CN108929334B - 一种吗啉二酮类天然生物碱及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吗啉二酮类天然生物碱及其衍生物的制备方法，具体为Javanicunine A，Javanicunine B,9‑Deoxy‑PF1233 A和9‑Deoxy‑PF1233 B及其衍生物的制备方法。本发明提供的制备方法能够大规模制备Javanicunine A，Javanicunine B,9‑Deoxy‑PF1233 A和9‑Deoxy‑PF1233 B及其衍生物，而且操作步骤少，其中，Javanicunine A的总收率能够达到20%以上，Javanicunine B的总收率能够达到10%以上，9‑Deoxy‑PF1233 A的总收率能够达到8%以上，9‑Deoxy‑PF1233 B的总收率能够达到12%以上。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，更具体地，涉及一种吗啉二酮类天然生物碱Javanicunine A，Javanicunine B,9-Deoxy-PF1233 A和9-Deoxy-PF1233 B及其衍生物的制备方法。
背景技术
天然产物Javanicunine A，Javanicunine B,9-Deoxy-PF1233 A和9-Deoxy-PF1233 B是一类由微生物代谢产生的生物碱，具有吗啉二酮的骨架结构。其中化合物Javanicunine A和Javanicunine B是由日本科学从爪哇正青霉(Eupenicilliumjavanicum)中分离得到(Heterocycles,2006,68,1969-1972)，它们在生物体中的含量较低，它们的生物活性测试仅局限于抗菌活性的测定。化合物9-Deoxy-PF1233 A和9-Deoxy-PF1233 B由墨西哥科学从曲霉菌(Aspergillus sp.MEXU 27854)中分离得到(J.Nat.Prod.2017,80,2311-2318)，它们在生物体中的含量也是较低，但是此类结构及衍生物对多药耐药糖蛋白(Pg-p)具有很好的抑制作用，其作用效果与目前的商品阳性药物维拉帕米相当。
鉴于天然来源的Javanicunine A，Javanicunine B,9-Deoxy-PF1233 A和9-Deoxy-PF1233 B在微生物体内含量较低，且分离纯化困难，不利于科研人员研究及应用开发。且至今为止，未见任何文献报到这类化合物的合成及大规模制备方法。因此，急需要开发Javanicunine A，Javanicunine B,9-Deoxy-PF1233 A和9-Deoxy-PF1233 B及其衍生物的合成方法。
发明内容
本发明为克服上述现有技术所述的缺陷，提供天然产物Javanicunine A或其衍生物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供天然产物Javanicunine B或其衍生物的制备方法。
本发明的还一目的在于提供天然产物9-Deoxy-PF1233 B或其衍生物的制备方法。
本发明的还一目的在于提供天然产物9-Deoxy-PF1233 A或其衍生物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
天然产物Javanicunine A或其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1.将式(Ⅰ)化合物通过傅克偶联反应生成式(Ⅱ)化合物；
S2.将式(Ⅱ)化合物脱去叔丁氧羰基BOC得式(Ⅲ)化合物；
S3.将式(Ⅲ)化合物与S-2-羟基-4-甲基戊酸进行酰胺化反应、酯交换反应生成吗啉二酮骨架，得到式(Ⅳ)化合物；
S4.对式(Ⅳ)化合物的仲胺进行乙酰化生成式(Ⅴ)化合物，式(Ⅴ)化合物为天然产物Javanicunine A或其衍生物；
其中R为氢原子、甲基或甲氧基。
R为氢原子时，制得产物为Javanicunine A。
本发明中，式(Ⅰ)化合物可市售得到，也可由本领域技术人员根据现有技术由L-色氨酸甲酯制备得到。
本发明提供的制备方法成功合成了Javanicunine A或其衍生物，能够大规模制备Javanicunine A及其衍生物，且总的反应步骤少，实施例中Javanicunine A的总收率能够达到20％以上。
优选地，步骤S1.中采用式(Ⅰ)化合物与三丁基-(3-甲基-2-丁烯基)-锡、碳酸铯、高氯酸银反应生成式(Ⅱ)化合物。
优选地，式(Ⅰ)化合物与三丁基-(3-甲基-2-丁烯基)-锡的摩尔比为1:(1～2)。
优选地，式(Ⅰ)化合物与碳酸铯的摩尔比为1:(1～2)。
优选地，三丁基-(3-甲基-2-丁烯基)-锡与高氯酸银的摩尔比为1:(1～2)。
优选地，步骤S1.中将式(Ⅰ)化合物与碳酸铯在在惰性气氛保护下溶解，然后-75～-80℃条件下加入三丁基-(3-甲基-2-丁烯基)-锡和高氯酸银，反应4～12h，生成式(Ⅱ)化合物。
优选地，步骤S2.中采用三甲基碘硅烷TMSI和N，N-二异丙基乙胺DIPEA脱去式(Ⅱ)化合物的BOC。
优选地，步骤S2.中将TMSI在-2～2℃条件下缓慢加入式(Ⅱ)化合物的溶液中，搅拌50～70min后，缓慢加入DIPEA，然后在室温下反应1～12h，式(Ⅱ)化合物脱去BOC。
优选地，步骤S3.以“一锅法”的方式进行。
优选地，步骤S3.中化学反应的催化剂为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑HOAT和N，N-二异丙基乙胺DIPEA。
优选地，步骤S3.中式(Ⅲ)化合物、S-2-羟基-4-甲基戊酸的摩尔比为1:(1.1～1.5)。
优选地，步骤S3.中式(Ⅲ)化合物与S-2-羟基-4-甲基戊酸反应8～16h，得到式(Ⅳ)化合物。
优选地，步骤S3.中式(Ⅲ)化合物与S-2-羟基-4-甲基戊酸在惰性气氛保护下，在-2～2℃条件下与HATU、HOAT和DIPEA混合，然后在75～85℃条件下反应12～16h，生成式(Ⅳ)化合物。
步骤S3.中通过HATU、HOAT和DIPEA催化式(Ⅲ)化合物与S-2-羟基-4-甲基戊酸反应，实现“一锅法”得到式(Ⅳ)化合物，即在一个操作步骤中实现酰胺化反应和酯化反应。“一锅法”能够有效节省操作步骤，提高生产效率。
优选地，步骤S4.中采用DIPEA催化式(Ⅳ)化合物与醋酸酐进行酰胺化反应生成式(Ⅴ)化合物。
优选地，式(Ⅳ)化合物与醋酸酐的摩尔比为1:(60～70)。
优选地，式(Ⅳ)化合物与DIPEA的摩尔比为1:(2～4)。
优选地，步骤S4.中式(Ⅳ)化合物、DIPEA和醋酸酐在50～70℃条件下反应10～14h，生成式(Ⅴ)化合物。
本发明同时保护天然产物Javanicunine B或其衍生物的制备方法，所述制备方法为将上述式(Ⅴ)化合物与六甲基二硅基胺基钾KHMDS和Davis氧化剂反应生成式(Ⅵ)化合物，式(Ⅵ)化合物为天然产物Javanicunine B或其衍生物；
其中R为氢原子、甲基或甲氧基。
R为氢原子时，制得产物为Javanicunine B。
优选地，式(Ⅴ)化合物、KHMDS、Davis氧化剂的摩尔比为1:(1～2):(1～2)。
优选地，所述制备方法为，在-75～80℃条件下，在惰性气氛保护下分别溶解KHMDS和式(Ⅴ)化合物，然后缓慢滴加混合，反应15～25min后，加入Davis氧化剂反应1.5～2.5h生成式(Ⅵ)化合物。
本发明同时保护天然产物9-Deoxy-PF1233 B或其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
M1.将式(Ⅶ)化合物通过酰胺化反应生成式(Ⅷ)化合物；
M2.将式(Ⅷ)化合物进行酯交换反应生成吗啉二酮骨架，得到式(Ⅸ)化合物；
M3.将式(Ⅸ)化合物与二甲基过氧化酮DMDO反应得到式(Ⅹ)化合物，式(Ⅸ)化合物与二甲基过氧化酮的摩尔比为1:(2～3)；式(Ⅹ)化合物为天然产物9-Deoxy-PF1233 B或其衍生物；
其中，R1和R2分别独立选自氢原子、甲基或甲氧基。
本发明中，式(Ⅶ)化合物可市售得到，也可由本领域技术人员根据现有技术由L-色氨酸甲酯制备得到。
R1和R2均为氢原子时，制得产物为9-Deoxy-PF1233 B。
上述制备方法中，二甲基过氧化酮的加入量对步骤M3.反应有重要影响，如果二甲基过氧化酮加入过少，则步骤M3.反应不彻底；如果二甲基过氧化酮加入过多，则步骤M3.反应的收率降低。
优选地，步骤M1.中采用HATU、HOAT和DIPEA催化式(Ⅶ)化合物与芳基乳酸进行酰胺化反应生成式(Ⅷ)化合物。
优选地，式(Ⅶ)化合物与芳基乳酸的摩尔比为1:(1.0～1.1)。
优选地，式(Ⅶ)化合物、HATU和DIPEA的摩尔比为1:(1.2～1.5):(5～7)。
HOAT采用催化量。
优选地，步骤M1.中式(Ⅶ)化合物与芳基乳酸在惰性气氛保护下，在-2～2℃条件下与HATU、HOAT和DIPEA混合，然后在75～85℃条件下反应2.5～3.5h，生成式(Ⅷ)化合物。
优选地，步骤M2.中化学反应的催化剂为对甲苯磺酸。
优选地，式(Ⅷ)化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:(1.1～1.3)。
优选地，步骤M2.中式(Ⅷ)化合物与对甲苯磺酸溶解后在110～130℃条件下反应1.3～2.0h生成式(Ⅸ)化合物。
优选地，步骤M2.中反应结束后进行后处理，后处理包括萃取，萃取剂为二氯甲烷。
式(Ⅸ)化合物不可用乙酸乙酯萃取，可以选用用二氯甲烷萃取。
优选地，步骤M3.中式(Ⅸ)化合物与二甲基过氧化酮在惰性气体保护下，在-75～-80℃条件下生成天然产物9-Deoxy-PF1233 B或其衍生物。
二甲基过氧化酮采用丙酮为溶剂。
二甲基过氧化酮的丙酮溶液可根据现有技术制备得到。
优选地，所述惰性气体为氩气。
本发明还保护天然产物9-Deoxy-PF1233 A或其衍生物的制备方法，所述制备方法为将上述式(Ⅹ)化合物进行酯化反应生成式(Ⅻ)化合物；式(Ⅻ)化合物为天然产物9-Deoxy-PF1233 A或其衍生物；
其中，R1和R2分别独立选自氢原子、甲基或甲氧基。
R1和R2均为氢原子时，制得产物为9-Deoxy-PF1233 A。
优选地，所述制备方法为，以吡啶为溶剂，式(Ⅹ)化合物与过量的醋酸酐在4-二甲氨基吡啶DMAP催化下进行酯化反应生成式(Ⅻ)化合物；式(Ⅹ)化合物与DMAP的摩尔比为1:(0.9～1.1)。
发明人通过大量研究，通过改进现有的DMAP催化体系，得到上述DMAP催化酯化反应的方法。该方法能够提高产率，节省反应时间，提高效率。
优选地，式(Ⅹ)化合物与醋酸酐的摩尔比为1:(35～45)
优选地，所述式(Ⅹ)化合物、DMAP、吡啶和醋酸酐在75～85℃条件下反应10～14h生成式(Ⅻ)化合物。
优选地，所述惰性气氛为氮气气氛。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供的制备方法能够大规模制备Javanicunine A，Javanicunine B,9-Deoxy-PF1233 A和9-Deoxy-PF1233 B及其衍生物，而且操作步骤少，其中，Javanicunine A的总收率能够达到20％以上，Javanicunine B的总收率能够达到10％以上，9-Deoxy-PF1233 A的总收率能够达到8％以上，9-Deoxy-PF1233 B的总收率能够达到12％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
实施例中的原料均可可通过市售得到；
本发明中：
TMSI是指三甲基碘硅烷；
BOC是指叔丁氧羰基；
HATU是指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
HOAT是指1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；
DIPEA是指N，N-二异丙基乙胺；
KHMDS是指六甲基二硅基胺基钾；
PTSA是指对甲苯磺酸；
DMAP是指4-二甲氨基吡啶；
DMDO是指二甲基过氧丙酮。
除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
其中，本实施例中采用的试剂和仪器信息如下：
试剂:L-色氨酸甲酯、S-2-羟基-4-甲基戊酸、DMF、(S)-(-)-3-苯乳酸、对甲苯磺酸、氯仿、二氯甲烷、THF、BOP-Cl、碳酸钾、甲醇、石油醚、乙酸乙酯、HATU、HOAT等。
仪器:ABI Maldi-TOF和Qstar Elite高分辨质谱***；Bruker Avance 400MHz核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司)；Agilent GC-MS；EYLA(SB-1200)旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司)；
C-MAG HS 7磁力搅拌器(上海爱朗仪器有限公司)；YUHUA(ZF-20D AN)暗箱式紫外分析仪(上海光豪分析仪器有限公司)；KQ5200E型超声清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，SB-1200水浴锅(上海爱朗仪器有限公司)，A-1000S水流抽气机(上海爱朗仪器有限公司)。
实施例1天然产物Javanicunine A的合成
1、式(Ⅱ)化合物(R＝H)的合成
100mL圆底烧瓶中称取式(Ⅰ)化合物(R＝H)(2.08g,4.19mmol)和碳酸铯(2.08g,6.40mmol)，放入搅拌子，塞紧橡胶塞，抽真空。在氮气保护下加入无水二氯甲烷溶解，于-78℃下搅拌。15分钟后依次加入三丁基-(3-甲基-2-丁烯基)-锡(2.31g,6.40mmol)和高氯酸银(1.76g,8.50mmol)。5小时后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷(100mL×2)和水(150mL)萃取。合并浓缩有机层，用硅胶柱进行纯化(PE:EtOAc＝20:1)，得到橙黄色油状物式(Ⅱ)化合物(R＝H)(1.83g,90％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),7.24(d,J＝7.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(dd,J＝7.5,7.0Hz,1H),6.16(s,1H),5.86(dd,J＝17.5,10.5Hz,1H),5.08(d,J＝10.5Hz,1H),5.00(d,J＝17.5Hz,1H),3.80(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),3.71(s,3H),2.38(dd,J＝12.5,6.5Hz,1H),2.31–2.24(m,1H),1.55(s,9H),1.42(s,9H),1.02(s,3H),0.94(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.2,150.9,144.5,132.4,129.3,125.5,120.4,117.4,114.5,111.3,82.2,63.8,62.4,52.7,41.9,39.3,35.8,27.3,23.9,22.8,14.2；HRESIMS m/z487.2803[M+H]+,calcd for C27H39N2O6,487.2803.
步骤1的反应流程如下：
2、式(Ⅲ)化合物(R＝H)的合成
100mL圆底烧瓶中称取式(Ⅱ)化合物(R＝H)(1.26g,2.59mmol)，抽真空后用氮气保护，加入乙腈(35mL)溶解，0℃下搅拌。缓慢滴加TMSI(1.8mL,12.58mmol)，0℃下搅拌1小时。之后在缓慢滴加DIPEA(2.6mL,15.54mmol)，室温下搅拌过夜。蒸干溶剂后用乙酸乙酯(50mL×2)和水(100mL)萃取，合并浓缩有机层，用硅胶柱进行纯化(PE:EtOAc＝3:1)，得到橙黄色油状物式(Ⅲ)化合物(R＝H)(653mg,88％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),6.71(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.00(dd,J＝17.0,10.5Hz,1H),5.12–5.02(m,2H),5.01(s,1H),3.70(s,3H),3.62–3.54(m,2H),2.27(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),2.15(t,J＝11.5Hz,1H),1.11(s,3H),1.00(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ174.1,151.0,144.5,130.8,128.4,125.3,118.3,113.7,108.9,79.9,65.7,59.8,52.1,41.4,41.0,23.3,22.9；HRESIMSm/z 287.1750[M+H]+,calcdfor C17H23N2O2,287.1754.
步骤2的反应流程如下：
3、式(Ⅳ)化合物(R＝H)的合成
50mL圆底烧瓶中称取式(Ⅲ)化合物(R＝H)(550mg,1.92mmol)和S-2-羟基-4-甲基戊酸(305mg,2.31mmol)，抽真空，加氮气保护。用DMF(10mL)溶解后0℃下搅拌10分钟，再称取HATU(1.02g,2.69mmol)和HOAT(8mg,0.06mmol)加入反应中。之后滴加DIPEA(1.9mL,11.54mmol)。80℃加热14小时。蒸干溶剂后用二氯甲烷(50mL×2)和水(100mL)萃取。合并浓缩有机层，用硅胶柱进行纯化(PE:EtOAc＝7:1)，得到橙黄色油状物式(Ⅳ)化合物(R＝H)(368mg,52％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.77(td,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),5.97(dd,J＝17.2,10.8Hz,1H),5.49(s,1H),5.16–5.05(m,3H),4.69(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),4.06(dd,J＝10.0,7.2Hz,1H),2.66–2.53(m,2H),1.97–1.88(m,2H),1.79(t,J＝9.6Hz,1H),1.12(s,3H),1.00(s,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.9,165.9,149.6,143.2,129.1,128.6,124.9,119.1,114.9,109.6,77.8,77.6,61.8,57.6,40.8,37.8,36.0,23.9,23.3,22.8,22.5,21.2；HRESIMS m/z 369.2174[M+H]+,calcd forC22H29N2O3,369.2173.
步骤3的反应流程如下：
4、式(Ⅴ)化合物(R＝H)的合成，即天然产物Javanicunine A
50mL圆底烧瓶中称取式(Ⅳ)化合物(R＝H)(295mg,0.80mmol)，依次加入DIPEA(0.4mL,2.40mmol)和醋酸酐(5mL,52.89mmol)，60℃加热12小时。蒸干溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并浓缩有机层，用硅胶柱进行纯化(PE:EtOAc＝6:1)，得到淡黄色固体式(Ⅴ)化合物(R＝H)，即Javanicunines A(249mg,76％,总收率为22％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.36–7.31(m,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),5.92(s,1H),5.79(dd,J＝17.2,10.8Hz,1H),5.14(dd,J＝14.0,10.8Hz,2H),4.69–4.63(m,1H),4.00(dd,J＝10.8,6.4Hz,1H),2.70(dd,J＝12.8,6.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.53(dd,J＝12.8,10.8Hz,1H),1.96–1.87(m,2H),1.79(t,J＝10.0Hz,1H),1.16(s,3H),0.97(s,3H),0.94(d,J＝6.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,168.5,165.2,142.9,142.8,131.7,129.4,124.7,124.3,119.7,114.9,79.5,77.3,60.9,57.7,40.4,37.8,35.2,23.9,23.5,23.3,23.0,22.4,21.1；HRESIMS m/z 411.2279[M+H]+,calcd for C24H31N2O4,411.2278.
步骤4的反应流程如下：
实施例2天然产物Javanicunine B的合成
式(VI)化合物(R＝H)的合成
5、化合物Javanicunines B的合成
取25mL圆底烧瓶，放入搅拌子，抽真空，加氮气保护。加入无水THF(4mL)后-78℃预冷，再抽取KHMDS(1mol/L in THF，0.17mL)加入其中。另取圆底烧瓶称取式(Ⅴ)化合物(R＝H)，即Javanicunines A(43mg,0.11mmol)，塞紧橡胶塞后抽真空。用无水THF(4mL)溶解后逐滴加入反应中，-78℃搅拌20分钟。再另用圆底烧瓶称取Davis氧化剂(43mg,0.17mmol)，抽真空后用无水THF(4mL)溶解，-78℃预冷后迅速加入反应体系中。2小时后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)和水(100mL)萃取，合并浓缩有机层，用硅胶柱进行纯化(PE:EtOAc＝5:1)，得到白色固体式(Ⅵ)化合物(R＝H)，即Javanicunines B(23mg,50％,总收率为11％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.44(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),5.94(s,1H),5.76(dt,J＝22.5,14.0Hz,1H),5.16(dd,J＝22.5,14.0Hz,2H),5.02(d,J＝9.5Hz,1H),2.96(d,J＝14.0Hz,1H),2.71(d,J＝14.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.07(d,J＝6.5Hz,1H),1.96–1.88(m,2H),1.78(t,J＝10.0Hz,1H),1.15(s,3H),0.98(s,3H),0.96(d,J＝5.5Hz,3H),0.91(d,J＝5.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.9,167.2,165.3,147.2,142.5,142.1,130.0,125.0,124.5,120.7,115.3,87.4,80.5,42.0,40.4,37.6,23.9,23.5,23.3,22.9,22.3,21.2；HRESIMSm/z 427.2225[M+H]+,calcd for C24H31N2O5,427.2227.
步骤5的反应流程如下：
实施例3天然产物9-Deoxy-PF1233 B的合成
6、式(Ⅷ)化合物(R1＝H,R2＝H)的合成
50mL圆底烧瓶中称取式(Ⅶ)化合物(R1＝H,R2＝H)(440mg,1.54mmol)和(S)-(-)-3-苯乳酸(261mg,1.57mmol)，抽真空，加氮气保护。加入DMF(10mL)溶解后0℃下搅拌10分钟，再分别称取HATU(760mg,2.00mmol)和HOAT(10mg,0.08mmol)加入反应体系中。之后滴加DIPEA(1.5mL,9.23mmol)。80℃加热3小时。蒸干溶剂后用二氯甲烷(50mL×2)和水(100mL)萃取。合并浓缩有机层，用硅胶柱进行纯化(PE:EtOAc＝5:1)，得到淡黄色油状物式(Ⅷ)化合物(R1＝H,R2＝H)(421mg,63％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(dd,J＝6.8,1.3Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),7.20–7.09(m,4H),6.17(dd,J＝17.2,10.4Hz,1H),5.27–5.18(m,2H),4.97–4.86(m,1H),4.16(dt,J＝8.4,4.0Hz,1H),3.62(s,3H),3.36(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),3.20(dd,J＝14.4,8.8Hz,1H),2.93(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),2.72(d,J＝4.8Hz,1H),2.29(dd,J＝14.0,8.8Hz,1H),1.61(s,3H),1.59(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.9,172.6,145.8,140.6,137.0,134.2,129.9,129.5,128.5,126.8,121.6,119.5,118.2,112.3,110.6,105.4,72.8,53.1,52.4,40.2,39.1,28.1,27.7,27.6；HRESIMS m/z435.2272[M+H]+,calcd for C26H31N2O4,435.2278.
步骤6的反应流程如下：
7、式(Ⅸ)化合物(R1＝H,R2＝H)的合成
250mL圆底烧瓶中称取式(Ⅷ)化合物(R＝H)(460mg,1.06mmol)和PTSA(242mg,1.27mmol)，放入搅拌子，用甲苯(50mL)溶解后，120℃加热回流1.5小时。底物反应完全后，立即用水(100mL)和二氯甲烷(60mL×2)萃取。合并浓缩有机层，用硅胶柱进行纯化(PE:EtOAc＝7:1)，得到橙黄色晶体式(Ⅸ)化合物(R1＝H,R2＝H)(3.89g,65％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.36(brs,4H),7.27(dd,J＝8.8,7.6Hz,3H),7.16(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),7.10(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),6.05(dd,J＝17.2,10.4Hz,1H),5.70(s,1H),5.13(dd,J＝14.0,8.4Hz,2H),5.06–5.01(m,1H),4.36(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),3.50(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.39(dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),3.27(dd,J＝14.4,6.0Hz,1H),2.62(dd,J＝14.4,11.2Hz,1H),1.48(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.8,165.6,145.4,141.5,135.2,134.2,130.4,128.9,128.8,127.5,122.2,120.3,117.9,112.9,110.9,103.9,78.9,54.0,38.9,37.5,28.5,27.8,27.8；HRESIMS m/z 401.1874[M-H]-,calcdfor C25H25N2O3,401.1871.
步骤7的反应流程如下：
8、式(Ⅹ)化合物(R1＝H,R2＝H)的合成，即天然产物9-Deoxy-PF1233 B
50mL圆底烧瓶中称取式(Ⅸ)化合物(R1＝H,R2＝H)(29mg,0.07mmol)，放入搅拌子，抽真空，加氩气保护。加入无水THF(5mL)溶解，置于-78℃搅拌10分钟。加入在-78℃中预冷的DMDO(自制0.08mmol/mL in acetone,2mL)，TLC检测，原料反应完全后加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，蒸干溶剂后用二氯甲烷(25mL×2)和水(50mL)萃取，合并浓缩有机层，加二氯甲烷(5mL)溶解后室温下搅拌过夜。蒸干溶剂，用硅胶柱进行纯化(PE:EtOAc＝9:1)，得到无色油状物式(Ⅹ)化合物(R1＝H,R2＝H)，即9-Deoxy-PF1233 B(21mg,70％,总收率为12％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.14(m,5H),6.83(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),6.29(s,1H),5.24–5.09(m,2H),4.77(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),4.34(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),3.31(ddd,J＝16.0,14.4,2.8Hz,2H),2.86(ddd,J＝18.4,14.4,9.6Hz,2H),1.38(s,3H),1.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.4,166.1,147.7,143.9,136.1,130.9,129.5,129.4,128.5,126.9,124.7,120.6,113.8,111.0,94.7,87.9,78.5,57.1,44.9,36.8,34.8,25.8,23.3；HRESIMSm/z 419.1964[M+H]+,calcd for C25H27N2O4,419.1965.
步骤8的反应流程如下：
9、式(Ⅺ)化合物(R1＝H,R2＝H)的合成
50mL圆底烧瓶中称取式(Ⅸ)化合物(R1＝H,R2＝H)(30mg,0.07mmol)，放入搅拌子，抽真空，加氩气保护。加入无水THF(5mL)溶解，置于-78℃搅拌10分钟。加入在-78℃中预冷的DMDO(自制0.08mmol/mL in acetone,3mL)，-78℃搅拌过夜。加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，蒸干溶剂后用二氯甲烷(25mL×2)和水(50mL)萃取，合并浓缩有机层，用硅胶柱进行纯化(PE:EtOAc＝9:1)，得到无色油状物式(Ⅺ)化合物(R1＝H,R2＝H)(21mg,66％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.25(m,5H),7.24–7.18(m,2H),6.85(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.24(s,1H),6.22(dd,J＝14.5,6.5Hz,1H),5.05(dd,J＝14.5,6.5Hz,2H),4.72(dd,J＝7.5,3.5Hz,1H),3.77(dd,J＝11.0,7.5Hz,1H),3.42(dd,J＝15.0,3.5Hz,1H),3.11(dd,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.85(dd,J＝13.0,11.0Hz,1H),2.70(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),2.32(s,1H),1.17(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.1,167.6,148.7,143.6,135.8,131.1,129.9,129.5,128.4,127.1,123.7,120.3,113.9,111.4,91.9,88.8,80.4,56.9,44.8,35.9,35.5,26.4,22.9；HRESIMS m/z419.1969[M+Na]+,calcd for C25H27N2O4,419.1965.
步骤9的反应流程如下：
实施例4天然产物9-Deoxy-PF1233 A的合成
式(Ⅻ)化合物(R1＝H,R2＝H)的合成，
10、化合物9-Deoxy-PF1233 A的合成
25mL圆底烧瓶中称取式(Ⅹ)化合物(R1＝H,R2＝H)，即9-Deoxy-PF1233 B(15mg,0.04mmol)和DMAP(5mg,0.04mmol)，依次加入吡啶(2.5mL,27.30mmol)和醋酸酐(0.15mL,1.59mmol)，80℃下加热12小时。蒸干溶剂，用碳酸氢钠水溶液(50mL)和二氯甲烷(25mL×2)萃取。合并浓缩有机层，用硅胶柱进行纯化(PE:EtOAc＝9:1)，得到淡黄色油状物式(Ⅻ)化合物(R1＝H,R2＝H)，即9-Deoxy-PF1233 A(11mg,68％,总收率为8％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.11(m,6H),6.78(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),6.28(d,J＝12.0Hz,1H),5.14(dd,J＝20.0,12.0Hz,2H),4.74(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.37(d,J＝9.6Hz,1H),4.20(d,J＝14.0Hz,1H),3.32(dd,J＝14.0,3.2Hz,1H),2.83(ddd,J＝24.0,14.0,9.6Hz,2H),1.99(s,3H),1.43(s,3H),1.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,167.0,166.0,148.6,144.0,136.0,131.2,129.5,128.6,128.5,126.9,125.6,120.4,112.8,110.9,98.3,91.1,78.4,58.4,45.3,34.9,34.6,25.5,24.9,21.6；HRESIMS m/z461.2077[M+H]+,calcd for C27H29N2O5,461.2071.
步骤10的反应流程如下：
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (2)
1.天然产物9-Deoxy-PF1233A或其衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
M1.将式(Ⅶ)化合物通过酰胺化反应生成式(Ⅷ)化合物；
M2.将式(Ⅷ)化合物进行酯交换反应生成吗啉二酮骨架，得到式(Ⅸ)化合物；
M3.将式(Ⅸ)化合物与二甲基过氧化酮DMDO反应得到式(Ⅹ)化合物，式(Ⅸ)化合物与二甲基过氧化酮的摩尔比为1:(2～3)；
M4.制得的式(Ⅹ)化合物进行酯化反应生成式(Ⅻ)化合物；式(Ⅻ)化合物为天然产物9-DeoxyPF1233 A或其衍生物；以吡啶为溶剂，式(Ⅹ)化合物与过量的醋酸酐在4-二甲氨基吡啶DMAP催化下进行酯化反应生成式(Ⅻ)化合物；式(Ⅹ)化合物与DMAP的摩尔比为1:(0.9～1.1)；
其中，R1和R2分别独立选自氢原子、甲基或甲氧基；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅹ)化合物与醋酸酐的摩尔比为1:(10～50)。
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| Total syntheses and stereochemical reassignments of mollenines A and B Supporting Information;Shinya Shiomi等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20180202;第S4-S5页 * |
| Total syntheses and stereochemical reassignments of mollenines A and B;Shinya Shiomi等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20180202;第2767页 * |
| Total synthesis and absolute configuration reassignment of mollenines A and B Supporting Information;Ming-Zhong Wang等;《Org. Chem. Front.》;20171218;第8-9页 * |
| Total synthesis and absolute configuration reassignment of mollenines A and B;Ming-Zhong Wang等;《Org. Chem. Front.》;20171218;第956页 * |
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