HU188207B - New process for preparing phenyl-ethanol-amines - Google Patents

Abstract

Neue alpha-Acyloxy-acetamide der allgemeinen Formel (I), in der R&ind1! ein Chlor- oder Bromatom; R&ind2! die Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom; R&ind3! einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen u. R&ind4! einen Acylrest einer Carbonsaeure bedeuten. Diese neuen Zwischenprodukte lassen sich zu den entsprechenden Phenyl-aethanolaminen reduzieren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere broncholytische Wirkungen. Die neuen Zwischenprodukte erhaelt man durch Umsetzung eines entsprechenden Benzaldehyds mit einem entsprechenden Isonitril und einer entsprechenden Carbonsaeure.New alpha-acyloxy-acetamides of the general formula (I) in which R & ind1! a chlorine or bromine atom; R & ind2! the trifluoromethyl group, a fluorine or chlorine atom; R & IND3! a branched alkyl group or a cycloalkyl group each having 3 to 5 carbon atoms and the like; R & IND4! an acyl radical of a carboxylic acid. These new intermediates can be reduced to the corresponding phenyl-ethanolamines, which have valuable pharmacological properties, in particular broncholytic effects. The new intermediates are obtained by reacting a corresponding benzaldehyde with a corresponding isonitrile and a corresponding carboxylic acid.

Description

A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű fenil-etanol-aminok előállítására. Az I általános képletbenThe present invention relates to a novel process for the preparation of phenylethanolamines of formula I. In the general formula I

R_t klór- vagy brómatomot,R _{t is} chlorine or bromine,

R₂ trifluor-metil-csoportot, fluor- vagy klóratomot ésR _{2 is} trifluoromethyl, fluoro or chloro; and

Rj elágazó szénláncú 3-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent.R 1 is a branched C 3 -C 5 alkyl group or a C 3 -C 5 cycloalkyl group.

Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban broncholitikus hatásúak.The compounds of the formula I have valuable pharmacological properties, in particular their broncholytic activity.

Az R₃ fent megadott jelentései közül elsősorban az izopropií-, izobutil-, terc-butil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-csoportot említjük meg.Among the meanings given above for R ₃ , these include, in particular, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl.

A találmány értelmében az I általános képletű fenil-etanol-aminokat úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű 4-amino-benzaldehidet - R, és R₂ a fent megadott - egy III általános képletű izocianiddal - R₃ a fenti jelentésű - és egy IV általános képletű karbonsavval - R₄ valamilyen karbonsav acilcsoportját jelenti - reagáltatunk, majd a kapott V általános képletű α-aciloxi-acetamidot - Rj-R₄ a fenti jelentésű - valamilyen hidriddel, például fémhidriddel vagy komplex fémhidriddel redukáljuk.According to the present invention, the phenylethanolamines of formula I are prepared by reacting a 4-aminobenzaldehyde of formula II, R ₁ and R ₂ as defined above, with an isocyanide of formula III, R _{3 having} the same meaning as above, and carboxylic acid of formula IV, - R ₄ represents a carboxylic acid acyl group - is reacted, the resulting V α-acyloxy-acetamide of the formula - _R-R4 are as defined above - is reduced to a hydride such as a metal hydride or complex metal hydride.

Az R₄ meghatározásánál előzőkben megadott csoport elsősorban alifás vagy aromás karbonsav, így ecetsav, propionsav, trimetil-ecetsav, valeriánsav, benzoesav, nitro-benzoesav vagy naftalin-2karbonsav acilcsoportja lehet.The radicals defined above for the definition of R ₄ are primarily acyl groups of aliphatic or aromatic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, trimethylacetic acid, valeric acid, benzoic acid, nitrobenzoic acid or naphthalene-2-carboxylic acid.

A II általános képletű 4-amino-benzaldehidnek a III általános képletű izocianiddal és a IV általános képletű karbonsavval való reagáltatását célszerűen alkalmas oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban alacsony hőmérsékleten például —20 és 75 °C között, célszerűen szobahőmérsékleten valósítjuk meg. A reagáltatást azonban célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy keverés közben és szobahőmérsékleten egyidejűleg egy-egy csepegtető tölcsérből a III általános képletű vegyületet és a IV általános képletű karbonsavat hozzácsepegtetjük a II általános képletű aldehid oldatához vagy a III általános képletű izocianid és a II általános képletű aldehid oldatához csepegtetjük a IV általános képletű karbonsavat több óra, például 5-10 óra alatt, majd még 10-165 óra hosszat keverjük.The reaction of 4-aminobenzaldehyde II with isocyanide III and carboxylic acid IV is conveniently carried out in a suitable solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, ether, tetrahydrofuran or dioxane at low temperatures, for example, -20 to 75 ° C. , preferably at room temperature. However, the reaction is conveniently carried out by dropwise addition of a compound of Formula III and a carboxylic acid of Formula IV to a solution of an aldehyde of Formula II or a solution of an isocyanide of Formula III and an aldehyde of Formula II in a drip funnel at the same time. the carboxylic acid of formula IV is added dropwise over a period of several hours, for example 5-10 hours, followed by stirring for a further 10-165 hours.

A kapott V általános képletű a-aciloxi-acetamid valamilyen hidriddel való redukálását előnyösen alkalmas oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban alacsonytól kissé magasabbig terjedő hőmérsékleten, például 0 és 100 ’C között, célszerűen a reakcióelegy forráspontján végezzük. Különösen előnyös tetrahidrofurános boránnal és az oldószerként alkalmazott tetrahidrofurán forráspontján redukálni.The reduction of the resulting α-acyloxyacetamide V with a hydride is preferably carried out in a suitable solvent such as ether, tetrahydrofuran or dioxane at low to slightly higher temperatures, for example 0 to 100 ° C, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture. It is particularly preferred to reduce with borane tetrahydrofuran and the boiling point of tetrahydrofuran as solvent.

A kívánt I általános képletű tennék elkülönítését célszerűen vizes bázissal, például vizes ammóniaoldattál végezzük, miközben az adott esetben még jelenlévő α-aciloxi-csoport lehasad.The desired product of formula I is conveniently isolated using an aqueous base such as an aqueous ammonia solution while the optional α-acyloxy group is cleaved.

A kapott I általános képletű fenil-etanol-amint kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval fizio2 lógiailag elviselhető savaddíciós sójává alakíthatjuk. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, borkősavat, citromsavat, fumársavat vagy maleinsavat használhatunk.The resulting phenylethanolamine of formula I can be converted, if desired, into a physiologically acceptable acid addition salt of an inorganic or organic acid. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid or maleic acid.

A kiindulási anyagként használt III és IV általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek. [G. Entenmann: Methodicum Chimicum, VI. kötet, 795. oldal; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.].The starting compounds of formulas III and IV are known in the art. [G. Entenmann, Methodicum Chimicum, VI. 795, p. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.].

A kiindulási anyagként használt II általános képletű aldehidet például egy megfelelő 4-aminobenzoesav-halogenid vagy -észter redukálásával, majd az adott esetben kapott benzilalkoholnak mangán-dioxiddal való oxidációjával állíthatjuk elő.The aldehyde of formula II used as starting material may be prepared, for example, by reduction of a suitable 4-aminobenzoic acid halide or ester and oxidation of the optionally obtained benzyl alcohol with manganese dioxide.

Az irodalomból már ismert egy eljárás az I általános képletű fenil-etanol-aminok előállítására (161 551 számú magyar szabadalmi leírás); az eljárás lényege, hogy egy VI általános képletű glikolsav-amidot - R,, R₂ és R₃ a fenti jelentésű - komplex fémhidriddel redukálunk.A process for the preparation of the phenylethanolamines of formula I is known from the literature (Hungarian Patent No. 161,551); the process involves the reduction of a glycolic acid amide of formula VI, R ₁ , R ₂ and R ₃ as defined above, with a complex metal hydride.

Az ismert eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyagként szükséges glikolsav-amid csak nagyon körülményesen állítható elő.A disadvantage of the known process is that the glycolic acid amide required as starting material can only be prepared under very conditions.

A találmány szerinti új eljárással elért jó kitermelések a szakember számára nem kézenfekvőek, mert a szakirodalomból ismert [J. Amer. Chem. Soc. 67, 1499-1500 (1945)], hogy a Passerini-reakció sztérikusan gátolt és a, β-telítetlen karbonilvegyületekkel nem valósítható meg. Az a, β-telítetlen karbonilvegyületeknek, például a kroton-aldehidnek a Passerini-reakcióval szembeni reakcióképtelenségét a karbonil-funkció elektronos központjának semlegesítésével az [A] vázlaton bemutatott mezomer határszerkezetek alapján magyarázzák, tehát egy szomszédos csoport elektronszállító hatásával.The good yields obtained by the novel process of the present invention are not obvious to those skilled in the art because they are known in the art [J. Amer. Chem. Soc., 67, 1499-1500 (1945)] that the Passerini reaction is sterically inhibited and cannot be accomplished with α, β-unsaturated carbonyl compounds. The inability of α, β-unsaturated carbonyl compounds, such as croton aldehyde, to react with the Passerini reaction is explained by neutralizing the electron center of the carbonyl function based on the mesomeric boundary structures shown in Scheme [A], i.e. the electron transport effect of a neighboring group.

Az is ismert, hogy egy fenilgyürü o- vagy p-helyzetében lévő aminocsoport erőteljes elektronszállttó hatást mutat.It is also known that an amino group at the o- or p-position of a phenyl ring exhibits a strong electron transfer.

A szakember tehát azt várta volna, hogy a II általános képletű 4-amino-benzaldehid karbonilfunkciójának elektroncentruma a Ila általános képletű mezomer határszerkezete alapján dezaktiválódik és így a Passerini-reakció nem megy végbe. Meglepő módon ennek éppen ellenkezője valósult meg.One of ordinary skill in the art would therefore have expected that the electron center of the carbonyl function of the 4-aminobenzaldehyde of formula II would be deactivated based on the mesomeric boundary structure of formula IIa and thus the Passerini reaction would not take place. Surprisingly, the exact opposite has happened.

A találmány szerinti eljárást közelebbről mutatják be a következő példák.The following examples illustrate the process of the invention in more detail.

1. példa a-Acetoxi-a-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-N-tercbutil-acetamidExample 1 α-Acetoxy-α- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N-tert-butylacetamide

3,8 g (0,02 mól) 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidnek 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten két csepegtetőtölcsérből azonos sebességgel 8 óra alatt 3,32 g (0,04 mól) terc-butil-izocianidot és 4,8 g (0,08 mól) jégecetet csepegtetünk. Ezután a kapott oldatot térfogatának felére bepároljuk, és lehűtjük. A kivált, reagálatlan 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidet szívatással elválasztjuk és a szüredéket újbólTo a solution of 3.8 g (0.02 mol) of 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde in 50 ml of anhydrous methylene chloride was stirred at room temperature from two drops of funnel at the same rate for 8 hours at 3.32 g (0.04 mol) of t butyl isocyanide and glacial acetic acid (4.8 g, 0.08 mol) were added dropwise. The resulting solution was then concentrated to half volume and cooled. The precipitated unreacted 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde is filtered off with suction and the filtrate is again

188 207. _ felére bepároljuk. A kapott elegyhez azonos térfogatú diizopropil-étert adunk, a kívánt termék kikristályosodik, leszívatjuk és diizopropil-éterrel mossuk. Olvadáspontja 175—176 ’C. Kitermelés 1,53 g (23%).188 207. _ evaporate in half. To the resulting mixture was added an equal volume of diisopropyl ether, the desired product crystallized, drained and washed with diisopropyl ether. 175-176 ° C. Yield 1.53 g (23%).

2. példa a-Acetoxi-af4-amino-3,5-diklórfenil)'N-iercbutil-acetanűd ¹θ g (0,16 mól) 4-amino-3,5-dik lór-benzaldehidnek 280 ml metilén-kloriddal készült oldatához 45 ml terc-butil-izocianidot adunk, majd keverés közben szobahőmérsékleten 16 óra alatt hozzácsepeg- ¹⁵ tétünk körülbelül 40 ml jégecetet. Az elegyet még 4 óra hosszat keverjük, és vákuumban az első kristályok kiválásáig bepároljuk. 0 °C-ra való lehűtés után a kivált, reagálatlan 4-amino-3,5-diklórbenzaldehidet szívatással elkülönítjük. Az elválasz- ^0 tott anyag ismét közvetlenül felhasználható. A szüredékhez n-hexánt adva a kívánt termék kiválik.Example 2 α-Acetoxy-α-4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N-tert-butylacetanide ^1- g (0.16 mol) of 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde was prepared in 280 ml of methylene chloride. was added 45 ml tert-butyl isocyanide, followed by stirring at room temperature for ¹⁵ hozzácsepeg- louse about 40 ml glacial acetic acid in 16 hours. The mixture was stirred for an additional 4 hours and concentrated in vacuo until the first crystals had formed. After cooling to 0 ° C, the precipitated unreacted 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde is collected by suction. The separated material can be reused directly. Addition of n-hexane to the filtrate precipitates the desired product.

A csapadékot leszivatjuk, n-hexánnal mossuk és szárítjuk. Olvadáspontja 175-176 ’C. Kitermelés lóg (30%, illetve az aldehidre vonatkoztatva 57%). 25The precipitate was filtered off with suction, washed with n-hexane and dried. 175-176 ° C. Yields are high (30% and 57% based on aldehyde). 25

3. példaExample 3

I-(4-Amino-3,5-diklórfenil) -2-terc-butil-aminoetanol 301- (4-Amino-3,5-dichlorophenyl) -2-tert-butylaminoethanol

4,01 g a-acetoxi-a-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-Nterc-butil-acetamidnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 100 ml 1 mólos diborán tetrahidrofurános oldatát. Az ele- 35 gyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk, 100 ml vizet adunk hozzá és sósavval 2 pH-értékre savanyítjuk. A vizes fázist etilacetáttal mossuk, majd ammóniával meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázis 40 bepárlása után a hidrokloridot izopropanolból éteres sósav hozzáadásával kapjuk. A hidroklorid olvadáspontja 174-175 ’C. Kitermelés 1,93 g (51%).To a solution of 4.01 g of α-acetoxy-α- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -tert-butylacetamide in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added 100 ml of a 1 M solution of diborane in tetrahydrofuran. The mixture was refluxed for 2 hours, then concentrated, water (100 mL) was added and the mixture was acidified to pH 2 with hydrochloric acid. The aqueous phase was washed with ethyl acetate, basified with ammonia and extracted with methylene chloride. After evaporation of the organic phase, the hydrochloride is obtained from isopropanol by addition of ethereal hydrochloric acid. The hydrochloride has a melting point of 174-175 ° C. Yield: 1.93 g (51%).

4. példa a-Acetoxi-a-(4-amino-3-klór-5-triftuor-metilfenil)-N-terc-butil-acetamidExample 4 α-Acetoxy-α- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -N-tert-butylacetamide

4,47 g (20 mmól) 4-amino-3-klór-5-trifluor- 50 metil-benz-aldehidnek 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 5 óra alatt egyidejűleg hozzáadunk 3,32 g (40 mmól) terc-butil-izocianidot és 4,8 g (80 mmól) jégecetet, majd 65 óra hosszat szobahőmérsékleten 55 keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot éterben oldjuk, vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot kova- gQ savgéloszlopon metilén-kloriddal eluálva kromatografálással tisztítjuk. A kívánt t .i.íéket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. OlvadáspontjaTo a solution of 4.47 g (20 mmol) of 4-amino-3-chloro-5-trifluoro-50-methylbenzaldehyde in 50 mL of methylene chloride was added 3.32 g (40 mmol) of tert. butyl isocyanide and glacial acetic acid (4.8 g, 80 mmol) were stirred at room temperature for 65 hours. The solvent was removed in vacuo, and the residue was dissolved in ether, washed with water followed by saturated sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by chromatography on a silica gel column eluting with methylene chloride. The fractions containing the desired residue were combined, evaporated and the residue crystallized from ether. mp

155-156 °C. Kitermelés 2,95 g (45%, illetve 65% az aldehidre vonatkoztatva).155-156 ° C. Yield: 2.95 g (45% and 65%, respectively, relative to aldehyde).

5. példaExample 5

T( 4-Amino-3-klór-5-trifluor-metil-fenil)-2-tercbutil-amino-etanol-hidrok lórid g (5,4 mmól) a-acetoxi-a-(4-amino-3-klór-5trifluor metil-fenil)-N-terc-butil-acetamidot feloldunk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban és nitrogéngáz alatt egyszerre hozzáadjuk tetrahidrofuránnal készült 25 ml I mólos diborán-oldathoz. Négy órás visszafolyatás közben való forralás után további 15 ml 1 mólos diborán-oldatot adunk hozzá és további 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a diborán feleslegét acetonnal megbontjuk, a bórkomplexet vízzel megbontjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A vizes desztillációs maradékot 2 n sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk, ammóniával ismét meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 0,5 n sósavval extraháljuk, a savas oldatot éterrel mossuk, ammóniával meglúgosítjuk és ismét éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot éterben feloldjuk és éteres sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk és éterrel mossuk. Olvadáspontja 192-193 ’C. Kitermelés 1,0 g (53%).T- (4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl) -2-tert-butylamino-ethanol hydrochloride g (5.4 mmol) α-acetoxy-α- (4-amino-3-chloro) -5-Trifluoromethylphenyl) -N-tert-butylacetamide is dissolved in 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran and added simultaneously to 25 ml of a 1 molar solution of diborane in tetrahydrofuran. After refluxing for 4 hours, an additional 15 mL of 1M diborane solution was added and refluxed for a further 2 hours. The excess diborane was then quenched with acetone, the boron complex was quenched with water, and the solvent was evaporated in vacuo. The aqueous distillation residue was acidified to pH 1 with 2N hydrochloric acid, basified again with ammonia and extracted with ether. The ether extract was extracted with 0.5N hydrochloric acid, the acidic solution was washed with ether, basified with ammonia and extracted again with ether. The ether extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue was dissolved in ether and acidified with ethereal hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off with suction and washed with ether. 192-193 ° C. Yield: 1.0 g (53%).

6. példa a-Aceloxi-a-( 4-amino-3,5-diklór-fenil) -N-tercbutil-acetamidExample 6 α-Aceloxy-α- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N-tert-butylacetamide

14,1 g (0,08 mól) 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidnek 60 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten és keverés közben 3,6 g (0,06 mól) ecetsavat és 2,5 g (0,03 mól) terc-butil-izocianidot adunk. Ezután a reakcióelegyet három óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Miután a fenti műveleteket (ecetsav és terc-butil-izocianid hozzáadása és visszafolyatás közijén való forralás) 4 ízben megismételtük, a reakcióelegyet hideg 2 n nátrium-hidroxid oldatba öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. Vízzel való mosás és a szerves fázis vízmentes nátrium-szulfáton való szárítása után vákuumban bepároljuk és a maradékot metilénklorid és hexán elegyéből kristályosítjuk. Olvadáspontja 175-176 ’C. Kitermelés 6,66 g (25%, illetve 44% az aldehidre vonatkoztatva).To a solution of 14.1 g (0.08 mol) of 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde in 60 ml of methylene chloride at room temperature and stirring were added 3.6 g (0.06 mol) of acetic acid and 2.5 g of (03 mol) tert-butyl isocyanide was added. The reaction mixture is then refluxed for three hours. After the above operations (addition of acetic acid and tert-butyl isocyanide and refluxing) were repeated 4 times, the reaction mixture was poured into cold 2N sodium hydroxide solution and the organic phase was separated. After washing with water and drying the organic phase over anhydrous sodium sulfate, the mixture is concentrated in vacuo and the residue is crystallized from a mixture of methylene chloride and hexane. 175-176 ° C. Yield: 6.66 g (25% and 44%, respectively, relative to aldehyde).

7. példa a- ( 4- 4mino-3,5-diklór fenil) -a-benzoiloxi-N-tercbutil-acetamidExample 7 α- (4- 4mino-3,5-dichloro-phenyl) -a-benzoyloxy-N-tert-butylacetamide

Készül 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidből, tercbutil-izocianidból és benzoesavból kloroformban visszafolyatás közben a 4. példával analóg módon. Olvadáspontja 189-192 ’C (185 ’C-tól zsugorodik).Prepared from 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde, tert-butyl isocyanide and benzoic acid in chloroform at reflux in analogy to Example 4. M.p. 189-192 ° C (shrinks from 185 ° C).

, 188 207., 188,207.

8. példa a-(4- Amino-3,5-diklór-fenil)-a-valeroiloxi-N-tercbutil-acetamidExample 8 α- (4-Amino-3,5-dichlorophenyl) -α-valeroyloxy-N-tert-butylacetamide

Készül a 4. példával analóg módon 4-amino-3,5diklór-benzaldehidből, terc-butil-izocianidból és valeriánsavból. Olvadáspontja 95-98 °C.Prepared in analogy to Example 4 from 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde, tert-butyl isocyanide and valeric acid. 95-98 ° C.

9. példa l~(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-2-terc-butil~aminoetanolExample 9 1- (4-Amino-3,5-dichlorophenyl) -2-tert-butyl-aminoethanol

Készül a 3. példával analóg módon a(4-amino3,5-diklór-feniI)-a-benzoiloxi-N-terc-butil-acetamidból lítiumalumíniumhidriddel tetrahidrofuránban. A hidroklorid olvadáspontja 174-175 °C.Prepared in analogy to Example 3 from (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -α-benzoyloxy-N-tert-butylacetamide with lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. The hydrochloride has a melting point of 174-175 ° C.

10. példa l-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)2-terc-butil-aminoetanolExample 10 1- (4-Amino-3,5-dichlorophenyl) 2-tert-butylaminoethanol

Készül a 2. és 5. példával analóg módon 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidböl, terc-butil-izocianid- ²$ ból és valeriánsavból a képződött a-(4-amino-3,5diklór-fenil)-N-terc-butil-a-valerroiloxi-acetamid elkülönítése nélkül. A hidroklorid olvadáspontja 174-175 °C.Prepared in analogy to Examples 2 and 5 from 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde, tert-butyl isocyanide- ² and valeric acid to form α- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N. without isolation of tert-butyl a-valeroyloxyacetamide. The hydrochloride has a melting point of 174-175 ° C.

Az előző példákban leírtakkal analóg módon ³⁰ eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket: ³⁰ prepared by the same procedure of the preceding examples analogously the following compounds:

l-(4-amino-3-bróm-5-fluor-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, op. 207-208 °C,1- (4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl) -2-tert-butylamino-ethanol hydrochloride, m.p. 207-208 ° C,

l.-(4-amino-3-klór-5-fluor-fenil)-2-ciklopropilamino-etanol-hidroklorid, op. 175-177 °C, ³⁵ l-(4-amino-3-klór-5-fluor-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, op. 206-208 °C, l-(4-amino-3-klór-5-trifluor-metil-fenil)-2-ciklobutil-amino-etanol-hidroklorid, op. 177-178 °C,1- (4-Amino-3-chloro-5-fluorophenyl) -2-cyclopropylaminoethanol hydrochloride, m.p. 175-177 ° C, ³⁵ 1- (4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl) -2-tert-butylaminoethanol hydrochloride, m.p. 206-208 ° C, 1- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -2-cyclobutylamino-ethanol hydrochloride, m.p. 177-178 ° C,

-(4-amino-3-bróm-5-fluor-fenil)-2-ciklobutií- 40 amino-etanol-hidroklorid, op. 164-166 °C, l-(4-amino-3-klór-5-trifluor-metil-fenil)-2-tercpentil-amino-etanol-hidroklorid, op. 176—178 °C (bomlik), l-(4-amino-3-klór-5-fluor-fenil)-2-izopropil- 45 amino-etanol-hidroklorid, op. 152-154 °C (bomlik), l-(4-amino-3-bróm-5-trifluor-metil-fenil)-2ciklopentil-amino-etanol, op. 100-102,5 °C (bom-- (4-Amino-3-bromo-5-fluoro-phenyl) -2-cyclobutyl-40-amino-ethanol hydrochloride, m.p. 164-166 ° C, 1- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -2-tertpentylaminoethanol hydrochloride, m.p. 176-178 ° C (dec.), 1- (4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl) -2-isopropyl-45-amino-ethanol hydrochloride, m.p. 152-154 ° C (dec.), 1- (4-amino-3-bromo-5-trifluoromethylphenyl) -2-cyclopentylaminoethanol, m.p. 100-102.5 ° C (dec.)

Claims (10)

Szabadalmi igénypontokPatent claims 1. Új eljárás az I általános képletű fenil-etanol- 55 aminok előállítására - ebben a képletbenA novel process for the preparation of the phenylethanolamines of formula I in this formula Rj klór- vagy brómatomot;Rj is chlorine or bromine; R₂ trifluor-metil-csoportot, fluor- vagy klóratomot ésR _{2 is} trifluoromethyl, fluoro or chloro; and R₃ elágazó szénláncú, 3-5 szénatomos alkilcso- 60 portot vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 4-amino-benzaldehidet - R, és R₂ a fenti jelentésű - egy III általános képletű izocianiddal - R₃ a fenti jelentésű - és egy IV általános képletű karbonsavval - R₄ valamilyen karbonsav acilcsoportja reagáltatunk, majd a kapott V általános képletű α-aciloxi-acetamidot - R,, R₂, R₃ és R₄ a fenti jelentésű - valamilyen hiidriddel, előnyösen fémhidriddel vagy komplex férnhidriddel redukáljuk. (Elsőbbsége; 1980. 01. 09.)R _{3 is a} branched C 3 -C 5 alkyl group or a C 3 -C 5 cycloalkyl group, characterized in that a 4-aminobenzaldehyde of formula II - R 1 and R _{2 -} as defined above - with an isocyanide of formula III - R ₃ is as defined above - and a carboxylic acid of formula IV, - R ₄ a carboxylic acid acyl group, and then reacting the resulting V α-acyloxy-acetamide of the formula - R ,, R _2, R ₃ and R ₄ are as defined above - an hiidriddel, preferably reduced with a metal hydride or complex anhydride. (Priority; 9/9/1980) 2. Eljárás l-(4-am;ino-3,5-diklór-fenil)-2-tercbutil-amino-etanol előállítására azzal jellemezve, hogy 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidet terc-butilizocianiddal és egy IV általános képletű karbonsavval - R₄ alkanoilcsoport - reagáltatunk, majd a kapott V általános képletű α-aciloxi-acetamidot R, és R₂ jelentése klóratom, R₃ jelentése terc-butilcsoport és R₄ a fenti jelentésű - boránnal redukáljuk. (Elsőbbsége: 1979. 01. 10.)2. A process for the preparation of 1- (4-amino; 3,5-dichlorophenyl) -2-tert-butylamino-ethanol, characterized in that 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde is treated with tert-butyl isocyanide and an with a carboxylic acid R ₄ alkanoyl, the resulting α-acyloxyacetamide V is reduced to R ₁ and R ₂ is chloro, R ₃ is tert-butyl and R _{4 is} as defined above with borane. (Priority: 10/1/1979) 3. Eljárás az I általános képletű fenil-etanolaminok előállítására - a képletben3. A process for the preparation of the phenylethanolamines of the formula I in the formula R, klór- vagy brómatomot;R, chlorine or bromine; R₂ trifluor-metil-csoportot ésR _{2 is} trifluoromethyl; and R₃ elágazó szénláncú, 3 5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 4-amino-benzaldehidet - Rj és R₂ ebben az igénypontban meghatározott - egy III általános képletű izocianiddal - R₃ a fenti jelentésű - és egy IV általános képletű karbonsavval - R₄ valamilyen karbonsav acilcsoportja - reagáltatunk, majd a kapott V általános képletű α-aciloxi-acetamidot - R_n R₂, R₃ és R₄ ebben az igénypontban meghatározott - valamilyen hidriddel, előnyösen férnhidriddel vagy komplex férnhidriddel redukáljuk. (Elsőbbsége: 1979. 10. 23.)R _{3 is a} branched C 3 -C 5 alkyl group or a C 3 -C 5 cycloalkyl group, characterized in that a 4-aminobenzaldehyde of formula II, as defined in this claim, with R ₁ and R ₂ , is an isocyanide of formula III - R ₃ and a carboxylic acid of formula IV, an acyl group of a carboxylic acid of formula R ₄ , then the resulting α-acyloxyacetamide of formula V, R _n R ₂ , R ₃ and R ₄ as defined in this claim, with a hydride, preferably maleic anhydride; reduced with complex anhydride. (Priority: October 23, 1979) 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1980. 01. 09.)4. Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a solvent. (Priority: 01.09.1980) 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az első reakciót - 20 és 75 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1980. 01. 09.)5. Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the first reaction is carried out at -20 to 75 ° C, preferably at room temperature. (Priority: 01.09.1980) 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a redukciót 0 és 100 °C között végezzük. (Elsőbbsége: 1980. 01.09.)6. Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the reduction is carried out between 0 and 100 ° C. (Priority: 01.09.1980) 7. Az 1-4. és 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. (Elsőbbsége: 1980. 01. 09.)7. Process according to any one of claims 1 to 6 and 6, characterized in that the reaction is carried out at the boiling point of the solvent used. (Priority: 01.09.1980) 8. Az 1., 3., 4., 6. vagy 7. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hidridként boránt tetrahidrofuránban és oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. 01. 09.)8. A process according to claim 1, 3, 4, 6 or 7 wherein the hydride is borane in tetrahydrofuran and the solvent is tetrahydrofuran. (Priority: 01.09.1980) 9. Az 1-4. és 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az V általános képletű α-aciloxi-acetamidot nyers termék alakjában redukáljuk. (Elsőbbsége: 1980. 01. 09.)9. 6-8. Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the α-acyloxyacetamide of formula V is reduced in the form of a crude product. (Priority: 01.09.1980) 10. Az 1-3. és 6-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy feldolgozását vizes bázissal, előnyösen vizes ammóniával végezzük. (Elsőbbsége: 1980. 01. 09.)10. 6-9. Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the reaction mixture is worked up with an aqueous base, preferably aqueous ammonia. (Priority: 01.09.1980)