JPH06329650A - ２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソール誘導体及びこれらを製造する方法 - Google Patents
２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソール誘導体及びこれらを製造する方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗腫瘍活性を持つ２−脱ベンゾイル−２−ア
シルタキソール誘導体。 【構成】 右記の一般式を持つ化合物、その製造方法な
らびに抗腫瘍的に有効な量の当該化合物を含む医薬組成
物。 （式中、Ｒ１はアルキル又は置換アルキルであり；Ｒ２
はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ばれ、Ｒ３は
Ｈ、保護基、Ｒｂ及びＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から選ば
れ；Ｒ４はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒｃからなる群から選ばれ、
ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してアルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
及び置換アリールからなる群から選ばれ、但しＲａはフ
ェニル及び３−ヒドロキシフェニル以外のものである）
シルタキソール誘導体。 【構成】 右記の一般式を持つ化合物、その製造方法な
らびに抗腫瘍的に有効な量の当該化合物を含む医薬組成
物。 （式中、Ｒ１はアルキル又は置換アルキルであり；Ｒ２
はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ばれ、Ｒ３は
Ｈ、保護基、Ｒｂ及びＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から選ば
れ；Ｒ４はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒｃからなる群から選ばれ、
ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してアルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
及び置換アリールからなる群から選ばれ、但しＲａはフ
ェニル及び３−ヒドロキシフェニル以外のものである）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２−脱ベンゾイル−タキ
ソール及びその製法、その脱ベンゾイル−２−アシルタ
キソール類似体、及びその製法に関するものである。
ソール及びその製法、その脱ベンゾイル−２−アシルタ
キソール類似体、及びその製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】抗がん剤タキソール（ｔａｘｏｌ）１は
卵巣がん及び乳がんに対する優れた臨床活性を示すとと
もに予備研究では小さくはない細胞の肺がんに対しても
良好な活性を示している。文献「Ｔａｘｏｌ：Ａ Ｕｎ
ｉｑｕｅ Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ａｇｅｎｔ
Ｗｉｔｈ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ ｉｎ ａｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｖａｒｉａｎ
ＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＮｅｏｐｌａｓｍｓ」Ａｎｎ．Ｉ
ｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１１１，２７３−２７９（１９
８９）及び「Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｔ
ａｘｏｌ，ａｎＡｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ ｉｎ ｔｈｅ
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ
Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ」Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉｎｓｔ．，８３，１７９７−１８０５（１９９
１）を参照のこと。タキソールは最初に単離され、その
構造はワニ（Ｗａｎｉ）他によって「Ｐｌａｎｔ Ａｎ
ｔｉ−Ｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎｔｓ． ＶＩ． Ｔｈｅ
Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏ
ｆ Ｔａｘｏｌ，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉ−Ｌｅｕｋ
ｅｍｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎｔ
ｆｒｏｍ Ｔａｘｕｓ Ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ」Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，２３２５
にて報告されている。タキソールはウエスタン エー
（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｙｅｗ）、タキサス ブレビホリア
（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ），の茎の皮か
ら、ならびにティ，バケイタ（Ｔ．ｂａｃｃａｔａ）及
びティ．カスピデ（Ｔ．Ｃｕｓｐｉｄａｔａ）から発見
されている。
卵巣がん及び乳がんに対する優れた臨床活性を示すとと
もに予備研究では小さくはない細胞の肺がんに対しても
良好な活性を示している。文献「Ｔａｘｏｌ：Ａ Ｕｎ
ｉｑｕｅ Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ａｇｅｎｔ
Ｗｉｔｈ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ ｉｎ ａｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｖａｒｉａｎ
ＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＮｅｏｐｌａｓｍｓ」Ａｎｎ．Ｉ
ｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１１１，２７３−２７９（１９
８９）及び「Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｔ
ａｘｏｌ，ａｎＡｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ ｉｎ ｔｈｅ
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ
Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ」Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉｎｓｔ．，８３，１７９７−１８０５（１９９
１）を参照のこと。タキソールは最初に単離され、その
構造はワニ（Ｗａｎｉ）他によって「Ｐｌａｎｔ Ａｎ
ｔｉ−Ｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎｔｓ． ＶＩ． Ｔｈｅ
Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏ
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ｅｍｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎｔ
ｆｒｏｍ Ｔａｘｕｓ Ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ」Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，２３２５
にて報告されている。タキソールはウエスタン エー
（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｙｅｗ）、タキサス ブレビホリア
（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ），の茎の皮か
ら、ならびにティ，バケイタ（Ｔ．ｂａｃｃａｔａ）及
びティ．カスピデ（Ｔ．Ｃｕｓｐｉｄａｔａ）から発見
されている。
【０００３】
【化２３】
【０００４】タキソールの製造は特にタキソールの臨床
活性及びその限られた供給量にかんがみて重要な試みで
ある。類似体の製造はタキソールよりも潜在能力のより
すぐれた能力を持つ化合物（従ってその薬剤の必要性を
少なくする）、よりすぐれた生物学的利用能を持つ化合
物又は容易に入手可能な原料からタキソールよりもより
容易に合成し得る化合物をもたらし得る。実際に、Ｎ−
アシル置換基の性質において及び１０−アセチル基が存
在しないことにおいてのみタキソールと異なるタキソー
ル類似体タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）２の合成は、
このタキソテレがある分析でタキソールの約２倍の活性
を持つことが報告されているので、この方法の有用性を
指摘している。文献「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅ
ｓ ｏｆ１０−ｄｅａｃｅｔｙｌ Ｂａｃｃａｔｉｎ
ＩＩＩ。 Ｈｅｍｉｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔａｘ
ｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ， ４２，４４５１−４４６０（１９８６），及び
「Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｗｉｔｈ ＲＰ５６９７６（ｔａｘ
ｏｔｅｒｅ）：Ａ Ｓｅｍｉ−Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａ
ｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｔａｘｏｌ」Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８３，２８８−２９１（１９
９１）を参照のこと。
活性及びその限られた供給量にかんがみて重要な試みで
ある。類似体の製造はタキソールよりも潜在能力のより
すぐれた能力を持つ化合物（従ってその薬剤の必要性を
少なくする）、よりすぐれた生物学的利用能を持つ化合
物又は容易に入手可能な原料からタキソールよりもより
容易に合成し得る化合物をもたらし得る。実際に、Ｎ−
アシル置換基の性質において及び１０−アセチル基が存
在しないことにおいてのみタキソールと異なるタキソー
ル類似体タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）２の合成は、
このタキソテレがある分析でタキソールの約２倍の活性
を持つことが報告されているので、この方法の有用性を
指摘している。文献「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅ
ｓ ｏｆ１０−ｄｅａｃｅｔｙｌ Ｂａｃｃａｔｉｎ
ＩＩＩ。 Ｈｅｍｉｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔａｘ
ｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ， ４２，４４５１−４４６０（１９８６），及び
「Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｗｉｔｈ ＲＰ５６９７６（ｔａｘ
ｏｔｅｒｅ）：Ａ Ｓｅｍｉ−Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａ
ｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｔａｘｏｌ」Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８３，２８８−２９１（１９
９１）を参照のこと。
【０００５】
【化２４】
【０００６】Ｃ−１３側鎖の修飾を持つタキソールの多
数の類似体が製造されている。米国特許第５，０５９，
６９９号明細書を参照のこと。Ｃ−１３側鎖上に修飾を
生じる多くの誘導体は抗がん活性を示している。例えば
「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｏｆ Ｔａｘｏｌ」 Ｐｈ
ａｒｍａｃ． Ｔｈｅｒ．，５２，１−３４（１９９
１）及びそれに記載されている文献、「Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ
ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａ
ｎｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｐｅｓ ｏｆ ｔａｘｏｌ Ｗ
ｉｔｈ ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ」
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３５，１４５−１５１
（１９９２），「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉ
ｖｅ Ｔａｘｏｌ，Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ Ｄ
ｅｌｅｔｅｄ Ａ−Ｒｉｎｇ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ
Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ａｎｄ Ｖａｒｉａｂｌｅ
Ｃ−２’ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ」 Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３４，１１７６−１１８４（１
９９１），及び「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔ
ｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｔａｘ
ｏｌ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｎ
ｔｉｍｉｔｏｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ」 Ｊ． Ｍｅ
ｄ． Ｃｈｅｍ．３４，９９２−９９８（１９９１）を
参照のこと。
数の類似体が製造されている。米国特許第５，０５９，
６９９号明細書を参照のこと。Ｃ−１３側鎖上に修飾を
生じる多くの誘導体は抗がん活性を示している。例えば
「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｏｆ Ｔａｘｏｌ」 Ｐｈ
ａｒｍａｃ． Ｔｈｅｒ．，５２，１−３４（１９９
１）及びそれに記載されている文献、「Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ
ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａ
ｎｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｐｅｓ ｏｆ ｔａｘｏｌ Ｗ
ｉｔｈ ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ」
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３５，１４５−１５１
（１９９２），「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉ
ｖｅ Ｔａｘｏｌ，Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ Ｄ
ｅｌｅｔｅｄ Ａ−Ｒｉｎｇ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ
Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ａｎｄ Ｖａｒｉａｂｌｅ
Ｃ−２’ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ」 Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３４，１１７６−１１８４（１
９９１），及び「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔ
ｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｔａｘ
ｏｌ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｎ
ｔｉｍｉｔｏｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ」 Ｊ． Ｍｅ
ｄ． Ｃｈｅｍ．３４，９９２−９９８（１９９１）を
参照のこと。
【０００７】抗がん剤としての重要性に係るタキソール
同族体の不足の原因となる因子は、これらの化合物の大
きな構造、複数の反応部位の存在、及び多くの立体特異
的な部位の存在にあり、これらがたとえ密接な類似体で
さえもその合成を困難なものにしている。最も単純な反
応でさえも多数の可能な反応機構が新しい反応の予測を
困難なものにしている。
同族体の不足の原因となる因子は、これらの化合物の大
きな構造、複数の反応部位の存在、及び多くの立体特異
的な部位の存在にあり、これらがたとえ密接な類似体で
さえもその合成を困難なものにしている。最も単純な反
応でさえも多数の可能な反応機構が新しい反応の予測を
困難なものにしている。
【０００８】タキソースは抗腫瘍活性を約束することを
示しているけれども、さらに優れた抗腫瘍を持つ化合物
の要求がある。タキソール構造のある部分を変更するこ
とにより、改良された抗腫瘍活性を持つ化合物が製造さ
れ得るものと信じられている。それにもかかわらず、先
に述べた合成の困難性が、タキソールと類似する又はタ
キソールより優れた活性を持つたった二、三の化合物、
例えばタキソテレ、より以上の発展を妨げ又は遅らせて
いる。四環式タキサン（ｔａｘａｎｅ）核はそれを結合
させている化合物が抗腫瘍活性に寄与すると信じられて
いるけれども、タキソール及びタキソール類似体の誘導
体を発展させるためにはその環置換基を変換させること
が望ましい。今までに注目された研究に基づいて、その
ような誘導体が、抗腫瘍活性を持つであろうことが予測
されている。それにもかかわらず、タキソール及びその
類似体の複雑さが分子上のある置換基を選択的に変換さ
せることを困難にしている。特に、タキソールのＣ−２
位を選択的に脱アシル化すること及びＣ−２位で修飾さ
れたタキソール類似体を製造することは今まで不可能で
あった。従って、抗腫瘍活性を持つＣ−２脱ベンゾイル
化タキソール類似体及びＣ−２位で修飾された同族体、
及びこれらの中間体に対する要求がある。またこれらの
化合物を製造する方法及びがん治療にこれらの化合物を
用いる方法の要求がある。タキソール及びタキソール類
似体は低い水溶解度を持つので、がん患者への投与を助
けるために改良された水溶解度を持つＣ−２位で修飾さ
れたタキソール類似体を製造することへの要求がある。
示しているけれども、さらに優れた抗腫瘍を持つ化合物
の要求がある。タキソール構造のある部分を変更するこ
とにより、改良された抗腫瘍活性を持つ化合物が製造さ
れ得るものと信じられている。それにもかかわらず、先
に述べた合成の困難性が、タキソールと類似する又はタ
キソールより優れた活性を持つたった二、三の化合物、
例えばタキソテレ、より以上の発展を妨げ又は遅らせて
いる。四環式タキサン（ｔａｘａｎｅ）核はそれを結合
させている化合物が抗腫瘍活性に寄与すると信じられて
いるけれども、タキソール及びタキソール類似体の誘導
体を発展させるためにはその環置換基を変換させること
が望ましい。今までに注目された研究に基づいて、その
ような誘導体が、抗腫瘍活性を持つであろうことが予測
されている。それにもかかわらず、タキソール及びその
類似体の複雑さが分子上のある置換基を選択的に変換さ
せることを困難にしている。特に、タキソールのＣ−２
位を選択的に脱アシル化すること及びＣ−２位で修飾さ
れたタキソール類似体を製造することは今まで不可能で
あった。従って、抗腫瘍活性を持つＣ−２脱ベンゾイル
化タキソール類似体及びＣ−２位で修飾された同族体、
及びこれらの中間体に対する要求がある。またこれらの
化合物を製造する方法及びがん治療にこれらの化合物を
用いる方法の要求がある。タキソール及びタキソール類
似体は低い水溶解度を持つので、がん患者への投与を助
けるために改良された水溶解度を持つＣ−２位で修飾さ
れたタキソール類似体を製造することへの要求がある。
【０００９】
【発明の目的】従って、本発明の第一の目的はＣ−２位
での修飾置換を持つタキソール類似体を製造することで
ある。
での修飾置換を持つタキソール類似体を製造することで
ある。
【００１０】本発明のさらなる目的は抗腫瘍活性を持つ
タキソール類似体を提供することである。
タキソール類似体を提供することである。
【００１１】本発明の他の目的は抗がん剤として使用す
るために生体内活性を改良したタキソール類似体を製造
することである。
るために生体内活性を改良したタキソール類似体を製造
することである。
【００１２】本発明の他の目的はタキソールと比べて水
溶解度を増加させたタキソール類似体を製造することで
ある。
溶解度を増加させたタキソール類似体を製造することで
ある。
【００１３】本発明のその外の他の目的はＣ−２位に修
飾置換基を持つタキソール類似体を製造するために有用
な中間体を製造することである。がんを治療するために
Ｃ−２位に修飾置換基を持つタキソール類似体を使用す
ることがさらなる目的である。
飾置換基を持つタキソール類似体を製造するために有用
な中間体を製造することである。がんを治療するために
Ｃ−２位に修飾置換基を持つタキソール類似体を使用す
ることがさらなる目的である。
【００１４】本発明の他の目的はＣ−２位に修飾置換基
を持つタキソール及びタキソール類似体の誘導体を製造
する方法を提供することである。
を持つタキソール及びタキソール類似体の誘導体を製造
する方法を提供することである。
【００１５】
【本発明の説明】本発明は２−脱ベンゾイルタキソール
類似体、２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソール類似
体、並びにこれらの化物を製造する方法、及びこれらの
化合物を製造する際に使用できる中間体を開示する。
類似体、２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソール類似
体、並びにこれらの化物を製造する方法、及びこれらの
化合物を製造する際に使用できる中間体を開示する。
【００１６】本発明の化合物はがん患者を治療するため
に又は中間体としてがん治療に使用できる化合物を製造
するために使用し得る。好ましい実施態様として、タキ
ソール類似体は抗がん剤として使用するために生体内活
性を改良した。他の好ましい実施態様では、タキソール
類似体はタキソールに比べて水溶解度を改良した。
に又は中間体としてがん治療に使用できる化合物を製造
するために使用し得る。好ましい実施態様として、タキ
ソール類似体は抗がん剤として使用するために生体内活
性を改良した。他の好ましい実施態様では、タキソール
類似体はタキソールに比べて水溶解度を改良した。
【００１７】本発明の化合物は次の一般式を持つ化合物
を含む。
を含む。
【００１８】
【化２５】
【００１９】式中、Ｒ１はアルキル又は置換アルキル；
Ｒ５はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ばれ、ここ
でＲａはＨ、ＯＨ、オキシ保護基（例えば、トリエチル
シリルオキシ）、ＯＲｂ及びＯＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群
から選ばれ；Ｒ３はＨ、ＯＨ及びＯＣ（Ｏ）Ｒｃからな
る群から選ばれ、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ
独立にアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール及び置換アリールからなる群から選ばれ；
ただしＲａはフェニル及び３−ヒドロキシフェニル以外
のものであり；及びＲ４はＨ又はＯＨである。
Ｒ５はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ばれ、ここ
でＲａはＨ、ＯＨ、オキシ保護基（例えば、トリエチル
シリルオキシ）、ＯＲｂ及びＯＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群
から選ばれ；Ｒ３はＨ、ＯＨ及びＯＣ（Ｏ）Ｒｃからな
る群から選ばれ、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ
独立にアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール及び置換アリールからなる群から選ばれ；
ただしＲａはフェニル及び３−ヒドロキシフェニル以外
のものであり；及びＲ４はＨ又はＯＨである。
【００２０】前記化合物の互換性の実施態様では：Ｒ２
はＯＨ又はオキシ保護基であり；Ｒ５はＨ又はＣ（Ｏ）
Ｒａであり、ここでＲａはアルキル又は置換アリールで
あり；Ｒ４はＯＨ及び／又はＲ１は一般式；
はＯＨ又はオキシ保護基であり；Ｒ５はＨ又はＣ（Ｏ）
Ｒａであり、ここでＲａはアルキル又は置換アリールで
あり；Ｒ４はＯＨ及び／又はＲ１は一般式；
【００２１】
【化２６】
【００２２】（式中、Ａｒはアリール；Ｚはアルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びアリールから
なる群から選ばれる基であり；ＸはＨ又は保護基であ
り；そしてＹはＨ、保護基、アルキルオキシ、置換アル
キロイル、置換アリーロイル及びアリーロイルからなる
群から選ばれる）化合物を包含する。
アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びアリールから
なる群から選ばれる基であり；ＸはＨ又は保護基であ
り；そしてＹはＨ、保護基、アルキルオキシ、置換アル
キロイル、置換アリーロイル及びアリーロイルからなる
群から選ばれる）化合物を包含する。
【００２３】本発明の他の好ましい実施態様では式：
【００２４】
【化２７】
【００２５】（式中、ＲはＨ及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる
群から選ばれ、ここでＲａはアルキル、置換アルキル、
アリール及び置換アリールからなる群から選ばれ、ただ
しＲａはフェニル及び３−ヒドロキシフェニル以外のも
のである）を持つ化合物を含む。
群から選ばれ、ここでＲａはアルキル、置換アルキル、
アリール及び置換アリールからなる群から選ばれ、ただ
しＲａはフェニル及び３−ヒドロキシフェニル以外のも
のである）を持つ化合物を含む。
【００２６】本発明のさらに他の好ましい実施態様は一
般式：
般式：
【００２７】
【化２８】
【００２８】（式中、ＺはＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３；
Ｒ１はＨ及びＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から
選ばれ；Ｒ２はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ば
れ、ここでＲａはアルキル、置換アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール（例えばＣ６Ｈ５）、及び置
換アリールからなる群から選ばれ；そしてＲ３は保護基
（例えば、トリエチルシリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）
３）、又は水素である）を持つ化合物を含む。
Ｒ１はＨ及びＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から
選ばれ；Ｒ２はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ば
れ、ここでＲａはアルキル、置換アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール（例えばＣ６Ｈ５）、及び置
換アリールからなる群から選ばれ；そしてＲ３は保護基
（例えば、トリエチルシリル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）
３）、又は水素である）を持つ化合物を含む。
【００２９】本発明のさらなる他の一つの実施態様は前
記記載の少なくとも一つの化合物の抗腫瘍的に有効な量
を含む医薬組成物からなる。
記記載の少なくとも一つの化合物の抗腫瘍的に有効な量
を含む医薬組成物からなる。
【００３０】本発明はまたここに記載されている少なく
とも一つの化合物の抗腫瘍的に有効な量を投与すること
からなるがんを治療する方法を意図するものである。
とも一つの化合物の抗腫瘍的に有効な量を投与すること
からなるがんを治療する方法を意図するものである。
【００３１】本発明の他の一つの好ましい実施態様は一
般式；
般式；
【００３２】
【化２９】
【００３３】（式中、Ｒ１はアルキル又は置換アルキル
であり；Ｒ２はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ば
れ、Ｒ３はＨ、保護基、Ｒｂ、及びＣ（Ｏ）Ｒｂからな
る群から選ばれ；Ｒ４はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒｃからなる群
から選ばれ、そしてここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞ
れ独立にアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール及び置換アリールからなる群から選ば
れ、ただしＲａフェニル及び３−ヒドロキシフェニル以
外のものである）を持つ第一の化合物を作り、第二の化
合物のＣ−２位に位置する部分を置換する工程を含み、
この第二の化合物がタキソール及びタキソール類似体か
らなる群から選ばれる方法からなる。
であり；Ｒ２はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ば
れ、Ｒ３はＨ、保護基、Ｒｂ、及びＣ（Ｏ）Ｒｂからな
る群から選ばれ；Ｒ４はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒｃからなる群
から選ばれ、そしてここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞ
れ独立にアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール及び置換アリールからなる群から選ば
れ、ただしＲａフェニル及び３−ヒドロキシフェニル以
外のものである）を持つ第一の化合物を作り、第二の化
合物のＣ−２位に位置する部分を置換する工程を含み、
この第二の化合物がタキソール及びタキソール類似体か
らなる群から選ばれる方法からなる。
【００３４】例えば、先の方法は、第二の化合物が一般
式：
式：
【００３５】
【化３０】
【００３６】（式中、Ｒ５はアルキル又は置換アルキル
であり；Ｒ６はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選ば
れ；Ｒ７はＨ、保護基、Ｒｂ及びＣ（Ｏ）Ｒｅからなる
群から選ばれ、Ｒ８はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒｃからなる群か
ら選ばれ、そしてここでＲｄ、Ｒｅ及びＲｃはアルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
及び置換アリールからなる群からそれぞれ独立に選ばれ
る）を持つ化合物であり、そしてこの第二の化合物を水
酸化リチウムと反応させるさらなる工程を含み、そして
さらにアシル化剤との反応、次いで脱保護の工程を含む
方法を採用し得る。ここで脱保護工程はギ酸との反応を
含み、そしてアシル化剤は酸ハロゲン化物、β−ラクタ
ム、無水物及びカルボン酸からなる群から選ばれる。
であり；Ｒ６はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選ば
れ；Ｒ７はＨ、保護基、Ｒｂ及びＣ（Ｏ）Ｒｅからなる
群から選ばれ、Ｒ８はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒｃからなる群か
ら選ばれ、そしてここでＲｄ、Ｒｅ及びＲｃはアルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
及び置換アリールからなる群からそれぞれ独立に選ばれ
る）を持つ化合物であり、そしてこの第二の化合物を水
酸化リチウムと反応させるさらなる工程を含み、そして
さらにアシル化剤との反応、次いで脱保護の工程を含む
方法を採用し得る。ここで脱保護工程はギ酸との反応を
含み、そしてアシル化剤は酸ハロゲン化物、β−ラクタ
ム、無水物及びカルボン酸からなる群から選ばれる。
【００３７】前記記載の方法の他の一つの実施態様では
第一の化合物が式：
第一の化合物が式：
【００３８】
【化３１】
【００３９】（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、ア
リール及び置換アリールからなる群から選ばれる）を持
つ化合物であり、そして第二の化合物がタキソールであ
り；さらに、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートと反応させ
る工程を含む。
リール及び置換アリールからなる群から選ばれる）を持
つ化合物であり、そして第二の化合物がタキソールであ
り；さらに、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートと反応させ
る工程を含む。
【００４０】このように第二の化合物を式：
【００４１】
【化３２】
【００４２】（式中、Ｒ３は保護基でありそしてＲはア
ルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから
なる群から選ばれる）を持つ化合物に転換させる。
ルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールから
なる群から選ばれる）を持つ化合物に転換させる。
【００４３】この方法はさらに脱保護の工程を含み、こ
の脱保護基はアシル化剤を加える工程の後に行われる。
この脱保護工程はギ酸の添加を含む。
の脱保護基はアシル化剤を加える工程の後に行われる。
この脱保護工程はギ酸の添加を含む。
【００４４】本発明はまた式；
【００４５】
【化３３】
【００４６】（式中、Ｒ３は保護基であり、そしてＲは
アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールか
らなる群から選ばれる）を持つ第一の化合物を製造する
方法を開示する。
アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールか
らなる群から選ばれる）を持つ第一の化合物を製造する
方法を開示する。
【００４７】本発明はまたベンゾイル基がアシル又はＣ
（Ｏ）Ｒａ（ここでＲａはアルキル、置換アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール及び置換アリールから
なる群から選ばれ、ただしＲａはフェニル又は３−ヒド
ロキシフェニルではない）で置換されたタキソールの類
似体を含む。
（Ｏ）Ｒａ（ここでＲａはアルキル、置換アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール及び置換アリールから
なる群から選ばれ、ただしＲａはフェニル又は３−ヒド
ロキシフェニルではない）で置換されたタキソールの類
似体を含む。
【００４８】本発明の他の一つの好ましい実施態様は、
タキサン四環式核のＢ−環のＣ−２位にベンゾイルオキ
シ基を持つタキソール同族体のＣ−２位からベンゾイル
部分を除去する工程を含むタキサン四環式核のＢ−環の
Ｃ−２位にベンゾイルオキシ及び３−ヒドロキシベンゾ
イルオキシ以外のヒドロキシ又はアシルオキシを持つタ
キソール類似体を製造する方法を含むものである。
タキサン四環式核のＢ−環のＣ−２位にベンゾイルオキ
シ基を持つタキソール同族体のＣ−２位からベンゾイル
部分を除去する工程を含むタキサン四環式核のＢ−環の
Ｃ−２位にベンゾイルオキシ及び３−ヒドロキシベンゾ
イルオキシ以外のヒドロキシ又はアシルオキシを持つタ
キソール類似体を製造する方法を含むものである。
【００４９】前述の方法の変形において、そのタキソー
ル類似体は一般式；
ル類似体は一般式；
【００５０】
【化３４】
【００５１】（式中、Ｒ１はアルキル又は置換アルキル
であり；Ｒ５はＨ又はＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ば
れ；Ｒ２はＨ、ＯＨ、オキシ保護基、ＯＲｂ及びＣ
（Ｏ）Ｒｂからなる群から選ばれ；Ｒ３はＨ、ＯＨ及び
ＯＣ（Ｏ）Ｒｃからなる群から選ばれ、そしてここでＲ
ａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立にアルキル、置換アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール及び置換アリ
ールからなる群から選ばれ、ただしＲａはフェニル又は
３−ヒドロキシフェニル以外のものであり；Ｒ４はＨ又
はＯＨである）を持つものである。
であり；Ｒ５はＨ又はＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ば
れ；Ｒ２はＨ、ＯＨ、オキシ保護基、ＯＲｂ及びＣ
（Ｏ）Ｒｂからなる群から選ばれ；Ｒ３はＨ、ＯＨ及び
ＯＣ（Ｏ）Ｒｃからなる群から選ばれ、そしてここでＲ
ａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立にアルキル、置換アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール及び置換アリ
ールからなる群から選ばれ、ただしＲａはフェニル又は
３−ヒドロキシフェニル以外のものであり；Ｒ４はＨ又
はＯＨである）を持つものである。
【００５２】本願の対象物質はＣ−２位に置換ベンゾイ
ルオキシを含むタキソール類似体を包含する。非限定の
例はメタ−置換ベンゾイル、メタ−及びパラ−置換ベン
ゾイル、及びオルト−置換ベンゾイルを包含する。複素
環式部分がベンゾイル部分のフェニル環を置換する類似
体がまた記載される。そのような化合物のある非限定の
例を表Ｉの化合物１３ａ、１３ｃ−１３ｔ、及び１３ｙ
−１３ｅｅに示す。
ルオキシを含むタキソール類似体を包含する。非限定の
例はメタ−置換ベンゾイル、メタ−及びパラ−置換ベン
ゾイル、及びオルト−置換ベンゾイルを包含する。複素
環式部分がベンゾイル部分のフェニル環を置換する類似
体がまた記載される。そのような化合物のある非限定の
例を表Ｉの化合物１３ａ、１３ｃ−１３ｔ、及び１３ｙ
−１３ｅｅに示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】ある非限定の準備方法をまたここに記載す
る。本発明はまたがんの治療にこれらの化合物を使用す
ることを意図するものである。
る。本発明はまたがんの治療にこれらの化合物を使用す
ることを意図するものである。
【００５７】本発明の好ましい実施態様では、タキソー
ル類似体のＣ−２ヒドロキシルを３，５−フルオロ安息
香酸によりアシル化し、次いで得られた化合物を脱保護
することにより、細胞培養分析によって定量した時に、
約２５，０００倍のタキソール抗腫瘍活性を持つ化合物
が生成されることが驚くべきことに明らかにされた。こ
の化合物を下記に示す。
ル類似体のＣ−２ヒドロキシルを３，５−フルオロ安息
香酸によりアシル化し、次いで得られた化合物を脱保護
することにより、細胞培養分析によって定量した時に、
約２５，０００倍のタキソール抗腫瘍活性を持つ化合物
が生成されることが驚くべきことに明らかにされた。こ
の化合物を下記に示す。
【００５８】
【化３５】
【００５９】本発明の化合物はがん患者を治療するため
に又はがんを治療するために使用できる中間体を製造す
るために使用できる。好ましい実施態様では、タキソー
ル類似体が抗がん剤として使用するために生体内活性を
改良した。他の一つの好ましい実施態様では、タキソー
ル類似体はタキソールに比べて水溶解度を改良した。
に又はがんを治療するために使用できる中間体を製造す
るために使用できる。好ましい実施態様では、タキソー
ル類似体が抗がん剤として使用するために生体内活性を
改良した。他の一つの好ましい実施態様では、タキソー
ル類似体はタキソールに比べて水溶解度を改良した。
【００６０】好ましい実施態様では、本発明の化合物は
四環式核のＢ−環のＣ−２位にメタ−置換ベンゾイルオ
キシ基を持つタキソール又はタキソール同族体である。
好ましいメタ−置換基は、ハロゲン（即ち、塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素）に限定されるものではなく、アル
コキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、その他）、二原
子種（例えば、ＣＮ、ＮＣ、その他）、線状三原子種
（例えば、Ｎ３、ＮＣＯ、その他）及びアジド含有部分
を包含する。メタ−置換ベンゾイルオキシ基は（非水
素）パラ−置換基及び／又はオルト−置換基を付加的に
含む。
四環式核のＢ−環のＣ−２位にメタ−置換ベンゾイルオ
キシ基を持つタキソール又はタキソール同族体である。
好ましいメタ−置換基は、ハロゲン（即ち、塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素）に限定されるものではなく、アル
コキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、その他）、二原
子種（例えば、ＣＮ、ＮＣ、その他）、線状三原子種
（例えば、Ｎ３、ＮＣＯ、その他）及びアジド含有部分
を包含する。メタ−置換ベンゾイルオキシ基は（非水
素）パラ−置換基及び／又はオルト−置換基を付加的に
含む。
【００６１】本発明の他の一つの好ましい実施態様は一
般式：
般式：
【００６２】
【化３６】
【００６３】（式中、Ｒ１はアルキル又は置換アルキル
であり；Ｒ２はＨ、ＯＨ、アルキルオキシ、アリールオ
キシ、オキシ保護基（例えば、トリエチルシリルオキ
シ）及びＯＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ばれ；Ｒ３は
Ｈ、ＯＨ及びＯＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から選ばれ；こ
こでＲａ及びＲｂは同一であるか又は異なり、アルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
及び置換アリールからなる群から選ばれ；Ｔ、Ｕ、Ｗ、
Ｖ及びＸは任意の置換基であり、ただしＴ、Ｕ、Ｗ、Ｖ
及びＸは全てがＨであるわけではなく、Ｔ、Ｕ、Ｗ及び
ＶがＨの時はＸはＯＨ以外のものであり、そしてＴ、
Ｕ、Ｖ及びＸがＨの時はＷはＯＨ以外のものであり；そ
してＲ４はＨ又はＯＨである）を持つ化合物を包含す
る。
であり；Ｒ２はＨ、ＯＨ、アルキルオキシ、アリールオ
キシ、オキシ保護基（例えば、トリエチルシリルオキ
シ）及びＯＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ばれ；Ｒ３は
Ｈ、ＯＨ及びＯＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から選ばれ；こ
こでＲａ及びＲｂは同一であるか又は異なり、アルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
及び置換アリールからなる群から選ばれ；Ｔ、Ｕ、Ｗ、
Ｖ及びＸは任意の置換基であり、ただしＴ、Ｕ、Ｗ、Ｖ
及びＸは全てがＨであるわけではなく、Ｔ、Ｕ、Ｗ及び
ＶがＨの時はＸはＯＨ以外のものであり、そしてＴ、
Ｕ、Ｖ及びＸがＨの時はＷはＯＨ以外のものであり；そ
してＲ４はＨ又はＯＨである）を持つ化合物を包含す
る。
【００６４】本発明の他の好ましい実施態様は前述の一
般式を持つ化合物；〔式中Ｒ１は一般式；
般式を持つ化合物；〔式中Ｒ１は一般式；
【００６５】
【化３７】
【００６６】（ここでＡｒはアリール；Ｚはアルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシ（例えば、ＯＣ
（ＣＨ３）３）及びアリール（例えばＣ６Ｈ５）からな
る群から選ばれ；そしてＹはＨ、保護基、アルキロイル
及びアリーロイルからなる群から選ばれ；そしてＴ、
Ｕ、Ｗ、Ｖ及びＸはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ア
ルコキシ、二原子系及び線状三原子系からなる群から選
ばれる）を持つ基である〕を包含する。別法として、Ｘ
はアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール及び置換アリールからなる群から選ぶことがで
きる。
アルケニル、アルキニル、アルコキシ（例えば、ＯＣ
（ＣＨ３）３）及びアリール（例えばＣ６Ｈ５）からな
る群から選ばれ；そしてＹはＨ、保護基、アルキロイル
及びアリーロイルからなる群から選ばれ；そしてＴ、
Ｕ、Ｗ、Ｖ及びＸはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ア
ルコキシ、二原子系及び線状三原子系からなる群から選
ばれる）を持つ基である〕を包含する。別法として、Ｘ
はアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール及び置換アリールからなる群から選ぶことがで
きる。
【００６７】特に好ましい化合物は一般式；
【００６８】
【化３８】
【００６９】（式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは任意の置
換基であり、ただしＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは全てがＨで
あるわけではなく、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＨである時Ｘは
ＯＨではなく、そしてＴ、Ｕ、Ｖ、及びＸがＨである時
ＷはＯＨではない）を持つ。
換基であり、ただしＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは全てがＨで
あるわけではなく、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＨである時Ｘは
ＯＨではなく、そしてＴ、Ｕ、Ｖ、及びＸがＨである時
ＷはＯＨではない）を持つ。
【００７０】本発明の別の好ましい実施態様は前述の一
般式を持つ化合物（ここでＸはアルキル、置換アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリー
ル、アミド、アミン、ニトロ及びカルボン酸塩からなる
群から選ばれ；そしてＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸはフッ素で
ある）を包含する。
般式を持つ化合物（ここでＸはアルキル、置換アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリー
ル、アミド、アミン、ニトロ及びカルボン酸塩からなる
群から選ばれ；そしてＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸはフッ素で
ある）を包含する。
【００７１】本発明はここに記載したタキソール類似体
のいずれかを抗腫瘍的に有効な量で投与することからな
るがんを治療する方法を意図するものである。
のいずれかを抗腫瘍的に有効な量で投与することからな
るがんを治療する方法を意図するものである。
【００７２】本発明はまた式；
【００７３】
【化３９】
【００７４】（式中、Ｒ１はアルキル又は置換アルキル
であり、Ｒ２はＨ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキ
シ、オキシ保護基及びＯＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選
ばれ、そしてＲ３はＨ、ＯＨ及びＯＣ（Ｏ）Ｒｂからな
る群から選ばれ、ここでＲａ及びＲｂは同一であっても
異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール及び置換アリールからなる
群から選ばれ、そしてＲ４はＨ又はＯＨであり；そして
Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは任意の置換基であり、ただし
Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは全てがＨであるわけではなく、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＨであるとき、ＸはＯＨではなく、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＸがＨであるとき、ＷはＯＨではない）
を持つ第一の化合物を製造する方法であり、式：
であり、Ｒ２はＨ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキ
シ、オキシ保護基及びＯＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選
ばれ、そしてＲ３はＨ、ＯＨ及びＯＣ（Ｏ）Ｒｂからな
る群から選ばれ、ここでＲａ及びＲｂは同一であっても
異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール及び置換アリールからなる
群から選ばれ、そしてＲ４はＨ又はＯＨであり；そして
Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは任意の置換基であり、ただし
Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは全てがＨであるわけではなく、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＨであるとき、ＸはＯＨではなく、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＸがＨであるとき、ＷはＯＨではない）
を持つ第一の化合物を製造する方法であり、式：
【００７５】
【化４０】 （式中、Ｒ４はＨ又はＯＨ、Ｒ５はアルキル又は置換ア
ルキル、Ｒ６はＨ、ＯＨ、アルキルオキシ、アリールオ
キシ、オキシ保護基（例えば、トリエチルシリルオキ
シ）及びＯＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ばれ、そして
Ｒ３はＨ、ＯＨ及びＯＣ（Ｏ）Ｒ６からなる群から選ば
れ、ここでＲａ及びＲｂは同一であってもよく又は異な
っていてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びアリールからなる群から選ばれる）
を持つ第二の化合物のＣ−２位にあるべンゾイル部分を
置換ベンゾイル部分によって置き換える工程（ただし、
もしベンゾイル部分の二つのオルト−置換基、パラ−置
換基及び一つのメタ−置換基がＨであるならば、他のメ
タ−置換基はＨ又はＯＨ以外のものである）を含む第一
の化合物を製造する方法を提供する。
ルキル、Ｒ６はＨ、ＯＨ、アルキルオキシ、アリールオ
キシ、オキシ保護基（例えば、トリエチルシリルオキ
シ）及びＯＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ばれ、そして
Ｒ３はＨ、ＯＨ及びＯＣ（Ｏ）Ｒ６からなる群から選ば
れ、ここでＲａ及びＲｂは同一であってもよく又は異な
っていてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びアリールからなる群から選ばれる）
を持つ第二の化合物のＣ−２位にあるべンゾイル部分を
置換ベンゾイル部分によって置き換える工程（ただし、
もしベンゾイル部分の二つのオルト−置換基、パラ−置
換基及び一つのメタ−置換基がＨであるならば、他のメ
タ−置換基はＨ又はＯＨ以外のものである）を含む第一
の化合物を製造する方法を提供する。
【００７７】前述の前記第一の化合物を製造する方法の
別の好ましい実施態様は、Ｒ１が一般式；
別の好ましい実施態様は、Ｒ１が一般式；
【００７８】
【化４１】
【００７９】〔式中、Ａｒはアリール；Ｚはアルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシ（例えば、ＯＣ
（ＣＨ３）３）及びアリール（例えば、Ｃ６Ｈ５）から
なる群から選ばれ；そしてＹはＨ、保護基、アルキロイ
ル及びアリーロイルからなる群から選ばれる〕を持つ基
であり、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはＨであり、そしてＸはハロ
ゲン、二原子系及び線状三原子系からなる群から選ば
れ、そして前記第二の化合物のＹはトリエチルシリルで
あり、そしてＲ６はトリエチルシリルオキシであり、そ
してさらに前記第二の化合物を水酸化ナトリウム水溶
液、相転移触媒及び有機溶媒からなる混合物中で反応に
より脱ベンゾイル化し、Ｃ−２位にヒドロキシルを持つ
化合物を生成させ、Ｃ−２位にヒドロキシルを持つこの
化合物を、後の工程でメタ−Ｃ６Ｈ４Ｘ−ＣＯＯＨと反
応させることを包含する。
アルケニル、アルキニル、アルコキシ（例えば、ＯＣ
（ＣＨ３）３）及びアリール（例えば、Ｃ６Ｈ５）から
なる群から選ばれ；そしてＹはＨ、保護基、アルキロイ
ル及びアリーロイルからなる群から選ばれる〕を持つ基
であり、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはＨであり、そしてＸはハロ
ゲン、二原子系及び線状三原子系からなる群から選ば
れ、そして前記第二の化合物のＹはトリエチルシリルで
あり、そしてＲ６はトリエチルシリルオキシであり、そ
してさらに前記第二の化合物を水酸化ナトリウム水溶
液、相転移触媒及び有機溶媒からなる混合物中で反応に
より脱ベンゾイル化し、Ｃ−２位にヒドロキシルを持つ
化合物を生成させ、Ｃ−２位にヒドロキシルを持つこの
化合物を、後の工程でメタ−Ｃ６Ｈ４Ｘ−ＣＯＯＨと反
応させることを包含する。
【００８０】〔定義〕もし前後の関係又は記述により反
対の意味に明確に指摘されなければ、用語は化学技術で
普通に使用されている意味を持ち、そして定義はＧｒａ
ｎｔ ＆ Ｈａｃｋｈ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃ
ｔｉｏｎａｒｙ，５版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９
８７；Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ他、Ｉｎｔｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，２版，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，１９８１；及びＭａｒ
ｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，３版，Ｗｉｌｅｙ，１９８５のような標準テ
キストで使用される定義を取り入れるが、これらに限定
されるものではない。
対の意味に明確に指摘されなければ、用語は化学技術で
普通に使用されている意味を持ち、そして定義はＧｒａ
ｎｔ ＆ Ｈａｃｋｈ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃ
ｔｉｏｎａｒｙ，５版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９
８７；Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ他、Ｉｎｔｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，２版，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，１９８１；及びＭａｒ
ｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，３版，Ｗｉｌｅｙ，１９８５のような標準テ
キストで使用される定義を取り入れるが、これらに限定
されるものではない。
【００８１】用語「アルキル」は直鎖又は分枝鎖炭化水
素を意味する。ある好ましい実施態様では、アルキルは
主鎖に１〜６炭素原子を持ちそして１０炭素原子以下の
低級アルキルを指し、この低級アルキルは限定されない
例としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル等を含む。
素を意味する。ある好ましい実施態様では、アルキルは
主鎖に１〜６炭素原子を持ちそして１０炭素原子以下の
低級アルキルを指し、この低級アルキルは限定されない
例としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル等を含む。
【００８２】用語「置換アルキル」は、ハロ（例えば、
塩素、フッ素）、ニトロ、硫酸塩、スルホニルオキシ、
カルボキシ、カルボン酸塩、リン酸塩（例えば、ＯＰ
（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＨ））、カ
ルボ−低級−アルコキシ（例えば、カルボメトキシ、カ
ルボエトキシ）、アミノ、モノ−及びジ−低級−アルキ
ルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カ
ルボキサミド、スルホンアミド、ジエチルアミノ、メチ
ルエチルアミノ）、アミド−低級−アルコキシ（例え
ば、メトキシ、エトキシ）、低級アルカノイルオキシ
（例えば、アセトキシ）、アルケニル、アルキニル、ア
ノール、アリールオキシ及びこれらの組合せ（例えば、
アルキルベンゼンスルホネート）を置換基として持つ前
述のアルキル基を含む基を指すが、これらに限定される
ものではない。
塩素、フッ素）、ニトロ、硫酸塩、スルホニルオキシ、
カルボキシ、カルボン酸塩、リン酸塩（例えば、ＯＰ
（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＨ））、カ
ルボ−低級−アルコキシ（例えば、カルボメトキシ、カ
ルボエトキシ）、アミノ、モノ−及びジ−低級−アルキ
ルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カ
ルボキサミド、スルホンアミド、ジエチルアミノ、メチ
ルエチルアミノ）、アミド−低級−アルコキシ（例え
ば、メトキシ、エトキシ）、低級アルカノイルオキシ
（例えば、アセトキシ）、アルケニル、アルキニル、ア
ノール、アリールオキシ及びこれらの組合せ（例えば、
アルキルベンゼンスルホネート）を置換基として持つ前
述のアルキル基を含む基を指すが、これらに限定される
ものではない。
【００８３】用語「アリール」は化学技術で知られてい
る意味を持ち、そしてアリールはまた複素環式アリール
を指す。置換アリールは置換アルキルについて述べたの
と同一の置換基を持ち、そしてメチル、エチル、ブチル
等のような低級アルキル置換基を持つアリールを含むが
これらに限定されない。
る意味を持ち、そしてアリールはまた複素環式アリール
を指す。置換アリールは置換アルキルについて述べたの
と同一の置換基を持ち、そしてメチル、エチル、ブチル
等のような低級アルキル置換基を持つアリールを含むが
これらに限定されない。
【００８４】本明細書での用語「任意の置換基」の使用
はタキサン四環式核のＣ−２位に結合可能なこれらの置
換基を単に指し、そしてタキソール類似体の残部と矛盾
しないもの（即ち、Ｃ−２位に対する結合を排除するほ
ど大きくないもの、またはタキソール又はタキソール類
似体の構造の急速な分解を生ずるほど反応性でないも
の）を指す。用語「タキソールの類似体（ａｎａｌｏｇ
ｕｅｓ）」はタキサン四環式核及びそのＣ−４位にアシ
ル基を含む化合物を指す。
はタキサン四環式核のＣ−２位に結合可能なこれらの置
換基を単に指し、そしてタキソール類似体の残部と矛盾
しないもの（即ち、Ｃ−２位に対する結合を排除するほ
ど大きくないもの、またはタキソール又はタキソール類
似体の構造の急速な分解を生ずるほど反応性でないも
の）を指す。用語「タキソールの類似体（ａｎａｌｏｇ
ｕｅｓ）」はタキサン四環式核及びそのＣ−４位にアシ
ル基を含む化合物を指す。
【００８５】本発明においては、用語「保護基」はヒド
ロキシル基又はアミドのＮＨ基を保護するために使用で
きる。
ロキシル基又はアミドのＮＨ基を保護するために使用で
きる。
【００８６】〔発明の詳細な記載〕本発明はタキソール
及びタキソール類似体のＣ−２位でのベンゾイル基の除
去に関するものであり、従って２−脱ベンゾイルタキソ
ール類似体を生ずる発明である。２−脱ベンゾイルタキ
ソール類似体はアシル化剤により再アシル化することが
でき２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソール類似体を
生ずる。
及びタキソール類似体のＣ−２位でのベンゾイル基の除
去に関するものであり、従って２−脱ベンゾイルタキソ
ール類似体を生ずる発明である。２−脱ベンゾイルタキ
ソール類似体はアシル化剤により再アシル化することが
でき２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソール類似体を
生ずる。
【００８７】図１に説明されている如く、４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下での加剰量のジ−
ｔ−ブチル−ジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ）によるタキ
ソール［１］の処理は４日間かけてタキソールを２’，
７−ジ（ｔ−ＢＯＣ）タキソール［６］、２’，７，Ｎ
−トリ（ｔ−ＢＯＣ）タキソール［７］、及び１，
２’，７，Ｎ−テトラ（ｔ−ＢＯＣ）タキソール［８］
の混合物に転換する。化合物８は酸性条件を避ける注意
深い処理によって単離できるが、都合よく緩和な酸処理
によってほとんどトリ（ｔ−ＢＯＣ）タキソール［７］
に転換された。この方法で、トリ（ｔ−ＢＯＣ）タキソ
ール［７］が４１％の収率で、ジ（ｔ−ＢＯＣ）タキソ
ール［６］が３２％の収率で、そして合計７３％の収率
として得られた。
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下での加剰量のジ−
ｔ−ブチル−ジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ）によるタキ
ソール［１］の処理は４日間かけてタキソールを２’，
７−ジ（ｔ−ＢＯＣ）タキソール［６］、２’，７，Ｎ
−トリ（ｔ−ＢＯＣ）タキソール［７］、及び１，
２’，７，Ｎ−テトラ（ｔ−ＢＯＣ）タキソール［８］
の混合物に転換する。化合物８は酸性条件を避ける注意
深い処理によって単離できるが、都合よく緩和な酸処理
によってほとんどトリ（ｔ−ＢＯＣ）タキソール［７］
に転換された。この方法で、トリ（ｔ−ＢＯＣ）タキソ
ール［７］が４１％の収率で、ジ（ｔ−ＢＯＣ）タキソ
ール［６］が３２％の収率で、そして合計７３％の収率
として得られた。
【００８８】Ｃ−２’及びＣ−７’位がｔ−ＢＯＣ基で
保護されているタキソール類似体の水酸化リチウムによ
る処理はＣ−２位での選択的加水分解を生ずる。例え
ば、図２と関連して、２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ＢＯ
Ｃ）タキソールの水酸化リチウムの処理はそのタキソー
ルを２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ＢＯＣ）−２−脱ベンゾ
イルタキソール［９］に転換した。
保護されているタキソール類似体の水酸化リチウムによ
る処理はＣ−２位での選択的加水分解を生ずる。例え
ば、図２と関連して、２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ＢＯ
Ｃ）タキソールの水酸化リチウムの処理はそのタキソー
ルを２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ＢＯＣ）−２−脱ベンゾ
イルタキソール［９］に転換した。
【００８９】
【化４２】
【００９０】この方法では、２−ベンゾイル基は開裂さ
れるが、ｔ−ＢＯＣ基は開裂されないし、そして他のエ
ステル官能基も全て開裂されない。もし水酸化リチウム
との反応が長時間実施されるならば、９の転位生成物１
０への転換が起り、１０のある程度の生成なしには９を
得ることは今までは不可能であった。
れるが、ｔ−ＢＯＣ基は開裂されないし、そして他のエ
ステル官能基も全て開裂されない。もし水酸化リチウム
との反応が長時間実施されるならば、９の転位生成物１
０への転換が起り、１０のある程度の生成なしには９を
得ることは今までは不可能であった。
【００９１】２’，７，Ｎ−トリ−（ｔ−ＢＯＣ）−２
−脱ベンゾイルタキソール［９］の２−脱ベンゾイルタ
キソールへの転換は、転位が脱保護と同時に起りイソタ
キソール１１を生ずるので、従来のｔ−ＢＯＣ開裂剤で
は不可能であった。
−脱ベンゾイルタキソール［９］の２−脱ベンゾイルタ
キソールへの転換は、転位が脱保護と同時に起りイソタ
キソール１１を生ずるので、従来のｔ−ＢＯＣ開裂剤で
は不可能であった。
【００９２】
【化４３】
【００９３】図３は、制限のない例によって、脱ベンゾ
イル誘導体９を所望のアシル化剤によって再アシル化し
て保護誘導体１２を生成させることにより２−脱ベンゾ
イル−２−アシルの製造を説明している。９９％ギ酸に
よる１２の脱保護は次いでタキソール類似体１３を生じ
る。
イル誘導体９を所望のアシル化剤によって再アシル化し
て保護誘導体１２を生成させることにより２−脱ベンゾ
イル−２−アシルの製造を説明している。９９％ギ酸に
よる１２の脱保護は次いでタキソール類似体１３を生じ
る。
【００９４】
【化４４】
【００９５】２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソール
を製造するための第二の方法はトリエチルシリルのよう
な保護基によるＣ−７位の選択的保護を包含する。タキ
ソールのＣ−２類似体の合成用の第二の方法の好ましい
実施態様は図４及び図５に説明されている。タキソール
は最初にその２’−ｔ−ＢＯＣ誘導体１４に転換され、
そしてそれは塩化トリエチルシリルで処理されて２’−
ｔ−ＢＯＣ、７−トリエチルシリル誘導体１５を与え
る。最後に、１５は再びジ−ｔ−ブチルジカルボネート
で処理され、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ、２’−ｔ−ＢＯＣ、７−
トリエチルシリル誘導体１６を与える。
を製造するための第二の方法はトリエチルシリルのよう
な保護基によるＣ−７位の選択的保護を包含する。タキ
ソールのＣ−２類似体の合成用の第二の方法の好ましい
実施態様は図４及び図５に説明されている。タキソール
は最初にその２’−ｔ−ＢＯＣ誘導体１４に転換され、
そしてそれは塩化トリエチルシリルで処理されて２’−
ｔ−ＢＯＣ、７−トリエチルシリル誘導体１５を与え
る。最後に、１５は再びジ−ｔ−ブチルジカルボネート
で処理され、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ、２’−ｔ−ＢＯＣ、７−
トリエチルシリル誘導体１６を与える。
【００９６】タキソール誘導体１６は先に記載した如く
脱ベンゾイル化でき、２−脱ベンゾイル類似体１７を与
える。所望のアシル化基による１７の再アシル化は次い
でアシル誘導体１８（ここでＣ（Ｏ）Ｒは任意のアシル
化基である）を生じる。９９％ギ酸による１８の脱保護
が次いで２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソール誘導
体１３を与える。この化学方法の一つの例はベンゾイル
誘導体１６へのベンゾイル化及びタキソールを生じる脱
保護により１７がタキソールへ戻る転換である。１７の
３−（３−（トリフルオロルメチル）−３Ｈ−ジアジリ
ン−３−イルフェノキシ酢酸との反応は２’，Ｎ−ジ
（ｔ−ＢＯＣ）−７−（トリエチルシリル−２−脱ベン
ゾイル−２（３−（３−トリフルオルメチル）−３Ｈ−
ジアジリン−３−イル）フェノキシアセチルタキソール
を生じ、この化合物は次に脱保護することができ下記に
示す化合物を生じる。
脱ベンゾイル化でき、２−脱ベンゾイル類似体１７を与
える。所望のアシル化基による１７の再アシル化は次い
でアシル誘導体１８（ここでＣ（Ｏ）Ｒは任意のアシル
化基である）を生じる。９９％ギ酸による１８の脱保護
が次いで２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソール誘導
体１３を与える。この化学方法の一つの例はベンゾイル
誘導体１６へのベンゾイル化及びタキソールを生じる脱
保護により１７がタキソールへ戻る転換である。１７の
３−（３−（トリフルオロルメチル）−３Ｈ−ジアジリ
ン−３−イルフェノキシ酢酸との反応は２’，Ｎ−ジ
（ｔ−ＢＯＣ）−７−（トリエチルシリル−２−脱ベン
ゾイル−２（３−（３−トリフルオルメチル）−３Ｈ−
ジアジリン−３−イル）フェノキシアセチルタキソール
を生じ、この化合物は次に脱保護することができ下記に
示す化合物を生じる。
【００９７】
【化４５】
【００９８】２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソール
類似体を製造するために特に優れた方法では、Ｃ−２位
での置換基が相転移条件下で塩基触媒加水分解によって
アシルからヒドロキシルに転換される。２−脱ベンゾイ
ル−２−アシルタキソール類似体の製造用のこの好まし
い方法の一つの実施態様は図６に説明されている。タキ
ソール１のその２’，７−ジ（トリエチルシリル）誘導
体２１への転換はＤＭＦ中の塩化トリエチルシリル及び
イミダゾールによるタキソールの処理により速かに且つ
高収率で進行する。反応のかぎはこのように相転移条件
下での水酸化ナトリウム水溶液による２１の加水分解で
ある。この反応が２１を２’，７−ジ−（トリエチルシ
リル）−２−脱ベンゾイルタキソール２２へ転換させ
る。適当な安息香酸、置換安息香酸又は他のカルボン酸
による２２のアシル化は次いで保護された２−脱ベンジ
ゾイル−２−アシルタキソール類似体２３を与え、この
化合物は容易に２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソー
ル１３に脱保護することができる。
類似体を製造するために特に優れた方法では、Ｃ−２位
での置換基が相転移条件下で塩基触媒加水分解によって
アシルからヒドロキシルに転換される。２−脱ベンゾイ
ル−２−アシルタキソール類似体の製造用のこの好まし
い方法の一つの実施態様は図６に説明されている。タキ
ソール１のその２’，７−ジ（トリエチルシリル）誘導
体２１への転換はＤＭＦ中の塩化トリエチルシリル及び
イミダゾールによるタキソールの処理により速かに且つ
高収率で進行する。反応のかぎはこのように相転移条件
下での水酸化ナトリウム水溶液による２１の加水分解で
ある。この反応が２１を２’，７−ジ−（トリエチルシ
リル）−２−脱ベンゾイルタキソール２２へ転換させ
る。適当な安息香酸、置換安息香酸又は他のカルボン酸
による２２のアシル化は次いで保護された２−脱ベンジ
ゾイル−２−アシルタキソール類似体２３を与え、この
化合物は容易に２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソー
ル１３に脱保護することができる。
【００９９】ジシクロヘキシルカルボジイミド及び４−
ピロリジノピリジンの存在下での種々な芳香族系カルボ
ン酸による２２のアシル化は種々な２−脱ベンゾイル−
２−アシルタキソール１３の製造をもたらす。表１に明
示されている如く、いくつかの２−脱ベンゾイル−２−
アシルタキソールの活性化がＰ−３８８リンパ球の白血
病細胞を用いて細胞培養分析で測定され、そしてタキソ
ールの活性と比較された。１より少ないＥＤ５０／ＥＤ
５０（タキソール）値を持つ化合物がこの分析ではタキ
ソールよりも活性が大きい。細胞培養分析の詳細につい
ては、アボット社、ビー．ジェイ．「プロトコール１４
オブ インストラクション２７５」Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｊａ
ｎｕａｒｙ ２４，１９７８を参照のこと。
ピロリジノピリジンの存在下での種々な芳香族系カルボ
ン酸による２２のアシル化は種々な２−脱ベンゾイル−
２−アシルタキソール１３の製造をもたらす。表１に明
示されている如く、いくつかの２−脱ベンゾイル−２−
アシルタキソールの活性化がＰ−３８８リンパ球の白血
病細胞を用いて細胞培養分析で測定され、そしてタキソ
ールの活性と比較された。１より少ないＥＤ５０／ＥＤ
５０（タキソール）値を持つ化合物がこの分析ではタキ
ソールよりも活性が大きい。細胞培養分析の詳細につい
ては、アボット社、ビー．ジェイ．「プロトコール１４
オブ インストラクション２７５」Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｊａ
ｎｕａｒｙ ２４，１９７８を参照のこと。
【０１００】ベンゾイル基を欠く化合物は、例えば［１
３ｂ］、はタキソールよりも活性が小さいか又は同じ程
度であることが明らかにされた。特に重要な化合物中で
１３ａのようなオルトー置換ベンゾイル基を持つ化合物
はタキソールに比べて増加した生物活性を持つことが明
らかにされた。特に重要な発見はメター置換ベンゾイル
基を持つ化合物はタキソールよりも著しく大きな生物学
的活性を持つということである［１３ｃ、１３ｄ、１３
ｆ］。例えば、２−脱ベンゾイルー２−（ｍ−アジドベ
ンゾイル）タキソール［１３ｆ］はインビトロにおける
Ｐ−３８８白血病に対してタキソールよりも５００倍も
高い活性を示す。出願中の特許出願はまたフッ素置換ベ
ンゾイルを持つ化合物が特に高い生物学的活性を持つこ
とを示している。例えば、２−脱ベンゾイルー２−
（３，５−ジフルオロベンゾイル）タキソール［１３
ｔ］はインビトロにおけるＰ−３８８白血病に対してタ
キソールの活性よりも２５，０００倍高い活性を示す。
出願中の米国特許明細書に記載されている化合は、がん
患者に抗腫瘍的に有効な量で投与される時に、抗がん剤
として使用するために大いに将来有望な候補化合物であ
る。
３ｂ］、はタキソールよりも活性が小さいか又は同じ程
度であることが明らかにされた。特に重要な化合物中で
１３ａのようなオルトー置換ベンゾイル基を持つ化合物
はタキソールに比べて増加した生物活性を持つことが明
らかにされた。特に重要な発見はメター置換ベンゾイル
基を持つ化合物はタキソールよりも著しく大きな生物学
的活性を持つということである［１３ｃ、１３ｄ、１３
ｆ］。例えば、２−脱ベンゾイルー２−（ｍ−アジドベ
ンゾイル）タキソール［１３ｆ］はインビトロにおける
Ｐ−３８８白血病に対してタキソールよりも５００倍も
高い活性を示す。出願中の特許出願はまたフッ素置換ベ
ンゾイルを持つ化合物が特に高い生物学的活性を持つこ
とを示している。例えば、２−脱ベンゾイルー２−
（３，５−ジフルオロベンゾイル）タキソール［１３
ｔ］はインビトロにおけるＰ−３８８白血病に対してタ
キソールの活性よりも２５，０００倍高い活性を示す。
出願中の米国特許明細書に記載されている化合は、がん
患者に抗腫瘍的に有効な量で投与される時に、抗がん剤
として使用するために大いに将来有望な候補化合物であ
る。
【０１０１】２−脱ベンゾイルタキソール及び２−脱ベ
ンゾイル−２−（アシル）タキソールの製造を示した如
く、本発明の追加の制限されない好ましい実施態様は、
Ｃ−１位、Ｃ−７位、Ｃ−１０位及び／又はＣ−１３側
鎖の置換基を変化させることにより、しかしこれに限定
されない、タキソールに種々の変更が行なわれる２−脱
ベンゾイルタキソール及び２−ベンゾイルー２−（アシ
ル）タキソールの同族体を包含する。
ンゾイル−２−（アシル）タキソールの製造を示した如
く、本発明の追加の制限されない好ましい実施態様は、
Ｃ−１位、Ｃ−７位、Ｃ−１０位及び／又はＣ−１３側
鎖の置換基を変化させることにより、しかしこれに限定
されない、タキソールに種々の変更が行なわれる２−脱
ベンゾイルタキソール及び２−ベンゾイルー２−（アシ
ル）タキソールの同族体を包含する。
【０１０２】特に好ましい変更は２−脱ベンゾイル−２
−（メタ−置換ベンゾイル）タキソール及びタキソール
同族体の水溶解性及び安定性を増加させる変更、しかし
これに限定されない、を包含する。そのような水溶性誘
導体の非限定例は米国特許第５，０５９，６９９及び
４，９４２，１８４号明細書に記載されている方法によ
り製造できる。これらの明細書に記載されている可溶化
基は本発明の化合物の水溶解度を増加させるために本発
明の化合物に同様に結合させることができる。
−（メタ−置換ベンゾイル）タキソール及びタキソール
同族体の水溶解性及び安定性を増加させる変更、しかし
これに限定されない、を包含する。そのような水溶性誘
導体の非限定例は米国特許第５，０５９，６９９及び
４，９４２，１８４号明細書に記載されている方法によ
り製造できる。これらの明細書に記載されている可溶化
基は本発明の化合物の水溶解度を増加させるために本発
明の化合物に同様に結合させることができる。
【０１０３】タキソール及びバッカチン（Ｂａｃｃａｔ
ｉｎ）ＩＩＩのＣ−７位ヒドロキシル基は容易にエピ化
され得ること及びエピ化は生物学的活性にほとんど影響
しないことが知られている。「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ｏｆ Ｔａｘｏｌ」Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅ
ｒ．，５２，１−３４（１９９１）参照のこと。従っ
て、本発明は本発明の化合物のいずれか一つ又は両方の
Ｃ−７鏡像異性体を意図するものであることは理解され
るべきである。それにもかかわらず、Ｃ−７位ヒドロキ
シルのエピ化を防止することがしばしば好まれる。本発
明の実施例では、エピ化はタキソール又はその類似体を
エピ化に触媒作用をおよぼす条件にさらす前にＣ−７ヒ
ドロキシルを保護することにより避けることができる。
ｉｎ）ＩＩＩのＣ−７位ヒドロキシル基は容易にエピ化
され得ること及びエピ化は生物学的活性にほとんど影響
しないことが知られている。「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ｏｆ Ｔａｘｏｌ」Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅ
ｒ．，５２，１−３４（１９９１）参照のこと。従っ
て、本発明は本発明の化合物のいずれか一つ又は両方の
Ｃ−７鏡像異性体を意図するものであることは理解され
るべきである。それにもかかわらず、Ｃ−７位ヒドロキ
シルのエピ化を防止することがしばしば好まれる。本発
明の実施例では、エピ化はタキソール又はその類似体を
エピ化に触媒作用をおよぼす条件にさらす前にＣ−７ヒ
ドロキシルを保護することにより避けることができる。
【０１０４】ある種の具体例が文献に例示されているＣ
−７及びＣ−１０位でのアシル化及びヒドロキシに対す
るアシルオキシ転換に加えて、本発明はまたＣ−１、Ｃ
−７及び／又はＣ−１０位からオキシ基の除去を意図す
るものである。これらの除去のある種の好ましい具体例
を以下に開示する。
−７及びＣ−１０位でのアシル化及びヒドロキシに対す
るアシルオキシ転換に加えて、本発明はまたＣ−１、Ｃ
−７及び／又はＣ−１０位からオキシ基の除去を意図す
るものである。これらの除去のある種の好ましい具体例
を以下に開示する。
【０１０５】１０−脱アセトキシタキソールは７−（ト
リエチルシリル）−１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩ
を二硫化炭素、ヨー化メチル及び水酸化ナトリウムで処
理し、１０−（メチルキサンチル）誘導体を生成するこ
とにより製造できる。水素化トリブチルスズ（ＴＢＴ
Ｈ）及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）によ
るこの処理は７−（トリエチルシリル）−１０−脱アセ
トキシバッカチンＩＩＩを生じ、この化合物は先に記載
した如くタキソール側鎖でエステル化できる。（Ｈｉｇ
ｈ１ｙ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，Ｐｒａｃｔｉｃａ１ ａ
ｐｐｒｏａｃｈｔｏ ｎａｔｕｒａｌ ｔａｘｏｌ、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１００ ５
９１７−５９１９）。タキソールそれ自体に関して記載
されている如く、この１０−脱アセトキシタキソールの
処理は次いでそれを記載されている１０−脱アセトキシ
−２−脱ベンゾイル−２−アセチルタキソール類似体に
転換する。
リエチルシリル）−１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩ
を二硫化炭素、ヨー化メチル及び水酸化ナトリウムで処
理し、１０−（メチルキサンチル）誘導体を生成するこ
とにより製造できる。水素化トリブチルスズ（ＴＢＴ
Ｈ）及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）によ
るこの処理は７−（トリエチルシリル）−１０−脱アセ
トキシバッカチンＩＩＩを生じ、この化合物は先に記載
した如くタキソール側鎖でエステル化できる。（Ｈｉｇ
ｈ１ｙ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，Ｐｒａｃｔｉｃａ１ ａ
ｐｐｒｏａｃｈｔｏ ｎａｔｕｒａｌ ｔａｘｏｌ、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１００ ５
９１７−５９１９）。タキソールそれ自体に関して記載
されている如く、この１０−脱アセトキシタキソールの
処理は次いでそれを記載されている１０−脱アセトキシ
−２−脱ベンゾイル−２−アセチルタキソール類似体に
転換する。
【０１０６】７−脱オキシタキソールは２’−トリエチ
ルシリルタキソールを水酸化ナトリウム、二硫化炭素及
ひヨー化メチルで処理し、７−（メチルキサンチル）誘
導体を得ることにより製造できる。この誘導体は次いで
ＴＢＴＨ及びＡＩＢＮで脱酸素化されて２’−（トリエ
チルシリル）−７−脱オキシタキソールを生じる。
ルシリルタキソールを水酸化ナトリウム、二硫化炭素及
ひヨー化メチルで処理し、７−（メチルキサンチル）誘
導体を得ることにより製造できる。この誘導体は次いで
ＴＢＴＨ及びＡＩＢＮで脱酸素化されて２’−（トリエ
チルシリル）−７−脱オキシタキソールを生じる。
【０１０７】１ー脱オキシタキソールは２’，７−ジ
（トリエチルシリル）タキソール二硫化炭素、ヨー化メ
チル、ベンゼン及び相転移触媒の存在下で２ＮのＮａＯ
Ｈで処理し、１−（メチルキサンチル）−２−脱ベンゾ
イル誘導体を得ることにより製造できる。次いで適当な
置換安息香酸によるアシル化が相応する２−アロイル誘
導体を生じ、この誘導体はＴＢＴＨ及びＡＩＢＮにより
１−脱オキシ誘導体に還元できる。次いで２’−及び７
−位の脱保護基は１−脱オキシー２−脱ベンゾイル−２
−アロイルタキソール誘導体を与える。
（トリエチルシリル）タキソール二硫化炭素、ヨー化メ
チル、ベンゼン及び相転移触媒の存在下で２ＮのＮａＯ
Ｈで処理し、１−（メチルキサンチル）−２−脱ベンゾ
イル誘導体を得ることにより製造できる。次いで適当な
置換安息香酸によるアシル化が相応する２−アロイル誘
導体を生じ、この誘導体はＴＢＴＨ及びＡＩＢＮにより
１−脱オキシ誘導体に還元できる。次いで２’−及び７
−位の脱保護基は１−脱オキシー２−脱ベンゾイル−２
−アロイルタキソール誘導体を与える。
【０１０８】Ｃ−２位に対する記載された変更に加え
て、Ｃ−２位はまたメチレンに転換できる。例えば、１
−ベンゾイルー２−脱オキシタキソールは２’，７−ジ
（トリエチルシリル）タキソールを水酸化ナトリウム、
二硫化炭素及びヨー化メチルで処理し、１−ベンゾイル
−２−（メチルキサンチル）２’，７−ジ（トリエチル
シリル）タキソールを生じることにより製造できる。ベ
ンゾイル基はこの反応を通してＣ−２からＣ−１位へ転
移する。ＡＩＢＮ及びＴＢＴＨでの脱酸素化、次いで
２’，７−ＴＥＳ基の除去が１−ベンゾイル−２−脱オ
キシタキソールを生じる。
て、Ｃ−２位はまたメチレンに転換できる。例えば、１
−ベンゾイルー２−脱オキシタキソールは２’，７−ジ
（トリエチルシリル）タキソールを水酸化ナトリウム、
二硫化炭素及びヨー化メチルで処理し、１−ベンゾイル
−２−（メチルキサンチル）２’，７−ジ（トリエチル
シリル）タキソールを生じることにより製造できる。ベ
ンゾイル基はこの反応を通してＣ−２からＣ−１位へ転
移する。ＡＩＢＮ及びＴＢＴＨでの脱酸素化、次いで
２’，７−ＴＥＳ基の除去が１−ベンゾイル−２−脱オ
キシタキソールを生じる。
【０１０９】〔方法及び物質〕特定の反応方法を次の非
限定例でより具体的に記載する。ここで使用されるある
種の方法は一般的に「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５１，７９７−８０２頁
（１９８６）に記載されている。低分割質量分析法デー
タをＶＧ７０７０ Ｅ−ＨＦ質量分析計で得た。ここで
使用される全ての技術及び科学の用語は当業者によって
通常に理解されているのと同じ意味を持つ。ここで記載
されているものと類似する又は均等な他の方法及び物質
も本発明の実施及び試験に使用できる。
限定例でより具体的に記載する。ここで使用されるある
種の方法は一般的に「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５１，７９７−８０２頁
（１９８６）に記載されている。低分割質量分析法デー
タをＶＧ７０７０ Ｅ−ＨＦ質量分析計で得た。ここで
使用される全ての技術及び科学の用語は当業者によって
通常に理解されているのと同じ意味を持つ。ここで記載
されているものと類似する又は均等な他の方法及び物質
も本発明の実施及び試験に使用できる。
【０１１０】
２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ＢＯＣ）タキソール（７） タキソール（２５ｍｇ、０．０２９３モル）及びアセト
ニトリル（１．５ｍｌ、水素化カルシウムを用いて新た
に乾燥及び蒸留された）をフレーム乾燥した２５ｍｌ丸
底フラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。この溶液に乾
燥アセトニトリルの１．００ｍｌ中のジーｔ−ブチルジ
カルボネートの８４．９ｍｇ（０．３８９ミリモル）を
アルゴン雰囲気下で加えた。５分間の攪拌の後にＤＭＡ
Ｐ（４．８ｍｇ）を加えた。淡黄色乃至オレンヂ色にな
った反応混合物を引き続いて４日間攪拌し、その攪拌開
始の後２日目と４日目に乾燥アセトニトリルの０．５ｍ
ｌ中のジーｔ−ブチルジカルボネートの８５ｍｌｇを加
え、その後にＤＭＡＰの４．８ｍｇを加えた。反応混合
物を酢酸エチルで希釈してこの反応混合物を冷却し、次
いで回転蒸発器を用いてその溶媒を除去した。次にオレ
ンヂ色の残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして希釈ＨＣ
ｌで洗い、次いで冷した０．０５Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液
です早く洗った。調製用薄層クロマトグラフィー（ＰＴ
ＬＣ）（Ａｎａｌｔｅｃｈ，５００ｍｍ ＳｉＯ２）に
よる精製がＲｆ０．２７及び０．２３の二つの大きなバ
ンドを示した。Ｒｆ０．２７を持つバンドをかき取りそ
してアセトンで溶離して、蒸発によって表題の化合物
（１１．ｍｇ ３３％）ｍｐ １８８−１９２℃を得
た。Ｒｆ０．３０でのバンドの溶離からは２’，７−ジ
（ＢＯＣ）タキソール（１０．１ｍｇ ３３％）が得ら
れた。１Ｈ−ＮＭＲについては、表２を参照のこと；質
量分析計、ＭＳ、は１０５３（ＭＨ＋）のｍ／ｚを与え
た。
ニトリル（１．５ｍｌ、水素化カルシウムを用いて新た
に乾燥及び蒸留された）をフレーム乾燥した２５ｍｌ丸
底フラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。この溶液に乾
燥アセトニトリルの１．００ｍｌ中のジーｔ−ブチルジ
カルボネートの８４．９ｍｇ（０．３８９ミリモル）を
アルゴン雰囲気下で加えた。５分間の攪拌の後にＤＭＡ
Ｐ（４．８ｍｇ）を加えた。淡黄色乃至オレンヂ色にな
った反応混合物を引き続いて４日間攪拌し、その攪拌開
始の後２日目と４日目に乾燥アセトニトリルの０．５ｍ
ｌ中のジーｔ−ブチルジカルボネートの８５ｍｌｇを加
え、その後にＤＭＡＰの４．８ｍｇを加えた。反応混合
物を酢酸エチルで希釈してこの反応混合物を冷却し、次
いで回転蒸発器を用いてその溶媒を除去した。次にオレ
ンヂ色の残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして希釈ＨＣ
ｌで洗い、次いで冷した０．０５Ｎ ＮａＨＣＯ３溶液
です早く洗った。調製用薄層クロマトグラフィー（ＰＴ
ＬＣ）（Ａｎａｌｔｅｃｈ，５００ｍｍ ＳｉＯ２）に
よる精製がＲｆ０．２７及び０．２３の二つの大きなバ
ンドを示した。Ｒｆ０．２７を持つバンドをかき取りそ
してアセトンで溶離して、蒸発によって表題の化合物
（１１．ｍｇ ３３％）ｍｐ １８８−１９２℃を得
た。Ｒｆ０．３０でのバンドの溶離からは２’，７−ジ
（ＢＯＣ）タキソール（１０．１ｍｇ ３３％）が得ら
れた。１Ｈ−ＮＭＲについては、表２を参照のこと；質
量分析計、ＭＳ、は１０５３（ＭＨ＋）のｍ／ｚを与え
た。
【０１１１】
【表４】
【０１１２】
【表５】
【０１１３】
【表６】
【０１１４】２’，７，Ｎ−トリー（ｔ−ＢＯＣ）−２
−脱ベンゾイルタキソール（９）の２’，７，Ｎ−トリ
ー（ｔ−ＢＯＣ）タキソール（７）への転換 ５０ｍｌ乾燥トルエン中の２’，７，Ｎ−トリー（ｔ−
ＢＯＣ）−２−脱ベンゾイルタキソール９（７ｍｇ、
０．００７ｍｍｏｌ）、安息香酸（２４ｍｇ、０．１９
８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｄ
ＣＣ、（４１ｍｇ、０．１９８ｍｍ０１）をアルゴン雰
囲気下で混合し、そして４−ピロリジノピリジンを触媒
として加えた。混合物を室温（２４℃）で一晩攪拌し、
そして次いで酢酸エチルで希釈した。残留物をロ過し、
ロ過液をＰＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ５００μｍ；ベ
キサン：酢酸エチル １：１）で精製して２’，７，Ｎ
−トリー（ｔ−ＢＯＣ）−タキソール７（４．５ｍｇ、
５８％）を得た。
−脱ベンゾイルタキソール（９）の２’，７，Ｎ−トリ
ー（ｔ−ＢＯＣ）タキソール（７）への転換 ５０ｍｌ乾燥トルエン中の２’，７，Ｎ−トリー（ｔ−
ＢＯＣ）−２−脱ベンゾイルタキソール９（７ｍｇ、
０．００７ｍｍｏｌ）、安息香酸（２４ｍｇ、０．１９
８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｄ
ＣＣ、（４１ｍｇ、０．１９８ｍｍ０１）をアルゴン雰
囲気下で混合し、そして４−ピロリジノピリジンを触媒
として加えた。混合物を室温（２４℃）で一晩攪拌し、
そして次いで酢酸エチルで希釈した。残留物をロ過し、
ロ過液をＰＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ５００μｍ；ベ
キサン：酢酸エチル １：１）で精製して２’，７，Ｎ
−トリー（ｔ−ＢＯＣ）−タキソール７（４．５ｍｇ、
５８％）を得た。
【０１１５】２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ＢＯＣ）−２−
脱ベンゾイルタキソール９の製造 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の２．５ｍｌ中の２’，
７，Ｎ−トリ（ｔ−ＢＯＣ）タキソール（３４．５ｍ
ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で０．１Ｎ
水酸化リチウムの０．４ｍｌをゆっくり加えた。完全に
加えられた後（約５分間）に、アイスバスを除き、反応
混合物を室温で１．５時間かきまぜた。ＴＬＣは出発物
質の二つの新しい生成物（Ｒｆ０．２８及び０．１９、
ヘキサン：酢酸エチル １：１）への転換を、未反応出
発物質と共に示した。反応混合物を次いで１０ｍｌジエ
チルエーテルで希釈し、塩水で洗い、次いで硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥させた。溶媒を回転蒸発器で蒸発させ
て粗製物を得た。この粗製物を調製用ＴＬＣ（Ａｎａｌ
ｔｅｃｈ、５００μｍ、ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチ
ル、１：１）で精製し、２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ＢＯ
Ｃ）−２−脱ベンゾイルタキソール（Ｒｆ０．１９）
（８．７ｍｇ、２４．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲデー
タに関しては表２参照のこと。
脱ベンゾイルタキソール９の製造 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の２．５ｍｌ中の２’，
７，Ｎ−トリ（ｔ−ＢＯＣ）タキソール（３４．５ｍ
ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で０．１Ｎ
水酸化リチウムの０．４ｍｌをゆっくり加えた。完全に
加えられた後（約５分間）に、アイスバスを除き、反応
混合物を室温で１．５時間かきまぜた。ＴＬＣは出発物
質の二つの新しい生成物（Ｒｆ０．２８及び０．１９、
ヘキサン：酢酸エチル １：１）への転換を、未反応出
発物質と共に示した。反応混合物を次いで１０ｍｌジエ
チルエーテルで希釈し、塩水で洗い、次いで硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥させた。溶媒を回転蒸発器で蒸発させ
て粗製物を得た。この粗製物を調製用ＴＬＣ（Ａｎａｌ
ｔｅｃｈ、５００μｍ、ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチ
ル、１：１）で精製し、２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ＢＯ
Ｃ）−２−脱ベンゾイルタキソール（Ｒｆ０．１９）
（８．７ｍｇ、２４．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲデー
タに関しては表２参照のこと。
【０１１６】２’，７，Ｎ−トリー（ｔ−ＢＯＣ）タキ
ソール７のタキソールへの転換 乾燥塩化メチレン中の５０％ギ酸の溶液（２００μｌ
９９％ギ酸＋２００μｌ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２）に２’，
７，Ｎ−トリ−（ｔ−ＢＯＣ）タキソール（１０ｍｇ）
を加え、室温で５時間攪拌した。加剰のギ酸を真空ポン
プを用いて蒸発させて除き、そして反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、次いで５％ ＮａＨＣＯ３、水及び塩水
で洗い、乾燥させそして蒸発させた。粗製物質をＰＴＬ
Ｃ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ５００ｍｍ；ヘキサン：酢酸エ
チル １：１）で精製しタキソール（３ｍｇ、３８．５
％）を得て、基準試料によって同定した。
ソール７のタキソールへの転換 乾燥塩化メチレン中の５０％ギ酸の溶液（２００μｌ
９９％ギ酸＋２００μｌ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２）に２’，
７，Ｎ−トリ−（ｔ−ＢＯＣ）タキソール（１０ｍｇ）
を加え、室温で５時間攪拌した。加剰のギ酸を真空ポン
プを用いて蒸発させて除き、そして反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、次いで５％ ＮａＨＣＯ３、水及び塩水
で洗い、乾燥させそして蒸発させた。粗製物質をＰＴＬ
Ｃ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ５００ｍｍ；ヘキサン：酢酸エ
チル １：１）で精製しタキソール（３ｍｇ、３８．５
％）を得て、基準試料によって同定した。
【０１１７】２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ＢＯＣ）−２−
脱ベンゾイルイソタキソール１０の製造 前述の化合物９の製造を長時間を掛けて進行させること
が許されるならば、Ｒｆ０．２８を持つスポットを主生
成物とすることができる。３時間の反応の後にこの物質
の４．２ｍｇを出発物質の１０．５ｍｇから単離するこ
とができた（５６．７％）。確認は１５８〜１６０℃の
融点、Ｍｐ、を与える。プロトンＮＭＲデータについて
は表２参照のこと。
脱ベンゾイルイソタキソール１０の製造 前述の化合物９の製造を長時間を掛けて進行させること
が許されるならば、Ｒｆ０．２８を持つスポットを主生
成物とすることができる。３時間の反応の後にこの物質
の４．２ｍｇを出発物質の１０．５ｍｇから単離するこ
とができた（５６．７％）。確認は１５８〜１６０℃の
融点、Ｍｐ、を与える。プロトンＮＭＲデータについて
は表２参照のこと。
【０１１８】２−脱ベンゾイルイソタキソール１１の製
造 ２’，７，Ｎ−トリ−（ｔ−ＢＯＣ）−２−脱ベンゾイ
ルイソタキソール１０（１４ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏ
ｌ）及び９９％ギ酸の０．５ｍｌの混合物を５ｍｌ丸底
フラスコ中でアルゴン雰囲気下で９０分間室温で攪拌し
た。０℃のこの溶液に乾燥アセトニトリルの２．００ｍ
ｌ中のジ−ｔ−ブチルジカルボネートの２１．８ｍｇ
（０．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。５分
間攪拌した後ＤＭＡＰ（５ｍｇ）を０℃で加えた。反応
混合物を室温で２時間攪拌し、そして酢酸エチルで希釈
し、次いで回転蒸発器で溶媒を除去することにより仕上
げた。淡黄色残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして希釈
ＨＣｌで洗い、次いで冷えた０．０５Ｎ ＮａＨＣＯ３
で速かに洗った。有機溶液を次いで塩水で洗い、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発させて１４（９
５ｍｇ、９９．６％）、Ｒｆ（ヘキサン：酢酸エチル、
１：１）０．３６を得た。１Ｈ−ＮＭＲは表３参照のこ
と。
造 ２’，７，Ｎ−トリ−（ｔ−ＢＯＣ）−２−脱ベンゾイ
ルイソタキソール１０（１４ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏ
ｌ）及び９９％ギ酸の０．５ｍｌの混合物を５ｍｌ丸底
フラスコ中でアルゴン雰囲気下で９０分間室温で攪拌し
た。０℃のこの溶液に乾燥アセトニトリルの２．００ｍ
ｌ中のジ−ｔ−ブチルジカルボネートの２１．８ｍｇ
（０．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。５分
間攪拌した後ＤＭＡＰ（５ｍｇ）を０℃で加えた。反応
混合物を室温で２時間攪拌し、そして酢酸エチルで希釈
し、次いで回転蒸発器で溶媒を除去することにより仕上
げた。淡黄色残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして希釈
ＨＣｌで洗い、次いで冷えた０．０５Ｎ ＮａＨＣＯ３
で速かに洗った。有機溶液を次いで塩水で洗い、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発させて１４（９
５ｍｇ、９９．６％）、Ｒｆ（ヘキサン：酢酸エチル、
１：１）０．３６を得た。１Ｈ−ＮＭＲは表３参照のこ
と。
【０１１９】
【表７】
【０１２０】
【表８】
【０１２１】２’−（ｔ−ＢＯＣ）−７−（トリエチル
シリル）タキソール１５の製造 ２ｍｌ乾燥ＤＭＦ中の２’−（ｔ−ＢＯＣ）タキソール
（９５．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にイミダ
ゾール（３４ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次い
でアルゴン雰囲気下で０℃の塩化トリエチルシリル（８
３．９ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合
物を室温で３時間攪拌し、そして酢酸エチルで希釈し、
水及び塩水でこの有機層を数回洗うことによって冷却
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶媒を蒸
発させて純粋な化合物１５、（９４．９ｍｇ、８９
％）、Ｒｆ（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）０．６
６、を得た。１Ｈ−ＮＭＲは表３参照のこと。
シリル）タキソール１５の製造 ２ｍｌ乾燥ＤＭＦ中の２’−（ｔ−ＢＯＣ）タキソール
（９５．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にイミダ
ゾール（３４ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次い
でアルゴン雰囲気下で０℃の塩化トリエチルシリル（８
３．９ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合
物を室温で３時間攪拌し、そして酢酸エチルで希釈し、
水及び塩水でこの有機層を数回洗うことによって冷却
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶媒を蒸
発させて純粋な化合物１５、（９４．９ｍｇ、８９
％）、Ｒｆ（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）０．６
６、を得た。１Ｈ−ＮＭＲは表３参照のこと。
【０１２２】２’，Ｎ−ジ（ｔ−ＢＯＣ）−７−（トリ
エチルシリル）タキソール１６の製造 ０．５ｍｌ乾燥アセトニトリル中の２’−（ｔ−ＢＯ
Ｃ）−７−（トリエチルシリル）タキソール（９２．５
ｍｌ、 ０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＣＮの０．
５ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３７７．６
ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。室
温で５分間攪拌した後ＤＭＡＰ（８ｍｇ）を加えた。こ
の反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチル
で希釈し、回転蒸発器を用いて溶媒を除去して仕上げ
た。この残渣を次いで酢酸エチルで希釈し、冷えた希釈
ＨＣｌ、冷えた０．０５Ｎ ＮａＨＣＯ３、水及び塩水
で洗い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。次いで溶
媒を蒸発させて粗製生成物を得た。この生成物を小さな
シリカゲルカラムを通過させて精製させ、純粋な化合物
１６（８９ｍｇ、８８％）を得た。Ｒｆ（ヘキサン：酢
酸エチル、１：１）０．５５。１Ｈ−ＮＭＲについては
表３参照のこと。
エチルシリル）タキソール１６の製造 ０．５ｍｌ乾燥アセトニトリル中の２’−（ｔ−ＢＯ
Ｃ）−７−（トリエチルシリル）タキソール（９２．５
ｍｌ、 ０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＣＮの０．
５ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３７７．６
ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。室
温で５分間攪拌した後ＤＭＡＰ（８ｍｇ）を加えた。こ
の反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチル
で希釈し、回転蒸発器を用いて溶媒を除去して仕上げ
た。この残渣を次いで酢酸エチルで希釈し、冷えた希釈
ＨＣｌ、冷えた０．０５Ｎ ＮａＨＣＯ３、水及び塩水
で洗い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。次いで溶
媒を蒸発させて粗製生成物を得た。この生成物を小さな
シリカゲルカラムを通過させて精製させ、純粋な化合物
１６（８９ｍｇ、８８％）を得た。Ｒｆ（ヘキサン：酢
酸エチル、１：１）０．５５。１Ｈ−ＮＭＲについては
表３参照のこと。
【０１２３】２’，Ｎ−ジ（ｔ−ＢＯＣ）−７−（トリ
エチルジリル）−２−脱ベンゾイルタキソール１７の製
造 ＴＨＦの４．５ｍｌ中の２’，Ｎ−（ジ−ｔ−ＢＯＣ）
−７−（トリエチルシリル）タキソール（４５ｍｇ、
０．０３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０．１Ｎ ＬｉＯＨ
溶液の０．４５ｍｌを加えた。この混合物を成分の配合
中アイスバスを使って０℃に維持した。添加が完了した
後、アイスバスを除去しそして溶液を室温で２時間攪拌
した。ＴＬＣが出発物質と一緒に低い低いＲｆの二つの
新しいスポットの存在を示した。反応を次いでエーテル
で希釈しそして塩水で洗って仕上げた。塩水層を新しい
エーテルで洗い、そしてその有機層を硫酸ナトリウムを
用いて乾燥させそして蒸発させた。次いで粗製生成物を
ＰＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ、５００μｍ、ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製した。より遅い移動バンド
をかき集め、抽出して脱ベンゾイル生成物１７（１５．
３ｍｇ、３８％）を得た。出発物質に相当するバンドを
また回収した（２３．３ｍｇ）。Ｒｆ（ヘキサン：酢酸
エチル、２：１）０．２１。１Ｈ−ＮＭＲデータについ
ては、表３参照のこと。ＭＳはｍ／ｚ １０６４（ＭＨ
＋、１００％）。
エチルジリル）−２−脱ベンゾイルタキソール１７の製
造 ＴＨＦの４．５ｍｌ中の２’，Ｎ−（ジ−ｔ−ＢＯＣ）
−７−（トリエチルシリル）タキソール（４５ｍｇ、
０．０３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０．１Ｎ ＬｉＯＨ
溶液の０．４５ｍｌを加えた。この混合物を成分の配合
中アイスバスを使って０℃に維持した。添加が完了した
後、アイスバスを除去しそして溶液を室温で２時間攪拌
した。ＴＬＣが出発物質と一緒に低い低いＲｆの二つの
新しいスポットの存在を示した。反応を次いでエーテル
で希釈しそして塩水で洗って仕上げた。塩水層を新しい
エーテルで洗い、そしてその有機層を硫酸ナトリウムを
用いて乾燥させそして蒸発させた。次いで粗製生成物を
ＰＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ、５００μｍ、ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製した。より遅い移動バンド
をかき集め、抽出して脱ベンゾイル生成物１７（１５．
３ｍｇ、３８％）を得た。出発物質に相当するバンドを
また回収した（２３．３ｍｇ）。Ｒｆ（ヘキサン：酢酸
エチル、２：１）０．２１。１Ｈ−ＮＭＲデータについ
ては、表３参照のこと。ＭＳはｍ／ｚ １０６４（ＭＨ
＋、１００％）。
【０１２４】２’，Ｎ−ジ（ｔ−ＢＯＣ）−７−（トリ
エチルシリル）−２−脱ベンゾイルタキソールのサンプ
ル（２ｍｇ、０．００１８ｍｏｌ）を乾燥トルエン中の
安息香酸（４．５９ｍｇ、０．０３３８ｍｏｌ）、ＤＣ
Ｃ（７．７５ｍｇ、０．０３８ｍｏｌ）及び４−ピロリ
ジノピリジンの触媒量でアルゴン雰囲気下で処理した。
この混合物を５０℃で一晩攪拌し、そしてこの溶媒を次
いで回転蒸発器で除去した。粗製反応混合物をＰＴＬＣ
（５００ｍＭ層；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２）で精
製し、２’，Ｎ−ジ（ｔ−ＢＯＣ）−７−（トリエチル
シリル）タキソール１６（１．５ｍｇ、６８％）を得
た。タキソールから直接に製造された物質と同一であっ
た。
エチルシリル）−２−脱ベンゾイルタキソールのサンプ
ル（２ｍｇ、０．００１８ｍｏｌ）を乾燥トルエン中の
安息香酸（４．５９ｍｇ、０．０３３８ｍｏｌ）、ＤＣ
Ｃ（７．７５ｍｇ、０．０３８ｍｏｌ）及び４−ピロリ
ジノピリジンの触媒量でアルゴン雰囲気下で処理した。
この混合物を５０℃で一晩攪拌し、そしてこの溶媒を次
いで回転蒸発器で除去した。粗製反応混合物をＰＴＬＣ
（５００ｍＭ層；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２）で精
製し、２’，Ｎ−ジ（ｔ−ＢＯＣ）−７−（トリエチル
シリル）タキソール１６（１．５ｍｇ、６８％）を得
た。タキソールから直接に製造された物質と同一であっ
た。
【０１２５】２’，Ｎ−ジ（ｔ−ＢＯＣ）−７−（トリ
エチルシリル）タキソール１６のタキソールへの転換 化合物１６を室温で３０分間攪拌しながら９９％ギ酸
（Ｆｌｕｋａ、０．１５ｍｌ）で処理した。次いでギ酸
を真空ポンプを用いて除いた。そして反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、５％ ＮａＨＣＯ、水、及び塩水で洗
い、乾燥させそして蒸発させた。残留物のＰＴＣＬ（Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）による精製はタキソール
（２ｍｇ、２８％）を生じ、基準試料と同一であった。
エチルシリル）タキソール１６のタキソールへの転換 化合物１６を室温で３０分間攪拌しながら９９％ギ酸
（Ｆｌｕｋａ、０．１５ｍｌ）で処理した。次いでギ酸
を真空ポンプを用いて除いた。そして反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、５％ ＮａＨＣＯ、水、及び塩水で洗
い、乾燥させそして蒸発させた。残留物のＰＴＣＬ（Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）による精製はタキソール
（２ｍｇ、２８％）を生じ、基準試料と同一であった。
【０１２６】２’，Ｎ−ジ（ｔ−ＢＯＣ）−７−（トリ
エチルシリル）−２−脱ベンゾイル−２（３−（３−ト
リフルオルメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）フ
ェノキシアセチルタキソールの製造 乾燥トルエンの５０μｌ中の２’，Ｎ−ジ（ｔ−ＢＯＣ
−７−トリエチルシリル−２−脱ベンゾイルタキソール
（１７）（２．３４Ｍｇ、０．００２Ｍｍｏｌ）、３−
（３−（トリフルオルメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３
−イル）フェノキシ酢酸（１０．４ｍｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）及びＤＣＣ（８．２５ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をアル
ゴンの雰囲気下室温で混合し、そして４−ピロリジノピ
リジンを触媒として加えた。この反応混合物を一晩室温
で攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。残留物をロ過
し、ロ過液をＰＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ、５００μ
ｍ：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製し、
表題の化合物（３８．３％）の１．１ｍｇを得た。１Ｈ
−ＮＭＲは表４を参照のこと。
エチルシリル）−２−脱ベンゾイル−２（３−（３−ト
リフルオルメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）フ
ェノキシアセチルタキソールの製造 乾燥トルエンの５０μｌ中の２’，Ｎ−ジ（ｔ−ＢＯＣ
−７−トリエチルシリル−２−脱ベンゾイルタキソール
（１７）（２．３４Ｍｇ、０．００２Ｍｍｏｌ）、３−
（３−（トリフルオルメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３
−イル）フェノキシ酢酸（１０．４ｍｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）及びＤＣＣ（８．２５ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をアル
ゴンの雰囲気下室温で混合し、そして４−ピロリジノピ
リジンを触媒として加えた。この反応混合物を一晩室温
で攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。残留物をロ過
し、ロ過液をＰＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ、５００μ
ｍ：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製し、
表題の化合物（３８．３％）の１．１ｍｇを得た。１Ｈ
−ＮＭＲは表４を参照のこと。
【０１２７】
【表９】
【０１２８】
【表１０】
【０１２９】２’，７−ジ（トリエチルシリル）−２−
脱ベンゾイルタキソール２２の製造 「モディファイド タキソールズ．５．リアクション
オブ タキソール ウイズ エレクトロフィリック リ
エージョンツ エンド プレパレーション オブ アリ
アレンジド タキソール デリバティーブズ ウイズ
チューブリンアッセンブリー アクティビティ」Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，５１１４−５１１９（１９９
１）に従って製造された２’，７−ジ（トリエチリシリ
ル）タキソール２１（６５．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏ
ｌ）、ベンゼン：塩化メチレン（８：１．２ｍｌ）及び
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５００ｍｇ）の攪
拌溶液に室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の８ｍｌを
加えた。この反応混合物を１．５−２時間攪拌し、次い
で１５ｍｌのベンゼンで希釈した。有機層を分離し、水
で洗い（３×１０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥さ
せ、そして蒸発させた。粗製生成物をＰＴＬＣ（Ａｎａ
ｌｔｅｃｈ、５００μｍ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：
１）で精製した。より遅い移動バンド（Ｒｆ＝０．３）
を抽出して２’，７−ジ（トリエチルシリル）−２−脱
ベンゾイルタキソール２（２５．０ｍｇ、４３％）を得
た。１Ｈ−ＮＭＲデータは表４参照のこと。抽出上の二
つのより早い移動バンド（Ｒｆ０．３２及び０．７５）
は物質１（２５．０ｍｇ）及び７−ＴＥＳ−バッカチン
−ＩＩＩ（５．０ｍｇ）を与える。収率は未回収出発物
質を基準にして６９％であった。
脱ベンゾイルタキソール２２の製造 「モディファイド タキソールズ．５．リアクション
オブ タキソール ウイズ エレクトロフィリック リ
エージョンツ エンド プレパレーション オブ アリ
アレンジド タキソール デリバティーブズ ウイズ
チューブリンアッセンブリー アクティビティ」Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，５１１４−５１１９（１９９
１）に従って製造された２’，７−ジ（トリエチリシリ
ル）タキソール２１（６５．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏ
ｌ）、ベンゼン：塩化メチレン（８：１．２ｍｌ）及び
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５００ｍｇ）の攪
拌溶液に室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の８ｍｌを
加えた。この反応混合物を１．５−２時間攪拌し、次い
で１５ｍｌのベンゼンで希釈した。有機層を分離し、水
で洗い（３×１０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥さ
せ、そして蒸発させた。粗製生成物をＰＴＬＣ（Ａｎａ
ｌｔｅｃｈ、５００μｍ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：
１）で精製した。より遅い移動バンド（Ｒｆ＝０．３）
を抽出して２’，７−ジ（トリエチルシリル）−２−脱
ベンゾイルタキソール２（２５．０ｍｇ、４３％）を得
た。１Ｈ−ＮＭＲデータは表４参照のこと。抽出上の二
つのより早い移動バンド（Ｒｆ０．３２及び０．７５）
は物質１（２５．０ｍｇ）及び７−ＴＥＳ−バッカチン
−ＩＩＩ（５．０ｍｇ）を与える。収率は未回収出発物
質を基準にして６９％であった。
【０１３０】２’，７−ジ（トリエチルシリル）−２−
脱ベンゾイルタキソールのｍ−ニトロ−安息香酸による
アシル化 ２’，７−ジ（トリエチルシリル）−２−脱ベンゾイル
タキソール２２（１０．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ（４２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−ピロ
リジノピリジン（触媒量）、ｐ−ニトロ安息香酸（０．
２０ｍｍｏｌ）及びトルエン（０．１ｍＬ）を室温で１
２時間攪拌し、次いで酢酸エチル、ＥｔＯＡｃの１０ｍ
ｌで希釈した。有機層を分離し、そして水（２×５ｍ
ｌ）、塩水（２×５ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４を用いて
乾燥させ、そして蒸発させた。粗製生成物をＰＴＬＣ
（Ａｎａｌｔｅｃｈ、５００μｍ、ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ、１：１）上で精製した。バンド（Ｒｆ０．７２）を
抽出して２−脱ベンゾイル−２−（ｍ−ニトロベンゾイ
ル）−２’，７−ジ（トリエチルシリル）タキソール２
３ｃ（収率６０〜７５％）を得た。
脱ベンゾイルタキソールのｍ−ニトロ−安息香酸による
アシル化 ２’，７−ジ（トリエチルシリル）−２−脱ベンゾイル
タキソール２２（１０．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ（４２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−ピロ
リジノピリジン（触媒量）、ｐ−ニトロ安息香酸（０．
２０ｍｍｏｌ）及びトルエン（０．１ｍＬ）を室温で１
２時間攪拌し、次いで酢酸エチル、ＥｔＯＡｃの１０ｍ
ｌで希釈した。有機層を分離し、そして水（２×５ｍ
ｌ）、塩水（２×５ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４を用いて
乾燥させ、そして蒸発させた。粗製生成物をＰＴＬＣ
（Ａｎａｌｔｅｃｈ、５００μｍ、ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ、１：１）上で精製した。バンド（Ｒｆ０．７２）を
抽出して２−脱ベンゾイル−２−（ｍ−ニトロベンゾイ
ル）−２’，７−ジ（トリエチルシリル）タキソール２
３ｃ（収率６０〜７５％）を得た。
【０１３１】２−脱ベンゾイル−２−（ｍ−ニトロベン
ゾイル）−２’，７−ジ（トリエチルシリル）タキソー
ルの脱保護基 ２−脱ベンゾイル−２−（ｍ−ニトロベンゾイル）−
２’，７−ジ（トリエチルシリル）タキソール２３ｃ
（１０．０ｍｇ）及び５％ ＨＣｌ：ＭｅＯＨ（０．１
０ｍｌ）の混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いでＥ
ｔＯＡｃの１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、そし
て水（２×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ
４を用いて乾燥させ、そして蒸発させる。粗製生成物を
ＰＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ、５００μｍ、ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製した。バンド（Ｒｆ０．
２）を抽出し、２−脱ベンゾイル−２−（ｐ−ニトロベ
ンゾイル）タキソール誘導体１３ｃ（収率８０〜９０
％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲは表２を参照のこと。
ゾイル）−２’，７−ジ（トリエチルシリル）タキソー
ルの脱保護基 ２−脱ベンゾイル−２−（ｍ−ニトロベンゾイル）−
２’，７−ジ（トリエチルシリル）タキソール２３ｃ
（１０．０ｍｇ）及び５％ ＨＣｌ：ＭｅＯＨ（０．１
０ｍｌ）の混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いでＥ
ｔＯＡｃの１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、そし
て水（２×５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ
４を用いて乾燥させ、そして蒸発させる。粗製生成物を
ＰＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ、５００μｍ、ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製した。バンド（Ｒｆ０．
２）を抽出し、２−脱ベンゾイル−２−（ｐ−ニトロベ
ンゾイル）タキソール誘導体１３ｃ（収率８０〜９０
％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲは表２を参照のこと。
【０１３２】２−（ｍ−アジドベンゾイル）−２−脱ベ
ンゾイルタキソール１３ｆの製造 粗製の２−（ｍ−アジドベンゾイル）−２−脱ベンゾイ
ル−２’，７−ジ（トリエチルシリル）タキソール（２
２．１ｍｇ）に新たに調製したメタノール中の５％ Ｈ
Ｃｌの２００μｌを加えた。反応混合物を室温で３０分
間攪拌し、次いで酢酸の２０ｍｌで希釈した。粗製生成
物をＰＴＬＣ（５００μＭ層、ヘキサン：酢酸エチル、
１：１）によって精製し、２−（ｍ−アジドベンゾイ
ル）−２−脱ベンゾイルタキソール１３ｆ（１６ｍｇ、
８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは表５を参照のこ
と。
ンゾイルタキソール１３ｆの製造 粗製の２−（ｍ−アジドベンゾイル）−２−脱ベンゾイ
ル−２’，７−ジ（トリエチルシリル）タキソール（２
２．１ｍｇ）に新たに調製したメタノール中の５％ Ｈ
Ｃｌの２００μｌを加えた。反応混合物を室温で３０分
間攪拌し、次いで酢酸の２０ｍｌで希釈した。粗製生成
物をＰＴＬＣ（５００μＭ層、ヘキサン：酢酸エチル、
１：１）によって精製し、２−（ｍ−アジドベンゾイ
ル）−２−脱ベンゾイルタキソール１３ｆ（１６ｍｇ、
８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは表５を参照のこ
と。
【０１３３】
【表１１】
【０１３４】
【表１２】
【０１３５】好ましい実施態様では、抗腫瘍特性を持つ
本発明の化合物はがん患者に抗腫瘍有効量で投与され
る。例えば、２−脱ベンゾイル−２−メタ−アジド−ベ
ンゾイルタキソールは抗腫瘍的に有効な量の製薬的に許
容し得る形態でがん患者に投与し得る。同様に、水溶性
誘導体が本発明の抗腫瘍的に効果のある化合物から製造
することができそしてがん患者に有効な量で投与でき
る。従って、本発明はタキソール及びタキソール類似体
上のＣ−２位の選択的脱アシル化及び再アシル化方法を
記載すると同時にそれから生じる新規な抗腫瘍的に効果
のある化合物を記載するものである。
本発明の化合物はがん患者に抗腫瘍有効量で投与され
る。例えば、２−脱ベンゾイル−２−メタ−アジド−ベ
ンゾイルタキソールは抗腫瘍的に有効な量の製薬的に許
容し得る形態でがん患者に投与し得る。同様に、水溶性
誘導体が本発明の抗腫瘍的に効果のある化合物から製造
することができそしてがん患者に有効な量で投与でき
る。従って、本発明はタキソール及びタキソール類似体
上のＣ−２位の選択的脱アシル化及び再アシル化方法を
記載すると同時にそれから生じる新規な抗腫瘍的に効果
のある化合物を記載するものである。
【０１３６】本発明の化合物及び方法はこの明細書の発
明の詳細な記載と表題された項に記載されている特定の
例示に限定されるものではない。本発明の方法は、四環
式タキサン核がＣ−２位でアシル化されるタキソール及
びバッカチンＩＩＩ類似体の多くの種類を製造するため
に広範囲に適用でき且つ使用することができる。タキソ
ール及びバッカチンＩＩＩ類似体の範囲の広い配列は本
発明の方法における出発物質として使用できる。本発明
はさらに多種類の化合物を製造することができるＣ−２
位でのアシル化反応前後にアシル化反応のような反応を
行うことを意図するものである。保護工程（例えば、Ｃ
−２’及びＣ−７位での保護）、及びアシル化及び脱ア
シル化工程（例えばＣ−１０位でのアシル化及び脱アシ
ル化）のような種々な合成工程はここに記載されている
ものであるか又はもしそうでなければ、当該技術分野で
知られているものである。本発明生成物は所望の最終生
成物として又は所望のタキソール類似体の合成の中間体
として製造することができる。
明の詳細な記載と表題された項に記載されている特定の
例示に限定されるものではない。本発明の方法は、四環
式タキサン核がＣ−２位でアシル化されるタキソール及
びバッカチンＩＩＩ類似体の多くの種類を製造するため
に広範囲に適用でき且つ使用することができる。タキソ
ール及びバッカチンＩＩＩ類似体の範囲の広い配列は本
発明の方法における出発物質として使用できる。本発明
はさらに多種類の化合物を製造することができるＣ−２
位でのアシル化反応前後にアシル化反応のような反応を
行うことを意図するものである。保護工程（例えば、Ｃ
−２’及びＣ−７位での保護）、及びアシル化及び脱ア
シル化工程（例えばＣ−１０位でのアシル化及び脱アシ
ル化）のような種々な合成工程はここに記載されている
ものであるか又はもしそうでなければ、当該技術分野で
知られているものである。本発明生成物は所望の最終生
成物として又は所望のタキソール類似体の合成の中間体
として製造することができる。
【０１３７】四環式タキサン核上の置換は種々の置換が
タクソール類似体に分け与えるであろう医薬的又は合成
的特性に基づいて選択されることが意図される。化学又
は医薬技術に関わる当業者は、本発明の広範囲に適用で
きる方法がタキサン四環式核のある場所に（四環式タキ
サン核）に置き換えることができる可能な多数の置換基
から）置換基の戦略上の選択を可能にすることを認める
であろう。
タクソール類似体に分け与えるであろう医薬的又は合成
的特性に基づいて選択されることが意図される。化学又
は医薬技術に関わる当業者は、本発明の広範囲に適用で
きる方法がタキサン四環式核のある場所に（四環式タキ
サン核）に置き換えることができる可能な多数の置換基
から）置換基の戦略上の選択を可能にすることを認める
であろう。
【０１３８】好ましい実施態様がここに記載されている
けれども、本発明は特に記載されている方法と別の方法
でも実施できることが理解されるべきである。
けれども、本発明は特に記載されている方法と別の方法
でも実施できることが理解されるべきである。
【図１】２’，７−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ）タキソール、２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシ）タキソール、及び１，２’，７，Ｎ−
テトラ（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）タキソールを
生成するための４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）の存在下でのタキソールと加剰量のジ−ｔ−ブチル
−ジカルボネートとの反応を示す。
シ）タキソール、２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシ）タキソール、及び１，２’，７，Ｎ−
テトラ（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）タキソールを
生成するための４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）の存在下でのタキソールと加剰量のジ−ｔ−ブチル
−ジカルボネートとの反応を示す。
【図２】２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ブトキシカルボニル
オキシ）−２−脱ベンゾイルタキソールを生成するため
の２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ）タキソールとＬｉＯＨとの反応、及び長時間の反応
がタキサン骨格のＤ−環の開裂を生じることを示す。
オキシ）−２−脱ベンゾイルタキソールを生成するため
の２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ）タキソールとＬｉＯＨとの反応、及び長時間の反応
がタキサン骨格のＤ−環の開裂を生じることを示す。
【図３】２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ブトキシカルボニル
オキシ）−２−脱ベンゾイルー２−アシルタキソールを
生成するための２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ブトキシカル
ボニルオキシ）−２−脱ベンゾイルタキソールとアシル
化剤との反応、及び２−脱ベンゾイル−２−アシルタキ
ソールを生成するためのその後のギ酸によるオキシ保護
基の除去を示す。
オキシ）−２−脱ベンゾイルー２−アシルタキソールを
生成するための２’，７，Ｎ−トリ（ｔ−ブトキシカル
ボニルオキシ）−２−脱ベンゾイルタキソールとアシル
化剤との反応、及び２−脱ベンゾイル−２−アシルタキ
ソールを生成するためのその後のギ酸によるオキシ保護
基の除去を示す。
【図４】タキソールの２’−ｔ−ブトキシカルボニルオ
キシ誘導体を製造するための４−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下におけるタキソールとジ−ｔ−ブチルジカル
ボネートとの反応、それに引き続く２’−ｔ−ブトキシ
カルボニルオキシ−７−トリエチルシリルタキソールを
製造するための塩化トリエチルシリルとの反応、及び
２’，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−７−ト
リエチルシリルタキソールを製造するためのジ−ｔ−ブ
チルジカルボネートの加剰量とのその後の反応を示す。
キシ誘導体を製造するための４−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下におけるタキソールとジ−ｔ−ブチルジカル
ボネートとの反応、それに引き続く２’−ｔ−ブトキシ
カルボニルオキシ−７−トリエチルシリルタキソールを
製造するための塩化トリエチルシリルとの反応、及び
２’，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−７−ト
リエチルシリルタキソールを製造するためのジ−ｔ−ブ
チルジカルボネートの加剰量とのその後の反応を示す。
【図５】２’，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ
−２−脱ベンゾイル−７−（トリエチルシリル）タキソ
ールを製造するための２’，Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシ−７−（トリエチルシリル）タキソールと水酸
化リチウムとの反応、それに引き続くアシル化剤との反
応、及び２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソールを製
造するためのギ酸とのその後の反応を示す。
−２−脱ベンゾイル−７−（トリエチルシリル）タキソ
ールを製造するための２’，Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシ−７−（トリエチルシリル）タキソールと水酸
化リチウムとの反応、それに引き続くアシル化剤との反
応、及び２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソールを製
造するためのギ酸とのその後の反応を示す。
【図６】２’，７−（トリエチルシリル）タキソールを
製造するためのイミダゾールの存在下における塩化トリ
エチルシリルとタキソールとの反応、それに引き続く２
−脱ベンゾイル−２’，７−（トリエチルシリル）タキ
ソールを製造するための相転移条件下での水酸化ナトリ
ウムとの反応、及び２−脱ベンゾイル−２’，７−トリ
エチルシリル−２−アシルタキソールを製造するための
カルボン酸とのその後の反応を示す。
製造するためのイミダゾールの存在下における塩化トリ
エチルシリルとタキソールとの反応、それに引き続く２
−脱ベンゾイル−２’，７−（トリエチルシリル）タキ
ソールを製造するための相転移条件下での水酸化ナトリ
ウムとの反応、及び２−脱ベンゾイル−２’，７−トリ
エチルシリル−２−アシルタキソールを製造するための
カルボン酸とのその後の反応を示す。
フロントページの続き (72)発明者 アショック ゴパル チャウドハリー アメリカ合衆国バージニア州 24060 ブ ラックスバーグ ウインストン アベニュ ー （番地なし），ドラパッーズ メドー アパートメンツ エス−１ (72)発明者 ミリンド モレスワー ガルプア アメリカ合衆国バージニア州 24060 ブ ラックスバーグ オーチャード ストリー ト 825，ドラパッーズ メドー アパー トメンツ アパートメント ディー１ (72)発明者 ジョン マチュウ リモルディ アメリカ合衆国バージニア州 24060 ブ ラックスバーグ リー ストリート−９, 717 (72)発明者 エイ エイ レスリー ガナテリカ アメリカ合衆国バージニア州 24060 ブ ラックスバーグ セミノール ドライブ 511
Claims (78)
- 【請求項１】 生物学的活性を持ち且つ四環式タキサン
核のＢ−環のＣ−２位に置換ベンゾイルオキシ基を含
み、但しパラ−置換基、オルト−置換基及び一つのメタ
ー置換基が水素であるときは他の一つのメタ置換基はＨ
及びＯＨからなる群から選ばれる置換基以外のものであ
るタキソール類似体。 - 【請求項２】 置換基がそれぞれ独立して水素、ハロゲ
ン、アルコキシ、二原子系及び線状三原子系からなる群
から選ばれる請求項１記載の類似体。 - 【請求項３】 メタ−置換基のいずれもがＨではない請
求項２記載の類似体。 - 【請求項４】 Ｃ−２位ベンゾイルオキシ基のメタ位の
置換基の一つがＨであり、そして他の一つのメター置換
基がニトロ、フルオロ、メトキシ、クロロ、シアノ及び
アジドからなる群から選ばれる請求項２記載の類似体。 - 【請求項５】 オルト−置換基及びパラ−置換基がＨで
あり、そしてＣ−２位ベンゾイルオキシ基のメタ位の置
換基の一つがＨであり、そして他の一つのメタ−置換基
がアジド部分からなる請求項４記載の類似体。 - 【請求項６】 抗腫瘍性活性を持ち且つ一般式： 【化１】 （式中、Ｒ１は置換アルキル；Ｒ５はＨ及びアシルから
なる群から選ばれ、Ｒ２はＨ、ＯＨ、オキシ保護基及び
アシルからなる群から選ばれ；Ｒ３はＨ、ＯＨ及びアシ
ルからなる群から選ばれ；ここでアシルは同一かもしく
は異なり；Ｒ４はＨ又はＯＨであり、但しＲ５はＣ
（Ｏ）Ｃ６Ｈ５及びＣ（Ｏ）−３−ヒドロキシフェニル
以外のものである）を持つ化合物。 - 【請求項７】 Ｒ４はＯＨであり、そしてＲ２はＯＨ、
オキシ保護基又はアシルである請求項６記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ１は一般式： 【化２】 （式中、Ａｒはアリール又は置換アリールであり；Ｚは
置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール及び
置換アリールからなる群から選ばれ；ＸはＨ又は保護基
であり；及びＹはＨ、保護基、アルキロイル、置換アル
キロイル、置換アリーロイル、及びアリーロイルからな
る群から選ばれる）を持つ請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】 ＸはＨであり、そしてＲ５はＣ（Ｏ）Ｒ
ａであり、ここでＲａはアルキル又は置換アルキルであ
る請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】 ＸはＨであり、そしてＲ５はＨである
請求項８記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｙ及びＸはＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３
であり、そしてＺ及びＡｒはＣ６Ｈ５である請求項８記
載の化合物。 - 【請求項１２】 ＸはＨであり、Ｒ３はＯＣ（Ｏ）ＣＨ
３であり、Ａｒはフェニル又は置換フェニルであり、そ
してＺはフェニル、置換フェニル及びＯＣ（ＣＨ３）３
からなる群から選ばれる請求項８記載の化合物。 - 【請求項１３】 Ｒ２はＯＨ及び保護基からなる群から
選ばれる請求項１２記載の化合物。 - 【請求項１４】 式： 【化３】 （式中、ＲはＨ及びＣ（Ｏ）Ｒａからなる群から選ば
れ、ここでＲａはアルキル、置換アルキル、アリール及
び置換アリールからなる群から選ばれる；但しＲａフェ
ニル及び３−ヒドロキシフェニル以外のものである）を
持つ化合物。 - 【請求項１５】 式： 【化４】 （式中、ＺはＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり；Ｒ１は
Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり；Ｒ２はＨ及びＣ
（Ｏ）Ｒаからなる群から選ばれ；ここでＲａはアルキ
ル、置換アルキル、アリール及び置換アリールからなる
群から選ばれ；そしてＲ３は保護基又は水素である）を
持つ化合物。 - 【請求項１６】 Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５であり；そし
てＲ３はＨ、Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）３及びＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｃ
Ｈ３）３からなる群から選ばれる請求項１５記載の化合
物。 - 【請求項１７】 一般式： 【化５】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは任意の置換基であり；
但しＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは全部がＨとは限らず、そし
てＴ、Ｕ、Ｖ及びＷがＨのときはＸはＯＨではなく、そ
してＴ、Ｕ、Ｖ及びＸがＨのときはＷはＯＨではない）
を持つ請求項６記載の化合物。 - 【請求項１８】 Ｒ４はＯＨであり；そしてＲ１は一般
式： 【化６】 （式中、Ａｒはアリール又は置換アリールであり；Ｚは
置換アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール及び
置換アリールからなる群から選ばれ；そしてＹはＨ、保
護基、アルキロイル、置換アルキロイル、置換アリーロ
イル及びアリーロイルからなる群から選ばれる）を持つ
請求項１７記載の化合物。 - 【請求項１９】 Ａｒはフェニル又は置換フェニルであ
り；そしてＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸはそれぞれ独立に水
素、ハロゲン、アルコキシ、二原子系及び線状三原子系
からなる群から選ばれる）請求項１８記載の化合物。 - 【請求項２０】 Ｒ３はＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；そし
てＲ２はＯＨ、トリエチルシリルオキシ及びｔ−ブトキ
シカルボニルオキシからなる群から選ばれる請求項１９
記載の化合物。 - 【請求項２１】 ＸはＮ３であり；そしてＴ、Ｕ、Ｗ及
びＶはＨである請求項２０記載の化合物。 - 【請求項２２】 Ｔ、Ｕ及びＷはＨであり；ＶはＣｌで
あり；そしてＸはＣｌである請求項２０記載の化合物。 - 【請求項２３】 ＸはＮ３である請求項２０記載の化合
物。 - 【請求項２４】 Ｘはアジド部分からなる請求項２０記
載の化合物。 - 【請求項２５】 ＺはＣ６Ｈ５及びＯＣ（ＣＨ３）３か
らなる群から選ばれ；そしてＡｒはＣ６Ｈ５である請求
項２０記載の化合物。 - 【請求項２６】 Ｔ、Ｕ及びＶはＨであり；そしてＷ及
びＸはそれぞれに独立にクロロ、アジド、フルオロ、及
びシアノからなる群から選ばれる請求項２５記載の化合
物。 - 【請求項２７】 一般式： 【化７】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは任意の置換基であり；
但しＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは全部がＨとは限らず、そし
てＴ、Ｕ、Ｖ及びＷがＨのときはＸはＯＨではなく、そ
してＴ、Ｕ、Ｖ及びＸがＨのときはＷはＯＨではない）
を持つ化合物。 - 【請求項２８】 Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸはそれぞれ独立
に水素、ハロゲン、アルコキシ、二原子系及び線状三原
子系からなる群から選ばれる請求項２７記載の化合物。 - 【請求項２９】 Ｖ、Ｗ及びＸはアルコキシであり；そ
してＴ及びＵは水素である請求項２８記載の化合物。 - 【請求項３０】 Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはＨであり；そして
ＸはＮ３である請求項２８記載の化合物。 - 【請求項３１】 Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｖ及びＸはフッ素である
請求項２８記載の化合物。 - 【請求項３２】 Ｔ、Ｕ及びＶはＨであり；そしてＷ及
びＸはハロゲンである請求項２８記載の化合物。 - 【請求項３３】 Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷはＨであり、そして
ＸはＮＯ２、Ｃｌ、Ｆ及びＣＮからなる群から選ばれる
請求項２８記載の化合物。 - 【請求項３４】 Ｔ、Ｕ及びＷはＨであり、そしてＶは
Ｃｌであり；そしてＸはＣｌである請求項２８記載の化
合物。 - 【請求項３５】 Ｗ、Ｖ及びＸは全てメトキシであり；
そしてＴ及びＵは水素である請求項２８記載の化合物。 - 【請求項３６】 Ｔ及びＵは水素であり；そしてＷ、
Ｖ、及びＸはフッ素である請求項２８記載の化合物。 - 【請求項３７】 式： 【化８】 をもつ化合物。
- 【請求項３８】 タキサン四環式核のＢ−環のＣ−２位
の置換基がＱＣ（Ｏ）Ｏであり、ここでＱは複素環式化
合物であるタキソール類似体。 - 【請求項３９】 Ｑはチオフェンである請求項３８記載
の化合物。 - 【請求項４０】 タキソールのベンゾイル基がアシル、
Ｃ（Ｏ）Ｒａ（ここでＲａはアルキル、置換アルキル、
アリール及び置換アリールからなる群から選ばれる、但
しＲａはフェニル又は３−ヒドロキシフェニルではな
い）で置換されているタキソール類似体。 - 【請求項４１】 Ｒａは置換アルキルである請求項４０
記載の化合物。 - 【請求項４２】 アシルは下記に示す式： 【化９】 を持つ請求項４１記載の化合物。
- 【請求項４３】 生物学的活性を持ち且つ四環式タキサ
ン核のＢ−環のＣ−２位に置換ベンゾイルオキシ基を含
み、但しパラ−置換基、オルト−置換基及び一つのメタ
−置換基が水素であるときは他の一つのメタ−置換基は
Ｈ及びＯＨからなる群から選ばれる置換基以外のもので
あるタキソール類似体の少なくとも一つの抗腫瘍的に有
効な量を含む医薬組成物。 - 【請求項４４】 生物学的活性を持ち且つ四環式タキサ
ン核のＢ−環のＣ−２位に置換ベンゾイルオキシ基を含
み、但しパラ−置換基、オルト−置換基及び一つのメタ
−置換基が水素であるときは他の一つのメタ−置換基は
Ｈ及びＯＨからなる群から選ばれる置換基以外のもので
あるタキソール類似体の、がん患者に投与するための医
薬製剤の処方に於ける用途。 - 【請求項４５】 がん患者に投与するための医薬製剤の
処方に於ける請求項６記載のタキソール類似体の用途。 - 【請求項４６】 がん患者に投与するための医薬製剤の
処方に於ける一般式 【化１０】 （式中、Ｒ１は置換アルキル；Ｒ２はＨ、ＯＨ、アルコ
キシ基、オキシ保護基及びアシルからなる群から選ば
れ；Ｒ３はＨ、ＯＨ及びアシルからなる群から選ばれ；
ここでアシルは同一かもしくは異なり；Ｒ４はＨ又はＯ
Ｈであり、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは任意の置換基であ
り；但しＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸは全部がＨとは限らず、
そしてＴ、Ｕ、Ｖ及びＷがＨのときはＸはＯＨではな
く、そしてＴ、Ｕ、Ｖ及びＸがＨのときはＷはＯＨでは
ない）をもつタキソール類似体の用途。 - 【請求項４７】 Ｒ１が一般式： 【化１１】 （式中、Ａｒはアリールであり；Ｚはアルキル、アルケ
ニル、アルコキシ及びアリールからなる群から選ばれ；
そしてＹはＨ、アルキロイル、置換アルキロイル、置換
アリーロイル、及びアリーロイルからなる群から選ば
れ、そしてさらにＲ４はＯＨであり、Ｒ３はＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３であり、Ｒ２はＨであり、そしてＺはＣ６Ｈ５及び
ＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選ばれる）を持つ請求
項４６記載の用途。 - 【請求項４８】 Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸはそれぞれ独立
してハロゲン、アルコキシ、二原子系及び線状三原子系
からなる群から選ばれる請求項４７記載の用途。 - 【請求項４９】 一般式： 【化１２】 （式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＨであり、そしてＸがＮ３
である）を持つタキソール類似体の、がん患者に投与す
るための医薬製剤の処方に於ける用途。 - 【請求項５０】 式： 【化１３】 を持つタキソール類似体の、がん患者に投与するための
医薬製剤の処方に於ける用途。 - 【請求項５１】 Ｃ−２位にベンゾイル置換基を持つ第
二のタキソール類似体化合物からＣ−２位にヒドロキシ
又はアシロキシ置換基を持つ第一のタキソール類似体化
合物を製造する方法であり、第二の化合物のベンゾイル
オキシ置換基をヒドロキシルで置換する相転移条件下で
の塩基触媒加水分解の工程からなり、第一の化合物が
式： 【化１４】 （式中、Ｒ１は置換アルキル；Ｒ５はＨ及びＣ（Ｏ）Ｒ
ａからなる群から選ばれ、Ｒ２はＨ、ＯＨ、オキシ保護
基及びアシルオキシからなる群から選ばれ；Ｒ３はＨ、
ＯＨ及びアシルからなる群から選ばれ；ここでＲａはア
ルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール及び複
素環式化合物からなる群から選ばれ、ここでアシルオキ
シは同一か又は異なることができ、そしてＲ４はＨ又は
ＯＨである）持つ化合物であり、そして第二の化合物が
式： 【化１５】 （式中、Ｒ７は置換アルキル；Ｒ６はＨ、ＯＨ、オキシ
保護基及びアシルオキシからなる群から選ばれ；Ｒ３は
Ｈ、ＯＨ及びアシルオキシからなる群から選ばれ；ここ
でアシルオキシは同一か又は異なることができ、そして
Ｒ４はＨ又はＯＨである）持つ化合物である方法。 - 【請求項５２】 Ｒ４はＯＨでありそしてＲ１及びＲ７
は同一又は異なり、そして一般式： 【化１６】 （式中、Ａｒはアリール又は置換アリールであり；Ｚは
アルキル、アルケニル、アルコキシ及びアリールからな
る群から選ばれ；そしてＹはＨ、アルキロイル、置換ア
ルキロイル、置換アリーロイル、及びアリーロイルから
なる群から選ばれる）を持つ請求項５１記載の方法。 - 【請求項５３】 Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｒａであり、そしてさ
らにＨによるベンゾイル部分の置換後に生じるアシル化
剤との反応を含む請求項５２記載の方法。 - 【請求項５４】 Ｒ１及びＲ７は同一であり、Ａｒはフ
ェニル又は置換フェニルであり、ＹはＨであり、Ｒ３は
ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ６はＯＨであり、そ
してさらに塩基触媒加水分解の工程前にＣ−２’及びＣ
−７位のヒドロキシル基を保護する工程を含み、そして
さらにアシル化剤による反応後にＣ−２’及びＣ−７位
を脱保護する工程を含む請求項５２記載の方法。 - 【請求項５５】 ＡｒはＣ６Ｈ５であり、ＺはＣ６Ｈ５
及びＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選ばれ、そして更
にヒドロキシル基を保護する工程はハロゲン化トリアル
キルシリルとの反応からなり、そして塩基触媒加水分解
は水酸化ナトリウム水溶液、有機溶媒及び相転移触媒を
含む混合物中で第二の化合物の２’，７−トリアルキル
シリル−保護誘導体を反応させることからなる請求項５
４記載の方法。 - 【請求項５６】 アシル化剤はカルボン酸を含む請求項
５５記載の方法。 - 【請求項５７】 Ｒ５はＱＣ（Ｏ）であり、そしてＱは
複素環式化合物である請求項５６記載の方法。 - 【請求項５８】 Ａｒはフェニル又は置換フェニルであ
り、そしてＲ５は水素であり、そしてさらに塩基触媒加
水分解は水酸化ナトリウム水溶液、有機溶媒及び相転移
触媒を含む混合物中での反応からなる請求項５２記載の
方法。 - 【請求項５９】 Ｒ５は式： 【化１７】 （式中Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｖ及びＸは任意の置換基である）を
持つ請求項５３記載の方法。 - 【請求項６０】 Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｖ及びＸはそれぞれ独立
して水素、ハロゲン、アルコキシ、二原子系及び線状三
原子系からなる群から選ばれる請求項５８記載の方法。 - 【請求項６１】 Ｒ３はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ａｒは
Ｃ６Ｈ５であり、ＺはＣ６Ｈ５及びＯＣ（ＣＨ３）３か
らなる群から選ばれ、そしてＹはＨ及びトリエチルシリ
ルからなる群から選ばれる請求項６０記載の方法。 - 【請求項６２】 第二の化合物のＹはトリエチルシリル
であり、そしてＲ６はトリエチルシリルオキシであり、
そしてさらに第二の化合物は水酸化ナトリウム水溶液、
相転移触媒及び有機溶媒を含む混合物中の反応によって
脱ベンゾイル化されＣ−２位にヒドロキシルを持つ化合
物を生じる請求項６１記載の方法。 - 【請求項６３】 Ｔ、Ｕ、Ｗ及びＶはＨであり、そして
さらにＣ−２位にヒドロキシルを持つ化合物をメタ−Ｃ
６Ｈ４Ｘ−ＣＯＯＨと反応させる工程を含む請求項６２
記載の方法。 - 【請求項６４】 ＸはＮ３である請求項６３記載の方
法。 - 【請求項６５】 水酸化ナトリウム水溶液、有機溶媒及
び相転移触媒を含む混合物中でタキソール又はタキソー
ル類似体を加水分解する工程からなるＣ−２位にベンゾ
イルオキシ置換基を持ったタキソール又はタキソール類
似体のＣ−２位を脱ベンゾイル化する方法。 - 【請求項６６】 生成物をアシル化剤と反応させる工程
を含む、Ｃ−２位にベンゾイルオキシ置換基を持ったタ
キソール又はタキソール類似体のＣ−２位を脱ベンゾイ
ル化する方法で得られた生成物を再アシル化する方法。 - 【請求項６７】 タキソール又はタキソール類似体はＣ
−２’及びＣ−７ヒドロキシル置換基を含み、そしてさ
らにヒドロキシル置換基をトリアルキルシリル基で保護
し、塩基触媒加水分解によってベンゾイル置換基をヒド
ロキシル置換基で置換する工程、そしてその保護工程の
後に再アシル化によりＣ−２位にベンゾイル以外のアシ
ルを形成する工程を含むＣ−２位にベンゾイル置換基を
持ったタキソール又はタキソール類似体のＣ−２位をア
シル化する方法。 - 【請求項６８】 Ｃ−２’及びＣ−７位のヒドロキシル
基をトリアルキルシリル基の除去によって脱保護するこ
とをさらに含む請求項６７記載の方法。 - 【請求項６９】 四環式タキサン核を持ち且つＣ−２位
にベンゾイルオキシ基を持つ第二の化合物のＣ−２位か
らベンゾイル部分を除去する工程を含む、タキサン四環
式核のＢ−環のＣ−２位にベンゾイルオキシ及び３−ヒ
ドロキシベンゾイルオキシ以外のヒドロキシ又はアシル
オキシ置換基を持つタキソール類似体を製造する方法。 - 【請求項７０】 タキソール類似体は式： 【化１８】 を持ち、そして第二の化合物は式： 【化１９】 を持ち、そしてさらに第二の化合物は水酸化リチウムの
添加によりタキソール類似体化合物へ転換される請求項
６９記載の方法。 - 【請求項７１】 第二の化合物はタキソールであり、そ
してａ）タキソールを活性化剤の存在下でジ−ｔ−ブチ
ルジカルボネートと反応させ；ｂ）工程ａ）の生成物を
ハロゲン化トリアルキルシリルと反応させ；ｃ）工程
ｂ）の生成物を活性化剤の存在下でジ−ｔ−ブチルジカ
ルボネートと反応させ；ｄ）工程ｃ）の生成物を水酸化
リチウムと反応させ、Ｃ−２位からベンゾイル基を除去
し；そして工程ｄ）の生成物をアシル化剤と反応させ、
式： 【化２０】 （式中、Ｒ３はトリアルキルシリル保護基及びＲはアル
キル、置換アルキル、アリール及び置換アリールからな
る群から選ばれる）を持つタキソール類似体を得ること
を含む請求項６９記載の方法。 - 【請求項７２】 アシル化剤は酸ハロゲン化物、β−ラ
クタム、無水物及びカルボン酸からなる群から選ばれる
試薬を含む請求項７１記載の方法。 - 【請求項７３】 アシル化剤がさらに活性化剤を含む請
求項７２記載の方法。 - 【請求項７４】 ハロゲン化トリアルキルシリルは塩化
トリエチルシリルであり、活性化剤はジメチルアミノピ
リジンである請求項７３記載の方法。 - 【請求項７５】 第二の化合物は式： 【化２１】 （式中、Ｒ３はトリアルキシである）を持つ化合物であ
り、そしてタキソール類似体は式： 【化２２】 （式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、アリール及び置
換アリールからなる群から選ばれる）を持つ化合物であ
り、そして方法は脱保護工程を含み、ここで脱保護工程
はアシル化剤を添加する工程後に存在する請求項７１記
載の方法。 - 【請求項７６】 脱保護工程はギ酸の添加を含む請求項
７５記載の方法。 - 【請求項７７】 第二の化合物はＣ−２’及びＣ−７位
にヒドロキシル置換基を持ち、そしてＣ−３’位にアミ
ド置換基を持ち、そして ａ）このヒドロキシル及びアミド置換基を保護し、 ｂ）工程ａ）から得た化合物のＣ−２位のベンゾイルを
水酸化リチウムとの反応によって除去し；そして ｃ）工程ｂ）から得た化合物をアシル化剤と反応させる
ことを含む請求項６９記載の方法。 - 【請求項７８】 さらに工程ｃ）から得た化合物のヒド
ロキシル及びアミド置換基から保護基を除去することを
含む請求項７７記載の方法。
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