JPH089630B2 - 有機化合物の、または関連する改善 - Google Patents
有機化合物の、または関連する改善Info
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- JPH089630B2 JPH089630B2 JP2510671A JP51067190A JPH089630B2 JP H089630 B2 JPH089630 B2 JP H089630B2 JP 2510671 A JP2510671 A JP 2510671A JP 51067190 A JP51067190 A JP 51067190A JP H089630 B2 JPH089630 B2 JP H089630B2
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- dimethylformamide
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本研究は既知の、市販の抗生物質セフラジンに関する
ものである。セフラジンは、式（Ｉ） で示される化合物７−［Ｄ−２−アミノ−２−（1,4−
シクロヘキサジエニル）アセトアミドデスアセトキシセ
ファロスポラン酸の国際一般名である。セフラジンは最
初1960年代後期に報告され、その製造の各種の方法が報
告された。生産物が多形性を示すことについて相当の証
拠があり、実際に４つのポリモルフが報告された［アナ
リティカル・プロフィルス・オブ・ドラッグ・サブスタ
ンセス第５巻、37−43頁（1976年）］。種ゝの理由か
ら、市販品の形は水分含量が約３重量％−約６重量％の
範囲内にある水化物の形である。これは水分が結晶中で
自由に変化するから、化学量論的水化物でないというこ
とがある。この市販品の形のもつ固有の問題は、その安
定性が悪いことである。すなわち、それはセファレキシ
ン（シクロエキサジエニル環がベンゼン環により置換さ
れている対応生産物）に酸化され、分解および着色され
る傾向がある。それは、またこの形態が圧縮により分解
する傾向があるため低容積密度をもつという欠点があ
る。
ものである。セフラジンは、式（Ｉ） で示される化合物７−［Ｄ−２−アミノ−２−（1,4−
シクロヘキサジエニル）アセトアミドデスアセトキシセ
ファロスポラン酸の国際一般名である。セフラジンは最
初1960年代後期に報告され、その製造の各種の方法が報
告された。生産物が多形性を示すことについて相当の証
拠があり、実際に４つのポリモルフが報告された［アナ
リティカル・プロフィルス・オブ・ドラッグ・サブスタ
ンセス第５巻、37−43頁（1976年）］。種ゝの理由か
ら、市販品の形は水分含量が約３重量％−約６重量％の
範囲内にある水化物の形である。これは水分が結晶中で
自由に変化するから、化学量論的水化物でないというこ
とがある。この市販品の形のもつ固有の問題は、その安
定性が悪いことである。すなわち、それはセファレキシ
ン（シクロエキサジエニル環がベンゼン環により置換さ
れている対応生産物）に酸化され、分解および着色され
る傾向がある。それは、またこの形態が圧縮により分解
する傾向があるため低容積密度をもつという欠点があ
る。
米国特許第3819620号はセフラジンの二水化物の形を
記述する。この形態は上述の水化物の形よりも実質的に
高い嵩比重をもち、実質的により安定であると報告され
ている［アナリティカル・プロフィルス・オブ・ドラッ
グ・サブスタンセス、同誌］。しかし、それは製造する
のが難しく、高価であり、おそらくこのことおよび他の
理由から、この形態は市販品にならなかった。
記述する。この形態は上述の水化物の形よりも実質的に
高い嵩比重をもち、実質的により安定であると報告され
ている［アナリティカル・プロフィルス・オブ・ドラッ
グ・サブスタンセス、同誌］。しかし、それは製造する
のが難しく、高価であり、おそらくこのことおよび他の
理由から、この形態は市販品にならなかった。
イーライ・リリー（Eli Lilly）によるベルギー特許
第777789号は一般的にセファロスポリンのジメチルホル
ムアミド複合体を記述する。しかし、それはセフラジン
に言及してなく、主としてセファレキシンおよびｐ−ヒ
ドロキシセファレキシン（セファドロキシルとして現在
既知）のようなα−アミノフェニルアセトアミド−デス
アセトキシセファロスポラン酸に関するものである。
第777789号は一般的にセファロスポリンのジメチルホル
ムアミド複合体を記述する。しかし、それはセフラジン
に言及してなく、主としてセファレキシンおよびｐ−ヒ
ドロキシセファレキシン（セファドロキシルとして現在
既知）のようなα−アミノフェニルアセトアミド−デス
アセトキシセファロスポラン酸に関するものである。
以下セフラジンSF（安定形）として称するセフラジン
水化物の新規な安定形を提供することが本発明の目的で
ある。本発明は、またセフラジンの製造における新規な
中間体、すなわちセフラジン・ジメチルホルムアミド溶
媒化合物を提供するものである。最後本発明はセフラジ
ンSFの製造方法を提供するものである。
水化物の新規な安定形を提供することが本発明の目的で
ある。本発明は、またセフラジンの製造における新規な
中間体、すなわちセフラジン・ジメチルホルムアミド溶
媒化合物を提供するものである。最後本発明はセフラジ
ンSFの製造方法を提供するものである。
本発明のセフラジンSFは、本質的に上記のセフラジン
水化物の市販品の形と同じ赤外線スペクトル、類似のま
たは本質的に同じＸ線回折パターンを持つ。それは、ま
た非化学量論的“一水化物”として合衆国薬局方に規定
された限度内の水分含量、すなわちカール・フィシャー
（Karl Fischer）分析により測定して６重量％以下で、
その上以前に報告された二水化物と全く異なっている。
本発明のもっとも代表的なセフラジンSFは約３−約６重
量％、好ましくは約3.5重量％−約4.5重量％の水分含量
をもつ。
水化物の市販品の形と同じ赤外線スペクトル、類似のま
たは本質的に同じＸ線回折パターンを持つ。それは、ま
た非化学量論的“一水化物”として合衆国薬局方に規定
された限度内の水分含量、すなわちカール・フィシャー
（Karl Fischer）分析により測定して６重量％以下で、
その上以前に報告された二水化物と全く異なっている。
本発明のもっとも代表的なセフラジンSFは約３−約６重
量％、好ましくは約3.5重量％−約4.5重量％の水分含量
をもつ。
しかし、本発明のセフラジンはいくつかの非常に重要
な特徴で相違する。
な特徴で相違する。
まず最初に、結晶は非常に大きく、通常はおよそサイ
ズが２倍である。明らかに、結果として崇比重はずっと
高く、全ての製粉または他の粒子サイズ縮少工程の前の
そのタッピング比重は約0.45g/mlの市販の水化物（“一
水化物”）形と比較して、普通は少くとも0.5g/mlで、
さらに通常少くとも0.7g/ml、たとえば0.7−0.8g/ml、
さらに詳細には0.75−0.8g/ml、代表的には0.75−0.77g
/mlである。これは、本発明のセフラジンSFが結果とし
て、その製剤に圧縮段階を必要としないから重要であ
る。
ズが２倍である。明らかに、結果として崇比重はずっと
高く、全ての製粉または他の粒子サイズ縮少工程の前の
そのタッピング比重は約0.45g/mlの市販の水化物（“一
水化物”）形と比較して、普通は少くとも0.5g/mlで、
さらに通常少くとも0.7g/ml、たとえば0.7−0.8g/ml、
さらに詳細には0.75−0.8g/ml、代表的には0.75−0.77g
/mlである。これは、本発明のセフラジンSFが結果とし
て、その製剤に圧縮段階を必要としないから重要であ
る。
本明細書における“タッピング比重（Tapped Densit
y）”なる語は、一定容量における比重を指し示す言葉
であって、次の方法で測定するのが適当である。すなわ
ち、約70〜90mlの物質（タッピング比重を測定すべき物
質）をプラスチック製漏斗を通して目盛りのついた100m
lシリンダーにとり、その物質の容量を読みとったうえ
で、記録する。このシリンダーをタッピング（衝撃）装
置（たとえばSTAV2003）に入れ、1000回の衝撃を与え
る。その結果の容量を読みとり、記録して、タッピング
容量とする。物質の重量をタッピング容量で除して、タ
ッピング比重を得る。
y）”なる語は、一定容量における比重を指し示す言葉
であって、次の方法で測定するのが適当である。すなわ
ち、約70〜90mlの物質（タッピング比重を測定すべき物
質）をプラスチック製漏斗を通して目盛りのついた100m
lシリンダーにとり、その物質の容量を読みとったうえ
で、記録する。このシリンダーをタッピング（衝撃）装
置（たとえばSTAV2003）に入れ、1000回の衝撃を与え
る。その結果の容量を読みとり、記録して、タッピング
容量とする。物質の重量をタッピング容量で除して、タ
ッピング比重を得る。
本発明のセフラジンSFは、また、たとえば着色のよう
な通常の安定性試験により測定したところでは、市販の
水化物（“一水化物”）形よりも非常に安定である。す
なわち、セフラジン−水化物の市販形は、少くとも８週
の期間に40℃および70％相対湿度で保持した環境に密閉
した容器中で置く時（以下、密閉ストレス安定性試験と
称される）着色の実質的な増大を示すのに対し、本発明
のセフラジンSFの色は本質的に同じ状態のままである。
これは、ストレス試験の後、ブランクとして炭酸ナトリ
ウムを用いて、450nmでの吸光度（以下に説明される）
が本発明のセフラジンSFによると４週後１未満、さらに
特に0.5未満、さらに特に0.2未満であることを意味す
る。８週後でさえ、吸光度はまだ１未満、代表的には0.
5未満、さらに特には0.3未満である。対照的に、市販の
セフラジン一水化物は、密閉ストレス安定性試験によっ
てでも、通常４週で１より大、８週で３−５の吸光度を
示す。
な通常の安定性試験により測定したところでは、市販の
水化物（“一水化物”）形よりも非常に安定である。す
なわち、セフラジン−水化物の市販形は、少くとも８週
の期間に40℃および70％相対湿度で保持した環境に密閉
した容器中で置く時（以下、密閉ストレス安定性試験と
称される）着色の実質的な増大を示すのに対し、本発明
のセフラジンSFの色は本質的に同じ状態のままである。
これは、ストレス試験の後、ブランクとして炭酸ナトリ
ウムを用いて、450nmでの吸光度（以下に説明される）
が本発明のセフラジンSFによると４週後１未満、さらに
特に0.5未満、さらに特に0.2未満であることを意味す
る。８週後でさえ、吸光度はまだ１未満、代表的には0.
5未満、さらに特には0.3未満である。対照的に、市販の
セフラジン一水化物は、密閉ストレス安定性試験によっ
てでも、通常４週で１より大、８週で３−５の吸光度を
示す。
さらに、本発明のセフラジンSFの予期しない増大した
安定性は、同じ密閉ストレス安定性試験に付された時、
その本質的に変化しないセファレキシン含量によって示
される。特に、本発明のセフラジンSFのセファレキシン
含量は、上記のストレス安定性条件での４週またはさら
に８週後、20重量％以下、さらに代表的には15重量％以
下、通常は約10重量％以下した増加しない。対照的に、
市販のセフラジン一水化物は８週後セファレキシン含量
がおよそ２倍になる。
安定性は、同じ密閉ストレス安定性試験に付された時、
その本質的に変化しないセファレキシン含量によって示
される。特に、本発明のセフラジンSFのセファレキシン
含量は、上記のストレス安定性条件での４週またはさら
に８週後、20重量％以下、さらに代表的には15重量％以
下、通常は約10重量％以下した増加しない。対照的に、
市販のセフラジン一水化物は８週後セファレキシン含量
がおよそ２倍になる。
本発明のセフラジンSFは、また室温で大気中によどん
でいる水を吸着する傾向は少ないことを認める。
でいる水を吸着する傾向は少ないことを認める。
本発明のセフラジンSFの利点は製剤の容易さおよび貯
蔵寿命において実質的に認められる。その上、本発明の
セフラジンSFは、明らかに以前に報告された安定な二水
化物と比較して、経済的に製造され得る。
蔵寿命において実質的に認められる。その上、本発明の
セフラジンSFは、明らかに以前に報告された安定な二水
化物と比較して、経済的に製造され得る。
本発明によると、セフラジンSFはジメチルホルムアミ
ド水溶液からの晶出により製造される。
ド水溶液からの晶出により製造される。
１つの特徴として、本発明は、セフラジンのジメチル
ホルムアミド水溶液の製造およびそれからのセフラジン
一水化物の晶出を含む、セフラジン一水化物の製造方法
を提供するものである。セフラジンSFは、たとえばβ−
ラクタム化学における既知の方法により分離され得る。
晶出は、たとえば過飽和溶液の製造により、たとえばpH
調整および冷却により行なわれ得る。
ホルムアミド水溶液の製造およびそれからのセフラジン
一水化物の晶出を含む、セフラジン一水化物の製造方法
を提供するものである。セフラジンSFは、たとえばβ−
ラクタム化学における既知の方法により分離され得る。
晶出は、たとえば過飽和溶液の製造により、たとえばpH
調整および冷却により行なわれ得る。
出発物質として用いるセフラジンはその製造用の任意
の方法により製造され得、全ての形態であり得る。たと
えば、それは塩酸塩の形のような塩酸の形であり得、ま
たは実際既知の水化物の形であり得る。全ての場合に、
セフラジン出発物質の水溶液は、好ましくは、先ずたと
えば５℃−10℃で水性塩酸に、たとえば溶解することに
より生成され、所望により、または必要によりpHは、た
とえばこの目的のために塩酸の添加によりpH1.5−2.5に
調整し得る。次にジメチルホルムアミドが適当に溶液に
添加される。添加されるジメチルホルムアミドの量は水
層の容量の約1/20−約1/5であることが好ましい。混合
物は先ず濾過し、たとえば水で洗浄し得る。溶液は次い
で約35℃−40℃にするのが好ましく、次いで適当に晶出
が始まる約2.4−2.8のpHに、アンモニア、水酸化ナトリ
ウムまたはトリエチルアミンのような塩基により調整す
る。pHは次いで約4.7−5.1に調整するのが好ましい。生
成懸濁液は次いで約15℃−25℃の温度に冷却し、濾過す
ることが好ましい。生成残留物は所望によりアセトンの
ような有機溶媒により洗浄して、本発明のセフラジンSF
を得る。
の方法により製造され得、全ての形態であり得る。たと
えば、それは塩酸塩の形のような塩酸の形であり得、ま
たは実際既知の水化物の形であり得る。全ての場合に、
セフラジン出発物質の水溶液は、好ましくは、先ずたと
えば５℃−10℃で水性塩酸に、たとえば溶解することに
より生成され、所望により、または必要によりpHは、た
とえばこの目的のために塩酸の添加によりpH1.5−2.5に
調整し得る。次にジメチルホルムアミドが適当に溶液に
添加される。添加されるジメチルホルムアミドの量は水
層の容量の約1/20−約1/5であることが好ましい。混合
物は先ず濾過し、たとえば水で洗浄し得る。溶液は次い
で約35℃−40℃にするのが好ましく、次いで適当に晶出
が始まる約2.4−2.8のpHに、アンモニア、水酸化ナトリ
ウムまたはトリエチルアミンのような塩基により調整す
る。pHは次いで約4.7−5.1に調整するのが好ましい。生
成懸濁液は次いで約15℃−25℃の温度に冷却し、濾過す
ることが好ましい。生成残留物は所望によりアセトンの
ような有機溶媒により洗浄して、本発明のセフラジンSF
を得る。
他の特徴として、本発明は、セフラジン・ジメチルホ
ルムアミド溶媒化合物の水溶液から上記の水化物の晶出
を含む、セフラジン水化物の製造方法を提供するもので
ある。
ルムアミド溶媒化合物の水溶液から上記の水化物の晶出
を含む、セフラジン水化物の製造方法を提供するもので
ある。
すなわち、セフラジン水溶液へのジメチルホルムアミ
ドの添加より生成するセフラジン・ジメチルホルムアミ
ド溶媒化合物は分離することができ、所望により工程の
前に精製し得る。DMF（ジメチルホルムアミド）溶媒化
合物は、本発明によると、約35℃未満、さらに通常は約
５−15℃の温度でジメチルホルムアミドによるセフラジ
ン水溶液の処理により製造され得る。添加されるジメチ
ルホルムアミドの量は、相当広い範囲内で変り得るが、
一般に添加される容量は水層の１倍−少なくとも数倍で
ある。沈殿の生成は、沈殿が始まる条件、たとえば30℃
−35℃で、アンモニア、水酸化ナトリウムまたはトリエ
チルアミンのような塩基の添加による混合物のpHを約6.
3−7.3に調整することにより行なうのが好ましい。生成
混合物は適当には約15℃−25℃に冷却し、濾過する。生
成DMF溶媒化合物は所望により既知の方法により精製さ
れ得る。
ドの添加より生成するセフラジン・ジメチルホルムアミ
ド溶媒化合物は分離することができ、所望により工程の
前に精製し得る。DMF（ジメチルホルムアミド）溶媒化
合物は、本発明によると、約35℃未満、さらに通常は約
５−15℃の温度でジメチルホルムアミドによるセフラジ
ン水溶液の処理により製造され得る。添加されるジメチ
ルホルムアミドの量は、相当広い範囲内で変り得るが、
一般に添加される容量は水層の１倍−少なくとも数倍で
ある。沈殿の生成は、沈殿が始まる条件、たとえば30℃
−35℃で、アンモニア、水酸化ナトリウムまたはトリエ
チルアミンのような塩基の添加による混合物のpHを約6.
3−7.3に調整することにより行なうのが好ましい。生成
混合物は適当には約15℃−25℃に冷却し、濾過する。生
成DMF溶媒化合物は所望により既知の方法により精製さ
れ得る。
上記のようにして得たジメチルホルムアミド溶媒化合
物は次にたとえば５℃−10℃で、所望により、または必
要により水性塩酸に溶解することができ、pHはこの目的
のため、たとえば塩酸の添加によりpH1.5−2.5に調整し
得る。混合物は次に濾過し、たとえば水で洗浄し得る。
溶液は、次の約35℃−40℃にするのが好ましく、アンモ
ニア、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンのよう
な塩基により2.4−2.8のpHに適当に調整すると沈殿が始
まる。pHは次いで約4.7−5.1に調整するのが好ましい。
生成懸濁液は次に約15℃−25℃の温度に冷却し、濾過す
るのが好ましい。生成残留物は、所望によりアセトンの
ような有機溶媒により洗浄し得て、本発明のセフラジン
SFを得る。
物は次にたとえば５℃−10℃で、所望により、または必
要により水性塩酸に溶解することができ、pHはこの目的
のため、たとえば塩酸の添加によりpH1.5−2.5に調整し
得る。混合物は次に濾過し、たとえば水で洗浄し得る。
溶液は、次の約35℃−40℃にするのが好ましく、アンモ
ニア、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンのよう
な塩基により2.4−2.8のpHに適当に調整すると沈殿が始
まる。pHは次いで約4.7−5.1に調整するのが好ましい。
生成懸濁液は次に約15℃−25℃の温度に冷却し、濾過す
るのが好ましい。生成残留物は、所望によりアセトンの
ような有機溶媒により洗浄し得て、本発明のセフラジン
SFを得る。
上記のセフラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化合物
は新規で、また本発明の一部を構成する。それは、セフ
ラジン１モル当り少なくともジメチルホルムアミド0.5
モル、好ましくは0.5−10モル、さらに好ましくは0.5−
３モル、もっとも好ましくは約0.75−2.5モルを含み得
る。好ましい具体例としては、それはセフラジン１モル
当りDMF約1.00−約２モル、たとえばセフラジン１モル
当りDMF約1.5モルを含む。
は新規で、また本発明の一部を構成する。それは、セフ
ラジン１モル当り少なくともジメチルホルムアミド0.5
モル、好ましくは0.5−10モル、さらに好ましくは0.5−
３モル、もっとも好ましくは約0.75−2.5モルを含み得
る。好ましい具体例としては、それはセフラジン１モル
当りDMF約1.00−約２モル、たとえばセフラジン１モル
当りDMF約1.5モルを含む。
特に、好ましい具体例としては、セフラジン１モル当
りDMF1.8−2.2モル、特にセフラジン１モル当りDMF約２
モルを含む。
りDMF1.8−2.2モル、特にセフラジン１モル当りDMF約２
モルを含む。
セフラジンSFは、セフラジンに対するのと同じ方法、
用量で、同じ適応に用いられ得る。セフラジンSFは医薬
組成物に製剤し得る。
用量で、同じ適応に用いられ得る。セフラジンSFは医薬
組成物に製剤し得る。
他の特徴としては、本発明は、医薬担体または希釈剤
と共にセフラジンSFを含んでいる医薬組成物およびそれ
らの製造方法を提供するものである。
と共にセフラジンSFを含んでいる医薬組成物およびそれ
らの製造方法を提供するものである。
上記の組成物は、たとえばカプセル、錠剤、注射の可
能な溶液および懸濁液の形態であり得る。組成物は約0.
1−約99.9重量％のセフラジンSFを含む。
能な溶液および懸濁液の形態であり得る。組成物は約0.
1−約99.9重量％のセフラジンSFを含む。
後記の実施例は本発明を説明するもので、その中の全
ての温度はセ氏である。
ての温度はセ氏である。
実施例１ セフラジン安定形（SF） ａ）セフラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化合物 塩酸塩の形でセフラジン約49gを含んでいる（セフラ
ジンの任意の適当な反応混合物から抽出後得た）水溶液
約270mlに、温度を35℃未満に保持して、ジメチルホル
ムアミド340mlを添加した。pHを30℃−35℃でアンモニ
アの添加により4.3に調整し、沈殿が始まると共に、数
分間撹拌した。pHをさらに30℃−35℃でアンモニアで6.
6に調整し、スラリーを次いで20℃−25℃に冷却し、濾
過した。ケーキをDMF160mlおよびアセトン130mlで洗浄
して、標題化合物を得た。
ジンの任意の適当な反応混合物から抽出後得た）水溶液
約270mlに、温度を35℃未満に保持して、ジメチルホル
ムアミド340mlを添加した。pHを30℃−35℃でアンモニ
アの添加により4.3に調整し、沈殿が始まると共に、数
分間撹拌した。pHをさらに30℃−35℃でアンモニアで6.
6に調整し、スラリーを次いで20℃−25℃に冷却し、濾
過した。ケーキをDMF160mlおよびアセトン130mlで洗浄
して、標題化合物を得た。
融点：約160℃−164℃ 分析：（重量％） セフラジン ＝70.6％ セファレキシン ＝1.7％ 水分 ＝0.5％ DMF ＝25−30％ 赤外線吸収スペクトル：第１図 ｂ）セフラジンSF セフラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化合物125g
（たとえば上記のａ）段階で製造したもの）を撹拌下５
℃−10℃で水／濃塩酸（300/12.5）に懸濁した。完全溶
解を達成するため、塩酸の添加によりpHを1.6−2.0に調
整した。濾過液を合わせて35℃−40℃に暖めた。pHはト
リエチルアミンで2.4−2.8に調整した結果沈殿が始まっ
た。撹拌を数分間保った。pHは次いでトリエチルアミン
により4.7−5.1に調整し、懸濁液を約25℃に冷却し、濾
過した。残留物をアセトン（80容量％）270gで洗浄し
て、融点190℃−200℃（分解）の標題化合物を得た。
（たとえば上記のａ）段階で製造したもの）を撹拌下５
℃−10℃で水／濃塩酸（300/12.5）に懸濁した。完全溶
解を達成するため、塩酸の添加によりpHを1.6−2.0に調
整した。濾過液を合わせて35℃−40℃に暖めた。pHはト
リエチルアミンで2.4−2.8に調整した結果沈殿が始まっ
た。撹拌を数分間保った。pHは次いでトリエチルアミン
により4.7−5.1に調整し、懸濁液を約25℃に冷却し、濾
過した。残留物をアセトン（80容量％）270gで洗浄し
て、融点190℃−200℃（分解）の標題化合物を得た。
実施例２ セフラジン 安定形（SF） 実施例１を指示したpHにするため、必要量の水酸化ナ
トリウムまたはトリエチルアミンをａ）段階の各例でア
ンモニアの代りに用いて繰り返す。セフラジン・ジメチ
ルホルムアミド溶媒化合物および標題化合物を同様に得
る。
トリウムまたはトリエチルアミンをａ）段階の各例でア
ンモニアの代りに用いて繰り返す。セフラジン・ジメチ
ルホルムアミド溶媒化合物および標題化合物を同様に得
る。
実施例３ セフラジン 安定形（SF） 市販のセフラジン水化物50gを撹拌下５℃−10℃で水
および濃塩酸（180/7）の混合物に懸濁した。完全溶解
を達成するために塩酸によりpHを1.6−2.0にし、ジメチ
ルホルムアミド16gを添加した。溶液を濾過し、残留物
を水35mlにより洗浄した。瀘液を合わせて35℃−40℃に
暖め、pHを水性トリエチルアミンにより2.8にした。撹
拌を数分間続け、最終的に水性トリエチルアミンにより
pHを約4.9に調整した。生成スラリーを80容量％アセト
ンにより洗浄し、乾燥して標題化合物、融点190℃−200
℃（分解）を得た。
および濃塩酸（180/7）の混合物に懸濁した。完全溶解
を達成するために塩酸によりpHを1.6−2.0にし、ジメチ
ルホルムアミド16gを添加した。溶液を濾過し、残留物
を水35mlにより洗浄した。瀘液を合わせて35℃−40℃に
暖め、pHを水性トリエチルアミンにより2.8にした。撹
拌を数分間続け、最終的に水性トリエチルアミンにより
pHを約4.9に調整した。生成スラリーを80容量％アセト
ンにより洗浄し、乾燥して標題化合物、融点190℃−200
℃（分解）を得た。
実施例４ セフラジンSF対市販セフラジン水化物の分析
データ 一バッチの市販セフラジン水化物および−バッチのセ
フラジンSFを下記のストレス安定性試験に付した：生産
物約5kgを８週間、40℃および70％相対湿度の気候室中
の市販の容器に保存した。週一回の間隔で、バッチを下
記の既知の方法を用いて、特に、セファレキシン含量、
検定値および着色の増加について分析した。結果を第
２、３および４図に要約した。普通の市販の水化物が著
しく劣化するのに対して本発明のセフラジンSFは、８週
にわたって、それらのパラメータのいづれにより判定し
ても、非常に安定であることがわかる。
データ 一バッチの市販セフラジン水化物および−バッチのセ
フラジンSFを下記のストレス安定性試験に付した：生産
物約5kgを８週間、40℃および70％相対湿度の気候室中
の市販の容器に保存した。週一回の間隔で、バッチを下
記の既知の方法を用いて、特に、セファレキシン含量、
検定値および着色の増加について分析した。結果を第
２、３および４図に要約した。普通の市販の水化物が著
しく劣化するのに対して本発明のセフラジンSFは、８週
にわたって、それらのパラメータのいづれにより判定し
ても、非常に安定であることがわかる。
セファレキシン含量：方法 製置：ヒューレット−パーカード・クロマトグラフ1084
Bまたは同等の物。
Bまたは同等の物。
検出器:254nmでの紫外部。
カラム:RP−８（ハイパーシルMOS）、10cm、５μｍまた
は同等のもの。
は同等のもの。
移動相：リン酸緩衝液20mM.,pH5.0/メタノール（75/2
5）。
5）。
温度:40℃ 流速:1.5ml/分。
注入量:20μｌ 保持時間−120秒。
Wst:標準液の濃度 WM：試料の濃度 HM：試料の湿度 Ast:標準液の効力（そのままで） VIM：セファレキシンのピークの積分値（試料） VIst:セファレキシンのピークの積分値（標準液） 溶液： ａ）リン酸緩衝液20mM,pH5.0。
KH2PO22.72gを秤量し、水1.000mlに溶解する。
ｂ）セファレキシン標準液 正確に秤量した100mgをリン酸緩衝液50mlに溶解す
る。1mlを取り同じ緩衝液で25mlにする。
る。1mlを取り同じ緩衝液で25mlにする。
ｃ）試料 正確に秤量した100mgをリン酸緩衝液50mlに溶解す
る。
る。
検定：高速液体クロマトグラフ法 装置：ヒューレット−パーカード・クロマトグラフ1084
Bまたは同等の物。
Bまたは同等の物。
検出器:254nmでの紫外部。
カラム:RP−８（ハイパーシルMOS）、10cm,5μｍまたは
同等のもの。
同等のもの。
移動相：リン酸緩衝液20mM,pH5.0/メタノール（75/2
5）。
5）。
温度:40℃ 流速:1.5ml/分 注入量:5μｌ 保持時間−150秒 Wst:標準液の重量 WM：試料の重量 HM：試料の湿度 Ast:標準液の効力（そのまゝで） VIM：セフラジンのピークの積分値（試料） VIst:セフラジンのピークの積分値（標準液） 溶液： ａ）リン酸緩衝液20mM,pH5.0。
KH2PO22.72gを秤量し、水1.000mlに溶解する。
ｂ）セフラジン標準液 正確に秤量した100mgをリン酸緩衝液50mlに溶解す
る。
る。
ｃ）試料 正確に秤量した100mgをリン酸緩衝液50mlに溶解す
る。
る。
着色：方法 10％w/v炭酸ナトリウム10mlに生産物2gを溶解する。
ブランクとして、炭酸ナトリウムを用いて、450nmで
吸光度を読む。
吸光度を読む。
タッピング比重 市販のセフラジン水加物のタッピング比重は0.45g/ml
の平均値を持つ。セフラジンSFは0.75g/mlである。
の平均値を持つ。セフラジンSFは0.75g/mlである。
この発明によって下記の各事項が可能となる。
（１）約３−約６重量％の水分含量（カール−フィシャ
ー法）および少くとも0.5g/mlのタッピング比重をもっ
ているセフラジン水化物。
ー法）および少くとも0.5g/mlのタッピング比重をもっ
ているセフラジン水化物。
（２）少くとも0.7g/mlのタッピング比重をもってい
る、１記載のセフラジン水化物。
る、１記載のセフラジン水化物。
（３）0.7−0.8g/mlのタッピング比重をもっている、１
記載のセフラジン水化物。
記載のセフラジン水化物。
（４）約３−約６重量％の水分含量（カール−フィシャ
ー法）をもち、８週の期間にわたって、40℃および70％
相対湿度で保持した環境内の密閉容器中に保存した時、
着色の実質的な増大を示さない、セフラジン水化物。
ー法）をもち、８週の期間にわたって、40℃および70％
相対湿度で保持した環境内の密閉容器中に保存した時、
着色の実質的な増大を示さない、セフラジン水化物。
（５）上記の８週後、450nmでの吸光度１未満を示す、
３記載のセフラジン水化物。
３記載のセフラジン水化物。
（６）約３−約６重量％の水分含量（カール−フィシャ
ー法）をもち、８週の期間にわたって、40℃および70％
相対湿度で保持した環境内の密閉容器中に保存した時、
20重量％以下のセフラジン含量の増加を示す、１記載の
セフラジン水化物。
ー法）をもち、８週の期間にわたって、40℃および70％
相対湿度で保持した環境内の密閉容器中に保存した時、
20重量％以下のセフラジン含量の増加を示す、１記載の
セフラジン水化物。
（７）セフラジンのジメチルホルムアミド水溶液を製造
することおよびそれからセフラジン水化物を晶出するこ
とを含む、セフラジン水化物の製造方法。
することおよびそれからセフラジン水化物を晶出するこ
とを含む、セフラジン水化物の製造方法。
（８）セフラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化合物の
水溶液から上記の水化物を晶出することを含むセフラジ
ン水化物の製造方法。
水溶液から上記の水化物を晶出することを含むセフラジ
ン水化物の製造方法。
（９）セフラジン・ジメチルホルム溶媒化合物。
（10）１−６のいづれか１項記載のまたは７または８記
載の方法により製造したセフラジン水化物を医薬担体ま
たは希釈剤と共に含む、医薬組成物。
載の方法により製造したセフラジン水化物を医薬担体ま
たは希釈剤と共に含む、医薬組成物。
（11）１−６のいずれか１項記載のまたは７または８記
載の方法により製造したセフラジン水化物を医薬担体ま
たは希釈剤と処理することを含む、医薬組成物の製造方
法。
載の方法により製造したセフラジン水化物を医薬担体ま
たは希釈剤と処理することを含む、医薬組成物の製造方
法。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−185718（ＪＰ，Ａ) Ａｎａｌｙｔｉｃ Ｐｒａｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ, Ｖｏｌ．５（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ ｓ，1976）ＰＰ．37−45
Claims (4)
- 【請求項１】カールフィシャー法で測定した水分含量３
〜６重量％およびタッピング比重少なくとも0.5g/mlで
ある、セフラジン水化物。 - 【請求項２】８週の期間にわたって、温度40℃および相
対湿度70％に保持した密閉容器中に保存した時、着色の
実質的な増大を示さない、請求項１記載のセフラジン水
化物。 - 【請求項３】タッピング比重0.7g/ml〜0.8g/mlである、
請求項１記載のセフラジン水化物。 - 【請求項４】セフラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化
合物の水溶液を調製し、これから晶出させたカールフィ
シャー法で測定した水分含量３〜６重量％およびタッピ
ング比重少なくとも0.5g/mlのセフラジン水化物を採取
することを特徴とする、セフラジン水化物の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37766889A | 1989-07-10 | 1989-07-10 | |
| US377,668 | 1989-07-10 | ||
| PCT/EP1990/001108 WO1991000865A1 (en) | 1989-07-10 | 1990-07-09 | A novel stable form of cephradine, process for its production and intermediates used therein |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04500819A JPH04500819A (ja) | 1992-02-13 |
| JPH089630B2 true JPH089630B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=23490061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2510671A Expired - Lifetime JPH089630B2 (ja) | 1989-07-10 | 1990-07-09 | 有機化合物の、または関連する改善 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0433428B1 (ja) |
| JP (1) | JPH089630B2 (ja) |
| AT (1) | ATE112780T1 (ja) |
| DE (1) | DE69013305T2 (ja) |
| DK (1) | DK0433428T3 (ja) |
| ES (2) | ES2063974T3 (ja) |
| WO (1) | WO1991000865A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2914324B2 (ja) * | 1995-10-23 | 1999-06-28 | 味の素株式会社 | ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法 |
| GB9713730D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| AU3817300A (en) | 1999-04-01 | 2000-08-01 | Dsm N.V. | Agglomerates by crystallisation |
| IN190389B (ja) * | 1999-07-14 | 2003-07-26 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| EP1458727B1 (en) * | 2001-12-27 | 2005-08-31 | DSM IP Assets B.V. | Process for the stabilization of an acidic aqueous phase comprising cephradine |
| HUE036242T2 (hu) | 2003-07-03 | 2018-06-28 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | Eljárás cefradin elõállítására |
| US7550557B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-06-23 | Louisiana Tech University Foundation, Inc. | Multilayer films, coatings, and microcapsules comprising polypeptides |
| US7348399B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-03-25 | Louisiana Tech University Foundation, Inc. | Nanofabricated polypeptide multilayer films, coatings, and microcapsules |
| US7544770B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-06-09 | Louisiana Tech Foundation, Inc. | Multilayer films, coatings, and microcapsules comprising polypeptides |
| CN109134500A (zh) * | 2017-07-19 | 2019-01-04 | 郝志艳 | 一种1/2水头孢拉定化合物 |
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|---|---|---|---|---|
| US3781282A (en) * | 1971-01-20 | 1973-12-25 | W Garbrecht | Cephalosporin process and product |
| US3819620A (en) * | 1972-06-01 | 1974-06-25 | Squibb & Sons Inc | 7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacet-amido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate |
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| US4904776A (en) * | 1987-04-24 | 1990-02-27 | Rifar S.R.L. | Method for producing crystalline cefadroxil hemihydrate |
| US4898938A (en) * | 1987-08-03 | 1990-02-06 | Rifar S.R.L. | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate |
-
1990
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- 1990-07-09 ES ES90910701T patent/ES2063974T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-09 DK DK90910701.3T patent/DK0433428T3/da active
- 1990-07-09 EP EP90910701A patent/EP0433428B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-09 ES ES9001867A patent/ES2023560A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-09 AT AT90910701T patent/ATE112780T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-09 JP JP2510671A patent/JPH089630B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| ＡｎａｌｙｔｉｃＰｒａｆｉｌｅｓｏｆＤｒｕｇＳｕｂｓｔａｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．５（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９７６）ＰＰ．３７−４５ |
Also Published As
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| EP0433428B1 (en) | 1994-10-12 |
| WO1991000865A1 (en) | 1991-01-24 |
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| DE69013305T2 (de) | 1995-05-18 |
| EP0433428A1 (en) | 1991-06-26 |
| DK0433428T3 (da) | 1994-12-05 |
| ES2063974T3 (es) | 1995-01-16 |
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