DE2942723A1

DE2942723A1 - Neue (alpha) -acyloxy-acetamide, deren herstellung und verwendung als zwischenprokukte

Info

Publication number: DE2942723A1
Application number: DE19792942723
Authority: DE
Inventors: Dipl.-Chem. Dr. Johannes 7950 Biberach Keck; Dipl.-Chem. Dr. Gerd Krüger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1979-10-23
Filing date: 1979-10-23
Publication date: 1981-05-27
Also published as: FI73973B; FI793804A; FI73973C

Description

Neue A-Acyloxy-acetamide , deren Herstellung und Ver-
wendung als Zwischenprodukte Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue «-Acyloxy-:acetamide der allgemeinen Formel deren Herstellung und deren Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere broncholytische Wirkungen.
In den obigen allgemeinen Formeln I und II bedeutet R1 ein Chlor- oder Bromatom, R2 einen Acylrest einer Carbonsäure und R3 einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Unter den bei der Definition der Reste R2 und R eingangs erwähnten Bedeutungen kommt für R2 insbesondere die Bedeutung eines Acylrestes einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure wie die der Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Valeriansäure, Benzoesäure, Nitrobenzoesäure oder Naphthalin-2-carbonsäure und für R3 die der Isopropyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe in Betracht.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Ok-Acyloxy-acetamide der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist, mit einem Isonitril der allgemeinen Formel NC - R3 ,fIV) in der R3 wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R2 - OH ,(V) in der R2 wie eingangs definiert ist, oder mit dessen Anhydrid.
Zur Herstellung eines Phenyläthanolamins der allgemeinen Formel II wird ein so erhaltenes dEAcyloxy-acetamid der allgemeinen Formel I, welches auch als Rohprodukt weiter umgesetzt werden kann, mit einem Hydrid, z.B. mit einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Boran/Tetrahydrofuran, reduziert Die Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel III mit einem Isonitril der allgemeinen Formel IV und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V oder dessen Anhydrid wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Ether, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen -20 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß unter RUhren und bei Raumtemperatur entweder gleichzeitig aus je einem Tropftrichter eine Verbindung der allgemeinen Formel IV und eine Carbonsäure der allgemeinen Formel V zu einer Lösung eines Aldehyds der allgemeinen Formel III oder zu einer Lösung eines Isonitrils der allgemeinen Formel IV und eines Aldehyds der allgemeinen Formel III eine Carbonsäure der allgemeinen Formel V innerhalb mehrerer Stunden, z.B. 5-10 Stunden, zugetropft und anschließend noch 10 bis 165 Stunden gerührt wird.
Die Reduktion eines erhaltenen i-Acyloxy-acetamids der allgemeinen Formel I mit einem Hydrid wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei iniederen bis leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, zweckmäßigerweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Reduktion mit Boran/Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des als Lösungsmittels verwendeten Tetrahydrofurans durchgeführt.
Ein so erhaltenes Phenyläthanolamin der allgemeinen Formel II läßt sich gewünschtenfalls anschließend mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit der betreffenden Säure überführen. Als Säuren kommen: hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V sind literaturbekannt.
Einen als Ausgangsstoff verwendeten Aldehyd der allgemeinen Formel III erhält man z.B. durch Reduktion eines entsprechenden 4-Aminobenzoesäure-halogenids oder -esters und anschließende Oxidation des erhaltenen Benzylalkohols mit Braunstein.
Aus der Literatur ist bereits ein Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanolamine der allgemeinen Formel II bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Glykolsäureamid der allgemeinen Formel in der und R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert wird.
Dieses Verfahren weist jedoch den Nachteil auf, daß die hierfür als Ausgangsstoffe erforderlichen Glykolsäureamide sich nur schwiet rig herstellen lassen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 C(-Acetoxy- 0'- (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl) -essigsäure-tert . butylamid Zu einer Lösung von 4,47 g (20 mMol) 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzaldehyd in 50 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3,32 g (40 n1ol) tert Butylisonitril und 4,8 g (80 mMol) Eisessig gleichzeitig während 5 Stunden zugetropft und anschließend 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in ether gelöst, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Elutionsmittel. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Steher kristallisiert.
Schmelzpunkt: 155-156°C Beispiel 2 1- (4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl) -2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorid 2 g (5,4 mMol) -Acetoxy-O(- (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-essigsäure-tert.butylamid werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff zu 27 ml einer 1-molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran auf einmal zugegeben. Nach 4-stündigem Kochen am RUckfluß gibt man weitere 15 ml 1-molare Boranlösung hinzu und erhitzt weitere 2 Stunden am Rückfluß. Danach wird der Überschuß an Boran mit Aceton zerstört, der Bor-Komplex mit Wasser zersetzt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der wässrige Destillationsrückstand wird mit 2n-Salzsäure bis pH 1 angesäuert,mit Ammoniak wieder alkalisch gemacht; und mit Äther extrahiert. Der Xther-Extrakt wird mit 0,5 n Salzsäure extrahiert, die saure Lösung mit äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und erneut mit Xther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit ether gewaschen.
Schmelzpunkt: 192 - 1930C.
Beispiel 3 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl) -2-cyclobutylaininoäthanol-hvdrochlorid Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzaldehyd, Cyclobutylisonitril und Eisessig analog den Beispielen 1 und 2.
Schmelzpunkt: 177 - 1780C.

Claims

Patentansprüche 1. α-Acyloxy-acetamide der allgemeinen Formel in der R1 ein Chlor- oder Bromatom, R2 einen Acylrest einer Carbonsäure und R3 einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit jeweils 3 biu 5 Kohlenstoffatom bedeuten.
2. Verfahren aur Herstellung von neuen α-Acyloxy-acetamiden der allgemeinen Formel in der R, ein Chlor- oder Bromatom, R2 einen Acylrest einer Carbonsäure und R3 einen verzweigten Alkylrest oder eine cycloalkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein 4-Aolno-benzaldehyd der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist, mit einem Isonitril der allgemeinen Formel NC - R3 ,(IV) in der R3 wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R - OH in der R2 wie eingangs definiert ist, oder mit dessen Anhydrid umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -20 und 500C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur und während mehrerer Stunden, z.B. 5 bis 175 Stunden, erfolgt.
5. Verfahren zur Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel in der R1 ein Chlor- oder Bromatom und R3 einen verzweigten Alkylrest oder einen Cycloalkylrest mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein 4-Amino-benzaldehyd der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist, mit einem Isonitril der allgemeinen Formel NC - R3 , ,(in) in der R3 wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R - OH , (V) in der R2 einen Acylrest einer Carbonsäure darstellt, oder mit dessen Anhydrid umgesetzt wird und ein so erhaltenes i-Acyloxy-acetamid der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit einem Hydrid, z.B. einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid, reduziert wird und anschließend gewünschtenfalls ein erhaltenes Phenyläthanolamin der allgemeinen Formel II mit einer anorganischen oder organischen Säure in sein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß der 1. Reaktionsschritt bei Temperaturen zwischen -20 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei niederen bis leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, durchgeführt' wird.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgefithrt wird.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 6, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrid Boran/Tetrahydrofuran und als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 6 und 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reduktion ein Rohprodukt eines <-Acyloxy-acetamids der allgemeinen Formel I verwendet wird.