DE4035595C2 - Tafel- bzw. plättchenförmiges 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-Dihydrat, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung für "per os"-applizierbare Arzneiformen - Google Patents
Tafel- bzw. plättchenförmiges 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-Dihydrat, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung für "per os"-applizierbare ArzneiformenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft tafel- bzw. plättchenförmiges 8-Chlor-1-
methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-
Dihydrat (Alprazolam-Dihydrat) der Formel I,
dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung einer
Alprazolam enthaltenden festen Arzneiform mit guter Bioverfüg
barkeit und sehr guter Gehaltseinheitlichkeit.
Für die Herstellung des kristallwasserfreien 8-Chlor-1-methyl-
6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepins sind
verschiedene Verfahren bekannt, z. B. die Herstellung gemäß
DD-PS 83 360 und DD-PS 115 674, NL-OS 7 113 800 sowie ent
sprechend DE-OS 22 03 782, 22 42 938, 24 02 363 und 34 13 709.
In allen Fällen wird das Endprodukt aus organischen Lösungs
mitteln (hauptsächlich Essigsäureethylester) oder Lösungs
mittelgemischen wie solchen aus Aceton und Hexan oder aus
Methylenchlorid, Essigester und Ether umkristallisiert.
Gemäß der NL-OS 7 113 800, Beispiel 32 und der DE-OS 24 02 363,
Beispiel 1, erhält man 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazo
lo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin in Form farbloser Nadeln aus Essig
säureethylester mit einem Schmelzpunkt von 228-229°C.
Aus arzneimitteltechnologischer Sicht sind jedoch lange nadel
förmige Kristalle ungünstig, da sie zur Verfilzung neigen und
sich schlecht dosieren lassen.
Aus der US-PS 3 980 789 sind ferner zur pharmazeutischen
Verwendung Salze des 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-
triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepins mit physiologisch ver
träglichen anorganischen und organischen Säuren bekannt.
Ferner sind in der USP XXI, S. 38, Alprazolam/Official Mono
graphs, und in Clarkes "Isolation and Identification of Drugs",
2. Ed., London 1986, S. 331, Hinweise auf bestimmte wasserfreie
polymorphe Modifikationen des 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-
1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepins enthalten. Die Bildung
eines Hydrates ist jedoch bisher nicht bekannt.
Es wurde gefunden, daß sich kristallwasserfreies 8-Chlor-1-
methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin
mit Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln zum Dihydrat mit
plättchenförmiger Kristallstruktur umsetzt.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Reaktionsbedin
gungen hierbei in weiten Grenzen variieren.
So kann die Hydratation durch einfaches Rühren des wasserfreien
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzo
diazepins mit Wasser in Suspension erzielt werden. Zur Beschleunigung
dieses Vorganges ist es möglich, bei erhöhter Temperatur,
etwa zwischen 40°C und 70°C zu arbeiten. Günstig ist auch das
Rühren mit einem wasserhaltigen Lösungsmittel. Als Lösungsmittel
können am besten solche verwendet werden, die in jedem Mengenver
hältnis mit Wasser mischbar sind, wie Alkohol, Aceton und Aceto
nitril. Der Wassergehalt des Lösungsmittels kann in weiten Gren
zen gewählt werden, etwa zwischen 10% und 50%, vorzugsweise
zwischen 10% und 20%. Auch hier kann erhöhte Temperatur ange
wandt werden. Zur Verbesserung der Ausbeute ist es dann allerdings
nötig, am Ende des Rührprozesses wieder abzukühlen. Man kann auch
Lösungsmittel verwenden, die nur begrenzte Mengen Wasser lösen,
z. B. Ester. In diesen Fällen muß der Wassergehalt bei wenig
stens 3 Vol% liegen, da sonst die Hydratbildung verzögert ein
tritt. Das Verhältnis von Festkörper zu Flüssigkeit kann in wei
ten Grenzen schwanken, etwa im Bereich 1 : 5 bis 1 : 100. Auf je
den Fall muß eine gute Durchmischung der Suspension gewährleistet
sein.
Es ist auch möglich, wasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H
-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin - wie bei einem Umkri
stallisationsprozeß - in einem geeigneten wasserhaltigen Lösungs
mittel unter Sieden desselben zu lösen. Beim Erkalten kristalli
siert dann sofort das Hydrat aus. Als organische Lösungsmittel
sind die gleichen geeignet, wie oben genannt, also Alkohole, Ace
ton, Acetonitril oder auch Ester, jeweils mit einem entsprechen
den Gehalt an Wasser. Eine besondere Ausführungsform ist die Ver
wendung azetrop siedender Lösungsmittel-Wasser-Gemische wie Iso
propanol mit 10 Vol% Wasser oder Acetonitril mit 18 Vol% Wasser.
Dieses Umkristallisationsverfahren bietet sich besonders dann an,
wenn das einzusetzende kristallwasserfreie 8-Chlor-1-methyl-6-
phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin nicht bereits
in reiner Form vorliegt. Mit der Umwandlung in das Hydrat wird
auf diese Weise gleichzeitig eine Reinigung verbunden, so daß Rei
nigung und Hydratbildung in einem Vorgang erzielt werden können.
Je nach Beschaffenheit des rohen 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-
1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepins kann es vorteilhaft
sein, die Lösung desselben im jeweiligen wasserhaltigen Lösungsmit
tel einer Aktivkohlebehandlung zu unterziehen. Es kann zweck
mäßig sein, mit dem erhaltenen Hydrat die Reinigungsoperation zu
wiederholen, um ein besonders reines Endprodukt zu erzielen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann demnach sowohl dazu verwendet
werden, um kristallwasserfreies, gegebenenfalls bereits reines
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzo
diazepin, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Reinigung, in das
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzo
diazepinhydrat zu überführen, also auch dazu, ein bereits als Di
hydrat erhaltenes 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo
[4,3-a] [1,4]benzodiazepin zu reinigen und wieder als Hydrat zu
gewinnen.
Das Verfahren entsprechend der Erfindung ist insbesondere deshalb
überraschend, weil ein 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo
[4,3-a] [1,4]benzodiazepinhydrat bisher noch nicht bekannt gewor
den ist, obwohl das kristallwasserfreie Produkt schon vor etwa
20 Jahren synthetisiert und das Präparat als wertvoller Arzneiwirkstoff
Alprazolam vielfach untersucht und bearbeitet wurde. Über
raschend ist, daß sich das wasserfreie 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-
4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin sogar in heterogener
wäßriger Phase (die Löslichkeit von 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-
4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin in Wasser bei Raum
temperatur beträgt nur 0,009%) in Abwesenheit von Lösungsmitteln
in das Hydrat umwandeln läßt.
Andererseits ist wasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-
triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin nich hygroskopisch. Über
raschend ist es daher, daß aus wasserhaltigen Lösungsmitteln (bei
Essigsäureethylester genügt bereits ein Wassergehalt von ca. 3 Vol%)
das Hydrat entsteht. Die neue Hydratform des 8-Chlor-1-methyl-6-
phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepins unterscheidet
sich vom wasserfreien Produkt nicht nur hinsichtlich ihrer Kri
stallform, sondern auch bezüglich des Schmelzbereiches, der be
ginnend mit ca. 120°C, über 100°C unter dem Schmelzpunkt der kri
stallwasserfreien Form liegt. Das Entstehen eines Hydrates wird
im IR-Spektrum nachgewiesen durch die breite OH-Bande bei 4320 cm-1.
Bei der Herstellung des 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-tria
zolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepindihydrates durch Suspendieren der
nadelförmigen, kristallwasserfreien Form in Wasser, wird ein sehr
feinkristallines plättchenförmiges und in Wasser gut dispergier
bares Produkt erhalten, das sich vorteilhaft zur Herstellung einer
Alprazolam enthaltenden festen Arzneiform mit guter Bioverfügbar
keit und sehr guter Gehaltseinheitlichkeit verwenden läßt.
Alprazolam-Dihyrat kann in üblicher Weise mit üblichen Träger
stoffen zu festen Arzneiformen (Tabletten) verarbeitet werden.
Besonders vorteilhaft ist es, nach dem Hydratationsprozeß der
Dihydrat-Suspension einen viskositätserhöhenden Zusatz, wie Gela
tine, Natriumcarboxymethyl-, Methyl-, Hydroxyethylzellulose, Tra
ganth, Pektin, Natriumalginat oder Dextran zuzufügen und diese
Suspension auf ein Gemisch aus festen galenischen Trägerstoffen,
wie Laktose, Stärke, Stärkederivate, Zellulose, Zellulosederi
vate, Siliziumdioxid aufzusprühen. Dem trockenen Granulat können
in bekannter Weise weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Das Granulat kann in Tabletten verpreßt oder zu Hartgelatine
kapseln abgefüllt werden.
10 g kristallwasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-tria
zolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin, weiße Kristallnadeln, werden als
Suspension in 100 ml Wasser 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man saugt dann das nach wie vor weiße Kristallisat ab und wäscht
dreimal mit je 20 ml Wasser aus. Es wird an der Luft bei Raum
temperatur getrocknet. Die Ausbeute an tafelförmigen Kristallen
(Rhomben) beträgt 10,9 g. Fp. ab etwa 120°C teilweise Verflüssigung
oder Sinterung mit anschließender Rekristallisation ab etwa
140°C. Die ursprünglich hellen Kristalle werden unter dem Mikros
kop undurchsichtig dunkel, bleiben makroskopisch aber weiß. Ab
etwa 190 bis 200°C sublimieren Nadeln aus der Kristallmasse; es
setzt Tropfenbildung ein. Schmelzen der Hauptmenge bei 229 bis
232°C.
C₁₇H₁₃ClN₄+2 H₂O (344,80)
ber.: H₂O 10,4%
C 59,21, H 4,97, Cl 10,28, N 16,25%;
gef.: H₂O 9,3%
C 59,81, H 4,90, Cl 10,35, N 16,10%;
C 59,73, H 4,95, Cl 10,36, N 16,24%.
ber.: H₂O 10,4%
C 59,21, H 4,97, Cl 10,28, N 16,25%;
gef.: H₂O 9,3%
C 59,81, H 4,90, Cl 10,35, N 16,10%;
C 59,73, H 4,95, Cl 10,36, N 16,24%.
Im IR-Spektrum wird das Vorliegen eines Hydrates durch die breite
OH-Bande bei 3420 cm-1 bewiesen.
5 g kristallwasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-tria
zolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin (Kristallform: Nadeln) werden in
110 ml Essigsäureethylester (Wassergehalt 3,5 Vol%) unter Sieden
gelöst. Man läßt unter Rühren erkalten, saugt das weiße Kristalli
sat nach mehrstündigem Stehen ab und wäscht mit dem Lösungsmittel
nach. Man erhält 4,8 g tafelförmige, größtenteils durchsichtige
Rhomben. Schmelzverhalten wie oben.
C₁₇H₁₃ClN₄+2 H₂O
(344,80)
ber.: H₂O 10,4%;
gef.: H₂O 9,5%.
ber.: H₂O 10,4%;
gef.: H₂O 9,5%.
10 g wasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo
[4,3-a] [1,4]benzodiazepin (in Form weißer Nadeln) rührt man 3
Stunden bei Raumtemperatur mit 100 ml 90 Vol%igem Isopropanol.
Nach ca. 45 Minuten erkennt man deutlich die fortschreitende Kri
stallumwandlung, da sich die kristallwasserhaltigen Tafeln viel
schneller als die leichten Nadeln am Gefäßboden absetzen. Nach
2 Stunden ist die Umwandlung gemäß optischer Kontrolle (Mikros
kop) vollständig. Man läßt zur Sicherheit noch 1 Stunde weiter
rühren, saugt dann die weißen Kristalle ab und wäscht mit dem
Lösungsmittel nach. Ausbeute: 8,4 g. Schmelzverhalten wie bei
Beispiel 1 beschrieben.
C₁₇H₁₃ClN₄+2 H₂O (344,80)
ber.: H₂O 10,4%
C 59,21, H 4,97, Cl 10,28, N 16,25%;
gef.: H₂O 9,8%
C 59,72, H 4,90, Cl 10,64, N 16,10%;
C 59,66, H 4,81, Cl 10,46, N 16,20%.
ber.: H₂O 10,4%
C 59,21, H 4,97, Cl 10,28, N 16,25%;
gef.: H₂O 9,8%
C 59,72, H 4,90, Cl 10,64, N 16,10%;
C 59,66, H 4,81, Cl 10,46, N 16,20%.
Man löst 10 g wasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-
triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin in 50 ml 82 Vol%igem Aceto
nitril unter Sieden. Beim Erkalten kristallisiert das kristall
wasserhaltige Produkt aus. Ausbeute 8,4 g.
C₁₇H₁₃ClN₄+2 H₂O (344,80)
ber.: H₂O 10,4%
C 59,21, H 4,97, Cl 10,28, N 16,25%;
gef.: H₂O 9,2%
C 59,37, H 5,03, Cl 10,53, N 16,26%;
C 59,39, H 4,91, Cl 10,62, N 16,14%.
ber.: H₂O 10,4%
C 59,21, H 4,97, Cl 10,28, N 16,25%;
gef.: H₂O 9,2%
C 59,37, H 5,03, Cl 10,53, N 16,26%;
C 59,39, H 4,91, Cl 10,62, N 16,14%.
5 g 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzo
diazepinhydrat werden in 50 ml 90 Vol%igem Isopropanol unter
Sieden gelöst. Beim Erkalten kristallisiert wieder das Hydrat aus.
Ausbeute: 4,0 g weiße, tafelförmige Kristalle.
C₁₇H₁₃ClN₄+2 H₂O
(344,80)
ber.: H₂O 10,4%;
gef.: H₂O 10,0%.
ber.: H₂O 10,4%;
gef.: H₂O 10,0%.
5 g rohes 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]
benzodiazepin (Fp. 222-230°C, bräunliche Kristallaggregate) mit
2 kleineren Nebenflecken im DC wurden in 50 ml 90 Vol%igem Iso
propanol unter Sieden gelöst. Man kocht noch weitere 10 Minuten
mit 0,5 g Aktivkohle und filtriert die Kohle heiß ab. Es kri
stallisiert beim Erkalten das weiße Hydrat aus, das abgesaugt
und mit 2×5 ml 90 Vol%igem Isopropanol gewaschen wird. Die Aus
beute, nach 24stündigem Trocknen an der Luft bei 20 bis 25°C,
beträgt 4,1 g. Fp. 120-132°C Tröpfchenbildung, Sinterung und Re
kristallisation, wobei die tafelförmigen Kristalle, mikroskopisch
betrachtet, undurchsichtig werden. Fp. 227-231°C.
C₁₇H₁₃ClN₄+2 H₂O
(344,80)
ber.: H₂O 10,4%;
gef.: H₂O 9,8%.
ber.: H₂O 10,4%;
gef.: H₂O 9,8%.
Im Dünnschichtchromatogramm (Fließmittel: Chloroform, Aceton,
Ethanol 60 : 20 : 20) erhält man nur 1 Fleck, identisch mit 8-Chlor-
1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin.
Rf=0,45.
1,25 g Alprazolam (wasserfrei) werden in 25 ml Wasser sus
pendiert und über eine Korundscheibenmühle (Körnung 80) homogeni
siert. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und anschließend
mit 150 g einer 2 Masse%igen Natriumcarboxymethylcelluloselösung
vereinigt. Die Suspension wird auf 195,75 g mikrokristalline
Cellulose in der Wirbelschicht aufgesprüht. Nach dem Trocknen wird
dem Granulat 1 g Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat zu
Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält 0,5 mg Alprazolam.
0,5 g Alprazolam (wasserfrei) werden in 10 ml Wasser sus
pendiert und über eine Korundscheibenmühle (Körnung 80) homoge
nisiert. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und anschließend
mit 180 g einer 10 Masse%igen Gelatinelösung vereinigt. Die Sus
pension wird auf 181,5 g mikrokristalline Cellulose in der Wir
belschicht aufgesprüht. Nach dem Trocknen wird dem Granulat 1 g
Magnesiumstearat zugemischt und das Granulat in Kapseln der Größe
1 mit einer Füllmasse von 200 mg abgefüllt. Jede Tablette ent
hält 0,5 mg Alprazolam.
33,5 g Alprazolam (wasserfrei) werden in 0,5 l Wasser suspen
diert. Die Suspension wird mit einer Korundscheibenmühle (Kör
nung 80) homogenisiert. Danach wird sie 2 Stunden gerührt und mit
1,5 l 10 Masse%iger Gelatinelösung vereinigt. Die Suspension
wird auf eine Mischung aus 10,2 kg Laktose, 4,3 kg Kartoffelstär
ke und 66 g Calciumlaktat in der Wirbelschicht aufgesprüht. An
schließend wird mit weiteren 1,7 l 10 Masse%iger Gelatinelösung
granuliert. Nach dem Trocknen werden dem Granulat 71,5 g Magne
siumstearat zugemischt und das Granulat zu Tabletten mit einer
Masse von 110 mg verpreßt. Jede Tablette enthält 0,25 mg Alpra
zolam.
Ergebnis der Prüfung auf einheitlichen Arzneistoffgehalt:
0,2452 mg : s=0,0064.
Claims (11)
1. Tafel- bzw. plättchenförmiges 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-
1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-Dihydrat (I).
2. Verfahren zur Herstellung des Dihydrats gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß kristallwasserfreies 8-Chlor-1-
methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin
mit Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln behandelt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als
Lösungsmittel solche verwendet werden, die mit Wasser voll
ständig oder teilweise mischbar sind.
4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß
der Wassergehalt der Lösungsmittel bei Alkoholen, Aceton und
Acetonitril 10 bis 50 Vol%, vorzugsweise 10 bis 20 Vol% bei
Estern mindestens 3 Vol% beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
die Behandlung des wasserfreien 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-
4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin mit Wasser oder
wasserhaltigen Lösungsmitteln in Suspension erfolgt und dabei
so lange gerührt wird, bis die wasserfreie Form vollständig
in das Dihydrat umgewandelt ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die Behandlung des wasserfreien 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-
4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin nur mit Wasser
in Suspension erfolgt.
7. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
die Behandlung des wasserfreien I mit den wasserhaltigen
Lösungsmitteln unter vollständigem Lösen durch Erhitzen und
anschließendem Kristallisieren als Hydrat durch Abkühlung der
Lösung vorgenommen wird.
8. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4 und 7, dadurch gekennzeich
net, daß die Lösung eines rohen wasserfreien 8-Chlor-1-
methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin
in den wäßrigen Lösungsmitteln vor dem Abkühlen mit Aktiv
kohle behandelt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, 7 und 8, dadurch gekenn
zeichnet, daß ein bereits erhaltenes Dihydrat unter Sieden
gelöst, gegebenenfalls mit Aktivkohle behandelt und durch
Erkalten der Lösung zurückgewonnen wird.
10. Verwendung von I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer I
enthaltenden, per os applizierbaren Arzneiform, dadurch
gekennzeichnet, daß I in üblicher Form mit üblichen Träger
stoffen in feste Arzneiformen überführt wird.
11. Verwendung von I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer I
enthaltenden, per os applizierbaren Arzneiform, dadurch
gekennzeichnet, daß wasserfreies I in Wasser suspendiert,
ein viskositätserhöhender Stoff zugesetzt und die Suspen
sion auf feste galenische Trägerstoffe aufgebracht wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD33431689A DD289468B5 (de) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | Arzneimitteltechnologisches verfahren zur herstellung einer alprazolam-arzneiform |
| DD33431589A DD289530B5 (de) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | Verfahren zur herstellung einer neuen kristallform von 8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4h-1,2,4-triazolo/4,3-a//1,4/benzodiazepin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4035595A1 DE4035595A1 (de) | 1991-05-08 |
| DE4035595C2 true DE4035595C2 (de) | 1995-01-26 |
Family
ID=25748306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19904035595 Expired - Lifetime DE4035595C2 (de) | 1989-11-07 | 1990-11-06 | Tafel- bzw. plättchenförmiges 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-Dihydrat, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung für "per os"-applizierbare Arzneiformen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4035595C2 (de) |
-
1990
- 1990-11-06 DE DE19904035595 patent/DE4035595C2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4035595A1 (de) | 1991-05-08 |
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