Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania fenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, które wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie broncholityczne.We wzorze 1 Rx oznacza atom chloru lub bromu, R2 oznacza grupe trójfluorometylowa, atom fluoru lub chloru, R3 oznacza rozgaleziona grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa, kazda o 3-5 atomach wegla.W podanych wyzej przy definicji R3 i R4 znaczeniach nalezy wziac pod uwage, ze R3 oznacza w szczegól nosci grupe izopropylowa, izobutylowa, Ill-rzed.butyIowa, izopentylowa, neopentylowa, IH-rzed.pentylowa cyklopropylowa, cyklobutylowa lub cyklopentylowa.Wedlug wynalazku fenyloetanoloaminy o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez reakcje 4-aminobenzalde hydu o wzorze ogólnym 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, z izonitrylem o wzorze ogólnym 3 w którym R3 ma znaczenie podane wyzej i z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 4, w którym R4 ozna¬ cza reszte acylowa kwasu karboksylowego, zwlaszcza jednak grupe alkanoilowa o 2—5 atomach wegla lub grupe benzoilowa i otrzymany a-acyloksyacetamid o wzorze ogólnym 5, w którym Ri - R4 maja wyzej podane znacze nie, redukuje sie wodorkiem, np. wodorkiem metalu lub kompleksowym wodorkiem metalu.Jako wspomniane przy definicji R4 znaczenia, bierze sie pod uwage w szczególnosci reszty acylowe alifa tycznych lub aromatycznych kwasów karboksylowych, takich jak kwas octowy, propionowy, trójmetylooctowy, walerianowy, benzoesowy, nitrobenzoesowy lub naftaleno-2-karboksylowy.Reakcje 4-aminobenzaldehydu o wzorze ogólnym 2 z izonitrylem o wzorze ogólnym 3 i z kwasem karbok sylowym o wzorze ogólnym 4 prowadzi sie skutecznie w odpowiednim rozpuszczalniku, jak chlorek metylenu chloroform, benzen, eter, czterowodorofuran lub dioksan w niskich temperaturach, np. w temperaturach miedzy —20 i 75°C, celowo jednak w temperaturze pokojowej. Reakcje jednak prowadzi sie zwlaszcza w ten sposób, ze podczas mieszania, w temperaturze pokojowej albo równoczesnie wkrapla sie z wkraplacza zwiazek o wzorze ogólnym 4 i kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 5 do roztworu aldehydu o wzorze ogólnym 3 albo do roztworu izonitrylu o wzorze ogólnym 4 i aldehydu o wzorze ogólnym 3 wkrapla sie kwas o wzorze ogólnym 5, w ciagu wielu godzin, np. 5—10 godzin i nastepnie mieszajeszcze przez 10—165 godzin.2 126 046 Redukcje otrzymanego a-acyloksyacetamidu o wzorze ogólnym 5 za pomoca wodorku prowadzi sie korzy¬ stnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, czterowodorofuran lub dioksan, w niskiej do lekko pod¬ wyzszonej temperaturze, np. w temperaturach miedzy 0 i 100°C, celowo jednak w temperaturze wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej. Szczególnie jednak korzystnie prowadzi sie redukcje za pomoca ukladu boran/czterowodorofu- ran w temperaturze wrzenia stosowanego jako rozpuszczalnik czterowodorofuranu.Wyodrebnienie pozadanego produktu koncowego o wzorze ogólnym 1 zachodzi skutecznie przez wodne roztwory zasad, np. uklad woda/amoniak, przy czym ewentualnie jeszcze znajdujace sie grupy a-acyloksylowe zostaja odszczepione.Tak otrzymane fenyloetanoloaminy o wzorze ogólnym 1 mozna w razie potrzeby nastepnie przeprowadzic z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z odpowiednimi kwasami. Jako kwasy stosuje sie np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, fumarowy lub maleinowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4 sa znane z literatury.Stosowany jako produkt wyjsciowy aldehyd o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie,np. przez redukcje odpo¬ wiedniego halogenku lub estru kwasu 4-aminobenzoesowego i nastepnie utlenienie ewentualnie otrzymanego alkoholu benzylowego za pomoca Mn02.Znany jest juz z literatury sposób wytwarzania fenyloetanoloamin, o wzorze ogólnym 1, np. w polskim opisie patentowym nr 68550 omówiony jest sposób polegajacy na tym, ze amid kwasu glikolowego o wzorze ogólnym 6, w którym Rx, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie lub kwasu glioksalowego redukuje sie za pomoca kompleksowego wodorku metalu, takiego jak wodorek litowoglinowy.Jednakze wada tego sposobu jest to, ze potrzebne jako substancje wyjsciowe amidy kwasu glikolowego oraz amidy kwasu glioksalowego bardzo trudno sie wytwarza.Pozadane fenyloetanoloaminy otrzymuje sie tym znanym sposobem z wydajnoscia wynoszaca okolo 5%.Tymczasem otrzymane sposobem wedlug wynalazku bardzo dobre wydajnosci byly dla fachowca nie do przewidzenia, poniewaz wiadomo z literatury (J. Amer. Chem. Soc. 67, 1499-1500 (1945)), ze nie mozna przeprowadzic reakcji Passerinfego z a^-nienasyconymi zwiazkami karbonylowymi o przeszkodach przestrzen¬ nych. Przy tym niereaktywnosc a^-nienasyconych zwiazków karbonylowych, np. aldehydu krotonowego w sto¬ sunku do reakcji Passerinfego wyjasnia sie zobojetnieniem elektronicznego centrum funkcji karbonylowej na podstawie mezomerycznych struktur granicznych, jak to przedstawia schemat na rysunku, a wiec na podstawie efektu dostarczania elektronów grupie sasiedniej.Wiadomo dalej, ze grupa aminowa w polozeniu orto lub para pierscienia fenylowego wykazuje efekt silnego dostarczania elektronów.Fachowiec musial wiec oczekiwac, ze elektroniczne centrum funkcji karbonylowej 4-aminobenzaldehydu o wzorze ogólnym 2 na podstawie mezomerycznej struktury granicznej o wzorze ogólnym 2a jest zdezaktywowa- ne, wskutek tego reakcja Passerini'ego jest nieosiagalna. Nieoczekiwanie okazalo sie, ze przypadek ten nie zachodzi.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.P r z y k l,a d I. a-acetoksy-a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-N- III-rzed.butyloacetamid Do roztworu 3,8 g (0,02 mola) 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu w 50 ml absolutnego chlorku metyle¬ nu wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej 3,32 g (0,04 mola) III-rzed.butyloizonitrylu i4,8g (0,08 mola) lodowatego kwasu octowego z dwóch oddzielnych wkraplaczy z taka sama szybkoscia w ciagu 8 godzin.Nastepnie zateza sie otrzymany roztwór do polowy i oziebia. Wytracony przy tym nieprzereagowany 4-amino- 3,5-dwu- chlorobenzaldehyd odciaga sie i przesacz znowu zateza do polowy. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie taka sama objetosc eteru izopropylowego, przy czym krystalizuje pozadany produkt, który odciaga sie i przemywa eterem izopropylowym. Temperatura topnienia 175—176°C.Przyklad II. a-acetoksy-a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-N- III-rzed.butyloacetamid Do roztworu 30 g (0,16 mola) 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu w 280 ml chlorku metylenu dodaje sie 45 ml izocyjanku III-rzed.butylu i nastepnie mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie okolo 40 ml lodo¬ watego kwasu octowego przez 16 godzin. Po czym miesza sie jeszcze przez 4 godziny i zateza w prózni tak dlugo, az wytraca sie pierwsze krysztaly. Po oziebieniu do temperatury 0°C wytracony nie przereagowany 4-arnino-3,5-dwuchlorobenzaldehyd odciaga sie i mozna go bezposrednio znowu wprowadzic do reakcji. Przesacz zadaje sie n-heksanem, przy czym wytraca sie pozadany produkt. Osad odciaga sie, przemywa n-heksanem i suszy. Temperatura topnienia 175-176°C.Przyklad III. l-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2-IH-rzed.butylo-aminoetanol Do roztworu 4,01 g a-acetoksy-a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-N- Ill-rzed.butyloacetamidu w 50 ml ab-126046 3 solutnego czterowodorofuranu dodaje sie 100 ml 1 molowego roztworu boranu w czterowodorofuranie. Po 2 godzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna zateza sie, dodaje 100 ml wody i zakwasza kwasem solnym do wartosci pH 2. Faze wodna przemywa sie octanem etylu, nastepnie alkalizuje amoniakiem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po zatezeniu fazy organicznej otrzymuje sie z izopropanolu chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego. Temperatura topnienia chlorowodorku 174—175° C.Przyklad IV. IH-rzed.butyloamid kwasu a-acetoksy-a-/4-amino- 3-chloro-5-trójfluorometylofenylo/- -octowego Do roztworu 4,47 g (20 mmoli) 4-amino-3-chloro-5-trójfluorometylobenzaldehydu w 50 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej mieszajac wkrapla sie równoczesnie 3,32 g (40 mmoli) III-rzed.butyloizoni- trylu i 4,8 g (80 mmoli) lodowatego kwasu octowego w ciagu 5 godzin, po czym miesza przez 65 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Po usunieciu rozpuszczalnika w prózni pozostalosc rozpuszcza sie w eterze przemywa kolej¬ no woda i nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje w prózni do sucha. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego stosujac chlorek mety¬ lenu jako eluent. Frakcje, zawierajace pozadany produkt laczy sie, odparowuje i pozostalosc krystalizuje z eteru.Temperatura topnienia 155—156°C.Przyklad V. Chlorowodorek l-/4-amino-3-chloro-5-trójfluorometylo- fenylo/-2-III-rzed.butyloami- noetanolu. 2 g (5,4 mmola) III-rzed.butyloamidu kwasu a-acetoksy-a-/4-amino-3-chloro- 5-trójfluorometylofenylo/-oc- towego rozpuszcza sie w 15 ml absolutnego czterowodorofuranui dodaje od razu w atmosferze azotu do 27 ml 1 molowego roztworu boranu w czterowodorofuranie. Po 4 godzinnym ogrzewaniu do wrzenia pod chlodnica zwrotna dodaje sie dalszych 15 ml 1 molowego roztworu boranu i ogrzewa dalej przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie nadmiar boranu rozklada sie acetonem, rozklada kompleks boru woda, po czym odparowuje rozpuszczalnik w prózni. Wodna pozostalosc po destylacji zakwasza sie 2n kwasem solnym do wartosci pH 1, alkalizuje znowu amoniakiem i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy ekstrahuje sie 0,5 n kwasem solnym, kwasny roztwór przemywa sie eterem, alkalizuje amoniakiem i znowu ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezowym i w prózni odparowuje. Olejowa pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i za¬ kwasza eterowym roztworem kwasu solnego. Wytracone krysztaly odciaga sie i przemywa eterem. Temperatura topnienia 192-193°C.Przyklad VI. a-acetoksy-a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-N- Ill-rzed.butyloacetamid Do roztworu 14,1 g (0,08 mola) 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu w 60 ml chlorku metylenu w tempe¬ raturze pokojowej, mieszajac dodaje sie 3,6 g (0,06 mola) kwasu octowego i 2,5 g (0,03 mola) III-rzed.butyloizo- nitrylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Po tym powyzsza operacje (dodanie kwasu octowego, IH-rzed.butyloizonitrylu i ogrzewanie pod chlodnica zwrotna) powtarza sie 4-krotnie, wlewa mieszanine reakcyjna do zimnego 2 n lugu sodowego i oddziela faze organiczna. Po przemyciu woda i wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodowym zateza w prózni i pozostalosc wykrystalizowuje z ukladu chlorek metylenu/heksan. Temperatura topnienia 175—176°C.Przyklad VII. a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-a-benzoiloksy- N-III-rzed.butyloacetamid Wytwarza sie z 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu, Hl-rzed.butyloizonitrylu i kwasu benzoesowego w chloroformie i w temperaturze orosienia analogicznie, jak w przykladzie IV. Temperatura topnienia 189-192°C (spieka sie powyzej 185°C).Przyklad VIII. a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-a-waleroiloksy-N-III-rzed.butyloacetamid Wytwarza sie z 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu, III-butyloizonitrylu i kwasu walerianowego analogicz¬ nie, jak w przykladzie IV. Temperatura topnienia 9 5-98°C.Przyklad IX. l-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2-HI-rzed.butyloaminoetanol Wytwarza sie z a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-a-benzoiloksy-N-III-rzed. butyloacetamidu i wodorku li- towoglinowego w czterowodorofuranie analogicznie, jak w przykladzie III. Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku174-175°C. # Przyklad X. l-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanol Wytwarza sie z 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu, III-rzed.butyloizonitrylu i kwasu walerianowego ana¬ logicznie, jak w przykladzie II i V, bez wyodrebniania utworzonego a-/4-ammo-3,5-dwucUorofenylo/-N-III-rzedi .butylo- a-waleroiloksyacetamidu. Temperatura topnienia chlorowodorku: 174-175°C.Analogicznie jak w poprzednich przykladach wytwarza sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek l-/4-arnino-3-bromo-5-fluorofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 207-208°C, chlorowodorek l-/4-amino-3-chloro-5-fluorofenylo/-2-cyklopropyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 175-177°C,126 046 ^chlorowodorek lV4-amino-3-chloro-5-fluorofenylo/-24II-rzed.butyloamirioetanolu. Temperatura topnienia 206-208°C, chlorowodorek lV4-arnino-3-chloro-5-trójfluorometylofenylo/-2-cyklobutyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 177-178°C, chlorowodorek l-/4-amino-3-bromo-5-trójfluorofenylo/-2-cyklobutyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 164-166°C, chlorowodorek 1 -/4-amino-3-chloro-5-trójfluorometylofenylo/-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu. Temperatura top¬ nienia 176-178°C (rozklad), chlorowodorek 1 -/4-amino-3-chloro-5-fluorofenylo/-2-izopropyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 152-154°C (rozklad), l-/4-amino-3-bromo-5-trójfluorometylofenylo/-2-cyklopentyloaminoetanol. Temperatura topnienia 100-102,5°C (rozklad).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania fenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chloru, R2 oznacza atom chloru, R3 oznacza rozgaleziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze 4-aminobenzaldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izonitrylem, o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma znaczenie podane wyzej i z kwasem karboksylowym o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym R4 oznacza reszte acylowa kwasu karboksylbwego a otrzymany a-acyloksyacetamid o wzorze ogólnym 5, w którym Rj, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie boranem i ewentual¬ nie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorga¬ nicznym lub organicznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie stosujac boran w tetrohy- drofuranie, a jako rozpuszczalnik stosuje sie w reakcji równiez tetrahydrofuran. 4. Sposób wytwarzania fenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chloru lub bromu, R2 oznacza grupe trójfluorometylowa, a R3 oznacza grupe cykloalkilowa, o 3-5 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamien¬ ny tym, ze 4-aminobenzaldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym RY i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izonitrylem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie i z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 4, w którym R4 oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, a otrzymany a-acyloksyacetamid o wzorze ogólnym 5, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie wodorkiem, zwlaszcza wodorkiem metalu lub kompleksowym wodorkiem metalu i ewentualnie otrzymany pro¬ dukt o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w jego fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 5. Sposób wedlug zastrz. 4. znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze pierwszy etap reakcji prowadzi sie w temperatu¬ rze miedzy -20° i 75°C, zwlaszcza jednak w temperaturze pokojowej. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w temperaturze miedzy 0° ilOO°C. 8. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. 9. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako wodorek stosuje sie boran w tetrahydrofu- ranie, ajako rozpuszczalnik stosuje sie tetrahydrofuran. 10#Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze wyodrebnienie pozadanego produktu koncowe¬ go o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie za pomoca wodnego roztworu zasady, zwlaszcza ukladu woda/amoniak. 11. Sposób wytwarzania nowych fenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chloru lub bromu, R2 oznacza atom fluoru i R3 oznacza rozgaleziona grupe alkilowa lub cykloalkilowa o 3—5 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze 4-aminobenzaldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izonitrylem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej podane znacze¬ nie i z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 4, w którym R4 oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowe¬ go i otrzymany a-acyloksyacetamid o wzorze ogólnym 5, w którym Ri - R4 maja wyzej podane* znaczenia126046 5 redukuje sie wodorkiem, zwlaszcza wodorkiem metalu lub kompleksowym wodorkiem metalu i ewentualnie otrzymany produkt o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w jego fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieor¬ ganicznym lub organicznym kwasem. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 13. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze pierwszy etap reakcji prowadzi sie w tempera¬ turze miedzy —20° i 75°C, zwlaszcza jednak w temperaturze pokojowej. 14. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w temperaturze 0°-100°C. 15. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. 16. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako wodorek stosuje sie boran w tetrahydro- furanie, a jako rozpuszczalnik stosuje sie tetrahydrofuran. 17. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze wyodrebnienie pozadanego produktu konco¬ wego o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie za pomoca wodnego roztworu zasady, zwlaszcza ukladu woda/amoniak.CH H / T \ i2r H,N' T R3 R 2 WZÓR 1 r, ^ cho H2I WZÓR 2 Ri, ~ -c; H \Y R2 WZÓR 2a126 046 NC-R0 R.-OH WZOR 3 WZÓR U RK ^v h2nT ^\ Hr V R2 OR, 1 4 .CH- CO- H / -n; V Ra WZOR 5 II ® I R-CH = CH-C- R-i ?R-CH-CH = C-R SCH EMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL