CS235331B2 - Method of cephoperazone's crystalline salt production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby krystalické sodné soli cefoperazonu. Krystalické půl získaná způsobem podle vynálezu je v podstatě prostá organického rozpouštědla.

Cefoperazon je antibiotikum se Širokým spektrem-laktanového typu, které se obvykle podává parenterálně jako sodná sůl, popsaná například v britském patentovém spisu δ. 1 508 071, která je amorfní pevnou látkou.

Amorfní sloučeniny však jsou obecně méně výhodné než krystalická forma z hlediska přípravy, skladování 1 použití.

Krystalické sloučenina je podstatně stálejší než amorfní forma, nerozkládá se a nemění barvu. Pro farmaceutické použití je rovněž výhodnější, protože se snadněji zpracovává na lékové formy. Mimoto je amorfní forma jakékoli látky obvykle hygroskoplčtějSí než krystalické forma.

Nyní bylo zjištěno, že je možno poměrně snadno a hospodárně získat krystalickou formu sodné solí cefoperazónu, v podstatě prostou organických rozpouštědel tak, že se smísí roztok sodné soli cefoperazonu ve směsi vody a acetonu s obsahem 25 g této látky ve 100 ml roztoku vytvořený ln sítu tak, že se smísí roztok nebo suspenze volného cefoperazonu v acetonu o koncentraci 5 až 35 g/100 ml roztoku s vodným roztokem, obsahujícím ekvivalent zásedy, a to hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhliči tanu sodného se stejným objemem směsi acetonu a methylemchlorldu v objemovém poměru 95:5 při teplotním rozmezí 5 až 40 °C a výsledná krystalická sodná sůl cefoperazonu se izoluje á usuší při tlaku 200 Pa a teplotě 42 °C.

Chemický název cefoperazonu je kysellnaf [[[(4-ethyl-2,3-dloxo-1 -pl pere zlnyl) kar bony 1]amino] -4-hydroxyfenyl)acetyl]amino^ -3- £[( 1-methyl-1H-tetrazol-5yl)thlo] methyl]-8-oxo-5-thla-1-azabicyklo-[4,2.0]-2-okten-2-karboxylová.

Při provádění způsobu podle vynálezu není nutno užít žádného nového zařízení, provádí se snadno, hospodárně e výsledná krystalická látka mé vysokou čistotu. Stálá krystalická sodná sůl cefoperazonu, vyrobená způsobem podle vynálezu se užívá stejným způsobem a ve stejných dávkách jako amorfní známé produkty, nemá však jejich nevýhody.

Při provádění způsobu podle vynálezu se krystalická sodné sůl cefoperazonu připravuje z roztoku ve směsi vody a acetonu, který obsahuje sodnou sůl cefoperazonu v koncentraci 25, s výhodou 5 až 15 g/100 ml roztoku.

Svrchu uvedený roztok soli ve směsi vody a acetonu se připravuje přímo v reakční nádobě t8k, že se na acetonový roztok nebo suspenzi s obsahem 5 ež 35 g vojného cefoperazonu, na 100 ml roztoku působí vodným roztokem s obsahem 1 ekvivalentu zásady, například hydroxidu sodného, hydrogenuhliči tanu sodného nebo uhličitanu sodného. Je zřejmé, že je možno užít celou řadu zdrojů sodného iontu к výrobě sodné sodné soli cefoperazonu, například ethylhexanoát sodný.

К výslednému roztoku sodné soli cefoperazonu ve směsi vody a acetonu se přidá přidá přibližně čtyřnásobné množství směsi acetonu a methylenchloridu v objemovém poměru 90:5. Je možno užít i menšího množství tohoto roztoku, výtěžek krystalické sodné soli cefoperazonu však bude nižší. Teplota při míšení roztoku mé být 5 až 40 °C, s výhodou 15 ež 23 °C.

Při sražení krystalické sodné soli cefoperazonu še směs hodinu míchá, načež sé zfiltruje 8 produkt se usuší.

Produkt je možno sušit při teplotě místnosti ve vakuu nebo při vyšší teplotě ve vakuu. Výhodné teplota pří sušení je 42 °C při vakuu 200 Pa. Za těchto výhodných podmínek je krystalické sodná sůl· cefoperazonu usušena v průběhu 15 až 16 hodin.

Obvykle se při použití organických rozpouštědel к tvorbě krystalických solí organických sloučenina zadrží větší množství nežádoucího organického rozpouštědla v krystalické struktuře výsledné soli , takže tyto soli nejsou vhodné pro použití u lidí nebo je třeba je zvláštním způsobem sušit ke snížení množství organického rozpouštědla na přijatelnou míru. Způsobem podle vynálezu je však možno získat krystalickou sodnou sůl cefoperazonu, v podstatě prostou zbytků organických rozpouštědel bez zvláštních opatření při sušení.

Jak již bylo uvedeno, sodná sůl cefoperazonu je antibiotikum se širokým spektrem, užívané к léčbě bakteriálních infekcí u lidí. Použití těchto látek je popsáno v britském patentovém spisu δ. 1 508 071 a v US patentovém spisu č. 3 087 424.

Vynález bude osvětlen následujícím příkladem.

Příklad

К suspenzi 10 g volného cefoperazonu ve 30 ml acetonu se přidá 1,23 g hydrogen uhličitanu sodného v 11,3 ml vody v průběhu 30 minut, teplota se udržuje v rozmezí 4 až 6 °C. К výslednému roztoku s obsahem 25 g sodné soli cefoperazonu/100 g roztoku, jehož pH je nižší než 6,5 se po kapkách přidá za míchání 37 ml směsi acetonu a methylenchlorldu v objemovém poměru 95:5 při teplotě 15 až 20 °C a směs se hodinu míchá. Pak se přidá 66 ml methylenchlorldu po kapkách v průběhu 17 minut, suspenze se hbdlnu míchá, pak Se výsledná látka oddělí filtrací, promyje se methylenchloridem a suší při teplotě 42 °C a tlaku 20,0 Pa 15 hodin. Ve výtěžku 95 % se získá 9,3 g výsledné soli.

Výsledná sodná sůl cefoperazonu obsahoval© 0,003 % reslduálního acetonu, 0,12% methylenchlorldu 8 1,9¾ vody.

Claims (1)

1. Způsob výroby krystalické sodné soli cefoperazonu, v podstatě prosté zbytků organických rozpouštědel, vyznačující se tím, že se smísí roztok sodné soli cefoperazonu ve směsi vody a acetonu s obsahem 25 g této látky ve 100 ml roztoku vytvořený ln sítu tak, že se smísí roztok nebo suspenze volného cefoperazonu v acetonu o koncentraci 5 ež 35 g/100 ml roztoku s vodným roztokem, Obsahujícím ekvivalent zásady, a to hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhllčitanu sodného, se stejným objemem směsi acetonu a methylenchlorldu v objemovém poměru 95:5 při teplotním rozmezí 5 až 40 °C a výsledná krystalické sodná sůl cefoperazonu se Izoluje a usuší při tlaku 200 Pa a teplotě 42 °C.