JPH10212278A

JPH10212278A - イミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH10212278A
Application number: JP9363818A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Harada; 弘原田; Hiroshi Kusama; ▲寛▼ 草間; Yoshiisa Nonaka; 義功野中; Toshikazu Yazaki; 敏和矢崎; Kiyoshi Kasai; 潔河西
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-11-28
Filing date: 1997-11-27
Publication date: 1998-08-11

Abstract

(57)【要約】【課題】顕著な血管平滑筋細胞等の異常増殖を抑制す
る活性を有し、血管壁肥厚抑制剤として有用なイミダゾ
ール誘導体を提供する。【解決手段】【化１】〔Ａ、Ｂはどちらか一方が【化２】（Ｒ^１はＨ，ハロゲン，水酸基，アルキル，アルコキシ
等、Ｒ^２，Ｒ^３はＨ，アルキル，アルコキシ等）の基、
他方がカルボキシ，アルコキシカルボニル等、Ｒ^４は
Ｈ，アルコキシ、アルコキシカルボニル等〕の化合物
Ｉ。例えば、【化３】化合物ＩＩの反応性官能的誘導体（Ｒ^１０はＨ，ハロゲ
ン，保護された水酸基，アルキル，アルコキシ等）を【化４】化合物ＩＩＩ（Ｐ、Ｑは一方がアミノ、他方がアルコキ
シカルボニル等、Ｒ^５はＨ，アルコキシカルボニル等）
と反応させ、必要に応じ保護基を除去後、所望により加
水分解等を行い製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品として有用な
イミダゾール誘導体に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血管内膜
細胞の過剰増殖抑制作用を有し、血管壁肥厚抑制剤とし
て有用な、一般式

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一
般式

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアル
コキシ基またはアラルキルオキシ基である）で表される
基であり、他方が低級アルコキシカルボニル基、カルボ
キシル基、シアノ基またはテトラゾリル基であり、Ｒ^４
は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基またはカルバモイル基である〕で
表されるイミダゾール誘導体およびそれらの薬理学的に
許容される塩に関するものである。

【０００７】

【従来の技術】血管壁への脂質の蓄積や血管内膜におけ
る細胞増殖、さらにはコラーゲンの蓄積等の進展により
動脈硬化が進行し、血管壁が肥厚化または閉塞をきた
す。このような状態を放置しておくと、狭心症、心筋梗
塞や脳梗塞等の重篤な事態を招く危険性がある。現在、
このような動脈硬化によって招来される血管壁の肥厚化
または閉塞を抑制する薬剤は未だ開発されていない。

【０００８】例えば、狭心症や心筋梗塞の治療には外科
的なＡ−Ｃバイパス術が施されていたが、近年、治療方
法としての簡便さから経皮的冠動脈形成術（ｐｅｒｃｕ
ｔａｎｅｏｕｓｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌｃｏｒｏ
ｎａｒｙａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，以下ＰＴＣＡとい
う）、狭窄部位の病変組織を選択的に切削するＤＣＡ
（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌｃｏｒｏｎａｒｙａｔｈ
ｅｒｅｃｔｏｍｙ）やステントの血管内留置等の血管再
建術が大いに普及し、臨床的に施行されている。

【０００９】ところが、ＰＴＣＡにおいてはバルーンカ
テーテルの挿入により損傷を受けた部位で血管平滑筋の
異常増殖等の原因により血管壁の肥厚化が再度起きるた
め、術後の再狭窄の発症率は３０〜４０％と高く、また
ＤＣＡやステントの血管内留置の場合もＰＴＣＡと同様
な再狭窄が惹起されることより、上記血管再建術におい
ても大きな課題が残存している。

【００１０】更に、近年、食生活の変化等の要因によ
り、動脈の狭窄を呈する患者が増加傾向にあり、またＰ
ＴＣＡやＤＣＡ等の施行頻度も増加しつつあることよ
り、血管内膜の異常増殖を顕著に抑制し、心臓、脳等の
各種臓器の動脈、細動脈、特に冠状動脈の血管壁の肥厚
化に対して優れた効果を示す薬剤の開発が大いに嘱望さ
れている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
内膜細胞の異常増殖を顕著に抑制する新規な化合物を提
供することである。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明者らは、血管内膜細胞の異
常増殖に対して抑制効果を示す化合物を見い出すべく鋭
意研究した結果、前記一般式（Ｉ）で表されるある種の
イミダゾール誘導体が、優れた血管平滑筋細胞の増殖抑
制活性等を有し、血管壁肥厚抑制剤として有用であると
いう知見を得、本発明を成すに至った。

【００１３】すなわち、本発明は、一般式

【００１４】

【化５】

【００１５】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一
般式

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアル
コキシ基またはアラルキルオキシ基である）で表される
基であり、他方が低級アルコキシカルボニル基、カルボ
キシル基、シアノ基またはテトラゾリル基であり、Ｒ^４
は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基またはカルバモイル基である〕で
表されるイミダゾール誘導体およびそれらの薬理学的に
許容される塩に関するものであり、血管内膜細胞の過剰
増殖抑制作用を有し、血管壁肥厚抑制剤として有用なも
のである。

【００１８】ここで、本発明の前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物において、低級アルキル基とは、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒ
ｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状
または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルコキシ
基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素
数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をい
い、アラルキルオキシ基とは、フェニル基、ナフチル基
等の芳香族炭化水素基で置換された前記低級アルコキシ
基をいい、シクロアルキルアルコキシ基とは３〜７員環
の環状アルキル基で置換された前記低級アルコキシ基を
いう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子をいい、低級アシル基とは、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基等の直鎖状または枝分
かれ状のアルキル基を有する炭素数２〜７のアルキルカ
ルボニル基をいう。また、モノまたはジ低級アルキル置
換アミノ基とは、前記低級アルキル基でモノ置換された
アミノ基または同種または異種の前記低級アルキル基で
ジ置換されたアミノ基をいう。

【００１９】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、例えば、以下のようにして製造することができ
る。すなわち、一般式

【００２０】

【化７】

【００２１】（式中のＲ^１０は水素原子、ハロゲン原
子、保護基を有する水酸基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、アラルキルオ
キシ基、低級アシル基、保護基を有するモノ低級アルキ
ル置換アミノ基、ジ低級アルキル置換アミノ基または低
級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は前
記と同じ意味をもつ）で表されるケイ皮酸誘導体または
その酸ハライド、活性エステル等の反応性官能的誘導体
と、式

【００２２】

【化８】

【００２３】（式中のＰおよびＱは、どちらか一方がア
ミノ基であり、他方が低級アルコキシカルボニル基また
はシアノ基であり、Ｒ^５は水素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニル基またはカルバモイル基であ
る）で表されるアミノイミダゾール誘導体とを、不活性
溶媒中、塩基の存在下、脱水剤または縮合剤の存在下ま
たは非存在下に反応させ、必要に応じ常法に従い保護基
を除去した後、所望により加水分解、アミド化またはア
ジド化合物との反応を行うことにより製造することがで
きる。

【００２４】前記製造方法において原料物質として用い
られる前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、市販品
として購入するか、文献記載の公知の方法またはそれと
類似の方法により製造することができる。

【００２５】前記製造方法において原料物質として用い
られる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、市販
品として購入するか、文献記載の公知の方法またはそれ
と類似の方法により製造することができる（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ，４２巻，１０号，２６２５〜２６３４ペ
ージ（１９８６年）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７
１〜１０７４ページ（１９４９年）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ，２３１０〜２３１
５ページ（１９８０年）等）。

【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるイミ
ダゾール誘導体は、常法により、その薬理学的に許容さ
れる塩とすることができる。このような塩としては、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸な
どの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プ
ロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、
酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ
酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸と
の酸付加塩、リジン、アルギニン等の有機アミンとの
塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩を挙
げることができる。

【００２７】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物は、水和物やエタノール等の医薬品として許容
される溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００２８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物には２つの幾何異性体が存在するが、本発明において
はシス体（Ｚ体）の化合物またはトランス体（Ｅ体）の
化合物のいずれの化合物を使用してもよい。

【００２９】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、不斉炭素原子を有する化合物にはＲ配置およ
びＳ配置の２つの光学異性体が存在するが、本発明にお
いてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの
光学異性体の混合物であっても構わない。

【００３０】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、自然発症高血圧ラットの胸部大動脈血管平滑筋細
胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏの細胞増殖抑制試験におい
て、非常に強力な血管平滑筋細胞増殖抑制作用を有する
ものである。例えば、（Ｅ）−２−カルバモイル−５
（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミ
ノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸エチル塩酸塩
は、２２μＭの濃度で血管平滑筋細胞の増殖を５０％阻
害する活性を示した。

【００３１】このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で
表される化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩
は、優れた血管内膜細胞過剰増殖に対する阻害活性を有
するものであり、血管壁肥厚抑制剤として非常に有用な
化合物である。

【００３２】従って、本発明の前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、例えば、ＰＴＣＡ後の冠動脈の再狭窄、
ＤＣＡ後の再狭窄、ステントの血管内留置後の再狭窄、
自家血管および人工血管移植後の再狭窄、動脈硬化症等
の血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患に有効である。

【００３３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるイミ
ダゾール誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩
を実際の治療に用いる場合、適当な医薬品組成物、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとし
て経口的あるいは非経口的に投与される。これらの医薬
品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法に
より、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その
他の添加剤を用いることにより調製することができる。

【００３４】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．１〜１０
００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．
０１〜１００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて
投与される。

【００３５】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例、実施例および
試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に
限定されるものではない。

【００３６】参考例１（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロリ
ド３，４，５−トリメトキシケイ皮酸（１０．０ｇ）およ
び塩化チオニル（６．１ｍｌ）のトルエン（１００ｍ
ｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍ
ｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣にヘキサンを加えた後、不溶物をろ取し、
（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロリ
ド（１０．３ｇ）を得た。

【００３７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：３．９１１（ｓ，３Ｈ），３．９１７
（ｓ，３Ｈ），３．９１８（ｓ，３Ｈ），６．５５
（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２
Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）

【００３８】参考例２ヒドロキシイミノシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル氷冷下、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ）に
水（５０ｍｌ）、亜硝酸ナトリウム（１１．０ｇ）及び
酢酸（８．５８ｍｌ）を順次加え、室温で１６時間撹拌
した。反応液に濃塩酸（２１．０ｍｌ）を加え、析出物
をろ取した後、水洗して、ヒドロキシイミノシアノ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（１２．４ｇ）を得た。

【００３９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．５９（ｓ，９Ｈ），１１．９３（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）

【００４０】参考例３２−アミノシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１／２シュウ酸
塩塩化水銀（７６ｍｇ）の水（７．６ｍｌ）溶液にアルミ
ニウム箔（１９０ｍｇ）を加え、室温で１分間撹拌し
た。溶媒を除き、アルミニウムアマルガムを水、メタノ
ールおよびジエチルエーテルで順次洗浄した後、アルゴ
ン雰囲気下、ジエチルエーテル（５．５ｍｌ）、ヒドロ
キシイミノシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）の
ジエチルエーテル（４ｍｌ）溶液および水（０．４ｍ
ｌ）を順次加えた。４０℃で３０分間撹拌した後、不溶
物をセライトろ過し、ろ液にシュウ酸（２５６ｍｇ）の
エタノール（１ｍｌ）溶液を加えた。４℃で１時間静置
した後、析出物をろ取して、２−アミノシアノ酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル１／２シュウ酸塩（５９６．６ｍｇ）を得
た。

【００４１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．４６（ｓ，９Ｈ），４．７５
（ｓ，１Ｈ），５．０−７．５（ｂｒ，３Ｈ）

【００４２】参考例４５（４）−アミノ−２−メチルイミダゾール−４（５）
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１／２シュウ酸
塩（５００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）懸濁液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。塩化メチレン
で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去し、２−アミノシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルを得た。

【００４３】アセトイミド酸エチル塩酸塩（１．９９
ｇ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後ろ過し、ろ液を先に調製した２−アミノシアノ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルに加え、遮光して１７時間静置した。
溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノー
ル＝２０／１）で精製して、５（４）−アミノ−２−メ
チルイミダゾール−４（５）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（２１８．８ｍｇ）を得た。

【００４４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，９Ｈ），２．１３
（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．２−
１１．５５（ｂｒ，１Ｈ）

【００４５】参考例５参考例４と同様な方法により以下の化合物を合成した。５（４）−アミノ−２−エチルイミダゾール−４（５）
−カルボン酸エチル

【００４６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３
Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４
８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，１．８５
Ｈ），５．５−５．８（ｂｒ，０．１５Ｈ），１１．１
５−１１．４（ｂｒ，０．０８Ｈ），１１．５７（ｂｒ
ｓ，０．９２Ｈ）

【００４７】５（４）−アミノ−２−プロピルイミダゾ
ール−４（５）−カルボン酸エチル

【００４８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３
Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５
−１．７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），
５．４２（ｓ，１．８７Ｈ），５．６−５．７５（ｂ
ｒ，０．１３Ｈ），１１．１５−１１．３（ｂｒ，０．
０７Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，０．９３Ｈ）

【００４９】５（４）−アミノ−２−イソプロピルイミ
ダゾール−４（５）−カルボン酸エチル

【００５０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．１５−１．４５（ｍ，９Ｈ），２．
８５−３．０（ｍ，１Ｈ），４．２−４．４（ｍ，２
Ｈ），４．４５−５．１（ｂｒ，２Ｈ）

【００５１】参考例６５（４）−アミノイミダゾール−４（５）−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１／２シュウ酸
塩（５００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）懸濁液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。塩化メチレン
で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（８ｍｌ）およ
びエタノール（６ｍｌ）に溶解し、ホルムアミジン酢酸
塩（３７４ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下で３時間加
熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解した。塩化メチレン溶液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して、５
（４）−アミノイミダゾール−４（５）−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３２４．８ｍｇ）を得た。

【００５２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．５８（ｓ，９Ｈ），４．７７（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），１０．３−１１．
６（ｂｒ，１Ｈ）

【００５３】実施例１（Ｅ）−２−メチル−５（４）−（３，４，５−トリメ
トキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１）（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロリ
ド（２８０．８ｍｇ）及び５（４）−アミノ−２−メチ
ルイミダゾール−４（５）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（２１５．８ｍｇ）をピリジン（８ｍｌ）に溶解し、
１１０℃で２時間撹拌した。ピリジンを減圧下で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／メタノール＝
１６／６／１）で精製して、（Ｅ）−２−メチル−５
（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミ
ノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（３６８．４ｍｇ）を得た。

【００５４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．６４（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，
３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６
Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．
８０（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，
１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１
Ｈ）

【００５５】実施例２（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（化合物２）（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロリ
ド（４５４ｍｇ）および５（４）−アミノイミダゾール
−４（５）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２４ｍ
ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、１２０℃で１．
５時間撹拌した。ピリジンを減圧下で留去した後、水を
加えて析出物をろ取して、（Ｅ）−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−４（５）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９６．
５ｍｇ）を得た。

【００５６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．６５（ｓ，９Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．３９
（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１
Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），１１．５６（ｓ，１Ｈ）

【００５７】実施例３実施例１または２と同様な方法により以下の化合物を合
成した。（Ｅ）−２−メチル−４（５）−（３，４，５−トリメ
トキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−５（４）−
カルボン酸エチル（化合物３）

【００５８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），
３．９３（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６５−９．７５（ｂｒ，１
Ｈ），１１．１−１１．３（ｂｒ，１Ｈ）

【００５９】（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメ
トキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−
カルボン酸エチル（化合物４）

【００６０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），
４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５２
（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２
Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），１１．５
２（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００６１】（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメ
トキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−２，４
（５）−ジカルボン酸ジエチル（化合物５）

【００６２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９
１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．４−４．
５５（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，
１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１２．０
２（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００６３】（Ｅ）−５（４）−シアノ−４（５）−
（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミ
ダゾール（化合物６）

【００６４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４
（ｓ，６Ｈ），６．８−７．１（ｍ，３Ｈ），７．５−
７．９（ｍ，２Ｈ），１０．７−１１．４（ｍ，１
Ｈ），１２．９−１３．４（ｍ，１Ｈ）

【００６５】（Ｅ）−２−プロピル−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−４（５）−カルボン酸エチル（化合物７）

【００６６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３
Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７
−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．
９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．４２
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．６７
（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１
Ｈ），１１．１−１１．２５（ｂｒ，１Ｈ）

【００６７】（Ｅ）−２−エチル−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−４（５）−カルボン酸エチル（化合物８）

【００６８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３
Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７
８（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３
Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１
Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），１１．１
６（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００６９】（Ｅ）−２−イソプロピル−５（４）−
（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミ
ダゾール−４（５）−カルボン酸エチル（化合物９）

【００７０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．０−１．３５（ｍ，９Ｈ），２．
９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１．５
Ｈ），３．７１（ｓ，１．５Ｈ），３．８３（ｓ，３
Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１−４．３５（ｍ，
２Ｈ），６．８−７．３（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，
Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），９．５−９．８（ｂｒ，０．
５Ｈ），１０．００（ｓ，０．５Ｈ），１２．４４
（ｓ，０．５Ｈ），１２．５２（ｂｒｓ，０．５Ｈ）

【００７１】実施例４（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸
（化合物１０）（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（２５４ｍｇ）を２規定塩酸（４０ｍ
ｌ）に懸濁し、５０℃で２２時間撹拌した。放冷後、析
出物をろ取した後、水およびジエチルエーテルで順次洗
浄して、（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキ
シシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カル
ボン酸（２０９．２ｍｇ）を得た。

【００７２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４
（ｓ，６Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，
Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．６５（ｍ，
２Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１２．０−１３．７
（ｂｒ，１Ｈ）

【００７３】実施例５（Ｅ）−２−カルバモイル−５（４）−（３，４，５−
トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４
（５）−カルボン酸エチル（化合物１１）２８％アンモニア水（２０ｍｌ）に（Ｅ）−５（４）−
（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミ
ダゾール−２，４（５）−ジカルボン酸ジエチル（１２
０ｍｇ）及び塩化アンモニウム（９ｍｇ）を加え、４０
℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を
分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン
／ジエチルエーテル／メタノール＝５／５／１）ついで
アミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で
精製し、得られた結晶を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
水及びジエチルエーテルで洗浄し、（Ｅ）−２−カルバ
モイル−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸エ
チル（３７ｍｇ）を得た。

【００７４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），
４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，３Ｈ），７．３４
（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，
１Ｈ），９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００７５】実施例６（Ｅ）−５（４）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４（５）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル
アミノ）イミダゾール（化合物１２）（Ｅ）−５（４）−シアノ−４（５）−（３，４，５−
トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール（２０
０ｍｇ）、アジ化ナトリウム（１２０ｍｇ）及び塩化ア
ンモニウム（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２ｍｌ）溶液を１００℃で２４時間撹拌した。冷
後、不溶物をろ取した後、水洗し、（Ｅ）−５（４）−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４（５）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル（８０ｍｇ）を得た。

【００７６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８５
（ｓ，６Ｈ），６．８−７．８（ｍ，５Ｈ），１０．１
３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７−１３．２（ｂｒ，１
Ｈ）

【００７７】実施例７（Ｅ）−２−メチル−５（４）−（３，４，５−トリメ
トキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−
カルボン酸塩酸塩（化合物１３）２−メチル−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシ
ンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）を２規定塩酸（１０
ｍｌ）に懸濁し、５０℃で１９時間撹拌した。放冷後、
析出物をろ去した後、ろ液を減圧留去して、（Ｅ）−２
−メチル−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシン
ナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸
塩酸塩（８９．７ｍｇ）を得た。

【００７８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：２．５４（ｓ，３Ｈ），３．７２
（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），７．０５（ｓ，
２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１
（ｓ，１Ｈ），１２．６−１５．４（ｂｒ，１Ｈ）

【００７９】実施例８（Ｅ）−２−カルバモイル−５（４）−（３，４，５−
トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４
（５）−カルボン酸エチル塩酸塩（化合物１４）（Ｅ）−２−カルバモイル−５（４）−（３，４，５−
トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４
（５）−カルボン酸エチル（３７ｍｇ）のメタノール
（５ｍｌ）溶液に塩酸飽和メタノールを液性が酸性にな
るまで加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジエチル
エーテルで洗浄し、（Ｅ）−２−カルバモイル−５
（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミ
ノ）イミダゾール−４（５）−カルボン酸エチル塩酸塩
（３４ｍｇ）を得た。

【００８０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），
４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３
（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．５−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００８１】実施例９実施例８と同様な方法により以下の化合物を合成した。（Ｅ）−２−プロピル−５（４）−（３，４，５−トリ
メトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）
−カルボン酸エチル塩酸塩（化合物１５）

【００８２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３
Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７
４（ｓｉｘｔｅｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３
Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），７．２０
（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝
１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００８３】（Ｅ）−２−イソプロピル−５（４）−
（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミ
ダゾール−４（５）−カルボン酸エチル塩酸塩（化合物
１６）

【００８４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．２−１．３５（ｍ，９Ｈ），３．
１−３．３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．
８４（ｓ，６Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），６．９５−７．２（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，
Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．０−１０．４（ｂ
ｒ，１Ｈ）

【００８５】試験例血管平滑筋細胞増殖抑制試験自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）胸部大動脈血管平滑筋
細胞をｅｘｐｌａｎｔ法にて分離し、９６ウェルプレー
トに５０００細胞／ウェルずつ加え、３７℃、９５％空
気、５％炭酸ガスの条件下、１０％ウシ胎児血清含有Ｄ
ＭＥＭ培養液中で３日間培養した。３日後に各ウェルの
培養液を薬物を含有させたＤＭＥＭ培養液に交換し、ト
リチウム標識したチミジンを加え、２４時間培養した。
培養後、ＤＮＡ分画に取り込まれた放射活性を測定し、
細胞増殖活性の指標とした。なお、化合物の増殖抑制活
性は無処置群に対し、５０％阻害を示す濃度（Ｉ
Ｃ_５０）で表した。その結果は以下の表の通りである。

【００８６】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者河西潔長野県南安曇郡穂高町大字柏原4509 キッセイ第三青友寮

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一般式【化２】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコ
キシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル基、モノまた
はジ低級アルキル置換アミノ基または低級アルコキシカ
ルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なって
いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基ま
たはアラルキルオキシ基である）で表される基であり、
他方が低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
シアノ基またはテトラゾリル基であり、Ｒ^４は水素原
子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基またはカルバモイル基である〕で表される
イミダゾール誘導体およびそれらの薬理学的に許容され
る塩。