CN113583036A - 一种化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：(1)使结构如式Ⅱ所示的化合物与丙烯腈反应得到结构如式Ⅲ所示的化合物；(2)使结构如式Ⅲ所示的化合物与溴丙烯反应得到结构如式Ⅳ所示的化合物；(3)使结构如式Ⅳ所示的化合物经氧化得到结构如式Ⅴ所示的化合物；(4)使结构如式Ⅴ所示的化合物经羟基保护得到结构如式Ⅵ所示的化合物；(5)使结构如式Ⅵ所示的化合物经还原得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种TEG linker的制备方法。
背景技术
TEG linker分子是一个重要的中间体，但缺乏有效的合成方法。有文献报道以三甘醇或五甘醇为原料进行合成，经6步反应，总收率只有5％左右(Jyoti Chattopadhyaya,Helvetica Chimica Acta,1999,82,2186-2200)。WO 2007106907公开了一种类似的短链linker的合成方法，该方法以丙酮缩甘油为原料，经6步反应得到最终产物，但原子经济性较低。
因此，本领域迫切需要提供一种工艺路线短，操作方便，成本低，具有实用价值的TEG linker的合成方法。
发明内容
本发明旨在提供一种TEG linker的制备方法。
本发明提供一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)使结构如式Ⅱ所示的化合物与丙烯腈反应得到结构如式Ⅲ所示的化合物；
(2)使结构如式Ⅲ所示的化合物与溴丙烯反应得到结构如式Ⅳ所示的化合物；
(3)使结构如式Ⅳ所示的化合物经氧化得到结构如式Ⅴ所示的化合物；
(4)使结构如式Ⅴ所示的化合物经羟基保护得到结构如式Ⅵ所示的化合物；和
(5)使结构如式Ⅵ所示的化合物经还原得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
在另一实施方式中，步骤(1)的反应温度为0-30℃；优选20-25℃。
在另一实施方式中，步骤(1)中结构如式Ⅱ所示的化合物与丙烯腈的摩尔比为2.5-4:1；优选3.0-3.5:1。
在另一实施方式中，步骤(2)的反应温度为0-30℃；优选10-20℃。
在另一实施方式中，步骤(2)中结构如式Ⅲ所示的化合物、溴丙烯和碱的摩尔比为1:1.1-2.0:2.0-4.0；优选1:1.5-1.8:2.5-3.0。
在另一实施方式中，步骤(3)的反应溶剂为含水有机溶剂，所述有机溶剂与水的体积比为1:0.5-2；优选1:1-1.5。
在另一实施方式中，所述有机溶剂选自下述的一种或两种以上：丙酮、乙醇、四氢呋喃和乙腈；优选丙酮和/或乙腈。
在另一实施方式中，步骤(3)中结构如式Ⅳ所示的化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2；优选1:1.2-1.5。
在另一实施方式中，步骤(3)在pH 10-12下进行。
在另一实施方式中，步骤(4)的反应温度为0-25℃；优选5-10℃。
在另一实施方式中，步骤(5)的反应温度为25-50℃；优选35-40℃。
在另一实施方式中，步骤(5)中使用雷尼镍(Raney Ni)为催化剂。
在另一实施方式中，结构如式Ⅵ所示的化合物与雷尼镍的重量比为1:0.05-0.2；优选1:0.1-0.15。
在另一实施方式中，步骤(2)得到的结构如式Ⅳ所示的化合物及步骤(4)得到的结构如式Ⅵ所示的化合物的粗品分别直接用于步骤(3)和步骤(5)。
据此，本发明提供一种工艺路线短，操作方便，成本低，具有实用价值的TEGlinker的合成方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，提供了一种成本低、操作简便和适合放大的TEGlinker的制备方法。
本发明中涉及的主要化合物及其编号：
其中DMTr代表4,4'-双甲氧基三苯甲基，Tr代表三苯基甲基，MMTr代表对甲氧基三苯甲基，TBDMS代表叔丁基二甲基硅基，TBDPS代表叔丁基二苯基硅基
如本发明所用，“结构如式Ⅰ所示的化合物”和“化合物1”可以互换使用，都是指上述表中编号为Ⅰ或1的结构的化合物。以此类推。
具体地，本发明提供一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
第一步，使含有结构如式Ⅱ所示的化合物、反应溶剂和丙烯腈的反应液混合、反应得到结构如式Ⅲ所示的化合物；
第二步，使含有结构如式Ⅲ所示的化合物、反应溶剂和溴丙烯的反应液混合、反应得到结构如式Ⅳ所示的化合物；
第三步，使含有结构如式Ⅳ所示的化合物、反应溶剂和氧化剂的反应液混合、反应得到结构如式Ⅴ所示的化合物；
第四步，使含有结构如式Ⅴ所示的化合物、反应溶剂和羟基保护剂的反应液混合、反应得到结构如式Ⅵ所示的化合物；
第五步，使含有结构如式Ⅵ所示的化合物、反应溶剂和催化剂的反应液混合、反应得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
上述第一步中可使用的反应溶剂(反应介质)包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上的混合。
上述第一步中的反应在0-30℃下进行，优选反应温度为20-25℃。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步中结构如式Ⅱ所示的化合物与丙烯腈的摩尔比为2.5-4:1，优选为3.0-3.5:1。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步在得到结构如式Ⅲ所示的化合物的粗品后使用柱层析进行纯化，洗脱溶剂包括但不限于，1/10-1/5的乙酸乙酯/正庚烷、1/20-1/5的二氯甲烷/正庚烷、1/100-1/20的二氯甲烷/乙醇。
在本发明的一个实施例中，上述第一步在将结构如式Ⅱ所示的化合物和反应溶剂(反应介质)混合后加入碱性溶液，然后再加入丙烯腈，混合后反应，得到结构如式Ⅲ所示的化合物；整个过程在0-30℃下进行(优选20-25℃)；所述碱性溶液包括但不限于，25-35％氢氧化钠溶液、25-35％氢氧化钾溶液、25-35％碳酸钠溶液、25-35％碳酸钾溶液、25-35％碳酸铯溶液。
上述第二步中可使用的反应溶剂(反应介质)包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上的混合。
上述第二步中的反应在0-30℃下进行，优选反应温度为10-20℃。
在本发明的一种实施方式中，上述第二步的反应溶液中还含有碱，所述碱包括但不限于，钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾；所述结构如式Ⅲ所示的化合物、溴丙烯和碱的摩尔比为1:1.1-2.0:2.0-4.0，优选为1:1.5-1.8:2.5-3.0。
在本发明的一种实施方式中，上述第二步得到的结构如式Ⅳ所示的化合物的粗品不进行纯化，而是直接用于第三步。
在本发明的一个实施例中，上述第二步中将结构如式Ⅲ所示的化合物和反应溶剂(反应介质)混合后在8-12℃加入碱，然后加入溴丙烯并在10-20℃进行反应，得到结构如式Ⅳ所示的化合物的粗品，并直接用于第三步。
上述第三步中可使用的反应溶剂(反应介质)为含水有机溶剂，所述有机溶剂可以是丙酮、乙醇、四氢呋喃和乙腈的一种或两种以上，优选丙酮或乙腈；所述有机溶剂与水的体积比为1:0.5-2，优选为1:1-1.5。
上述第三步中的反应在0-15℃下进行，优选反应温度为5-10℃。
可用于上述第三步中的氧化剂包括高锰酸钾、四氧化锇、碘与湿羧酸银；在本发明的一种实施方式中，使用以溶液的总重量计浓度为1-5w/w％的高锰酸钾溶液。
在本发明的一种实施方式中，上述第三步中结构如式Ⅳ所示的化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2，优选为1:1.2-1.5。
在本发明的一种实施方式中，上述第三步的反应液pH在10-12，优选为pH 12。
在本发明的一种实施方式中，上述第三步在得到结构如式Ⅴ所示的化合物的粗品后使用柱层析进行纯化，洗脱溶剂包括但不限于，1/150-1/80的甲醇/二氯甲烷、1/150-1/60的乙醇/二氯甲烷、1/100-1/50的丙酮/二氯甲烷。
在本发明的一个实施例中，上述第三步将第二步得到的结构如式Ⅳ所示的化合物的粗品和含水有机溶剂混合后调节pH为10-12并使温度在3-7℃，然后加入氧化剂并在5-10℃进行反应，得到结构如式Ⅴ所示的化合物。
上述第四步中可使用的反应溶剂(反应介质)包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或两种以上的混合。
上述第四步中的反应在0-25℃下进行，优选反应温度为5-10℃。
上述第四步中可以作为羟基保护剂的包括但不限于，DMTrCl、TrCl、MMTrCl、TBDMSCl、TBDPSCl。
在本发明的一种实施方式中，上述第四步的反应液中还含有缚酸剂；所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种或两种以上的混合。
在本发明的一种实施方式中，上述第四步中结构如式Ⅴ所示的化合物、羟基保护剂和缚酸剂的摩尔比为1:0.9-1.2:2.5-4，优选为1:1.0-1.1:3.0-3.5。
在本发明的一种实施方式中，上述第四步得到的结构如式Ⅵ所示的化合物的粗品不进行纯化，而是直接用于第五步。
在本发明的一个实施例中，上述第四步中将结构如式Ⅴ所示的化合物和反应溶剂(反应介质)混合后加入缚酸剂，在3-7℃分批加入羟基保护剂，例如但不限于分3-5批加入，每批间隔20-30分钟等，然后在3-12℃进行反应，得到结构如式Ⅵ所示的化合物的粗品直接用于第五步。
上述第五步中可使用的反应溶剂(反应介质)包括但不限于，氨水与乙醇的混合溶剂、氨水与甲醇的混合溶剂、氨水与异丙醇的混合溶剂；在本发明的一种实施方式中，氨水与醇的体积比为1:1-3，优选为1:2。
上述第五步中的反应在25-50℃下进行，优选为35-40℃。
可用于上述第五步的催化剂包括但不限于，雷尼镍(Raney Ni)、钯碳，优选雷尼镍(Raney Ni)。上述第五步以氢气为还原剂。
在本发明的一种实施方式中，上述第五步中结构如式Ⅵ所示的化合物和催化剂(Raney Ni)的重量比为1:0.05-0.2，优选为1:0.1-0.15；反应氢气压力为0.3-1Mpa，优选为0.6-0.7Mpa。
在本发明的一种实施方式中，上述第五步在得到结构如式Ⅰ所示的化合物的粗品后使用柱层析进行纯化，洗脱溶剂包括但不限于，1/50-1/20的甲醇/二氯甲烷、1/50-1/10的丙酮/二氯甲烷。
在本发明的一个实施例中，该柱层析时的温度控制在10±3℃左右。
在本发明的一个实施例中，上述第五步将第四步得到的结构如式Ⅵ所示的化合物的粗品、反应溶剂(反应介质)和催化剂混合后，氮气、氢气各置换2-4次后，维持氢气压力为0.3-1Mpa(优选0.6-0.7Mpa)，在25-50℃(优选35-40℃)进行反应，得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
在本发明的一种实施方式中，上述第五步使用雷尼镍(Raney Ni)为催化剂，反应结束后直接压滤，催化剂在滤饼中，滤饼可以再循环套用，产品在滤液中，浓缩干纯化即可得到产品。而其他还原方法要么废固多，要么后处理繁琐。
本文描述和公开的理论或机制，无论是对或错，均不应以任何方式限制本发明的范围，即本发明内容可以在不为任何特定的理论或机制所限制的情况下实施。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征，如数值、数量、含量与浓度仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值(包括整数与分数)。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，只要这些特征的组合不存在矛盾，所有可能的组合都应当认为是本说明书记载的范围。说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：本发明提供的方法中柱层析步骤少、原料便宜，还原氰基所用Raney Ni后处理简便，可循环利用，适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量(克)。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
化合物3的制备
2L反应瓶中加入三甘醇(300g，2mol，3.5eq.)和四氢呋喃(1.5L)，在20-25℃下向其中滴加30％氢氧化钠溶液(76.2g，0.57mol，1eq.)，滴完在20-25℃下搅拌1小时。接着向其中加入丙烯腈(30.2g，0.57mol，1eq.)。反应液在20-25℃下搅拌16小时。反应结束后，用6N HCl将反应液调成中性，加入1L水，再用1L乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去有机溶剂得到粗产物。粗产物经柱层析进一步纯化得到53.2g无色油状化合物3，摩尔收率45.95％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.53(t,J＝6.3Hz,1H),3.45-3.63(m,12H),3.41(t,J＝6.5Hz,2H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例2
化合物4的制备
500mL反应瓶中加入化合物3(53.2g，0.26mol，1eq.)和四氢呋喃(260mL)，降温至10℃左右，分批加入钠氢(31.2g，0.78mol，3eq.)，加完后在10℃左右搅拌1小时。接着向其中加入溴丙烯(56.8g，0.47mol，1.8eq.)。反应液10-20℃下搅拌6小时。反应结束后，向反应液中慢慢滴加200mL水。再用200mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去有机溶剂得到66g化合物4的粗产物。粗产物不经纯化直接用于下一步。质谱：MS(ESI)m/z:244.2(M+H+)。
实施例3
化合物5的制备
3L反应瓶中加入化合物4的粗产物(66g，0.26mol，1eq.)、丙酮(160mL)和水(160mL)，加少量氢氧化钠调节溶液pH至12左右，降温至5℃左右。
向其中滴加2.5％高锰酸钾水溶液(1972g，0.31mol，1.2eq.)。加完后在5-10℃继续搅拌反应1小时。反应结束后，过滤除去生成的固体，滤液减压浓缩干，再用无水乙醇(1L)带干两次，得到粗产物。粗产物经柱层析进一步纯化得到36.9g淡黄色油状化合物5，摩尔收率51.24％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.60(d,J＝4.5Hz,1H),4.46(t,J＝6.6Hz,1H),3.64(t,J＝6.6Hz,2H),3.27-3.57(m,17H),2.67(t,J＝6.5Hz,2H)。
实施例4
化合物6的制备
500mL反应瓶中加入化合物5(36.9g，0.13mol，1eq.)和二氯甲烷(370mL)，室温搅拌溶解，加入吡啶(31.5g，0.4mol，3eq.)，降温至5℃左右，向反应液中加入DMTrCl(49.6g，0.15mol，平均分四次加入，每次间隔20-30分钟)。加完后在5-10℃继续搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液中加入乙醇(50mL)，室温搅拌1小时。然后依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤反应液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去有机溶剂得到79.2g橘黄色化合物6的粗产物。粗产物不经纯化直接用于下一步。质谱：MS(ESI)m/z:580.3(M+H+)。
实施例5
化合物6的制备
500mL反应瓶中加入化合物5(36.9g，0.13mol，1eq.)和二氯甲烷(370mL)，室温搅拌溶解，加入咪唑(14.16g，0.21mol，1.6eq.)，向反应液中加入TBDMSCl(29.39g，0.195mol，1.5eq.)。加完后在25℃继续搅拌反应6小时。反应结束后，向反应液中加入水(300mL)淬灭。静置分层，有机相再用饱和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去有机溶剂得到55g淡黄色化合物6的粗产物。粗产物不经纯化直接用于下一步。质谱：MS(ESI)m/z:392.3(M+H+)。
实施例6
化合物1的制备
1L高压釜中加入化合物6的粗产物(79.2g，0.13mol，1eq.)、乙醇(300mL)、氨水(150mL)和Raney Ni(8g)，氮气置换3次，氢气再置换3次后，维持氢气压力在0.6Mpa，升温至35-40℃反应6小时。反应结束后，压滤，并用乙醇(30mL)淋洗滤饼。合并滤液与淋洗液，滤液减压浓缩干，再用无水乙醇(200mL)带干两次，得到粗产物。粗产物经柱层析进一步纯化得到71.6g淡黄色油状化合物1，摩尔收率92.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.26-7.32(m,6H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,4H),3.76-3.79(m,1H),3.74(s,6H),3.35-3.49(m,19H),2.95(d,J＝5.5Hz,2H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H),1.53-1.58(m,2H)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (14)
1.一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)使结构如式Ⅱ所示的化合物与丙烯腈反应得到结构如式Ⅲ所示的化合物；
(2)使结构如式Ⅲ所示的化合物与溴丙烯反应得到结构如式Ⅳ所示的化合物；
(3)使结构如式Ⅳ所示的化合物经氧化得到结构如式Ⅴ所示的化合物；
(4)使结构如式Ⅴ所示的化合物经羟基保护得到结构如式Ⅵ所示的化合物；
(5)使结构如式Ⅵ所示的化合物经还原得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为0-30℃；优选20-25℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中结构如式Ⅱ所示的化合物与丙烯腈的摩尔比为2.5-4:1；优选为3.0-3.5:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为0-30℃；优选10-20℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中结构如式Ⅲ所示的化合物、溴丙烯和碱的摩尔比为1:1.1-2.0:2.0-4.0；优选为1:1.5-1.8:2.5-3.0。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的反应溶剂为含水有机溶剂，所述有机溶剂与水的体积比为1:0.5-2；优选为1:1-1.5。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自下述的一种或两种以上：丙酮、乙醇、四氢呋喃和乙腈；优选为丙酮和/或乙腈。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中结构如式Ⅳ所示的化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2；优选为1:1.2-1.5。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)在pH 10-12下进行。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)的反应温度为0-25℃；优选5-10℃。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)的反应温度为25-50℃；优选35-40℃。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中使用雷尼镍(Raney Ni)为催化剂。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，结构如式Ⅵ所示的化合物与雷尼镍的重量比为1:0.05-0.2；优选为1:0.1-0.15。
14.如权利要求1-13任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)得到的结构如式Ⅳ所示的化合物及步骤(4)得到的结构如式Ⅵ所示的化合物的粗品分别直接用于步骤(3)和步骤(5)。
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