制于一种或多种醇如该配方的醇溶剂组分。可用于该配方的本发明的溶剂的实例包括而不限制于乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000或其混合物。进一步地，乙醇和丙二醇可以被结合以产生更不易燃的产品。该后面两种共溶剂是特别所希望的，这是因为对于这些共溶剂通过氧化和内酯裂开的降解在较低的程度发生。在混合物中较大量的乙醇通常引起较好的化学稳定性。在该混合物中乙醇的30-100％v/v的浓度是所希望的。
瑞帕霉素化合物在肠胃外可接受的醇共溶剂中的稳定性可以通过在配方中添加抗氧化剂得到增强。通常，可用于本发明的肠胃外配方将包含一种或多种抗氧化剂组分，其浓度为该共溶剂浓缩物的0.001％-3％w/v或0.01％-0.1％w/v，然而较低或较高的浓度可以是需要的。在抗氧化剂中，d，l-α-生育酚是特别希望的并且以浓度0.01-0.1％w/v的共溶剂浓缩物来使用，其中浓度0.075％w/v的共溶剂浓缩物是最希望的。
剂量方案被期望根据给药途径进行改变。例如，用于口腔给药的剂量经常最多是静脉内(i.v.)给药的五至十倍。在一个实施方案中，瑞帕霉素化合物的剂量对于成年人可以是约2-约500毫克/天、5毫克/天-75毫克/天、10毫克/天-50毫克/天、15毫克/天-35毫克/天或约20毫克/天-25毫克/天。然而，该剂量可以由本领域的技术人员根据被治疗的指标、患者的体型及本领域技术人员已知的其他因素向上地或向下地进行调节。
在可用于本发明的肠胃外配方的某些实施方案中，在用注射水溶液或血液稀释时瑞帕霉素化合物的沉淀作用通过使用包含在该稀释溶液中的表面活化剂进行预防。该稀释剂最重要的组分是肠胃外可接受的表面活化剂。一种特别希望的表面活化剂是聚山梨酯20或聚山梨酯80。然而，本领域的技术人员可以容易地从胆汁酸的盐(牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸盐等等)中选择其他合适的表面活化剂，它们任选地与卵磷脂相结合。或者，乙氧基化植物油，如聚乙二醇化蓖麻油(pegylated castor oil)(如，以例如名称Cremophor EL进行出售的PEG-35蓖麻油，BASF)、维生素E生育酚丙二醇琥珀酸酯(Vitamin E TGPS)和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物可被用于稀释剂作为表面活化剂，以及聚山梨酯族的其他的成员，如聚山梨酯20或60。该稀释剂的其他组分可以包括水、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、或包含一种或多种的这些聚乙二醇、丙二醇、及其他肠胃外可接受的共溶剂或试剂的共混物以调整溶液克分子渗透压浓度(osmolarity)，如氯化钠、乳糖、甘露醇或其他的肠胃外可接受的糖、多元醇和电解质。期望的是，该表面活化剂将为(include)稀释剂溶液的至少5％w/v、至少10％w/v或至少5％w/v。希望地，该表面活化剂将为该稀释剂溶液的2-100％w/v、5-80％w/v、10-75％w/v、或15-60％w/v。
可用于本发明的肠胃外配方可以制备为单溶液，或希望地可以制备为包含瑞帕霉素化合物、醇溶剂和抗氧化剂的共溶剂浓缩物，其随后与包含稀释剂溶剂的稀释剂和合适的表面活化剂相结合。在使用之前，将该共溶剂浓缩物与包含稀释剂溶剂的稀释剂和表面活化剂混合。当瑞帕霉素化合物根据本发明被制备为共溶剂浓缩物时，该浓缩物可以包含瑞帕霉素化合物的浓度为从0.05毫克/毫升、从2.5毫克/毫升、从5毫克/毫升、从10毫克/毫升或从25毫克/毫升至最高大约50毫克/毫升。该浓缩物可以与稀释剂以最高约1份浓缩物比1份稀释剂的比率进行混合以得到肠胃外配方，该配方的瑞帕霉素化合物的浓度为从1毫克/毫升、从5毫克/毫升、从10毫克/毫升、从20毫克/毫升至最高大约25毫克/毫升。例如，在肠胃外配方中的瑞帕霉素化合物的浓度可以是从约2.5-10毫克/毫升。本发明还包括将在共溶剂浓缩物中具有更小浓度的瑞帕霉素化合物的配方和其中1份浓缩物与大于1份的稀释剂混合(例如，浓缩物：稀释剂的比率为约1∶1.5、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、或1∶9 v/v等等)的配方用于瑞帕霉素化合物浓度低至检测最低含量的瑞帕霉素化合物肠胃外配方。一般地，抗氧化剂可以为配方的约0.0005-0.5％w/v。表面活化剂可以例如为配方的约0.5％-约10％w/v。醇溶剂可以例如为配方的约10％-约90％w/v。
可用于本发明的肠胃外配方可以被用于产生适合于通过直接注射或者通过加入静脉灌注用的无菌灌注液给药的剂型。
透皮给药包括穿过躯体表面和包括上皮和粘膜组织的身体通道的内衬(inner linings)的所有给药方式。这种给药可以通过使用本发明化合物或其药学可接受的盐以洗液、乳剂、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠的和***的)形式而进行。透皮给药可以通过使用包含活性化合物和对活性化合物是惰性的载体的透皮贴片而完成，该载体对皮肤是无毒的，并且使得通过皮肤递送药剂以***吸收进入血流。该载体可以采取多种形式如乳剂和药膏、糊剂、凝胶剂和闭合设备(occlusive devices)。乳剂和药膏可以是粘性液体或半固体乳状液，该半固体乳状液或者是水包油型或油包水型。由分散在石油产品(petroleum)或者亲水石油产品的吸收粉末组成的包含活性成分的糊剂也可以是合适的。各种闭合设备可以用来释放活性成分进入血流，如覆盖包含活性成分(有或者没有载体)的贮存器的半透膜或包含活性成分的基体。其他的闭合设备在文献中是已知的。
栓剂配方可以由传统的材料制成，包括可可脂(有或者没有加入蜡以改变栓剂的熔点)和甘油。水溶性的栓剂基料如具有各种分子量的聚乙二醇也可以使用。
本发明的瑞帕霉素化合物可以被配制用于任何合适的递送途径和赋形剂并被装配成试剂盒(kit of parts)的形式。
因此，本发明的瑞帕霉素组合物可以用作为抗肿瘤剂，并因此用于治疗实体肿瘤，其包括肉瘤和癌瘤；并且更特别地治疗星形细胞瘤、***癌、乳腺癌、结肠癌、小细胞肺癌和卵巢癌；和成人T-细胞白血病/淋巴瘤。包含瑞帕霉素化合物的组合物也可用于治疗或抑制移植排斥(如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、胰腺(岛细胞)、角膜、小肠和皮肤异源移植和心脏瓣膜异种移植)；用于治疗或抑制移植对寄主疾病；用于治疗或抑制自身免疫疾病如狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、重症肌无力和多发性硬化；和炎症疾病如牛皮癣、皮炎、湿疹、皮脂溢、炎症性肠病、肺炎(包括哮喘、慢性阻塞性肺病、气肿、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、等等)和眼葡萄膜炎(ocular uveitis)；成人T-细胞白血病/淋巴瘤；真菌感染；增殖性血管疾病(hyperproliferative vasculardiseases)如再狭窄；移植血管动脉粥样硬化；和心血管疾病、脑血管疾病、和周围性血管疾病如冠状动脉病、心脑血管病、动脉硬化、动脉粥样硬化、非粥样动脉硬化(nonatheromatous arteriosclerosis)或引起免疫介导的血管损伤的来自细胞活动的血管壁损伤(vascular walldamage from cellular events leading toward immune mediated vasculardamage)和抑制中风或多发梗塞性痴呆。
以下实施例仅仅是举例说明性的并不旨在限制本发明。
实施例
实施例1-评价存在于CCI-779样品中的氧化杂质的一般方法
在CCI-779样品中的氧化和水解杂质可以以在特定保留时间范围内的共洗脱物质的混合物进行定量。使用的方法是反相梯度HPLC/UV方法。色谱分析条件如以下所示：
表1：用于测定氧化/水解降解产物的色谱条件(HPLV/UV)
Figure A20068004801800141
Figure A20068004801800151
Figure A20068004801800161
表2
参考上面表1，下表提供进一步详细的关于流动相A(MP-A)和流动相B(MP-B)所使用的梯度的情况。在“线性变化”期间，梯度以统一速率进行变化。在“等度保持”期间，溶剂相保持恒定。在“阶跃变化”期间引入溶剂的递增量。
    时间(分钟)     ％MP-A     ％MP-B 注释
    0     100     0 初始条件
    40     0     100 线性变化
    60     0     100 等度保持
    60.1     100     0 阶跃变化
    75     100     0 为下次注入平衡
作为HPLC/UV的替代方法，基于加成产物的m/z，在样品中的CCI-779通过分析1个氧、2个氧、3个氧、1个氧加水、和水结合的程度进行定量。
表3
用于测定氧化/水解降解产物的色谱质谱(HPLC/MS)条件
方法参数 要求
柱规格： C18，3μm或5μm，150×2.0mm保持在45℃
流动相： 流动相A：混合95体积的水与5体积的乙腈和0.1体积的甲酸流动相B：混合5体积的水与95体积的乙腈和0.1体积的甲酸
梯度： 梯度：    时间(分钟) ％B0          306          3046         7647         10057         100在初始条件下再平衡13分钟
流速： 0.2毫升/分钟
检测： 质谱
离子化方式： 负电喷雾
单个离子监测 m/z1014.7、m/z1044.7、m/z1046.71046、m/z1060.7、m/z1062.7和m/z1076.7
样品溶剂 乙腈(API)用于药物产品的30∶70∶0.5(水∶乙腈∶醋酸V∶V∶V)
标准： 60μg/ml、50μg/ml、40μg/ml、30μg/ml、10μg/ml、4μg/ml和1μg/ml的1R，2R-二羟基Temsirolimus
校准： 校准在标准制备色谱中的1R，2R-二羟基Temsirolimus峰的峰面积与参考标准(x)相应浓度值相关联的二次回归线。将该低标准点校正为原点。
对照制剂 浓度为约2mg/M1的Temsirolimus制剂
***适用性
检测调准 必须通过m/z800-1100的范围
保留时间1R，2R-二羟基Temsirolimus(30μg/ml标准) 30-38分钟
理论板1R，2R-二羟基Temsirolimus(30μg/ml标准) 10000
拖尾因子1R，2R-二羟基Temsirolimus(30μg/ml标准) ≤2.0
信噪比(1μg/ml标准) ≥10
二次回归的R2 ≥0.990
实施例2-改变杂质的含量
在本实施例中，其每种包含CCI-779 2.5％、d，l-α-生育酚0.075％、无水柠檬酸0.0025％、无水酒精(dehydrated alcohol)39.5％和丙二醇q.s.并改变氧化杂质的含量的三种瑞帕霉素组合物在约3-5个月期间内进行监测以确定在各种温度和湿度时它们的稳定性。这些批次分别地包含约0.5％、约1％和约2％的氧化/水解杂质。
该配方的等分量被再分在小玻璃管中、塞紧、密封和在5℃、25℃/60％相对湿度(RH)或40℃/75％RH下进行储存。监测样品的(i)外观和性状(description)，(ii)水汽(moisture)，(iii)浓度(strength)，总的相关化合物(非氧化的)，(iv)氧化/水解杂质，和(v)α-生育酚含量。数据说明了对于初始包含约0.5％杂质的样品，在40℃和1个月之后总的(非氧化的)降解和氧化/水解降解有轻微的增加。在25℃和3和5个月之后该配方是稳定的，即效力被保持，与总的降解相同。
对于初始包含约1％杂质的样品，氧化/水解降解产物在3个月之后增加到约1.94％。这种趋势在25℃持续达5个月，并且总的非氧化和氧化/水解降解产物分别增加到1.65％和2.3％。
对于初始包含约2％杂质的样品，在40℃/75％RH的1个月后总非氧化的降解和氧化/水解降解分别增加到8％和4.3％。在3个月之后，对于这些在25℃/60％RH的样品，总的非氧化降解和氧化/水解降解产物分别地增加到3.3％和4.2％。图3举例说明了在1和3个月储存之后，由输入的药物原料所贡献的初始氧化/水解降解物浓度对CCI-779的稳定性的影响。
总之，发现越高的初始浓度的氧化/水解的杂质不利地影响CCI-779样品的稳定性。事实上，包含CCI-779的样品的最大稳定性出现在当在瑞帕霉素组合物中氧化杂质的初始浓度是0.5％或更少时。因此，降低初始氧化杂质显著地提高了配制的CCI-779产品的贮藏期限。
实施例3-改变α-生育酚浓度
为了进一步研究在瑞帕霉素组合物中氧化杂质的影响，通过改变在瑞帕霉素组合物中的α-生育酚的浓度进行研究。
将包含0.2％、0.5％和1％的d，l-α-生育酚(Eisai)的CCI-779的样品放置于2毫升无色玻璃小瓶中并且用13毫米West Teflon Faced4432/50塞子塞紧。提高的α-生育酚浓度对瑞帕霉素组合物的影响在40℃在1个月期间内进行监测。样品在大约5℃或约40℃时被直立储存。
在40℃在1个月之后，数据说明了在所有的样品中，α-生育酚浓度显著地下降。然而，对于包含0.2％和0.5％的α-生育酚的样品，氧化杂质的浓度基本保持无变化，即氧化杂质的浓度没有升高。然而，存在由其他降解产物的形成引起的样品效力的总损失。
对于包含1％-生育酚的样品，氧化杂质的存在急速地增加到8.42％。
总之，将样品中的α-生育酚的浓度提高到0.2和0.5％减慢了氧化杂质的增长，但是，当该氧化杂质含量是3％或更大时，没有抑制CCI-779通过其他机理的降解。如在前面实施例所表明的，对非氧化杂质的抑制通过限制在药物物质中的氧化/水解杂质初始量进行控制。
在本说明书中列出的所有文献在此引入作为参考。虽然本发明通过参考特定的实施方案已经得到描述，应当理解的是，可以进行修改而不脱离本发明的精神。这些修改被认为是在所附的权利要求的范围内。

Claims (13)

1.一种制备具有提高效力的瑞帕霉素组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
选择具有低于1.5％氧化和水解的瑞帕霉素杂质的瑞帕霉素化合物；并且
用抗氧化剂和任选的赋形剂配制该选择的瑞帕霉素。
2.根据权利要求1的方法，其中选择步骤包括在高效液相色谱法试验中筛选瑞帕霉素。
3.根据权利要求1或2的方法，其中该抗氧化剂选自生育酚、维生素C、2，6-二-叔丁基-4-甲酚和其混合物。
4.根据权利要求3的方法，其中该抗氧化剂是α-生育酚。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中该选择的瑞帕霉素具有低于0.5％的氧化杂质。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中该选择的瑞帕霉素被配制用于肠胃外的递送。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中该选择的瑞帕霉素被配制为液体浓缩物。
8.根据权利要求7的方法，其中该选择的瑞帕霉素用d，1-α-生育酚、无水柠檬酸、无水酒精和丙二醇进行配制。
9.根据权利要求1-5任一项的方法，其中该选择的瑞帕霉素被配制用于口腔递送。
10.一种制备具有提高效力的瑞帕霉素组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
选择具有低于1.5％氧化和水解的瑞帕霉素杂质的瑞帕霉素化合物；并且
用至少两种抗氧化剂和任选的赋形剂配制该选择的瑞帕霉素。
11.根据权利要求10的方法，其中至少一种抗氧化剂是维生素C或2，6-二-叔丁基-4-甲酚。
12.根据权利要求10的方法，其中所述至少两种抗氧化剂是维生素C和2，6-二-叔丁基-4-甲酚。
13.根据权利要求1-12任一项的方法，其中所述瑞帕霉素选自瑞帕霉素和CCI-779组成的组。
CNA2006800480182A 2005-12-20 2006-12-19 通过控制药物物质杂质控制cci-779剂型稳定性 Pending CN101340901A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75218905P 2005-12-20 2005-12-20
US60/752,189 2005-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101340901A true CN101340901A (zh) 2009-01-07

Family

ID=38050882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800480182A Pending CN101340901A (zh) 2005-12-20 2006-12-19 通过控制药物物质杂质控制cci-779剂型稳定性

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20070142422A1 (zh)
EP (1) EP1962819A1 (zh)
JP (1) JP2009520818A (zh)
KR (1) KR20080077989A (zh)
CN (1) CN101340901A (zh)
AR (1) AR058561A1 (zh)
AU (1) AU2006331874A1 (zh)
BR (1) BRPI0620213A2 (zh)
CA (1) CA2632239A1 (zh)
CR (1) CR10009A (zh)
EC (1) ECSP088571A (zh)
IL (1) IL191635A0 (zh)
NO (1) NO20082446L (zh)
PE (1) PE20071067A1 (zh)
RU (1) RU2008121713A (zh)
TW (1) TW200731967A (zh)
WO (1) WO2007075621A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105687132A (zh) * 2016-03-17 2016-06-22 鲁南贝特制药有限公司 一种坦西莫司注射用浓溶液及其制备方法

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101131794B1 (ko) * 2002-07-30 2012-03-30 와이어쓰 엘엘씨 Ｃｃｉ-779 공용매 농축액, 비경구 ｃｃｉ-779 제형 및 비경구 ｃｃｉ-779 제형의 제조방법
US7563489B2 (en) * 2005-11-30 2009-07-21 Xerox Corporation Radiation curable phase change inks containing curable epoxy-polyamide composite gellants
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
WO2011151704A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Stable pharmaceutical compositions of rapamycin esters
US20120237550A1 (en) * 2011-03-16 2012-09-20 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Maintaining Antibody-Binding Activity Of Immunosuppressant Drug Conjugates
WO2015054280A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
AU2015217349A1 (en) * 2014-02-11 2016-09-08 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
CA2944075C (en) 2014-04-04 2022-06-28 Lam Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions
AU2015330905B2 (en) 2014-10-07 2021-02-25 AI Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2017038925A1 (ja) * 2015-09-03 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
WO2017129772A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Xellia Phamaceuticals Aps Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US546304A (en) * 1895-09-17 Shutter-hook
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
GB8803836D0 (en) * 1988-02-18 1988-03-16 Glaxo Group Ltd Compositions
US5023236A (en) * 1988-04-07 1991-06-11 Corvas, Inc. Factor VII/VIIA active site inhibitors
GB2242080B (en) * 1990-03-09 1994-12-21 Krone Ag Electrical connectors
US5023264A (en) * 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
GB9103430D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US5120842A (en) * 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5480989A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5489680A (en) * 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480988A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5504091A (en) * 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5563145A (en) * 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
GB9826882D0 (en) * 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6277983B1 (en) * 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
US6670168B1 (en) * 1999-10-29 2003-12-30 Kosan Bioscience, Inc. Recombinant Streptomyces hygroscopicus host cells that produce 17-desmethylrapamycin
US6399626B1 (en) * 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
TWI286074B (en) * 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
CN1545512A (zh) * 2001-08-22 2004-11-10 惠氏公司 雷帕霉素二醛化合物
ES2246409T3 (es) * 2001-08-22 2006-02-16 Wyeth 29-enoles de rapamicina.
KR101131794B1 (ko) * 2002-07-30 2012-03-30 와이어쓰 엘엘씨 Ｃｃｉ-779 공용매 농축액, 비경구 ｃｃｉ-779 제형 및 비경구 ｃｃｉ-779 제형의 제조방법
BRPI0412659A (pt) * 2003-07-16 2006-09-26 Wyeth Corp isÈmero c de cci-779, seu processo de preparação, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e pacote farmacêutico contendo o referido composto
ATE365169T1 (de) * 2003-08-07 2007-07-15 Wyeth Corp Regioselektive synthese von cci-779
WO2005100366A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Wyeth Proline cci-779 (proline-rapamycin 42-ester with 2,2-bis (hydroxymethyl) propionic acid) and two-step enzymatic synthesis of proline cci-779 and cci-779 using microbial lipase
WO2007067560A2 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Wyeth Scalable process for the preparation of a rapamycin 42-ester from a rapamycin 42-ester boronate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105687132A (zh) * 2016-03-17 2016-06-22 鲁南贝特制药有限公司 一种坦西莫司注射用浓溶液及其制备方法
CN105687132B (zh) * 2016-03-17 2020-06-12 鲁南贝特制药有限公司 一种坦西莫司注射用浓溶液及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007075621A1 (en) 2007-07-05
NO20082446L (no) 2008-08-26
PE20071067A1 (es) 2007-11-26
CR10009A (es) 2008-09-23
JP2009520818A (ja) 2009-05-28
US20070142422A1 (en) 2007-06-21
EP1962819A1 (en) 2008-09-03
AR058561A1 (es) 2008-02-13
IL191635A0 (en) 2009-02-11
RU2008121713A (ru) 2010-01-27
KR20080077989A (ko) 2008-08-26
TW200731967A (en) 2007-09-01
BRPI0620213A2 (pt) 2011-11-01
CA2632239A1 (en) 2007-07-05
AU2006331874A1 (en) 2007-07-05
ECSP088571A (es) 2008-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101340901A (zh) 通过控制药物物质杂质控制cci-779剂型稳定性
RU2355399C2 (ru) Противоопухолевые композиции, содержащие производное рапамицина и ингибитор ароматазы
EP1553940B1 (en) Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester
US7060709B2 (en) Method of treating hepatic fibrosis
CN1777424A (zh) 抗肿瘤联合药物
WO2012058552A1 (en) Iron stabilized polymer micelles for drug delivery applications
CN102988285B (zh) 一种多西他赛注射液组合物及其制备方法
WO2014075554A1 (zh) 含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法
EP4316523A1 (en) Pegylated rapamycin compound, and preparation method therefor and use thereof
WO2023036276A1 (zh) 多西他赛聚合物胶束在制备预防或治疗恶性胸腹水的药物中的用途
MX2008008088A (en) Control of cci-779 dosage form stability through control of drug substance impurities
CN112451484A (zh) 一种ck21纳米制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090107