PL145167B1 - Process for preparing crystalline sodium cyphoperazone - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej postaci krystalicznego cefoperazonu sodowego, pólsyntetycznego antybiotyku cefalosporynowego wolnego od pozostalosci rozpu¬ szczalników organicznych.Cefoperazon sodowy jest sola sodowa kwasu 7-[D-/-/-a-/4-etylo-2,3-diokso-l-piperazyno- karbonyloaminoAp-hydroksyfenyloacetamido] -3- [5-/l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/tiometylo] -3- cefamokarboksylowego-4, antybiotyku /3-laktamowego o szerokim spektrum dzialania, przydat¬ nego w leczeniu zakazen bakteryjnych.Znany z brytyjskiego opisu patentowego nr 1508071 sposób wytwarzania krystalicznego cefoperazonu sodowego polega na rozpuszczeniu kwasu 7-[D-/-/-a-/4-etylo-2,3-diokso -1-pipera- zynokarbonyloamino/-p-hydroksyfenyloacetamido]-3- [5-/l-metylo -1,2,3,4 -tetrazolilo/tiome- tylo] -3- cefemokarboksylowego-4 w mieszanym rozpuszczalniku zlozonym z acetonu i n-butanolu w stosunku objetosciowym 4:1 i dodaniu do otrzymanego roztworu rozpuszczonej w n-butanolu soli sodowej kwasu 1-etylopentanokarboksylowego. Otrzymana mieszanine roztworów miesza sie w celu wykrystalizowania cefoperazonu sodowego.Jednak znany sposób wytwarzania nie daje powtarzalnych wyników, wiec ta metoda nie mozna otrzymac krystalicznego produktu.Jak wiadomo, postac krystaliczna jest znacznie bardziej trwala od postaci amorficznej i odporniejsza na rozklad i zmiane barwy.Do stosowania leczniczego o wiele prostsze jest sporzadzenie okreslonej dawki z postaci krystalicznej niz z postaci amorficznej, które ponadto sa czesto bardziej higroskopijne od postaci krystalicznych.Jesli do wytwarzania krystalicznych soli zwiazków organicznych stosuje sie rozpuszczalniki organiczne, to w krystalicznej strukturze zatrzymywana jest znaczna czesc niepozadanych rozpu¬ szczalników organicznych, które maja niekorzystny wplyw na organizm ludzki. Uwolnienie takiej substancji calkowicie od rozpuszczalnika wymaga dodatkowego oczyszczania w celu ograniczenia zawartej w leku ilosci organicznego rozpuszczalnika do poziomu akceptowanego do stosowania u ludzi.2 145 167 Sposób wedlug wynalazku pozwala na uzyskanie nowej postaci krystalicznej cefoperazonu sodowego, pozbawionej w zasadzie organicznych rozpuszczalników, bez stosowania skompliko¬ wanych operacji oczyszczajacych.Stwierdzono, ze w celu uzyskania krystalicznego cefoperazonu sodowego, pozbawionego pozostalosci organicznych rozpuszczalników wedlug wynalazku, acetonowa zawiesine zawierajaca 30-35% /wag./obj./cefoperazonu w postaci wolnego kwasu poddaje sie dzialaniu wodnego roz¬ tworu 1 równowaznika wodoroweglanu sodu, po czym tak wytworzony wodno-acetonowy roz¬ twór zawierajacy 25% /wag./obj./ cefoperazonu sodowego poddaje sie dzialaniu takiej samej objetosci mieszaniny acetonu i chlorku metylenu o stosunku objetosciowym 95:5, w temperaturze od 15°C do 20°C, oddziela sie i suszy sie uzyskany produkt w temperaturze 42°C pod cisnieniem 200 Pa.Sposób realizuje sie w latwodostepnej aparaturze, a sam proces odznacza sie latwoscia wykonania, korzystnym efektem ekonomicznym i wysoka jakoscia krystalicznego produktu. Sta¬ bilny krystaliczny cefoperazon sodowy otrzymany sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w takich samych postaciach dawek i w takich samych ilosciach, jak dotychczasowe produkty amorfi¬ czne, uzyte do tego samego celu. Nie posiada natomiast wad zwiazanych z postacia amorficzna zwiazku.W celu okreslenia struktury produktu wedlug wynalazku przeprowadzono badania rentgeno- graficzne w porównaniu z produktem wykonanym wedlug przykladu 1 brytyjskiego opisu paten¬ towego nr 1 508071. Badania przeprowadzono stosujac Nippon Denski Model JDX-7F, które wykazaly, ze produkt wykonany wedlug w/w brytyjskiego opisu patentowego jest amorficzny, podczas gdy produkt wykonany sposobem wedlug wynalazku okazal sie zwiazkiem krystalicznym.Obydwa produkty poddano równolegle próbie skladowania, podczas której próbki skladowano, kontrolowano chromatograficznie /HPLC/. Poziom niezmienionego cefoperazonu w próbkach przedstawial sie nastepujaco: Niezmieniony cefoperazon sodowy Czas /tygodnie/ Produktw-g Produkt bryt.opisupat. wedlug nr 1 508071 wynalazku 0 100 100 3 85 95 6 78 91 12 57 87 Próba ta wykazala, ze krystaliczna postac cefoperazonu sodowego wytworzonego wedlug wynalazku zachowala stosunkowo duza ilosc niezmienionego produktu.Obie te próby wykazaly, ze sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie wyraznie krystaliczna postac cefoperazonu sodowego, która w próbkach skladowania wykazuje wieksza stabilnosc niz produkt wytworzony znanym sposobem.Ponizej przyklad, który nie ogranicza wynalazku i sluzy do jego zilustrowania.Przyklad .Do zawiesiny 10 g wolnego kwasu cefoperazonowego w 30 ml acetonu, dodano 1,23 g wodoroweglanu sodowego w 11,3 ml wody. Dodawanie prowadzono przez okres 30 minut, utrzymujac temperature w zakresie okolo 4-6°C. Do otrzymanego roztworu, o pH ponizej 6,5 wkroplono mieszajac 37 ml mieszaniny acetonu i chlorku metylenu /95:5 obj./obj./, utrzymujac temperature mieszaniny w zakresie okolo 15-20°C. Nastepnie calosc pozostawiono z mieszaniem na 1 godzine, przefiltrowano, przemyto chlorkiem metylenowym i suszono w temperaturze 42°C, przy cisnieniu 200 Pa, przez 15 godzin. Uzyskano 9,3 g produktu /wydajnosc 95%/.Produkt, bedacy cefoperazonem sodowym, zawieral: 0,003% acetonu, 0,12% chlorku mety¬ lenu i 1,9% wody.Zastrzezen Le patentowe Sposób wytwarzania krystalicznego cefoperazonu sodowego wolnego od pozostalosci roz¬ puszczalników organicznych, znamienny tym, ze acetonowa zawiesine zawierajaca 30-35%145 167 3 /wag./obj./ cefoperazonu w postaci wolnego kwasu poddaje sie dzialaniu wodnego roztworu 1 równowaznika wodoroweglanu sodu, po czym tak wytworzony wodno-acetonowy roztwór zawie¬ rajacy 25% /wag./obj./ cefoperazonu sodowego poddaje sie dzialaniu takiej samej objetosci mieszaniny acetonu i chlorku metylenu w stosunku objetosciowym 95:5 w temperaturze od 15°C do 20°C, oddziela sie i suszy uzyskany produkt w temperaturze do 42°C pod cisnieniem 200 Pa. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezen Le patentowe Sposób wytwarzania krystalicznego cefoperazonu sodowego wolnego od pozostalosci roz¬ puszczalników organicznych, znamienny tym, ze acetonowa zawiesine zawierajaca 30-35%145 167 3 /wag./obj./ cefoperazonu w postaci wolnego kwasu poddaje sie dzialaniu wodnego roztworu 1 równowaznika wodoroweglanu sodu, po czym tak wytworzony wodno-acetonowy roztwór zawie¬ rajacy 25% /wag./obj./ cefoperazonu sodowego poddaje sie dzialaniu takiej samej objetosci mieszaniny acetonu i chlorku metylenu w stosunku objetosciowym 95:5 w temperaturze od 15°C do 20°C, oddziela sie i suszy uzyskany produkt w temperaturze do 42°C pod cisnieniem 200 Pa. PL PL