DK152051B - Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk natriumcefoperazon - Google Patents

Description

DK 152051 B

i

Opfindelsen angår en ny, hensigtsmæssig og økonomisk fremgangsmåde til fremstilling af natriumcefoperazon, hvorved der opnås krystallinsk natriumcefoperazon, som er i hovedsagen frit for resterende organiske 5 opløsningsmidler.

Cefoperazon er et bredspektret β-lactam-antibioticum, som sædvanligvis indgives parenteralt som natriumsaltet, der ved de tilgængelige procedurer (GB patentskrift nr. 1 508 071) fås som et amorft fast stof.

10 Amorfe forbindelser er i almindelighed mindre ønskelige end en krystallinsk form deraf med hensyn til fremstilling, opbevaring og anvendelse. En krystallinsk forbindelse er betydeligt mere stabil end en amorf form af forbindelsen og er mere modstandsdygtig 15 mod nedbrydning og misfarvning. Til farmaceutisk brug er det meget lettere at sammensætte en bestemt dosering s form under anvendelse af en krystallinsk forbindelse end ud fra en amorf form deraf. Endelig er amorfe former af en forbindelse ofte mere hygroskopiske end 20 den krystallinske form.

Det har ifølge opfindelsen vist sig, at der kan opnås krystallinsk natriumcefoperazon, som er i hovedsagen frit for resterende organiske opløsningsmidler, ved en relativt simpel og billig fremgangsmåde, som er 25 ejendommelig ved, at en vandig acetoneopløsning indeholdende fra omkring 3 til omkring 30 vægtpct. natriumcefoperazon kombineres med omkring et firedobbelt volumen af acetone/methylenchlorid (volumenforhold 95:5) ved en temperatur på fra omkring 5 til omkring 40 DC, 30 og at det resulterende krystallinske natriumcefoperazon skilles fra og tørres.

Fremgangsmåden udføres ved anvendelse af let tilgængeligt udstyr og er karakteriseret ved enkelhed, samlet økonomi Λ 2 DK 152Ό51Β / og høj kvalitet af den krystallinske forbindelse. Det fremstillede stabile krystallinske natriumcefoperazon er anvendeligt i de samme doserings former og mængder og til de samme formål som de amorfe kendte produk-5 ter, men har ikke disses ovennævnte ulemper.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles som nævnt krystallinsk natriumcefoperazon ud fra en vandig acetoneopløsning indeholdende fra omkring 3 til omkring 30 vægt/vol. % natriumcefoperazon, og et foretrukket 10 indhold er 5-15 vægt/vol.%.

Den ovennævnte vandige acetoneopløsning af natriumcefoperazon fremstilles hensigtsmæssigt in situ ved behandling af en acetoneopløsning eller suspension indeholdende fra omkring 5 til omkring 35 vægt/vol.% cefo-15 perazon (fri syre) med en vandig opløsning indeholdende omkring et ækvivalent af en basisk natriumforbindelse, såsom natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat eller natriumcarbonat. Det vil være klart for fagmanden, at mange andre kilder til natriumbaser kan anvendes til 20 fremstilling af natriumcefoperazon in situ, såsom na-triumethylhexanoat.

Den resulterende vandige acetoneopløsning af natriumcefoperazon behandles med omkring et firedobbelt volumen af en blanding af acetone og methylenchlorid i volumen-25 forholdet 95:5. Et mindre volumen af denne opløsning kan anvendes uden at man forlader opfindelsens idé, men udbyttet af udvundet krystallinsk natriumcefoperazon vil formindskes. Temperaturen for kombineringen af disse opløsninger er som nævnt fra omkring 5 til omkring 40 °C, 30 og et foretrukkent temperaturområde er 15-23 °C.

Efter udfældningen af det krystallinske natriumcefoperazon omrøres blandingen i omkring 1 time efterfulgt 3

DK 152051 B

af filtrering og tørring.

Tørringen kan udføres ved stuetemperatur under vakuum eller den kan udføres ved forhøjede temperaturer under vakuum. Den foretrukne tørringstemperatur er om-5 kring 42 °C under et vakuum på 1,5 mmHg. Under disse foretrukne betingelser er det krystallinske natrium-eefoperazon tørt på omkring 15-16 timer.

Ofte, når organiske opløsningsmidler anvendes til dannelse af krystallinske salte af organiske forbindelser, 10 indfanges store mængder af uønskede organiske opløsningsmidler i saltets krystalstruktur og gør dem uegnet til humant brug eller kræver ekstraordinære tørringsbetingelser for at reducere mængden af organisk opløsningsmiddel til et område, som er acceptabelt til 15 humant brug. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver krystallinsk natriumcefoperazon, som er i hovedsagen frit for resterende organiske opløsningsmidler, uden at man behøver at gribe til strenge tørringsbetingelser.

20 Som tidligere nævnt er natriumcefoperazon et bredspektret antibioticum, som er nyttigt til behandling af bakterieinfektioner hos mennesker. Anvendelsen af denne forbindelse til dette formål er tidligere beskrevet, f.eks. i GB patentskrift nr. 1 508 071 og US patent-25 skrift nr. 4 087 424.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1

Til en opslæmning af 10 g cefoperazon (fri syre) i 30 ml 30 acetone sattes 1,23 g natriumhydrogencarbonat i 11,3 ml

DK 152051 B

4 vand i løbet af 30 minutter, medens temperaturen holdtes ved omkring 4-6 °C. Til den resulterende opløsning med en pH-værdi på under 6,3 sattes dråbevis under omrøring 37 ml af en blanding af acetone og 5 methylenchlorid i volumenforholdet 95:5, medens temperaturen holdtes ved omkring 15-20 °C, og blandingen blev omrørt 1 time. Der tilsattes dråbevis methylenchlorid (66 ml) i løbet af 17 minutter, og efter omrøring i 1 time blev suspensionen filtreret, og bund-10 faldet vasket med methylenchlorid og tørret ved 42 °C (1,5 mmHg) i 15 timer, 9,3 g (95 % udbytte).

Produktet, natriumcefoperazon, indeholdt 0,003 % resterende acetone, 0,12 % methylenchlorid og 1,9 % vand.

EKSEMPEL 2 15 Til en suspension af 3,3 g cefoperazon (fri syre) i 30 ml acetone afkølet til 4-8 °C sattes 196 mg natriumhydroxid i 10 ml vand i løbet af 10 minutter under afkøling, således at temperaturen holdtes ved 4-8 °C. Til den resulterende opløsning sattes 40 ml acetone/methy-20 lenchlorid (volumenforhold 95:5) dråbevis under omrøring i løbet af 20 minutter, medens temperaturen holdtes ved fra omkring 5 til omkring 15 °C. Efter at den resulterende opslæmning var blevet omrørt i 1 time, tilsattes yderligere 120 ml acetone/methylenchlorid (volumenfor-25 hold 95:5) ved 5-15 °C, og omrøringen fortsattes i 1 time. Derpå tilsattes 50 ml methylenchlorid i løbet af 15 minutter, og opslæmningen blev omrørt i yderligere 1 time. Suspensionen blev filtreret, og det frafiltrerede produkt blev vasket med methylenchlorid og tørret ved 30 omkring 42 °C (1,5 mmHg) i 16 timer.

5

DK 15205 1 B

EKSEMPEL 3

Til en suspension af 14,2 g cefoperazon i 60 ml acetone sattes 1,1 g natriumcarbonat i 22 ml vand i løbet af 45 minutter, medens temperaturen holdtes ved 5 4-6 °C. Til den resulterende blanding sattes dråbevis under omrøring 80 ml acetone/methylenchlorid (volumenforhold 95:5), medens temperaturen holdtes ved 35-40 °C. Efter omrøring i 2 timer tilsattes yderligere 280 ml acetone/methylenchlorid (volumenforhold 10 95:5), og omrøringen fortsattes i yderligere 2 timer.

Suspensionen blev filtreret, og det faste stof vasket med methylenchlorid. Det krystallinske natriumcefo-perazon blev tørret ved 42 °C (1,5 mmHg) i 18 timer.

Claims (3)

1. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den vandige acetoneopløsning indeholdende natriumcefoperazon dannes in situ ved kombinering af en 15 acetoneopløsning eller suspension indeholdende fra omkring 5 til omkring 35 vægt/vol.% cefoperazon (fri syre) med en vandig opløsning indeholdende omkring et ækvivalent af en base udvalgt blandt natriumhydroxid, natriumcarbonat og natriumhydrogencarbonat.
2. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den vandige acetoneopløsning indeholder fra omkring 5 til omkring 15 vægt/vol.% natriumcefoperazon, og at kombineringen af denne opløsning med blandingen af acetone og methylenchlorid udføres ved fra omkring 25 15 til omkring 23 °C.
3. 4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fraskillelsen af det krystallinske natriumcefoperazon udføres ved filtrering, og tørringen sker under vakuum (1,5 mmHg) ved omkring 42 °C.