CN107759616B - 一种化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐或卤化物及其制备方法和用途：
Figure DDA0001088272380000011
其中A代表一个键、‑O‑、‑RX‑、‑N(RX)‑、‑C(O)‑、‑N(RX)C(O)‑、‑N(RX)C(O)O‑、‑C(O)N(RX)‑、‑N(RX)C(O)N(RX)‑、‑OC(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)O‑、‑OC(O)N(RX)‑、‑S(O)2‑、‑S(O)2N(RX)‑、‑OS(O)2N(RX)‑、‑N(RX)S(O)2‑、或‑OS(O)2O‑；RX是任选被C1‑C4烷氧羰基取代的C1‑C8烷基。

Description

一种化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种可用于药物支架的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
雷帕霉素是一种大环内酯类免疫抑制剂，通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。同时，也有研究显示雷帕霉素也可以用于阿尔茨海默症。
近年来，雷帕霉素也在冠脉药物支架领域有着广泛的应用，其通过作用于体内的mTOR，阻断细胞因子和生长因子活化，从而抑制细胞的增殖和克隆扩增，阻滞细胞周期G1期的活化，从而对抗支架植入后再狭窄的发生。
雷帕霉素的结构如式Ⅷ所示，其中左边标识位置的部分(即C9-C21的部分)在体内与FKBP12结合，右边标识位置的部分(即C1-C7加上C29-C34的部分)与mTOR结合，是抑制平滑肌增生的主要有效部位：
Figure GDA0002617748260000011
。
随着药物技术的发展，一系列的雷帕霉素衍生物被开发并应用于药物支架，其在结构上的改造均位于雷帕霉素43位碳，如：这些化合物应用于药物支架，虽然在临床上对抗支架植入病人病变处的再狭窄取得了显著的临床效果，但是针对糖尿病人这个群体，其再狭窄率始终大大高于非糖尿病人。
本领域迫切需要提供一类可有效对抗支架植入糖尿病人病变处再狭窄的化合物。
发明内容
发明旨在提供一类可有效对抗支架植入糖尿病人病变处再狭窄的化合物及其制备方法和用途。
在本发明的第一方面，提供了一类具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐或卤化物：
Figure GDA0002617748260000021
其中A代表一个键或以下基团中的一种：-O-、-RX-、-N(RX)-、-C(O)-、-N(RX)C(O)-、-N(RX)C(O)O-、-C(O)N(RX)-、-N(RX)C(O)N(RX)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RX)-、-S(O)2-、-S(O)2N(RX)-、-OS(O)2N(RX)-、-N(RX)S(O)2-、或-OS(O)2O-；
RX是任选被C1-C4烷氧羰基取代的C1-C8烷基。
在另一优选例中，所述化合物的结构如式Ⅱ所示：
Figure GDA0002617748260000031
在另一优选例中，上述化合物中A的结构选自-O-、-CO-、-CONCH3-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2OCH2-、或-OS(O)2O-。
在另一优选例中，所述的卤化物选自氟化物、氯化物或溴化物；更优选的卤化物为氯化物。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)将碘甲烷和/或苄基氯与结构如式Ⅲ所示的化合物的混合物溶解于有机溶剂中得到溶液1；
Figure GDA0002617748260000032
(2)将溶液1与结构如式IV所示的化合物混合，得到溶液2；
Figure GDA0002617748260000041
其中B代表-CH3、-OH、-RX、-N(RX)、-CHO、-N(RX)CHO、-N(RX)COOH、-C(O)N(RX)、-N(RX)C(O)N(RX)、-OCOH、-COOH、-OCOOH、-OC(O)N(RX)、-S(O)2H、-S(O)2N(RX)、-OS(O)2N(RX)、-N(RX)S(O)2H、或-OS(O)2OH；
RX是任选被C1-C4烷氧羰基取代的C1-C8烷基；
(3)将所述溶液2在25-95℃加热1小时-2周，得到反应混合物；加热温度优选为30-65℃；更优选为35-55℃；加热时间优选为2-7天；更优选为3-5天；
(4)从所述反应混合物中分离得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
在另一优选例中，所述B选自-OH、-COH、-CONCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、或-OS(O)2OH。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自：丙酮、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、甲醇、***或石油醚。
在本发明的第三方面，提供了一种组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的如上所述的本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐或卤化物。
在本发明的第四方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐或卤化物在制备抑制细胞增殖和克隆扩增的药物中的应用。
在本发明的第五方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐或卤化物在制备介入医疗器械中的应用；所述介入医疗器械选自冠状动脉血管支架、颅内血管支架、外周血管支架、术中支架、心脏瓣膜支架、胆道支架、食道支架、肠道支架、胰管支架、尿道支架或气管支架。
在本发明的第六方面，提供了一种介入医疗器械，所述介入医疗器械包括含有如上所述的本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐或卤化物的药物释放结构；所述介入医疗器械选自冠状动脉血管支架、颅内血管支架、外周血管支架、术中支架、心脏瓣膜支架、胆道支架、食道支架、肠道支架、胰管支架、尿道支架或气管支架。
在本发明的第七方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐或卤化物在制备抑制糖尿病患者中的血管再狭窄的药物中的应用。
据此，本发明提供了一类可有效对抗支架植入糖尿病人病变处再狭窄的化合物。
具体实施方式
关于雷帕霉素43位碳的结构改造，发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现通过引入一新的结构而获得的结构如式Ⅰ所示的化合物对于糖尿病人群体对抗其病变处支架植入造成的再狭窄有显著的效果。
化合物
如本文所述化合物，可抑制细胞的增殖和克隆扩增。在一方面，本文所述化合物是雷帕霉素的衍生物。更具体的，本文所述的是对雷帕霉素43位碳进行结构改造的衍生物。
在本发明的一方面，提供了一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或卤化物：
Figure GDA0002617748260000061
其中，A是一个键、-O-、-RX-、-N(RX)-、-C(O)-、-N(RX)C(O)-、-N(RX)C(O)O-、-C(O)N(RX)-、-N(RX)C(O)N(RX)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RX)-、-S(O)2-、-S(O)2N(RX)-、-OS(O)2N(RX)-、-N(RX)S(O)2-、或-OS(O)2O-；
RX是任选被C1-C4烷氧羰基取代的C1-C8烷基。
如式Ⅰ中“*”所示的C，可以形成顺反异构体。
较佳地，式Ⅰ所示的化合物具有下述如式Ⅱ所示的结构：
Figure GDA0002617748260000062
。
在本发明的一些优选实施例中，其中A的结构为：-O-、-CO-、-CONCH3-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2OCH2-或-OS(O)2O-。
在某个具体实施例中，本发明的化合物按照药学上可接受的酸的加成盐(一种药学上可接受的盐)来制备，通过化合物的自由碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，包括但不限于无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，偏磷酸等；有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊基丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，羟基丁二酸，马来酸，反丁烯二酸，对甲苯磺酸，酒石酸，三氟乙酸，枸橼酸，苯甲酸，3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，芳磺酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，硫酸十二烷基酯，葡糖酸，谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸和己二烯二酸。
“本发明化合物”、“本发明的化合物”或“本发明提供的化合物”可互换使用，都是指结构如式Ⅰ所示的化合物。
“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过本发明的化合物与酸反应获得，如硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等。
应理解药学上可接受的盐的参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受的溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。本发明化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。
术语“药学上可接受的卤化物”指一种化合物的存在形式，药学上可接受的卤化物是通过本发明的化合物与氟化氢、盐酸、氢溴酸等，分别形成其氟化物、氯化物和溴化物，以其氯化物为例，其结构如式Ⅴ所示：
Figure GDA0002617748260000081
。
在其他具体实施例中，本发明化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，本发明化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射线衍射图，红外光谱，熔点，密度，硬度，晶型，光和电的性质，稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。
化合物的合成
本发明还提供了结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法。具体地，
第一步，将碘甲烷和/或苄基氯与结构如式Ⅲ所示的化合物溶解于有机溶剂中，得到溶液1；
第二步，将结构如式Ⅳ所示的化合物与溶液1混合，得到溶液2；
第三步，将溶液2加热一段时间获得反应混合物；
第四步，从反应混合物中分离得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
上述第一步中，所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、甲醇、***或石油醚。
碘甲烷和/或苄基氯影响反应速率，一般情况下优选碘甲烷和/或苄基氯与结构如式Ⅲ所示的化合物之间的比例为1：1-1:30,最优选1：5-1：10。
一般情况下，碘甲烷和/或苄基氯与结构如式Ⅲ所示的化合物的混合物与溶剂的比例关系为：每1g混合物溶解于25-100ml溶剂中，以得到较高的溶解效率。
上述第二步中，结构如式Ⅳ所示的化合物中B代表-CH3、-OH、-RX、-N(RX)、-CHO、-N(RX)CHO、-N(RX)COOH、-C(O)N(RX)、-N(RX)C(O)N(RX)、-OCOH、-COOH、-OCOOH、-OC(O)N(RX)、-S(O)2H、-S(O)2N(RX)、-OS(O)2N(RX)、-N(RX)S(O)2H、或-OS(O)2OH；
RX是任选被C1-C4烷氧羰基取代的C1-C8烷基；
在本发明的一些优选实施例中，B选自-OH、-COH、-CONCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3或-OS(O)2OH。
上述第三步中加热温度与时间之间是一种联动的关系，一般而言，加热温度高所需的时间便短，反之亦然。
在本发明的一种实施方式中，上述第三步中是将溶液2放置于反应瓶中在25-95℃加热1小时-2周获得反应混合物。
在本发明的一种优选例中，加热温度可以为30-65℃，更优选为35-55℃；加热时间可以为2-7天，更优选3-5天。
在本发明的一种实施方式中，上述第四步是将获得的反应混合物进行降温，使结构如式Ⅰ所示的化合物析出。
在本发明的一种优选实施方式中，可降温至室温后用饱和盐水洗涤后进行减压干燥。
在本发明的另一种优选实施方式中，可降温至室温后进行冰浴使结构如式Ⅰ所示的化合物析出。
术语
本发明涉及的化合物及其结构如下表所示：
Figure GDA0002617748260000101
Figure GDA0002617748260000111
Figure GDA0002617748260000121
Figure GDA0002617748260000131
Figure GDA0002617748260000141
如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、糖化学、生物化学和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
“烷基”指脂肪烃碳氢基团。烷基部分可以是饱和的烷基(指不含有任何不饱和单元，如碳-碳双键或碳-碳三键)或烷基部分可以是不饱和烷基(指至少含有一个不饱和单元)。烷基部分，不管饱和还是不饱和，可以是支链或直链。
“烷基”片断(moiety)可以有1到8个碳原子(只要在这里出现，一个数字范围如“1到8”指在给出范围中的每个整数，如“1到8个碳原子”指可以含有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等直到包含8个碳原子的烷基，虽然目前的定义在没有指定数字范围的情况下，也包含了术语“烷基”的出现)。本文所述的化合物的烷基可以被指定为“C1-C8烷基”或类似的指定。举例说明“C1-C8烷基”指在烷基链中有一个，两个，三个，四个，五个，六个，七个或八个碳原子。典型的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基异丙基，丁基异丁基，叔丁基，戊基，己基，庚烷，辛烷等。
术语“烷氧羰基”指具有通式烷基-O-C＝O的化合物，其中烷基如本文中定义。
术语“键”或“单键”指两个原子间或两个片断间(当通过键来连接的原子被认为是大结构的一部分时)的化学键。一方面，当本文所述的基团是一个键时，缺少参考基团，允许在剩余的确定基团间形成一个键。
在某些具体实施例中，所述化合物具有一个或多个立构中心，且每个中心以R或S型独立存在。在此提到的化合物包括所有非对映体形，对映体形，差向构体形和它们的适当混合物。立体异构体可通过如手性色谱柱对立体异构体分离的方法得到。
术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。
“一有效量(an effective amount)”一词意将对于治疗疾病的目的。
“化合物(compound)”、“组合物(composition)”、“药剂(agent)”、“药物(medicineor medicament)”或“医药品(medicine or medicament)”等词在此可交替使用，且都是指当施用于一个体(人类或动物)时，能够透过局部和/或全身性作用而诱发所亟求的药学和/或生理反应的一种化合物或组合物。
“施用(administered、administering或、administration)”一词在此是指直接施用所述的化合物或组合物，或施用活性化合物的前驱药(prodrug)、衍生物(derivative)、或类似物(analog)等，而可在施用个体体内形成该活性化合物的一相当用量者。
本文中交替使用“个体(subject)”或“患者(patient)”等词，其是指可接受所述化合物和/或方法治疗的动物(包括人类)。“个体”或“患者”在此涵盖了雄性与雌性两种性别，除非另有具体说明。因此“个体”或“患者”包含任何哺乳类动物，包括，但不限于，人类、非人类的灵长类，如哺乳动物、狗、猫、马、羊、猪、牛等，其可因利用所述化合物进行治疗而获益。适合接受本发明化合物和/或方法治疗的动物较佳为人类。一般来说，“患者”一词及“个体”一词在本文中可彼此交替使用。
除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解与惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。
治疗用途
本发明的化合物可抑制细胞的增生和克隆扩增。在另一具体实施例中，所描述的化合物能够在使用介入医疗器械，例如但不限于支架时，防止或减少再狭窄的发生。在另一具体实施例中，所描述的化合物能够防止或减少糖尿病人使用支架时发生的再狭窄问题。
本发明中化合物的用途为制备抑制细胞增殖和克隆扩增的药物制剂，包括：直接使用化合物或使用在制备过程中获得的任一成分；用于体外筛选实验中，用来筛选验证用于抑制细胞的增生和克隆扩增的成分。在另一具体实施例中，本发明中化合物的用途为制备抑制糖尿病患者中的血管再狭窄的药物。
在一些实施例中，所述方法为使介入医疗器械包括含有本发明的化合物的药物释放结构。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示的新结构化合物；
2、本发明提供的化合物相比于雷帕霉素在糖尿病动物模型中对于抑制内膜增生的效果具有更高的选择性。这提示该化合物用于临床的糖尿病人可能会降低其支架植入后的再狭窄率。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下述实施例中使用的LY294002是结构如式Ⅲ所示的化合物。
实施例1
制备化合物1
Figure GDA0002617748260000171
(1)将2g LY294002和0.1g碘甲烷混合溶解在乙酸正丙酯中；
(2)向上述溶液中加入10g雷帕霉素；
(3)将第(2)步获得的溶液置于反应瓶中75℃加热4d；
(4)反应完成后，停止加热放置至室温，用饱和盐水溶液洗涤，减压干燥，得到粉状物质为化合物1。
产物(化合物1)用LCMS证实，新峰Rf＝4.708,M+＝1220。
实施例2
制备化合物2
Figure GDA0002617748260000181
(1)将2g LY294002和0.15g苄基氯混合溶解在乙腈中；
(2)向上述溶液中加入12g结构如式Ⅵ所示的化合物；
Figure GDA0002617748260000191
；
(3)将第(2)步得到的溶液置于反应瓶中35℃加热12d；
(4)反应完成后，停止加热放置至室温，冰浴，得到析出物为化合物2。产物(化合物2)用LCMS证实，新峰Rf＝4.992,M+＝1232。
实施例3
制备化合物3
Figure GDA0002617748260000201
(1)将5g LY294002和0.1g苄基氯混合溶解在乙腈中；
(2)向上述溶液中加入10g结构如式Ⅶ所示的化合物；
Figure GDA0002617748260000202
(3)将第(2)步获得的溶液置于反应瓶中90℃加热24h；
(4)反应完成后，停止加热放置至室温，冰浴，得到析出物为化合物3。
产物(化合物3)用LCMS证实，新峰Rf＝4.554,M+＝1261。
实施例4
效果实验
动物实验：
A.研究对象：选择巴马小型猪，雄性，月龄1-2月，以诱导饲料配方喂养5个月。诱导饲料配方为：蔗糖30％，牛油15％，胆固醇3％，大豆饼17％，鱼粉5％,玉米20％，小麦次粉5％，捣米糠5％。选择出现高血糖症、高胰岛素血症，并观察到微蛋白尿、尿糖和肾炎等早期糖尿肾病表现的猪作为实验对象。
B.实验样品制备与实验分组
将雷帕霉素以及实施例1-3获得的化合物1-3分别载于裸支架表面，制备形成含有不同药物的载药支架，含药剂量均为140ug/cm2。将不同支架植入不同组的动物内，形成如下4组：
1、雷帕霉素支架组：动物植入含有雷帕霉素的支架
2、化合物1支架组：动物植入含有化合物1的支架
3、化合物2支架组：动物植入含有化合物2的支架
4、化合物3支架组：动物植入含有化合物3的支架
C.支架植入术
术前3日开始每天喂服阿司匹林和氯吡格雷。术前麻醉动物，使其仰卧固定于手术台，建立静脉通路，气管插管及呼吸机辅助呼吸。冠脉造影局部消毒后，穿刺右股动脉，经穿刺针送入导引导丝，沿导丝送入6F股动脉鞘，经鞘管给以肝素150Ukg。经鞘管送入6F右冠指引导管分别行左右冠脉造影。靶血管选择尽量避开大的血管分支。在体外用压力泵充盈球囊释放支架，待支架完全贴壁并造成损伤后撤出球囊。术后复查造影。撤出导管，拔出股动脉鞘，术区局部加压止血。猪清醒后送回笼中继续喂养。
D.实验结果
支架植入后，持续饲养45d。45d后考察损伤部位血管内膜增生情况，测定支架植入出血管内膜(intima)和中膜厚度(media)计算其比值(I/M ratio)，结果见下表。
编号 实验组 I/M
1 雷帕霉素支架组 0.472±0.231
2 化合物1支架组 0.295±0.115
3 化合物2支架组 0.340±0.127
4 化合物3支架组 0.360±0.145
结果表明，本发明实施例1-3得到的化合物1-3比雷帕霉素都具有更强的抑制细胞的增殖和克隆扩增的能力，带来更好的抑制内膜增生的效果；且相对于中膜而言，对内膜的抑制具有更高的选择性。
上述实验对象所采用的是诱导早期糖尿肾病表现的猪，从实验结果可见，本发明的化合物在对抗支架植入的糖尿病患者的病变处再狭窄方面可能具有更优异的效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (15)

1.一类具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002617748250000011
其中A代表-O-、-C(O)-、或-C(O)N(CH3)-。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构如式Ⅱ所示：
Figure FDA0002617748250000012
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为卤化物，所述卤化物选自氟化物、氯化物或溴化物。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的卤化物为氯化物；
Figure FDA0002617748250000021
5.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将碘甲烷和/或苄基氯与结构如式Ⅲ所示的化合物的混合物溶解于有机溶剂中得到溶液1；
Figure FDA0002617748250000022
(2)将溶液1与结构如式IV所示的化合物混合，得到溶液2；
Figure FDA0002617748250000031
其中B代表-OH、-COOH、或-C(O)NH(CH3)；
(3)将所述溶液2在25-95℃加热1小时-2周，得到反应混合物；
(4)从所述反应混合物中分离得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度为30-65℃。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度为35-55℃。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述加热时间为2-7天。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述加热时间为3-5天。
10.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：丙酮、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、甲醇、***或石油醚。
11.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制细胞增殖和克隆扩增的药物中的应用。
13.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备介入医疗器械中的应用；所述介入医疗器械选自冠状动脉血管支架、颅内血管支架、外周血管支架、术中支架、心脏瓣膜支架、胆道支架、食道支架、肠道支架、胰管支架、尿道支架或气管支架。
14.一种介入医疗器械，其特征在于，所述介入医疗器械包括含有如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物释放结构；所述介入医疗器械选自冠状动脉血管支架、颅内血管支架、外周血管支架、术中支架、心脏瓣膜支架、胆道支架、食道支架、肠道支架、胰管支架、尿道支架或气管支架。
15.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制糖尿病患者中的血管再狭窄的药物中的应用。
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