JP2014530612A - 卵巣がんに関する方法および材料 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] この出願は2011年10月14日に出願された米国仮特許出願一連番号61/547,109、および2012年7月25日に出願された米国仮特許出願一連番号61/675,449の利益を主張し、その開示を明確に全ての目的に関して参照により本明細書に援用する。
[0002] この発明は、国立衛生研究所(NIH/EDRN)により与えられた助成金番号U01CA152758の下での米国政府援助によりなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
[0003] この出願は、MPEP§1730 II.B.2(a)(A)において認可され、示されているように、USPTO EFS−WEBサーバーを介して電子出願されており、この電子出願には電子的に提出された配列(SEQ ID)リストが含まれる。この配列リストの全内容を、全ての目的に関して、参照により本明細書に援用する。その配列リストは、2012年10月11日に作成された以下:604_53324_SEQ_LIST_2012−030.txtのような電子出願された.txtファイル上で同定され、大きさは3,287バイトである。
a)対照発現レベルと比較した場合の、その対象からの試料中のmiR−484、miR−642および/またはmiR−217の発現レベルを同定し、そして
b)その対象がその対照発現レベルと比較して低下したmiR−484、miR−642および/またはmiR−217の発現レベルを有する場合、その対象において化学療法抵抗性卵巣がんがあると診断し、または
c)その対象がその対照発現レベルと比較して低下したmiR−484、miR−642および/またはmiR−217の発現レベルを有しない場合、その対象において化学療法抵抗性卵巣がんがないと診断する。
1)対象から得られた試料からのmiR−484、miR−642および/またはmiR−217のRNAを逆転写して標的オリゴデオキシヌクレオチドのシグネチャーを用意し;
2)その標的オリゴデオキシヌクレオチドをmiR−484、miR−642および/またはmiR−217 miRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイにハイブリダイズさせてその試験試料に関するハイブリダイゼーションプロファイルを用意し;そして
3)工程(2)のプロファイルを対照と比較する。
a)そのヒト対象からの卵巣組織の試料中のmiR遺伝子産物シグネチャーのレベルを測定し、そのmiR遺伝子産物シグネチャーは以下のmiR遺伝子産物からなり:miR−484、miR−642および/またはmiR−217;そして
b)その試料中のmiR遺伝子産物の1種類以上のレベルにおける、がんを有しない卵巣組織の対照試料中のmiR遺伝子産物の対応するレベルと比較した低下が、そのヒト対象が卵巣がんに関する悪い生存予後を有することを示す場合、そのヒト対象の悪い生存予後を決定する。
1)その試料からのmiR−484、miR−642および/またはmiR−217のRNAを逆転写して標的オリゴデオキシヌクレオチドのシグネチャーを用意し;
2)その標的オリゴデオキシヌクレオチドをmiR−484、miR−642および/またはmiR−217 miRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイにハイブリダイズさせてその試験試料に関するハイブリダイゼーションプロファイルを用意し;そして
3)工程(2)のプロファイルを対照と比較する。
a)その対象からの試料のmiRNA発現プロファイルを検出し、
b)その試料のmiRNAプロファイルを非がん性卵巣細胞を含む対照試料のmiRNA発現プロファイルと比較し、そして
c)そのmiRNA発現プロファイルがその試料中のhsa−miR−484、hsa−miR−642および/またはhsa−miR−217の1種類以上の発現における統計的に有意な変化を含む場合、化学療法抵抗性卵巣がんを決定する。
a)その患者からの生物学的試料を用意し、
b)その試料中の予め決められたmiRNAのシグネチャーの発現レベルを決定してmiRNA発現プロファイルを得て、その予め決められたmiRNAのシグネチャーは少なくともhsa−miR−484、hsa−miR−642および/またはhsa−miR−217を含み、
c)工程b)のmiRNA発現プロファイルを卵巣がんが含まれる様々な疾患に特徴的な1以上の参照miRNA発現プロファイルと比較し、そして
d)工程(c)の比較に基づいてその患者の病態を評価する。
a)患者からの生物学的試料中の予め決められたmiRNAのシグネチャーを決定するためのバイオマーカー(その予め決められたmiRNAのシグネチャーはhsa−miR−484、hsa−miR−642および/またはhsa−miR−217の少なくとも1つを含む)、および
b)卵巣がんが含まれる様々な疾患に特徴的な複数のmiRNA参照発現プロファイル
を含む、患者の病態の評価のためのキットを本明細書において記載する。
a)少なくとも1種類の卵巣がん診断用バイオマーカーに特異的な1種類以上の検出物質(detectors)を含む捕捉試薬、ここで少なくとも第1卵巣がんバイオマーカーはmiR−484バイオマーカーである
b)検出試薬、および
c)そのキットを用いて患者からの生物学的試料中のmiR−484診断用バイオマーカーの発現レベルが卵巣がんを有しない対照の対象における同じバイオマーカーの発現レベルよりも低い場合に患者を卵巣がんを有すると診断するための説明書
を含む、患者において卵巣がんを診断するためのキットを本明細書において記述する。
a)患者からの生物学的試料中の少なくとも1種類の診断用バイオマーカーの発現レベルを検出し、ここで少なくとも第1診断用バイオマーカーはmiR−484バイオマーカーであり、そして
b)その患者の試料中の少なくともmiR−484診断用バイオマーカーの発現レベルが卵巣がんを有しない対照の対象からの生物学的試料に由来する同じバイオマーカーの正常な発現レベルよりも低い場合に、患者を卵巣がんを有すると診断する。
a)試料を得て、ここでその試料は卵巣細胞を含み;
b)その試料からmiRNA発現プロファイル中の少なくとも1種類のmiRNAを増幅し;
c)その試料のmiRNA発現プロファイルを決定し;そして
d)その試料のmiRNA発現プロファイルをmiR−484、miR−642および/またはmiR−271を含む対照miRNAシグネチャーと比較し、ここでその試料のmiRNA発現プロファイル内の対照miRNAシグネチャーの再現は、その試料が化学療法処置に抵抗性の卵巣がん細胞を含むことを示す。
a)少なくともmiR−484、miR−642および/またはmiR−217診断用バイオマーカーに特異的な1種類以上の検出物質を含む捕捉試薬、ならびに
b)その患者からの生物学的試料中の少なくともその診断用バイオマーカーの発現レベルを検出するための検出試薬、ここでその患者は、その患者の生物学的試料中のその診断用バイオマーカーの少なくとも1種類の発現レベルが卵巣がんを有しない対照の対象における発現レベルよりも低い場合、卵巣がんを有すると診断される;
を含むことができる。
a)対照と比較した相対的なmiR−484、miR−642および/またはmiR−217の発現を同定し、そして
b)その対象が対照と比較して低下したmiR−484、miR−642および/またはmiR−217の発現を有する場合、その対照において化学療法抵抗性に関連する漿液性卵巣がんがあると診断し、または
c)その対象が対照と比較して低下したmiR−484、miR−642および/またはmiR−217の発現を有しない場合、その対照において化学療法抵抗性に関連する漿液性卵巣がんではないと診断する。
a)卵巣がん細胞の試料を得て;
b)その試料の総RNAを抽出し;
c)その試料から少なくとも1種類のmiRNAを増幅し;
d)その試料のmiRNA発現プロファイルを決定し;そして
e)その腫瘍試料のmiRNA発現プロファイルをmiR−484、miR−642およびmiR−271の1種類以上からなるmiRNAシグネチャーと比較する;
ここで、その試料のmiRNA発現プロファイル内のそのmiRNAシグネチャーの再現は、その卵巣がん細胞が化学療法処置に抵抗性であることを示す。特定の態様において、その卵巣がんは漿液性卵巣がんを含む。
[00101] 前記の一般的な記述および以下の詳細な記述は両方とも典型的かつ説明的なものでしかなく、本教示の範囲を限定することは意図していないことは理解されるべきである。この出願において、別途明確に記載しない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。
[00213] 検出および細胞傷害性療法における進歩にも関わらず、進行期の疾患を有する患者の非常に低い割合しか初診の5年後に生存していない。この疾患の高い死亡率は主に利用可能な療法への抵抗性によるものである。
[00220] 方法
[00221] 施設内審査委員会がその試験を承認し、全ての患者が彼らのインフォームドコンセントを与えた後、本発明者らは卵巣の浸潤性漿液性癌の198個の標本を得た。臨床転帰に関するデータを患者の記録から得た。初期の化学療法への応答を、RECISTガイドラインに従って、完全奏効(CR)、部分奏効(PR)、安定疾患(SD)および進行性疾患(PD)として分類した。
[00223] miR発現プロファイリングを、トレーニングセット(86個の試料)において、合計676の独特のアッセイを含有するTaqMan(登録商標)Array HumanマイクロRNAセットv2.0,を用いて実施した。差次的に発現されたmiRを、TaqMan(登録商標)マイクロRNAアッセイを用いて検証セット(112個の試料)において検証した。
[00225] TaqMan低密度アレイカード(TLDA)およびRT−PCRデータを、遺伝子発現の相対的定量化のための比較CT(ΔΔCT)法を用いて、Data Assist ver.1.2(Applied Biosystems,カリフォルニア州フォスターシティ)上で分析した。それぞれの試料に関して平均miRNA発現値を35より小さいCt値の平均として計算した。試料を最初の化学療法または他の臨床パラメーターに対する彼らの応答のどちらかに基づいて分類した。Rソフトウェアを用いて一元配置anova検定を適用して差次的に発現したmiRNAを同定した。全体中央値正規化(Global median normalization)をTLDAカードの発現分析に関して用いた。トレーニングセット中の最も不変のmiRNAの中の2つであるmiR−16およびmiR−191を、検証セットにおけるRT−PCRの正規化に関する内在性対照として用いた。全てのデータを平均±SEMとして表した。非応答者対応答者(対照)の間の統計的有意差を、独立スチューデント両側t検定を用いることにより決定した。0.05未満のPの値を統計的有意とみなした。図形出力に関して重心分析をJava TreeViewと組み合わせたClusterを用いて実施した。
[00227] miR−484を発現するレンチウイルスを、トランスフェクションおよび形質導入に関して陽性の細胞の簡単な同定および監視のための特異的なmiRおよびcopEGFT蛍光マーカーの二重発現を含有するSystem Biosciences(SBI,米国)miR前駆体コンストラクトを用いて、293FT細胞株(Invitrogen)において生成した。
[00229] 2つのアプローチを用いて、miR−484発現のインビボ化学療法感受性への作用を評価した:1)MDAH−2774細胞スクランブルmiR(右側腹部)またはmiR−484(左側腹部)、およびSKOV−3スクランブルmiR(右側腹部)またはmiR−484(左側腹部)を注射し、週2回3週間のカルボプラチン(15mg/kg)+Taxol(5mg/kg)の腹腔内投与で処置した。腫瘍成長を、カリパス測定により、および/またはIvis Lumina,Caliper Lifesciencesを用いたGFP可視化により追跡した。2)カルボプラチン(15mg/kg)+taxol(5mg/kg)の腹腔内処置を伴う、スクランブルmiR(右側腹部)またはmiR484(左側腹部)を発現するレンチウイルスの直接腫瘍内送達。
[00237] それぞれのカードAおよびBに関して、Megaplex RT産物(2.5μl)をApplied BiosystemsのTaqMan PreAmpマスター混合物(10×)およびMegaplex PreAmpプライマー(10×)を25μlのPreAmp反応において用いて前増幅した。その前増幅サイクル条件は以下の通りであった:95Cで10分間、55Cで2分間および72Cで2分間、続いて95Cで15秒間および60Cで4分間を12サイクル。
HGS Fw 5’−GCT CTA GAC CCA GGC CAT GCT CAC GTC CGG AGT AAC ACT AC−3’(SEQ ID NO:1)および
HGS Rw 5’−GCT CTA GAG AAA TAC ATT TTA TTA TCG CTG TAC CAT TCT GGG G−3’(SEQ ID NO:2);
VEGFB Fw 5’−TCT AGA GTG CCG GAA GCT GCG AAG GTG−3’(SEQ ID NO:3)および
VEGFB Rw 5’−TCT AGA CAG GGT TGG GGG TCA CAG TTC−3’(SEQ ID NO:4)
[00249] pGL3 controlベクター(Promega)中にホタルルシフェラーゼの停止コドンからすぐ下流のXba1部位を用いることにより挿入し、p3’UTR−HGSおよびp3’UTR−VEGFBプラスミドが得られた。これらのコンストラクトを用いて、QuikChange部位特異的変異誘発キット(Stratagene,カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてp3’−UTRmut−HGSプライマー:
Fw:5’−CAC AAT GAC ACC TCC CCG AGC CTC TGC AGG GGC CTC TCT CGG CAG CCA CA−3’(SEQ ID NO:5);
Rw:5’−GCT CGG GGA GGT GTC ATT GTG ACA CCA CAG CCA GCT CAC AGT GCG GCC AG−3’(SEQ ID NO:6)、および
p3’−UTRmut−VEGFBプラスミドプライマー:
Fw:5’−AGT GGG GGA ACA AAG AGG TAA AAA ACA GCC AAG C −3’(SEQ ID NO:7);
Rw:5’−GCT TGG CTG TTT TTT ACC TCT TTG TTC CCC CAC T−3’(SEQ ID NO:8)
を作製した。
[00263] 化学療法抵抗性に関連する漿液性卵巣癌におけるmiR発現。
[00282] 応答性対不応性卵巣癌におけるmiR発現シグネチャー。
[00295] キット
[00296] 本明細書で記述された組成物のいずれもキット中に含まれてよい。限定的でない例において、miRNAを単離する、miRNAを標識する、および/またはmiRNA集団をアレイを用いて評価するための試薬がキット中に含まれる。そのキットにはさらに、miRNAプローブを作製または合成するための試薬が含まれていてよい。従って、そのキットは、適切な容器手段(container means)中に、標識されたヌクレオチドまたは後で標識される未標識のヌクレオチドを組み込むことによりmiRNAを標識するための酵素を含むであろう。それには1種類以上の緩衝液、例えば反応緩衝液、標識緩衝液、洗浄緩衝液、またはハイブリダイゼーション緩衝液、miRNAプローブを調製するための化合物、およびmiRNAを単離するための構成要素も含まれてよい。他のキットには、miRNAに相補的なオリゴヌクレオチドを含む核酸アレイを作製するための構成要素も含まれてよく、従って例えば固体支持体が含まれてよい。
a)miR−484の発現レベルを決定するためのヌクレオチドプライマーの対および検出試薬が含まれる、miR−484定量化キット、
b)miR−642の発現レベルを決定するためのヌクレオチドプライマーの対および検出試薬が含まれる、miR−642定量化キット、
c)miR−217の発現レベルを決定するためのヌクレオチドプライマーの対および検出試薬が含まれる、miR−217定量化キット、ならびに
d)miR−484、miR−642およびmiR−217の発現レベルを入力して卵巣がんのインビトロ診断のための方法を実施するために提供される、プログラム可能なオブジェクト。
[00316] アレイの調製およびスクリーニング
[00317] 本明細書において、miRNAアレイの調製および使用も提供され、それは複数のmiRNA分子または前駆体miRNA分子に完全に相補的もしくはほぼ相補的または同一であり支持体物質上に空間的に分離された構成で配置された核酸分子(プローブ)の整然とした(ordered)マクロアレイまたはマイクロアレイである。マクロアレイは典型的にはその上にプローブがスポットされたニトロセルロースまたはナイロンのシートである。マイクロアレイは核酸プローブをより高密度に、10,000種類に至るまでの核酸分子を典型的には1〜4平方センチメートルの領域中に収めることができるように配置する。マイクロアレイは、核酸分子、例えば遺伝子、オリゴヌクレオチド等を支持体上にスポットする、またはオリゴヌクレオチド配列を支持体上でその場で製作することにより製作することができる。スポットまたは製作される核酸分子は、平方センチメートルあたり約30種類に至るまで、またはより多く、例えば平方センチメートルあたり約100種類、もしくはさらには1000種類に至るまでの同一でない核酸分子の高密度マトリックスパターンで適用することができる。マイクロアレイは典型的には、フィルターアレイのニトロセルロースに基づく材料とは対照的に、コートされたガラスを固体支持体として用いる。miRNAに相補的な核酸試料の整然としたアレイを有することにより、それぞれの試料の位置を追跡し、元の試料に結びつけることができる。複数の別個の核酸プローブが固体支持体の表面と安定して結合している様々な異なるアレイ装置が当業者に既知である。アレイのための有用な支持体には、ナイロン、ガラスおよびシリコンが含まれる。そのアレイはいくつかの異なる方法で異なっていてよく、それには平均プローブ長、プローブの配列またはタイプ、プローブおよびアレイ表面の間の結合の性質、例えば共有結合性または非共有結合性等が含まれる。本明細書で記述された標識およびスクリーニング法ならびにアレイは、そのプローブがmiRNAを検出することを除いて、その有用性においてあらゆるパラメーターに関して限定されておらず;結果的に、方法および組成物は様々な異なるタイプのmiRNAアレイと共に用いられてよい。特定の態様において、そのmiR遺伝子産物は本明細書で記述されるmiRの1種類以上を含む。
[00319] そのマイクロアレイは、既知の、または予測されるmiRNA配列から得られたオリゴヌクレオチドプローブを含むことができる。そのアレイは、それぞれのmiRNAに関する異なるオリゴヌクレオチドプローブ、例えば活性な成熟配列を含有するオリゴヌクレオチドプローブおよびそのmiRNAの前駆体に特異的である別のオリゴヌクレオチドプローブを含有することができる。そのアレイは、対照、例えばヒトのオルソログと数塩基のみ異なる1種類以上の配列も含有していてよく、それはハイブリダイゼーションのストリンジェンシー条件に関する対照の役目を果たすことができる。ウイルスのmiRNAまたは生物情報学のツールから予測されるような推定上のmiRNAが含まれることも可能である。さらに、マイクロアレイ上の非特異的ハイブリダイゼーションに関する適切な対照が含まれることも可能である。
[00325] 本明細書において、患者のがんと関連する病態の評価のための方法も記述される。1態様において、卵巣がんのインビトロ診断のための方法は以下の工程を含む:
a)対象から試料を得て;
b)卵巣がんバイオマーカーとしての1種類以上のmiRNAおよび内部対照RNAの発現レベルを決定し;
c)卵巣がんバイオマーカーとしての1種類以上のmiRNAの相対的発現レベルを計算し;
d)1個以上の変数を用いることにより予測モデルを計算し、ここでその変数には卵巣バイオマーカーとしての1種類以上のmiRNAの相対的発現レベルおよび場合により1種類以上の卵巣がんの危険因子が含まれ;そして、
e)予測モデルにより疾患危険確率を計算し、ここでその対象はその疾患危険確率が0.5より大きい場合に卵巣と診断される。
a)対象から試料を得て、ここでその対象はその疾患を患っている人々およびその疾患を患っていない人々からなり;
b)その試料中の候補miRNAおよび内部対照RNAの発現レベルを決定し;
c)その候補miRNAの相対的発現レベルを計算し;
d)1個以上の変数を用いて予測モデルを計算し、ここでその変数には1種類以上の候補miRNAの相対的発現レベルおよび場合により1種類以上のその疾患の危険因子が含まれ;そして
e)予測モデルにより疾患危険確率、感受性および特異性を計算し、ここで最高の感受性および最高の特異性を有する1種類以上の候補miRNAがその疾患の診断用バイオマーカーとして選択される。特定の態様において、その危険因子は卵巣がんの危険因子である。特定の態様において、その1種類以上のmiRNAはmiR−484、miR−642およびmiR−217からなる群から選択される。
Claims (33)
- 対象において化学療法介入に抵抗性である卵巣がんを診断する方法であって、以下の工程:
a)対照発現レベルと比較した場合の、前記対象からの試料中のmiR−484、miR−642および/またはmiR−217の発現レベルを同定し、そして
b)前記対象が前記対照発現レベルと比較して低下したmiR−484、miR−642および/またはmiR−217の発現レベルを有する場合、前記対象において化学療法抵抗性卵巣がんがあると診断し、または
c)前記対象が前記対照発現レベルと比較して低下したmiR−484、miR−642および/またはmiR−217の発現レベルを有しない場合、前記対象において化学療法抵抗性卵巣がんではないと診断する;
を含む、前記方法。 - 工程a)がさらに、対照発現レベルと比較した場合の、miR−592、miR−302d、miR−491、miR−483−5p、miR−653、miR−181a、miR−671−3p、miR−19aおよび/またはmiR−744の発現レベルを同定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 工程a)がさらに、対照発現レベルと比較した場合の、miR−296−5pおよび/またはmiR−518eの発現レベルを同定することを含む、請求項1に記載の方法。
- miR−484、miR−642およびmiR−217の発現レベルを同定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法介入が、プラチナをベースにした薬物、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、Doxil(登録商標))、エトポシド(Vepesid(登録商標))、ビノレルビン(Navelbine(登録商標))、イクサベピロン(xabepilone)(Ixempra(登録商標))、エピテロン系薬物、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))および/またはフェノクソディオールの1種類以上を含む、請求項1に記載の方法。
- 工程a)が以下の工程:
1)前記試料からのmiR−484、miR−642および/またはmiR−217のRNAを逆転写して標的オリゴデオキシヌクレオチドのセットを用意し;
2)前記標的オリゴデオキシヌクレオチドをmiR−484、miR−642および/またはmiR−217 miRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイにハイブリダイズさせて試験試料に関するハイブリダイゼーションプロファイルを用意し;そして
3)工程(2)の前記プロファイルを対照と比較する;
を含む、請求項1に記載の方法。 - 工程3)が前記試料のハイブリダイゼーションプロファイルを対照試料から作成したハイブリダイゼーションプロファイルと比較することを含む、請求項6に記載の方法。
- 工程3)が前記試料のハイブリダイゼーションプロファイルを非がん性試料と関係するmiRレベルのデータベース、統計、または表と比較することを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記卵巣がんが漿液性上皮性卵巣癌である、請求項1に記載の方法。
- 対照と比較して低下したmiR−484の発現が化学療法抵抗性卵巣がんの診断を確証する、請求項1に記載の方法。
- ヒト対象が卵巣がんに関して悪い生存予後を有するかどうかを決定する方法であって、以下の工程:
a)前記ヒト対象からの卵巣組織の試料中のmiR遺伝子産物シグネチャーの発現レベルを測定し、前記miR遺伝子産物シグネチャーは以下のmiR遺伝子産物からなり:miR−484、miR−642および/またはmiR−217;そして
b)前記試料中の前記miR遺伝子産物の1種類以上の発現レベルが、がんを有しない卵巣組織の対照試料中の対応するmiR遺伝子産物の発現レベルと比較して低下していることを、前記ヒト対象が卵巣がんにより悪い生存予後を有することの指標として、前記ヒト対象の悪い生存予後を決定する;
を含む、前記方法。 - 工程(a)が以下の工程:
1)前記試料からのmiR−484、miR−642および/またはmiR−217のRNAを逆転写して標的オリゴデオキシヌクレオチドのセットを用意し;
2)前記標的オリゴデオキシヌクレオチドをmiR−484、miR−642および/またはmiR−217のmiRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイにハイブリダイズさせて試験試料に関するハイブリダイゼーションプロファイルを用意し;そして
3)工程(2)の前記プロファイルを対照と比較する;
を含む、請求項12に記載の方法。 - 前記対象の前記生存予後を決定する前記工程(b)で漿液性卵巣がんを他の卵巣がんと識別する、請求項11に記載の方法。
- 前記対象の前記生存予後を決定する前記工程(b)で化学療法介入に対する応答を予測する、請求項11に記載の方法。
- 前記miR−484、miR−642および/またはmiR−217がmiR−484、miR−642および/またはmiR−217に特異的である1種類以上のプローブにそれぞれハイブリダイズし、miR−484、miR−642および/またはmiR−217の前記発現レベルが前記対照試料と比較して低下していることが、化学療法介入に対する乏しい応答、ヒト患者における悪い生存の予後、および/または漿液性卵巣がんの存在の指標となる、請求項11に記載の方法。
- 対象が化学療法抵抗性卵巣がんであることを決定するための方法であって、以下の工程:
a)前記対象からの試料のmiRNA発現プロファイルを検出し、
b)前記試料の前記miRNA発現プロファイルを非がん性卵巣細胞を含む対照試料のmiRNA発現プロファイルと比較し、そして
c)前記miRNA発現プロファイルが前記試料中のhsa−miR−484、hsa−miR−642および/またはhsa−miR−217の1種類以上の発現レベルにおいて統計的に有意な変化を含む場合、化学療法抵抗性卵巣がんと判定する;
を含む、前記方法。 - 工程(c)における前記統計的に有意な変化がmiR−484の発現レベルの低下である、請求項16に記載の方法。
- 前記卵巣がんが漿液性上皮性卵巣がんを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記マイクロRNA発現プロファイルが少なくともhsa−miR−484、hsa−miR−642およびhsa−miR−217を含む、請求項16に記載の方法。
- 患者の病態の評価のための方法であって、以下の工程:
a)前記患者からの生物学的試料を用意し、
b)前記試料中の予め決められたmiRNAのシグネチャーの発現レベルを決定してmiRNA発現プロファイルを得て、前記予め決められたmiRNAのシグネチャーが少なくともhsa−miR−484、hsa−miR−642および/またはhsa−miR−217を含み、
c)工程(b)の前記発現レベルを卵巣がんが含まれる様々な疾患に特徴的な1又はそれより多くの参照miRNA発現プロファイルと比較し、そして
d)工程(c)の比較に基づいて前記患者の病態を評価する;
を含む、前記方法。 - 工程(c)における前記参照miRNA発現プロファイルがインターネットデータベース、集中型データベースまたは非集中型データベースの1以上で見付かるデータベースから得られる、請求項20に記載の方法。
- 工程(b)における決定が前記予め決められたmiRNAのセットの定性的、定量的または半定量的決定を含む、請求項20に記載の方法。
- 工程(b)における決定が核酸ハイブリダイゼーション、核酸増幅、ポリメラーゼ伸長、配列決定、質量分析、またはそれらのあらゆる組み合わせを含む、請求項20に記載の方法。
- 以下:
a)患者からの生物学的試料中の予め決められたmiRNAのシグネチャーを決定するための1種類以上のバイオマーカー、当該予め決められたmiRNAのシグネチャーはhsa−miR−484、hsa−miR−642および/またはhsa−miR−217の少なくとも1つを含む、および
b)卵巣がんが含まれる様々な疾患に特徴的な複数のmiRNA参照発現プロファイル;
を含む、患者の病態の評価のためのキット。 - 前記miRNA参照発現プロファイルがデータベース、例えばインターネットデータベース、集中型または非集中型データベース中に置かれている、請求項24に記載のキット。
- 患者において卵巣がんを診断するためのキットであって、以下:
a)少なくとも1種類の卵巣がん診断用バイオマーカーに特異的な1種類以上の検出物質を含む捕捉試薬、ここで少なくとも第1卵巣がんバイオマーカーはmiR−484バイオマーカーである
b)検出試薬、および
c)キットを用いて前記患者からの生物学的試料中のmiR−484診断用バイオマーカーの発現レベルが卵巣がんを有しない対照の対象における同じバイオマーカーの発現レベルよりも低い場合に患者が卵巣がんを有すると診断するための説明書;
を含む、前記キット。 - さらにmiR−642およびmiR−217バイオマーカーから選択される1種類以上の追加の卵巣がん診断用バイオマーカーが含まれる、請求項26に記載のキット。
- さらにhsa−miR−592、hsa−miR−484、hsa−miR−217、hsa−miR−642、hsa−miR−302d、hsa−miR−491、hsa−miR−483−5p、hsa−miR−653、hsa−miR−181a、hsa−miR−671−3p、hsa−miR−19aおよび/またはhsa−miR−744から選択される1種類以上の追加の卵巣がん診断用バイオマーカーが含まれる、請求項26に記載のキット。
- miR−484、miR−642およびmiR−217、および/またはそれらの相補物から選択されるmiRNAのセットの配列を含む、卵巣がんを診断するためのオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセット。
- 患者において卵巣がんを診断するための方法であって、以下の工程:
a)前記患者からの生物学的試料中の少なくとも1種類の診断用バイオマーカーの発現レベルを検出し、ここで少なくとも第1診断用バイオマーカーはmiR−484バイオマーカーであり、そして
b)前記患者の試料中の少なくともmiR−484診断用バイオマーカーの発現レベルが卵巣がんを有しない対照からの生物学的試料に由来する同じバイオマーカーの正常な発現レベルよりも低い場合に、前記患者を卵巣がんを有すると診断する;
を含む、前記方法。 - さらにmiR−642およびmiR−217バイオマーカーから選択される1種類以上の追加の卵巣がん診断用バイオマーカーの発現レベルを検出することが含まれる、請求項30に記載の方法。
- さらにhsa−miR−592、hsa−miR−484、hsa−miR−217、hsa−miR−642、hsa−miR−302d、hsa−miR−491、hsa−miR−483−5p、hsa−miR−653、hsa−miR−181a、hsa−miR−671−3p、hsa−miR−19aおよび/またはhsa−miR−744から選択される1種類以上の追加の卵巣がん診断用バイオマーカーの発現レベルを検出することが含まれる、請求項30に記載の方法。
- 以下の工程:
a)前記試料を得て、ここで前記試料は卵巣細胞を含み;
b)前記試料からのmiRNA発現プロファイル中の少なくとも1種類のmiRNAを増幅し;
d)前記試料の前記miRNA発現プロファイルを決定し;そして
e)前記試料の前記miRNA発現プロファイルをmiR−484、miR−642および/またはmiR−271を含む対照miRNAシグネチャーと比較し、
ここで前記試料の前記miRNA発現プロファイル内の前記対照miRNAシグネチャーの再現は、前記試料が化学療法処置に抵抗性の卵巣がん細胞を含むことを示す;
を含む、請求項31に記載の方法。
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