NO148522B

NO148522B - Fremgangsmaate til fremstilling av nye alfa-acyloksy-acetamider

Info

Publication number: NO148522B
Application number: NO794314A
Authority: NO
Inventors: Jarkko Ruohonen; Kauko Nieminen; Johannes Keck; Gerd Krueger
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1979-01-10
Filing date: 1979-12-28
Publication date: 1983-07-18
Also published as: SE452979B; SE8000175L; SE8405631L; PL126046B1; PT70661A; NO148997B; DK159263C; NO148522C; GR74391B; DK159262C; DK517289A; YU4880A; DK8480A; PL126876B1; ES487548A0; SE447102B; PL221288A1; BG33584A3; DD150198A5; CS214689B2

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling

av nye a-acyloksy-acetamider med den generelle formel

som kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av fenyletanolaminer med den generelle formel

som er i besittelse av verdifulle, farmakologiske egenskaper,

særlig bronkolytiske virkninger.

I de ovenstående generelle formler I og II betyr

R^ et klor- eller bromatom,

1*2 en trifluormetylgruppe, et fluor- eller kloratom,

R-. en forgrenet alkylrest eller en cykloalkylgruppe med hver

3 til 5 karbonatomer, og

R^ gruppen COR hvor R er en alkylrest med 1-4 karbonatomer

eller en fenylrest.

Blant de innledningsvis angitte betydninger ved defini-

sjonen av restene R^ og , kommer for R^ særlig i betraktning en isopropyl-, isobutyl-, tert.butyl-, isopentyl-, neopentyl-, tert.pentyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl- eller cyklopentyl-

gruppe, og for R^ en acylrest av en alifatisk karboksylsyre så som eddiksyre, propionsyre, trimetyleddiksyre eller vale-

riansyre, eller benzoesyre.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye a-acyloksy-acetamider med den generelle formel I ved omsetning av et 4-amino-benzaldehyd med den generelle formel

hvor R, og R^ er som innledningsvis angitt, med et isonitril med den generelle formel hvor R^ er som innledningsvis angitt, og med en karboksylsyre med deri generelle formel

hvor R^ er som innledningsvis angitt.

For fremstilling av et fenyletanolamin med den generelle formel II reduseres et således erholdt a-acyloksy-acetamid med den generelle formel I, som også kan videreomsettes som råprodukt, med et hydrid, f.eks. med et metallhydrid eller et komplekst metallhydrid så som boran/tetrahydrofuran eller litiumaluminiumhydrid.

Omsetningen av et 4-amino-benzaldehyd med den generelle formel III med et isonitril med den generelle formel IV og med en karboksylsyre med den generelle formel V foretas hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, benzen, eter, tetrahydrofuran eller dioksan, ved lavere temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom -20 og 75°C, hensiktsmessig ved romtemperatur. Omsetningen utføres fortrinnsvis slik at under omrøring og ved romtemperatur tilsettes dråpevis enten samtidig fra hver sin dråpetrakt, en forbindelse med den generelle formel IV og en karboksylsyre med den generelle formel V til en oppløsning av et aldehyd med den generelle formel III, eller en karboksylsyre med den generelle formel V til en oppløsning av et isonitril med den generelle formel IV og et aldehyd med den generelle formel III, i løpet av flere timer, f.eks. 5-10 timer, og derefter omrøres i 10 til 165 timer.

Reduksjonen av et erholdt cc-acyloksy-acetamid med den generelle formel I med et hydrid foretas fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel så som eter, tetrahydrofuran eller dioksan ved lavere eller svakt forhøyede temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom 0 og 100°C, hensiktsmessig ved reaksjons-blandingens koketemperatur. Særlig fordelaktig utføres imidlertid denne reduksjon med boran/tetrahydrofuran ved koke-temperaturen for det som oppløsningsmiddel anvendte tetrahydrofuran.

Isoleringen av det ønskede sluttprodukt med den generelle formel II foretas hensiktsmessig over vandige baser, f.eks. over vann/ammoniakk, hvorved en eventuelt ennu tilstedeværende a-acyloksygruppe avspaltes.

Et således erholdt fenyletanolamin med den generelle formel II kan eventuelt derefter overføres med en uorganisk eller organisk syre til sitt fysiologisk forlikelige syre-addisjonssalt med vedkommende syre. Som syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre eller maleinsyre.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler IV og V er kjent fra litteraturen.

Et som utgangsstoff anvendt aldehyd med den generelle formel III får man f.eks. ved reduksjon av et tilsvarende 4-amino-benzoesyrehalogenid eller -ester og påfølgende oksydasjon av den eventuelt erholdte benzylalkohol med brunsten.

Fra litteraturen er det tidligere kjent en fremgangsmåte for fremstilling av fenyletanolaminene med den generelle formel II, som kjennetegnes ved at et glykolsyreamid med den generelle formel

hvor R^, R£ og R^ er som ovenfor angitt, reduseres med et komplekst metallhydrid.

Denne fremgangsmåte oppviser imidlertid den ulempe at

de som utgangsstoffer nødvendige glykolsyreamider er vanskelige å fremstille.

De gode utbytter som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kunne ikke forutsees av en fagmann, eftersom det er kjent fra litteraturen (se J. Amer. Chem. Soc. 67, 1499-1500 (1945)), at Passerini-reaksjonen ikke kan gjennom-føres med sterisk hindrede og med a,(3-umettede karbonylforbindelser. Her forklares den manglende reaktivitet hos a,3-umettede karbonylforbindelser, f.eks. av krotonaldehyd,

i forhold til Passerini-reaksjonen ved nøytralisering av det elektroniske sentrum av karbonylfunksjonen på grunn av de mesomere grensestrukturer

altså på grunn av den elektronavgivende virkning hos en nabo-gruppe.

Videre er det kjent at aminogruppen i o- eller p-stilling i en fenylkjerne har en sterk elektronavgivende virkning.

En fagmann måtte således vente at det elektroniske sentrum i karbonyifunksjonen i et 4-amino-benzaldehyd med den generelle formel III, på grunn av den mesomere grensestruktur med den generelle formel

deaktiveres og at Passerini-reaksjonen således ikke er til-gjengelig. Overraskende er det funnet at dette ikke er tilfelle.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

g- acetoksy- g-( 4- amino- 3, 5- diklor- fenyl)- N- tert. butyl- acetamid

Til en oppløsning av 3,8 g (0,02 mol) 4-amino-3,5-diklor-benzaldehyd i 50 ml absolutt metylenklorid setter man dråpevis under omrøring ved romtemperatur 3,32 g (0,04 mol) tert.butyl-isonitril og 4,8 g (0,08 mol) iseddik fra to adskilte dråpe-trakter med samme hastighet i løpet av 8 timer. Derefter inndampes den erholdte oppløsning til halvt volum og avkjøles. Det herved utfelte, uomsatte 4-amino-3,5-diklorbenzaldehyd avsuges, og filtratet inndampes påny til halvt volum. Til den erholdte blanding setter man det samme volum diisopropyleter, hvorved det ønskede produkt utkrystalliserer, avsuges og vaskes med diisopropyleter.

Smeltepunktæ 175-176°C.

Eksempel 2

g- acetoksy- g-( 4- amino- 3, 5- diklor- fenyl)- N- tert. butyl- acetamid

Til en oppløsning av 30 g (0,16 mol) 4-amino-3,5-diklor-benzaldehyd i 280 ml metylenklorid settes 45 ml tert.butyl-isocyanid og derefter dråpevis under omrøring og ved romtemperatur ca. 40 ml iseddik i løpet av 16 timer. Derefter omrører man i ytterligere 4 timer og inndamper i vakuum inntil de første krystaller faller ut. Efter avkjøling til 0°C avsuges det utfelte, uomsatte 4-amino-3,5-diklorbenzaldehyd. Dette kan omsettes direkte påny. Filtratet tilsettes n-heksan, hvorved det ønskede produkt utfelles. Bunnfallet avsuges, vaskes med n-heksan og tørres.

Smeltepunkt: 175-176°C.

Eksempel 3

1- ( 4- amino- 3, 5- diklor- fenyl)- 2- tert. butylamino- etanol

Til en oppløsning av 4,01 g g<->acetoksy-a-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-N-tert.butyl-acetamid i 50 ml absolutt tetrahydrofuran settes 100 ml av en 1 molar oppløsning av boran i tetrahydrofuran. Efter 2 timers omrøring under tilbakeløpskjøling foretas inndampning, 100 ml vann tilsettes, og blandingen sur-gjøres med saltsyre til pH 2. Den vandige fase vaskes med etyl-acetat, gjøres derefter alkalisk med ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. Efter inndampning av den organiske fase får man hydrokloridet fra isopropanol ved tilsetning av eterisk saltsyre.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 174-175°C.

Eksempel 4

g- acetoksy- g - ( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormety1- fenyl)- eddiksyre-tert. butylamid

Til en oppløsning av 4,47 g (20 mmol) 4-amino-3-klor~5-trifluormety1-benzaldehyd i 50 ml metylenklorid settes dråpevis ved romtemperatur under omrøring 3,32 g (40 mmol) tert.butyl-isonitril og 4,8 g (80 mmol) iseddik samtidig i løpet av 5 timer, og derefter omrøres blandingen i 65 timer ved romtemperatur. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum, oppløses residuet i eter, vaskes med vann og derefter med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet kromatograferer man over en silikagelkoionne med metylenklorid som eluerings-middel. Fraksjonene som inneholder den ønskede forbindelse, samles, inndampes, og residuet krystalliseres fra eter. Smeltepunkt: 155-156°C.

Eksempel 5

1-( 4- amino- 3- klor- 5- trifluormetyl- fenyl)- 2- tert. butylamino-etanol- hydroklorid

2 g (5,4 mmol) g-acetoksy-g- (4-amino-3-klor-5-trifluor-metylfenyl)-eddiksyre-tert.butylamid oppløses i 15 ml absolutt tetrahydrofuran og settes i én porsjon under nitrogen til 27 ml av en 1 molar oppløsning av boran i tetrahydrofuran. Efter 4 timers kokning under tilbakeløpskjøling tilsetter man ytterligere 15 ml 1 molar boranoppløsning og oppvarmer videre i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter ødelegges over-skuddet av boran med aceton, borkomplekset spaltes med vann, og derefter avdampes oppløsningsmidlet i vakuum. Den vandige destillasjonsrest surgjøres med 2N saltsyre til pH 1, gjøres igjen alkalisk med ammoniakk og ekstraheres med eter. Eterekstrakten ekstraheres med 0,5N saltsyre, den sure oppløsning vaskes med eter, gjøres alkalisk med ammoniakk og ekstraheres påny med eter. Eterekstrakten vaskes med vann, tørres med magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det oljeaktige inn-dampningsresiduum oppløses i eter og surgjøres med eterisk saltsyre. De utfelte krystaller avsuges og vaskes med eter. Smeltepunkt: 192-193°C.

Eksempel 6

g- acetoksy- g-( 4- amino- 3, 5- diklor- fenyl)- N- tert- butyl- acetamid

Til en oppløsning av 14,1 g (0,08 mol) 4~amino-3,5-diklor-benzaldehyd i 60 ml metylenklorid settes ved romtemperatur og under omrøring 3,6 g (0,06 mol) eddiksyre og 2,5 g (0,03 mol) tert.butyl-isonitril. Derefter oppvarmes reaksjonsblandingen i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Efter at den ovenstående operasjon (tilsetning av eddiksyre, tert.butyl-isonitril og oppvarmning under tilbakeløpskjøling) er gjentatt 4 ganger, heller man reaksjonsblandingen i kald 2N natronlut og fra-skiller den organiske fase. Efter vasking med vann og tørring av den organiske fase over natriumsulfat foretas inndampning i vakuum, og residuet krystalliseres fra metylenklorid/heksan. Smeltepunkt: 175-176°C.

Eksempel 7

g- ( 4- amino- 3, 5- diklor- fenyl)- a- benzoyloksy- N- tert. butyl- acetamid Fremstilles fra 4-amino-3,5-diklor-benzaldehyd, tert.butyl-isonitril og benzoesyre" i kloroform og ved tilbakeløpstemperatur analogt med eksempel 4.

Smeltepunkt: 189-192°C (sintring fra 185°C).

Eksempel 8

g-( 4- amino- 3, 5- diklor- fenyl)- g- valeroyloksy- N- tert. butyl- acetamid

Fremstilles fra 4~amino-3,5-diklor-benzaldehyd, tert.butyl-isonitril og valeriansyre analogt med eksempel 4.

Smeltepunkt: 95-98°C.

Eksempel 9

1-( 4- amino- 3, 5- diklor- fenyl)- 2- tert. butylamino- etanol

Fremstilles fra g<->(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-g<->benzoyloksy-N-tert.butyl-acetamid og litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran analogt med eksempel 3. Smeltepunkt for hydrokloridet: 174-175°C.

Eksempel 10

1-( 4- amino- 3, 5- diklor- fenyl)- 2- tert. butylamino- etanol

Fremstilles fra 4-amino-3,5-diklor-benzaldehyd, tert.butyl-isonitril og valeriansyre analogt med eksempel 2 og 5 uten isolering av det dannede a-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-N-tert.-buty1-a-valeroyloksy-acetamid.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 174-175°C.

Analogt med de ovenstående eksempler ble følgende forbindelser fremstilt: 1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-tert.butylamino-etanol-hydroklorid,

Smeltepunkt: 207-208°C,

1-(4-amino-3-klor~5-fluor-fenyl)-2-cyklopropylamino-etanol-hydroklorid,

Smeltepunkt: 175-177°C,

1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-tert.butylamino-etanol-hydroklorid,

Smeltepunkt: 206-208°C,

1-(4-amino-3-klor-5-trifluormety1-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid,

Smeltepunkt: 177-178°C,

1-(4-amino-3-brom-5-fluor-fenyl)-2-cyklobutylamino-etanol-hydroklorid,

Smeltepunkt: 164-166°C,

1-(4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-2-tert.pentylamino-etanol-hydroklorid,

Smeltepunkt: 176-178°C (spaltn.)

1-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-isopropylamino-etanol-hydroklorid,

Smeltepunkt: 152-154°C (spaltn.)

1-(4-amino-3-brom-5-tri fluormety1-fenyl)-2-cyklopentylamino-etanol,

Smeltepunkt: 100-102,5°C (spaltn.)

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av nye a-acyloksy-acetamider

med den generelle formel

hvor

betyr et klor- eller bromatom,

R2 betyr en trifluormetylgruppe, et fluor- eller kloratom, R^ betyr en forgrenet alkylrest eller en cykloalkylgruppe med hver 3 til 5 karbonatomer, og R^ betyr gruppen COR hvor R er en alkylrest med 1-4 karbon

atomer eller en fenylrest,

karakterisert ved at et 4-amino-benzaldehyd med den generelle formel

hvor R^ og R2 er som innledningsvis angitt, omsettes med et isonitril med den generelle formel

hvor R^ er som innledningsvis angitt, og med en karboksylsyre med den generelle formel

hvor R. er som innledningsvis angitt.