KR860001495B1 - 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 광범위 베타-락탐 항생물질로 사용되는 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 나트륨 세포페라존의 신규의 편리하고 경제적인 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 잔류 유기 용매를 거의 함유하지 않는 결정성 나트륨 세포 페라존을 제조하는 방법에 관한 것이다.
세포 페라존은 광범위 베타-락탐 항생물질이며 통상적으로 나트륨염으로서 비경구적으로 투여되는, 이는 실용화된 공정(영국 특허 제1,508,071호)에 의해 무정형 고체로서 제조된다.
통상적으로, 무정형 화합물은 제법, 저장, 및 용도의 견지에서 결정형보다 덜 바람직하다.
결정성화합물은 무정형화합물 보다 상당히 더 안정하며, 분해 및 변색에 내성을 갖는다. 약제학적으로 사용시, 무정형에 반해 결정성화합물을 사용하여 특별한 제형을 제조하는 것이 더욱 용이하다. 또한, 무정형화합물이 결정형보다 흔히 더욱 흡습성을 갖는다.
본 발명에 의해 비교적 간단하고, 경제적인 공정으로 잔류의 유기용매를 거의 함유하지 않는 결정성나트륨 세포페라존을 제조할 수 있음이 밝혀졌으며, 이는 나트륨 세포페라존을 약 3내지 30중량% 함유하는 아세톤 수용액을 약 5내지 40℃온도에서 아세톤-염화메틸렌(95:5, v/v) 약 4배용량과 혼합하여, 생성된 결정성 나트륨 세포페라존을 분리 및 건조시키는 단계로 이루어진다.
이 공정은 쉽게 구입될 수 있는 설비를 사용하며 조작이 용이하고 경제적이며 결정성 화합물의 품질이 높은 특징을 갖는다. 본 발명의 안정된 결정성 나트륨 세포페라존은 무정형의 선행기술 생성물과 동일한 목적에 대해서는 동일한 제형 및 용량으로 유용되나, 전술된 무정형 생성물의 결점을 갖지 않는다.
본 발명의 신규 공정은 나트륨 세포페라존을 약 3내지 30%(w/v) 바람직하게는 5내지 15%(w/v)를 함유하는 아세톤 수용액으로부터 결정성 나트륨 세포페라존을 제조하는데 사용할 수 있다.
전술된 나트륨 세포페라존의 아세톤 수용액은 세포페라존 유리산을 약5내지 35%(w/v) 함유하는 아세톤 용액 또는 현탁액을 수산화나트륨, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨 같은 염기성화합물 약 1당량을 함유하는 수용액으로 처리하여 동일 반응계내에서 편리하게 제조된다. 본 분야의 전문가에게 공지되어 있는 바와 같이, 나트륨에틸 헥사노 에이트 같은 기타의 여러가지 나트륨 염기의 공급원들을 사용하여 동일 반응내에서, 나트륨 세포페라존을 생성시킬 수 있다.
생성된 나트륨 세포 페라존의 아세톤 수용액을 아세톤-메틸렌클로라이드 용액(95:5, v/v) 약 4배용량(v/v)으로 처리한다. 이 용액을 소량 사용할 수 있으며 이는 본 발명의 범위내에서 포함되나, 회수된 결정성 나트륨 세포페라존의 수율은 감소될 것이다. 이들 용액의 혼합시 온도는 약 5내지 40℃이고 바람직하게는 15 내지 23℃이다.
결정성 나트륨 세포페라존을 침전시킨 후에 혼합물을 약 1시간동안 교반한후 여과 및 건조한다.
건조는 전공하 실온에서 수행되거나 진공하 상승온도에서 수행될수 있다. 바람직한 건조온도는 1.5mmHg의 진공하 약 42℃이다. 이러한 바람직한 조건하에서는 결정성 나트륨 세포페라존은 약 15 내지 16시간 내에 건조된다.
유기용매를 유기 화합물의 결정성 염형성시 사용할 경우에는, 빈번히 다량의 불필요한 유기용매가 염의 결정성 구조중에 남겨져 인체사용에 부적당하게 되거나 인체 사용에 허용될 수 있는 범위로 유기용매의 량을 감소시키기 위한 특별한 건조조건이 요구된다. 본 발명의 공정에 의해 엄격한 건조조건을 적용하지 않고도 잔류 유기용매를 거의 함유하지 않는 결정성 나트륨 세포페라존이 제공된다.
전술한 바와 같이, 나트륨 세포페라존은 인간의 세균감염증 치료에 유용한 광범위 항생물질이다. 이러한 목적에 대한 본 화합물의 용도는 영국특허 제1,508,071호 및 미합중국 특허 제4,087,424호를 포함하여 본 분야에 기술되었다.
다음의 실시예는 다만 본 발명을 더욱 설명하기 위한 목적으로 제공되는 것이다.
[실시예 1]
아세톤 300ml중 세포페라존 유리산 10g의 슬러리에 온도를 약 4내지 6℃에 유지하면서 30분간 걸쳐 11.3ml 물 중의 중탄산 나트륨 1.23g을 가한다. pH가 6.5이하인 생성용액에 온도를 약 15 내지 20℃에 유지하면서 아세톤-메틸렌 클로라이드(95:5, v/v) 용액 37ml를 교반하면서 적가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 메틸렌클로라이드(66ml)를 17분간에 걸쳐 적가하며, 1시간 동안 교반한 후에 현탁액을 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하며, 42℃(1.5mmHg)에서 15시간 동안 건조한다. 9.3g(수율 95%). 생성물, 나트륨 세포페라존은 잔류 아세톤 0.003%, 메틸렌 클로라이드 0.12%, 물 1.9%를 함유한다.
[실시예 2]
4내지 8℃로 냉각된 아세톤 30ml 중의 세포페라존 유리산 3.3g 현탁액에 4 내지 8℃를 유지하면서 10분간에 걸쳐 물 10ml 중의 수산화나트륨 196mg을 가한다. 생성 용액에 20분간에 걸쳐 교반하면서 아세톤-메틸렌 클로라이드 40ml(95:5, v/v)를 적가하고 온도를 약 5 내지 15℃에 유지한다. 생성 슬러리를 1시간동안 교반한 후에, 추가로 아세톤-메틸렌 클로라이드 120ml(95:5,v/v)를 5 내지 15℃에서 가하고 1시간동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드(50ml)를 15분간에 걸쳐 가하고, 슬러리를 1시간 더 교반한다. 현탁액을 여과하고 목적 생성물을 메틸렌 클로라이드로 세척하며 16시간 동안 약 42℃(1.5mmHg)에서 건조한다.
[실시예 3]
아세톤 60ml 중의 세포페라존 14.2g 현탁액에 온도를 4 내지 6℃에 유지하면서 45분간에 걸쳐 물 22ml중의 탄산나트륨 1.1g을 가한다. 생성 혼합물에 온도를 35 내지 40℃에 유지하면서 아세톤-메틸렌 클로라이드(95:5, v/v)80ml로 교반하면서 적가한다. 2시간 동안 교반한 후에 추가로 아세톤-메틸렌 클로라이드(95:5, v/v)280ml를 가하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 현탁액을 여과하고 고체를 메틸렌클로라이드로 세척한다. 결정성 나트륨 세포페라존을 18시간 동안 42℃(1.5mmHg)에서 건조한다.
Claims (4)
- 나트륨 세포페라존을 약 3내지 30%(w/v) 함유하는 아세톤 수용액을 약 5내지 40℃ 온도에서 아세톤-메틸렌 클로라이드(95:5, v/v) 용액 약 4배 용량(v/v)과 혼합하여, 생성된 결정성 나트륨 세포페라존을 분리 및 건조시킴을 특징으로 하는, 잔류 유기용매를 거의 함유하지 않는 결정성 나트륨 세포 페라존의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 나트륨 세포페라존을 함유하는 아세톤 수용액이 세포페라존 유리산 약 5내지 35%(w/v)를 함유하는 아세톤 용액 또는 현탁액을 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 중탄산나트륨으로 구성된 그룹으로부터 선택된 염기 약 1당량을 함유하는 수용액과 혼합하여 동일반응계내에서 제조되는 방법.
- 제1항에 있어서, 아세톤 수용액이 나트륨 세포페라존을 약 5 내지15%(w/v)함유하고, 이 용액을 아세톤-메틸렌 클로라이드 용액과 약 15내지 23℃에서 혼합시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 분리는 여과에 의해 수행하고 건조는 진공하(1.5mmHg), 약 42℃에서 수행하는 방법.
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