SU860705A3 - Способ получени кристаллической формы D-конфигурации диаммониевой соли 7 - -карбокси- -( -оксифенил)ацетамидо/-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты - Google Patents

Description

парэнтеральмого введени  антибиотика , как и в случае большинства р-лактамовых антибиотиков, таких как пенициллины и цефалоспорины ,

Хот  фармацевтически приемлемые соли окса-р -лактамовой кислоты известны , они не были получены в виде кристаллов с достаточной стабильностью . Например, динатриевую соль Qкca-f -лaктaмoвoй кислоты получают в аморфном виле.

Цель изобретени  - повышение стабильности солей окса-р-лактамовых кислот.

Эта цель достигаетс  способом получени  новой кристаллической формы D-конфигурации диаммониевой соли .-карбокси-о6- (п-оксифенил ацетамидо/ -7о метокси-3- (1--метилтетразол-5-ил )тиометил-1 оксадетиа-З .-цефем-4-карбоновой кислоты 0 Диаммониевой соли окса-|)-лактамовой кислоты формулы , который заключаетс  в гом, что к водному раствору окса-р-лактамовой дикислоты- формулы If добавл ют ацетон, к водноацетоновому раствору указанной кис- лоты при температуре от 15 до 30 С добавл ют гидроокись аммони  до тех пор, пока рН раствора не устанавливаетс  между 6,0 и 7,5, затем указанный раствор разбавл ют ацетоном до точки помутнени , при этом указанна  окса-й Лактамова  дикислота находитс  в D- или L-эпимерной форме , или в смеси этих форм, и из, раствора кристаллизуют 0-эпимер указанной диаммониевой соли, практически свободный от L-эпимера, и, в случае необходимости Быделенную 0-диаммониевую соль обогащают с помощью жидкостной хроматографии при высоко давлении и, в случае необходимости получают водный раствор диаммониево соли, обогащенной 0-эпимером, или водный раствор ОЛ-эпимерной смеск дигилмониевой соли и его разбавл ют при температуре от 20 до З0с смешиванием с водой органическим раствортелем , предпочтительно изопропиловым спиртом, до точки помутнени  и получают кристаллизованный 0-эпимер практически свободный от 1 эпимера.

При кристаллизации из водных органических растворителей по способу предлагаемого изобретени  кристалическа  D-диаммониева  соль может быть получена в виде тетрагидрата. Кристаллический тетрагидрат имеет следующую рентгенограмму порошка, полученную при медно-никелевом излучении 1,54 А, где d представл ет собой межплоскостные рассто ни „ а 3/JJ - относительную интенсивност

UJ 10

d I/I.100 d

15 10

1

3,36

9,60 3,21

50 50 8,79

5 3,10 8,11

7,25102,9710

6,6262,8210

5,92352,71 .5

5,10102,625

4,58402,41

4,351002,35b

3,40152,301

3,67102,191

3,5412,051

По те идиоме Tpt-гчес кое титрование диаммониевой соли в 66% диметилформамиде дает исходные значени  рН 7,38 и рКа 5,0(), 6,2(), 9,5 (2МН) и 12,9 (п-окси-группа)i

Кристаллическа  D-диаммониева  соль представл ет собой фармацевти ческк приемлемую форму, устойчивую при обычных значени х температуры и влажности о Соль можно хранить в боль ших количествах до дальнейшего использовани , например, при приготов лении дозированных форм в ампулах. Диаммониева  соль кристаллизуетс  в 0-эпимерной форме, практически свободной от 1 эпимерной формы. 0-эпииер про вл ет более высокое антибаксериальное действие по отношению к некоторым грамм-отрицательным бактери м , например в отношении Е s с he г i с h; со i , чем D,L-формы соли.

В соответствии со способом предлагаемого изобретени  окса-р-лактамовую дикислоту формулы IF раствор ют в воде, раствор разбавл ют ацетоном в количестве 10% по объему, рН раствора довод т до 6-7,5 гидроокисью аммони , и затем продолжают разбавл ть ацетоном, пока не наступает погЛ тнение раствора из которого при сто нии кристаллизуетс  О-диаммониева  соль в виде кристаллов, которые отдел ют от маточного раствора.

Дикислота может находитьс  в L -эпимерной форме, или в виде любой смеси D- и L-форм.

Концентраци  раствора дикислоты в воде составл ет предпочтительно 10%, однако можно также использовать концентраци  меж,цу 5 и 15%. Прежде чем добавл ть гидроокись аммони , водный раствор днкислоты разбавл ют ацетоном предпочтительно до 10% по объему, хот  можно примен ть большее или меньшее разбавление ацетоном.

Желательно использовать концентрирован ую гидроокись аммони , поскольку более разбавленные растворы основани  привод т к большим объемам кристаллизационного раствора и требует добавлени  большого количества ацетона, наиболее предпочтительно 28% водный раствор. Дл  доведени  рН водного раствора дикислоты можно добавл ть раствор гидроокиси аммони  в ацетоне, предпочтительно с концент .рацией 1-1,5 и,

Неооходимое значение рН можно полу 1ить также пропусканием аммиака в водный раствор дикнслоты при охл дении, Предпочтительно доводить рН до значени  6,5. После добавлени  гид окиси аммони  дл  поддержани  рН, продолжают раствор разбавл ть ацетоном до тех пор, пока раствор не станет мутным. Кристаллическа  диаммониева  соль кристаллизуетс  из раствора в виде D-эпимера, практически свободного от L-эпимера, Кри таллы собирают фильтрованием .или центрифугированием или другим подход щим способом отделени , отмыва от маточного раствора и высушивают Выходы D-диаммониевой соли, получа щейс  по этому способу, составл ют обычно не менее 85%. Способ провод т обычно при темп ратуре между 15 и и предпочти тельно при 25°С, При этих значени х рН и темпера ры окса-р-лактамова  дикислота и диаммониева  соль дикислоты, образующа с  в растворе, подвергаютс  быстрой рацемизации по хиральному центру ci-карбокси-п-оксифенилацети ной части цепи. Если даже исходна  дикислота имеет L-конфигурацию, он или диаммониева  соль в растворе п вергаетс  быстрой рацемизации до равновесной смеси D- и L-эпимеров. Равновесие нарушаетс  выпадением в осадок кристаллов D-диаммониевой с ли по схеме 0-эпимер - ,, L-эпимер кристаллическа  D - диамгЛониева  соль Соответственно поскольку кристал лическа  D-диаммониева  соль  вл етс  наименее растворимым эпимером быстра  рацемизаци , происход ща  в растворе в соответствии с уравнением ,, дает дополнительное количество кристаллической О-диаммониевой соли Описанна  выше быстра  рацемизаци  предпочтительна при температуре способа от 15 до и лучше всего осуществл етс  при 25с. Когда температура понижаетс , скорость рацемизации уменьшаетс , что приводит к более медленной кристаллизации и более низким выходам 0-диамглониевой соли. Хот  снижение температуры понижает растворимость О-диаммониев ой соли, однако ее меньше поставл етс  раствором из-за понижени  скорости рацемизации. В услови х предлагаемо го способа получают большие выходы кристаллической D-диаммониевой соли поскольку происходит быстра  рацеми заци , в то врем  как D-эпимер диаммониевой соли практически нераств рим. При температурах, превьпигш цих температуры, указанные в способе, скорость рацемизации возрастает. однако увеличиваетс  растворимость 0-эпимера, что приводит к более низким выходам вЕДдел емой кристаллической соли. В способе О-эпимер окса-й-лактамовой диаммониевой соли получают в виде, практически свободном от L-эпимера. Термин практически свободный от L-эпимера в том виде, как он употребл етс  здесь, означает, что продукт содержит по крайней мере 95% D-эпимера. Процент D-эпимера в кристаллическом диаммониевом солевом продукте опредеТшетс  жидкостной хроматографией при высоком давлении (ЖХВД)., .Одна из систем ЖХВД, позвол ющих определить процентное содержание О- и L-эпимеров следующа : колонка водный Бонопак С-18 (Bonopak С-18), скорость потока 3 мл/мин, растворитель: 0,1 ацетат аммони  (100 ч,) в метиловом спирте (б ч.) , растворитель образца: рН 7,4 фосфатный буфер, концентраци  образца: 1 мг/мл, объем образца: 15 микролитров. D , L-OKca-li-лактамова  дикислота, используема  дл  приготовлени  соли, может быть разделена ЖХВД на обогащенные D- и L-эпимеры дл  использовани  в предлагаемом способе. Предпочтительно использовать 0,1-дикислоту . В другом аспекте насто щего изобретени  получают кристаллическуюВдиаммониевую соль повышенной эпимерной чистоты из некристаллической диаммониевой соли, в которой присутствует в основном L-эпимерна  форма. Этот аспект изобретени  заключаетс  в применении способа кристаллизации О-диаммониевой соли, который включает растворение диаммониевой соли в воде, добавление смешивающегос  с водой органического растворител  до точки помутнени , такого как этиловый спирт, н-пропиловый спирт, ацетонитрил . При сто нии в точке помутнени  из раствора кристаллизуетс  D-диаммониева  соль практически свободна  от L-диаммониевой соли. Кристаллизацию провод т при температуре между 20 и 35°С. Отличительной чертой кристаллизации  вл етс  то, что D-эпимер диаммониевой соли избирательно кристаллизуетс  из водного раствора. Некристаллическа  иаммониева  соль, используема  в ристаллизации, может представл ть обой смеси D- и L-эпимеров в разичных соотношени х. Например, диоль можно обогащать р-эпимерной ормой использу  ЖХВД, или она может редставл ть собой смесь приблизиельно 50:50% двух эпимеров. Концентраци  водного раствора неристаллической эпимерной смеси диммониевой соли не  вл етс  сущест-

венным фактором, однако, если примен ть слишком малые объемные количества органического растворител , то выходы обычно снижаютс . Удобной  вл етс  концентраци  между 0,1 и 0,5 г/мл воды,

D-Диаммониева  соль кристаллизуетс  из водного раствора в виде тетрагидрата . Анализ продукта с помощью ЖХВД демонстрирует, что продукт, полученный по способу кристаллизации , содержит по крайней мере 95% 0-эпимерного соединени .

Пример 1. к раствору 5 г 1-окса-р-лактамовой дикислоты (40:6 ОД-смесь) в 15 мл 90:10 ацетон: вод {по объему) добавл ют при комнатной температуре при интенсивном перемешивании 1,4 н. раствор гидроокиси г1ммони  в ацетоне до тех пор, пока рН раствора не достигнет 6,5. К раствору добавл ют ацетон до тех пор, пока раствор не станет мутным, и затем в раствор внос т затравку 0-дис1ммониевой соли и оставл ют кристаллизоватьс . Кристаллическую D-диаммониевую соль отдел ют фильтрацией , промывают водным изопропиловым спиртом (1:9, вода:изопропанол , объемное отношение) и сушат. Высушенные кристаллы вес т 4,5 г. Кр юталлическа  соль содержит 97% 0-эпимера по данным ЖХВД.

Пример 2. Перекристаллизаци  0-диаммониевой соли.

Некристаллическую окса-р-лактамова  диаммониевую соль весом 100 кг.

наход щуюс  в основном в D-конфигурации ,обогащенную D-эпимером с помощью ЖХВД с использованием О,1 Нс ацетатно-аммониевого буфера в качестве элюента, раствор ют в 0,5 мл воды. Раствор медленно разбавл ют изопропиловызм спиртом до точки помутнени  и оставл ют при комнатной температуре if течение нескольких часов . Периодически добавл ют небольшие дополнительные порции изопропилового спирта, чтобы убедитьс  в полноте кристаллизации. Кристаллы промывают водой:изопропанолом (1:9 в объемном отношении) и сушат в вакууме в течение нескольких часов. 5 Кристаллическа  диаммониева  соль по данным ЖХВД на 98% представл ет собой О-эпимер.

Указанную выше методику повтор ют дл  ее четырех порций некристаллических диаммониевых солей, имек цих содержание 0-эпимера соответственно 98, 85, 82 и 76%, и получают аналогичные результаты.

Claims (7)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  кристаллической формы D-конфигурации диаммониевой соли 7р-/о1-карбокси-((п-оксифенил)-ацетамидо/-7Д-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил )тиометил-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы Г

   о О сн С-1ш4

   соош

   ОШз О-и -и

   „L. Y ГV I

   ЫуД-СН -$Л.

   п - 4-V

   О соом, «

   отлич ающийс  тем, что к водному раствору ; -/с1-карбокси-г« - (п-оксифенил)ацетамидо/-7о6-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-1-оксадетиа-3-1 фем-4-карбоновой кислоты формулы 5

   CH-c-HH-V-Y и I

   W /-4у -СНа-8- Д

   оснз о

   н-

   li

   н СООНСНз

   добавл ют ацетон, к водно-ацетоновому раствору кислоты формулы (11) при температуре от 15 до 30°С добавл ют гидроокись аммони  до установлени  рН раствора от 6,0 до 7,5, образующийс  раствор разбавл ют ацетоном .до точки помутнени , из раствора кристаллизуют целевой продукт и, в случае необходимости, его обсггидают с жидкостной хроматографии при высоком давлении и/или, в случае необходимости, получают водный раствор Обогащенного целевого продукта или водный раствор О,L-эпимерной

   смеси диеи мониевой соди и его разбавл ют при температуре от 20 до 30 смешиваемым с нодой органическим растворителем до точки помутнени  и из раствора кристаллизуют целевой продукт.
2. 2,Способ по п,1, отличающ и и с   тем, что используют 28%-ный

   водный раствор гидроокиси аммони .
3. 3.Способ по п.1, отличающий с   тем, что используют раствор гидроокиси аммони  в ацетоне с

   .концентрацией от 1-1,5 н.
4. 4.(iKViJti no nn. 1-3, отличающийс  тем, что устанавливают рИ растнора при 6,5.
5. 5.Способ по пп. 1-4, отличающийс  тем, что используют водный раствор кислоты формулы 5

   с концентрацией от 5 до 15% (вес/объем).
6. 6.Способ по п.1, отличающий с   тем, что используют вод- ный раствор D,L-эпимерной смеси диаммониевой соли с концентрацией от 0,1 до 0,5 г/мл.
7. 7. Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что в качестве смешивающегос  с водой органического растворител  используют изопропиловый спирт.

   Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

   1. Патент США 4138486, кл. 424/248, 52, опублик. 06.02.79.